KR20240034203A - 소아청소년 환자에서 파브리병을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 다양한 양태는 파브리병 치료에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 파브리병 치료가 필요한 인간 환자의 파브리병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 상기 방법은 환자에게 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제제는 치료적 유효 용량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 소아청소년 환자이다. 일부 구현예에서, 환자의 연령은 약 2세 내지 약 18세 미만의 범위 내이다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 15kg 미만 내지 약 50kg 이상의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 치료적 유효 용량은 격일에 약 15mg 내지 약 150mg의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 25mg 내지 약 150mg의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 FBE의 치료적 유효 용량은 격일에 약 15mg 내지 약 123mg의 범위 내에 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 연령은 12 세 내지 18세 이하의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 25kg이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 80mg 내지 약150mg의 범위 내에 있다. 하나 이상의 구현예에서, 환자의 체중은 약 45kg이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 150mg이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 FBE의 치료적 유효 용량은 격일에 약 123mg이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 연령은 약 6세 내지 약 12세 미만의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 25kg이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 80mg 내지 약150mg의 범위 내에 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 연령은 약 2세 내지 약 6세 미만의 범위내에 있다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 35kg미만이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 40mg 내지 약 80mg의 범위 내에 있다.
하나 이상의 구현예에서 환자의 사구체여과율(eGFR)은 약 60mL/min/1.73m2이상이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키거나 연장시킨다.
하나 이상의 구현에서, 제제는 경구 투여형을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐제 또는 용액제를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 남성이다.
하나 이상의 구현예에, 환자는 여성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-치료 경험이 없다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-치료 경험이 있으며, 최소 14일 이전에 ERT-치료를 중단한 상태이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 α-갈락토시다제 A에서 HEK 어세이 순응변이를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 변이는 약리학적 참조 표에 개시되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 파브리병 치료용으로 승인받은 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 웹사이트에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 웹사이트는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상이다.
본 발명의 하나의 양태는 파브리병 치료가 필요한 인간 환자의 파브리병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 상기 방법은 환자에게 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 제제는 치료적 유효 용량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 소아청소년 환자이다. 일부 구현예에서, 환자의 연령은 약 2세 내지 약 18세 미만의 범위 내이다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 15kg 미만 내지 약 50kg 이상의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 치료적 유효 용량은 격일에 약 15mg 내지 약 150mg의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 25mg 내지 약 150mg의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 FBE의 치료적 유효 용량은 격일에 약 15mg 내지 약 123mg의 범위 내에 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 연령은 12 세 내지 18세 이하의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 25kg이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 80mg 내지 약150mg의 범위 내에 있다. 하나 이상의 구현예에서, 환자의 체중은 약 45kg이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 150mg이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 FBE의 치료적 유효 용량은 격일에 약 123mg이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 연령은 약 6세 내지 약 12세 미만의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 25kg이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 80mg 내지 약150mg의 범위 내에 있다.
하나 이상의 구현예에서, 환자의 연령은 약 2세 내지 약 6세 미만의 범위내에 있다. 일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 35kg미만이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량은 격일에 약 40mg 내지 약 80mg의 범위 내에 있다.
하나 이상의 구현예에서 환자의 사구체여과율(eGFR)은 약 60mL/min/1.73m2이상이다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키거나 연장시킨다.
하나 이상의 구현에서, 제제는 경구 투여형을 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 투여형은 정제, 캡슐제 또는 용액제를 포함한다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 남성이다.
하나 이상의 구현예에, 환자는 여성이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-치료 경험이 없다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT-치료 경험이 있으며, 최소 14일 이전에 ERT-치료를 중단한 상태이다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 α-갈락토시다제 A에서 HEK 어세이 순응변이를 갖는다. 하나 이상의 구현예에서, 변이는 약리학적 참조 표에 개시되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 파브리병 치료용으로 승인받은 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 약리학적 참조 표는 웹사이트에 제공된다. 하나 이상의 구현예에서, 웹사이트는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상이다.
Description
본 발명의 원리 및 구현예는 일반적으로 파브리병의 치료와 관련이 있다.
여러 인간 질병은 단백질의 안정성을 감소시키고 단백질이 적절히 폴딩되는 것을 막을 수 있는 단백질의 아미노산 서열에 변화를 유도하는 변이로 인해 일어난다. 단백질은 일반적으로 소포체, 또는 ER로 알려져 있는 세포의 특정 영역에서 폴딩된다. 세포는 일반적으로 단백질 수송으로 일컬어지는 공정인 단백질이 ER로부터 세포 내 적절한 목적지로 이동할 수 있기 전에, 이의 정확한 3차원 형태로 폴딩되도록 보장하는 품질 제어 기전을 갖는다. 잘못 폴딩된 단백질은 종종 ER에서 최초 보유된 후 품질 제어 기전에 의해 제거된다. 소정 경우에서, 잘못 폴딩된 단백질은 제거되기 전에 ER에 축적될 수 있다. ER내 잘못 폴딩된 단백질의 보유는 이의 적절한 수송을 방해하고, 그 결과 감소된 생물학적 활성은 손상된 세포 기능 및 궁극적으로 질병으로 이어질 수 있다. 또한, ER내 잘못 폴딩된 단백질의 축적은 세포 상에서 다양한 유형의 스트레스를 야기할 수 있고, 이는 또한 세포 기능 부전 및 질병에 기여할 수 있다.
이러한 변이는 리소좀 축적 질환(LSD)을 야기할 수 있고, 이는 리소좀 효소를 인코딩하는 유전자에서의 변이로 인한 리소좀 효소의 결핍을 특징으로 한다. 그로 인한 질병은 지질, 탄수화물 및 다당류를 포함하는 이들 효소 기질의 병리적 축적을 유도한다. 각각의 LSD와 연관된 여러 상이한 변이 유전형이 존재하지만, 다수의 변이는 덜 안정된 효소의 생성을 야기할 수 있는 미스센스 변이이다. 이러한 덜 안정된 효소는 때때로 ER-연관된 분해 경로에 의해 조기 분해된다. 이는 리소좀에서 효소 결핍 및 기질의 병리적 축적을 일으킨다. 이러한 변이 효소는 때때로 관련 분야에서 "폴딩 변이" 또는 "입체형태 변이"로서 언급된다.
LSD인 파브리병은 리소좀 효소인 α-갈락토시다제 A(α-Gal A)의 α-Gal A 유전자(GLA) 내 변이로 인한 결핍에 의해 야기되는, 글리코스핑고리피드 대사의 진행성, X-염색체와 관련된 선천성 질환이다. X-염색체와 관련된 질병임에도 불구하고, 여성은 다양한 정도의 임상 증상을 나타낼 수 있다.
파브리병은 임상 양상에 따라 전신 혈관병증이 있는 전형적인 형태, 심장 조직에 한정된 임상 증상이 있는 비정형성 변이형 형태, 그리고 지연-발병형 질환이 있는 세 군으로 분류되며, 여기에는 경증에서 중증에 이르는 형태의 파브리병이 있는 여성 보인자가 포함된다. 임상 증상에는 혈관각화종 (작게 융기된 붉은 보라빛 피부 발진), 말단감각이상 (손발의 타는 듯한 통증), 땀감소증 (발한 능력 저하), 그리고 각막 및 수정체 혼탁이 포함된다(The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Edition 2001, Scriver et al., ed., 10 pp. 3733-3774, McGraw-Hill, New York).
파브리병은 발병율이 남성에서는 40,000명 중 1명, 전체 인구에서는 117,000명 중 1명으로 추산되는 희귀 질환이다. 더욱이, 파브리병의 다양한 지연-발병형의 표현형 변이는 전형적인 징후 및 증상으로 나타나지 않기 때문에 진단되지 않을 가능성이 있다. 파브리병에 대한 신생아 선별검사 및 이와 같은 사실을 고려할 때 파브리병의 실제 발병율이 현재 추산되는 것보다 높을 가능성이 있다.
치료받지 않는 경우, 파브리병 환자의 기대 수명은 단축되며, 신장, 심장 및/또는 중추 신경계에 영향을 미치는 혈관 질환으로 인해 대체로 40대나 50대에 사망에 이른다. 효소 결핍은 전신에 걸쳐 혈관 내피 및 내장 조직에 기질 글로보트리아오실세라마이드(GL-3)의 세포내 축적을 일으킨다. 심장도 비대해질 수 있고 진행성 신장 질환도 발생할 수 있다. 글리코스핑고리피드 침적에 기인한 점진적인 신기능 퇴화와 고질소혈증은 대체로 30대에서 50대에 나타나지만, 빠르게는 20대에 나타날 수도 있다. 신장 병변은 반접합체 (남성) 및 이형접합체 (여성) 환자 모두에게 나타난다. 남성 환자의 기대 수명은 줄어들며, 심장, 뇌 및/또는 신장의 혈관 질환으로 인해 대체로 40대나 50대에 사망에 이른다. 기타 증상으로 발열과 특히 식후에 오는 위장 장애가 있다.
파브리병으로 인한 심장 질환은 대부분의 남성 환자와 다수의 여성 환자에게 발생한다. 초기 심장 질환 소견에는 좌심실 비대, 판막 침범 및 전도 이상이 포함된다. 승모판폐쇄부전증은 전형적으로 아동기 또는 청소년기에 나타나는 가장 빈도가 높은 판막 병변이다. 뇌혈관 증상은 주로 다병소성 소혈관 침범에 기인하며, 혈전증, 일과성 허혈 발작, 기저동맥 허혈 및 동맥류, 발작, 편측마비, 편측 감각소실, 실어증, 미로 장애 또는 뇌출혈을 포함할 수 있다. 뇌 혈관 증상의 평균 발병 연령은 33.8세이다. 성격 변화 및 정신 이상 행동은 나이가 들면서 나타날 수 있다.
지연-발병형 파브리병이 있는 개체는 남성 또는 여성일 수 있다. 지연-발병형 파브리병은 비정형성 변이형으로 발현되며, 전세계적으로 설명불가의 "비정형성 변이"가 상당수 있을 수 있다는 증거가 늘어나고 있다. α-GAL 변이가 포함된 X 염색체를 물려받은 여성은 늦은 나이에 증상이 나타나 파브리병의 유병률을 크게 높일 수 있다. 지연-발병형 파브리병 환자는 일반적으로 질병 증상을 성인기에 처음 접하며, 종종 단일 장기에 국한된 질병 증상을 보인다. 예컨대, 지연-발병형 파브리병이 있는 많은 남성과 여성에게는 좌심실 비대증이 있다. 지연-발병형 파브리병은 또한 원인 불명의 뇌졸증의 형태로도 나타날 수 있다. 환자 연령이 높아질수록 파브리병의 심장 합병증이 진행되어 사망에 이르게 된다.
경미한 "심장 변이형" 파브리병 환자는 보통 5-15%의 정상 α-GAL 활성을 지니며, 좌심실 비대나 심근병증을 나타낸다. 전형성 환자가 심각하게 손상을 입는 반면 이러한 심장 변이형 환자는 본질적으로 무증상 상태를 유지한다. 심장 변이형은 설명불가의 좌심실 비대성 심근병증이 있는 성인 남성 환자의 1 1%에서 발견되며, 이는 파브리병이 이전에 추정된 것보다 더 빈번할 수 있음을 시사한다(Nakao et al., N. Engl. J. Med. 1995; 333: 288-293).
파브리병 치료에 대한 몇몇 접근법이 존재해왔다. 파브리병 치료로 승인된 하나의 치료법은 효소 대체 요법 (ERT)이며, 여기에는 일반적으로 정제된 형태의 대응 야생형 단백질(Fabrazyme®, Genzyme Corp.)의 정맥내 주입이 수반된다. 하지만, ERT는 몇몇 단점이 있다. 효소 대체 요법에 의한 주요 합병증 중 하나는 주입된 단백질의 신속한 분해로, 이는 고가의 고용량 주입을 많이 해야 하는 필요성을 야기한다. ERT는 적절히 폴딩된 단백질의 대규모 생성, 정제 및 저장의 어려움; 글리코실화된 네이티브 단백질 수득; 항-단백질 면역 반응 생성; 및 중추 신경계 병리를 경감시키기 위한 혈뇌 장벽 침투 불능(즉, 낮은 생체이용률)과 같은 몇몇 추가 제한사항이 따른다. 또한, 대체 효소는 파브리 병리에서 현저하게 나타나는, 신장 족세포 또는 심장 근세포에서의 기질 축적을 감소시키기에 충분한 양으로 심장 또는 신장에 침투할 수 없다.
또한, ERT에는 일반적으로 정제된 형태의 대응 야생형 단백질의 정맥내 주입이 수반된다. 파브리병 치료에 현재 두 개의 α-Gal A 제품이 이용 가능하며, 이는 아갈시다제 알파(Replagal®, Shire Human Genetic Therapies) 및 아갈시다제 베타(Fabrazyme®; Sanofi Genzyme Corporation)이다. ERT가 다양한 경우에서 효과적이지만, 한계점도 있다. ERT는 뇌졸증 위험 감소를 입증하지 못하며, 심근은 더디게 반응하고, 그리고 신장의 일부 세포 유형에서의 GL-3 제거가 한정적이다. 일부 환자들은 또한 ERT에 면역 반응을 나타낸다.
일부 효소 결핍을 치료하기 위한 또 다른 접근법은 소분자 억제제를 사용하여 결핍 효소 단백질의 천연 기질 생성을 감소시켜서, 병리를 완화한다. 상기의 "기질 감소" 접근법은 글리코스핑고리피드 축적 질환을 포함하는 리소좀 축적 질환이라 일컬어지는 약 40개의 관련된 효소 질환의 한 부류에 대해 구체적으로 설명해왔다. 치료법으로 사용 제안된 소분자 억제제는 글리코리피드 (당지질) 합성에 관련된 효소를 억제하는데 특화되어, 결핍된 효소가 분해해야 하는 세포의 글리코리피드의 양을 감소시킨다.
파브리병 치료의 세 번째 접근법은 약리학적 샤페론(PC)으로 불리는 치료법이다. 이러한 PC에는 α-Gal A의 소분자 억제제가 포함되며, 이는 α-Gal A에 결합되어 변이 효소 및 상응하는 야생형 효소 둘 다의 안정성을 높일 수 있다.
따라서, 파브리병 치료법의 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 추가적인 특징은 하기 설명과 도면으로 자명해질 것이다.
도 1A 내지 1E는 인간 야생형 GLA 유전자의 전체 DNA 서열을 나타낸다 (서열 번호: 1).
도 2는 야생형 α-Gal A 단백질을 보여준다 (서열 번호: 2).
도 3은 야생형 α-Gal A 단백질을 인코딩한 핵산 서열을 보여준다 (서열 번호: 3).
도 1A 내지 1E는 인간 야생형 GLA 유전자의 전체 DNA 서열을 나타낸다 (서열 번호: 1).
도 2는 야생형 α-Gal A 단백질을 보여준다 (서열 번호: 2).
도 3은 야생형 α-Gal A 단백질을 인코딩한 핵산 서열을 보여준다 (서열 번호: 3).
본 발명의 몇몇 예시적인 구현예를 기재하기 전에, 본 발명이 하기 설명에 나타나있는 구성 또는 공정 단계의 세부 사항에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구현예가 가능하며, 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태는 소아 및 청소년 환자의 파브리병 치료를 위한 미갈라스타트와 같은 약리학적 샤페론의 투여에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명의 맥락 내에서 그리고 각각의 용어가 사용되는 특정한 맥락에서, 당분야에서의 이의 일반적 의미를 갖는다. 소정 용어는 아래에서 또는 명세서 내 다른 곳에서 논의되어, 실시자에게 본 발명의 조성물 및 방법을 설명하고 이의 제조법과 사용법에 대한 추가 지침을 제공한다.
용어 "파브리병"은 리소좀 α-Gal A 활성 결핍으로 인한 글리코스핑고리피드 이화작용의 X-염색체와 관련된 선천성 오류를 나타낸다. 상기 결함은 기질 글로보트리아오실세라마이드 ("GL-3", Gb3 또는 세라마이드 트리헥소사이드로도 알려져 있음) 및 관련된 글리코스핑고리피드의 축적을 야기한다. 해당 효소의 또 다른 기질은 혈장 글로보트리아오실스핑고신("혈장 Lyso-Gb3")이다.
용어 "비정형성 파브리병"이란 주로 α-Gal A 결핍의 심장 증상, 즉 심장, 특히 상당한 좌심실 비대증을 야기하는 심근 세포 내에서 진행성 GL-3 축적을 나타내는 환자를 이른다.
"보인자"는 결함이 있는 α-Gal A 유전자를 갖는 X 염색체 하나와 정상 유전자를 갖는 X 염색체를 보유하며, 하나 이상의 세포 유형에 정상 대립유전자의 X 염색체 불활성화가 존재하는 여성을 이른다. 보인자는 종종 파브리병으로 진단된다.
"환자"는 특정 질병을 갖는 것으로 진단되거나 추정되는 개체를 이른다. 환자는 인간 또는 동물이 될 수 있다.
"파브리 환자"는 파브리병을 갖는 것으로 진단되거나 추정되며, 이하 상세히 정의되는 바와 같은 변이된 α-Gal A를 갖는 개체를 이른다. 파브리병의 특징적인 마커는 남성 반접합자 및 여성 보인자에게서 같은 유병율로 나타날 수 있으나, 전형적으로 여성이 덜 심각하게 영향받는다.
인간 α-갈락토시다제 A (α-Gal A)는 인간 GLA 유전자에 의해 인코딩되는 효소를 이른다. α-Gal A의, 인트론과 엑손을 포함하는 전체 DNA 서열은 진뱅크(GenBank) 기탁번호 X14448.1로 이용가능하며, 서열 번호 1로서 도1A 내지 1E에 나타나 있다. 인간 α-Gal A 효소는 429개의 아미노산으로 이루어져 있으며, 진뱅크 기탁번호 X14448.1 및 U78027.1로 이용가능하고, 서열 번호 2로서 도2에 나타나 있다. 서열 번호 1의 코딩 영역(즉, 엑손)만 포함하는 핵산 서열은 서열 번호 3으로서 도 3에 나타나 있다.
용어 "변이 단백질"에는 그를 인코딩하는 유전자에 변이가 일어나서 소포체(ER)내에 존재하는 정상적인 조건 하에 안정된 구조를 얻을 수 없게 된 단백질이 포함된다. 안정된 구조를 얻는데 실패하면 상당량의 효소는 리소좀으로 운반되기 보다는 분해된다. 이러한 변이는 때때로 "구조적 변이"로 일컬어진다. 그러한 변이는 미스센스 변이 및 인-프레임 소부분 결실 및 삽입을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "변이 α-Gal A"에는 α-Gal A를 인코딩하는 유전자에 변이가 일어나서 ER내에 존재하는 정상적인 조건하에 효소가 안정된 구조를 얻을 수 없게 된 α-Gal A가 포함된다. 안정된 구조를 얻는데 실패하면 상당량의 효소는 리소좀으로 운반되기 보다는 분해된다.
본원에서 사용되는 용어 "약리학적 샤페론"("PC") 또는 "특이적 약리학적 샤페론"("SPC")은 단백질에 특이적으로 결합하여 하기 한 가지 이상의 효과를 나타내는 소분자, 단백질, 펩타이드, 핵산, 탄수화물 등을 포함하는 분자를 나타낸다: (i) 단백질의 안정한 분자 구조의 형성을 증강시킴; (ii) ER로부터 다른 세포 위치, 바람직하게는 본래의 세포 위치로의 수송을 유도함, 즉, 단백질의 ER-관련 분해를 방지함; (iii) 미스폴딩된 단백질의 응집을 방지함; 및/또는 (iv) 적어도 부분적인 야생형 기능 및/또는 활성을 회복시키거나 향상시킴. 예를 들어, α-Gal A에 특이적으로 결합하는 화합물은 그 화합물이 관련 또는 비관련 효소의 총괄적인 군이 아니라, 그 효소에 결합하여 샤페론 효과를 발휘함을 의미한다. 보다 구체적으로, 이 용어는 BiP와 같은 내생 샤페론이나, 글리세롤, DMSO또는 중수소화수, 즉 화학적 샤페론과 같이 다양한 단백질에 대하여 비-특이적 샤페론 활성을 나타내는 비-특이적 제제를 이르는 것이 아니다. 본 발명의 하나 이상의 구현예에서, PC는 가역적인 경쟁적 억제제일 수 있다. 하나의 구현예에서, PC는 미갈라스타트 또는 이의 염이다. 또 다른 구현예에서, PC는 미갈라스타트 유리 염기(예컨대, 미갈라스타트 유리 염기 123mg)이다. 추가의 또 다른 구현예에서, PC는 미갈라스타트 염(예컨대, 미갈라스타트 HCI 150mg)이다.
효소의 "경쟁적 억제제"는 효소 기질의 화학적 구조 및 분자 기하구조와 구조적으로 유사하여 기질과 대략 동일한 위치에서 효소에 결합하는 화합물을 이를 수 있다. 이와 같이, 억제제는 기질 분자와 동일한 활성 부위를 놓고 경쟁함으로써 Km을 증가시킨다. 경쟁적 억제는 억제제를 대치하기에 충분한 기질 분자가 있는 경우에는 대체로 가역적이며, 다시 말해서, 경쟁적 억제제는 가역적으로 결합할 수 있다. 따라서, 효소 억제의 양은 억제제 농도, 기질 농도, 및 활성 부위에 대한 억제제 및 기질의 상대적 친화도에 따라 달라진다.
본원에서 사용되는 용어 "특이적으로 결합한다"는 약리학적 샤페론과 α-Gal A와 같은 단백질의 상호작용, 구체적으로 약리학적 샤페론과의 접촉에 직접적으로 관여하는 단백질의 아미노산 잔기와의 상호작용을 이른다. 약리학적 샤페론은 표적 단백질, 예컨대 α-Gal A에 특이적으로 결합하여 그 단백질에 샤페론 효과를 발휘하며, 관련 또는 비관련 단백질의 총괄적인 군에 샤페론 효과를 나타내는 것이 아니다. 임의의 주어진 약리학적 샤페론과 상호작용하는 단백질의 아미노산 잔기는 해당 단백질의 "활성 부위"내에 있거나 그렇지 않을 수 있다. 특이적 결합은 통상적인 결합 어세이나 구조적 연구, 예컨대, 공결정화(co-crystallization), NMR 등을 통해 평가될 수 있다. α-Gal A에 대한 활성 부위는 기질 결합 부위이다.
"결핍된 α-Gal A 활성"이란 환자의 세포 내의 α-Gal A 활성이 파브리병 또는 기타 질병 (특히 혈액 질환)이 없거나 없는 것으로 추정되는 정상인의 활성과 (동일한 방법을 사용하여) 비교할 때 정상 범위 미만인 것을 이른다.
본원에서 사용된 용어 "α-Gal A 활성을 증강시킨다" 또는 "α-Gal A 활성을 증가시킨다"는 α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉된 세포 내에서 안정된 입체형태를 취하는 α-Gal A의 양을, α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉되지 않은 세포 (바람직하게는, 예를 들어 접촉 전의, 동일 유형의 또는 동일한 세포) 내의 양에 비해, 증가시키는 것을 이른다. 이 용어는 또한 α-Gal A에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉된 세포 내에서 리소좀으로의 α-Gal A의 수송을, 그러한 단백질에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 접촉되지 않은 α-Gal A의 수송에 비해, 증가시키는 것을 나타낸다. 이들 용어는 야생형 및 변이 α-Gal A 둘 모두에 사용된다. 하나의 구현예에서, 세포 내 α-Gal A의 양 증가는 PC로 처리된 세포로부터의 용해물 중 인공 기질의 가수분해를 측정하여 측정된다. 가수분해의 증가는 증가된 α-Gal A 활성을 시사한다.
용어 "α-Gal A 활성"은 세포 내 야생형 α-Gal A의 정상적인 생리적 기능을 나타낸다. 예를 들어, α-Gal A 활성에는 GL-3의 가수분해가 포함된다.
"반응체"는 리소좀 축적 질환(LSD), 예컨대 파브리병으로 진단되거나 이를 갖는 것으로 추정되는 개체이며, 그 세포는 PC와의 접촉에 반응하여 각각 충분히 증가된 α-Gal A 활성 및/또는 증상의 완화 또는 대리 마커의 증강을 나타낸다. 파브리병에 대한 대리 마커 증강의 비제한적 예는 Lyso-Gb3 및 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 공개 제2010/01113517에 개시된 것들이다.
US2010/0113517에 개시된 파브리병에 대한 대리 마커 개선의 비제한적 예에는 세포(예컨대, 섬유아세포) 및 조직 내 α-Gal A 수준 또는 활성의 증가; GL-3축적 감소; 호모시스테인 및 혈관세포유착분자-1(VCAM-1)의 감소된 혈장 농도; 심근 세포 및 판막 섬유세포 내 감소된 GL-3 축적; 혈장 Lyso-Gb3의 감소; 심장 비대(특히 좌심실)의 감소, 판막 기능부전 및 부정맥의 완화; 단백뇨의 완화; 지질, 예컨대 CTH, 락토실세라마이드, 세라마이드의 요중 농도 감소 및, 글리코실세라마이드 및 스핑고미엘린의 요중 농도 증가; 사구체 상피 세포 내 라미네이트된 봉입체(지브라 바디)의 부재; 신장 기능의 개선; 땀감소증의 경감; 혈관각화종의 부재; 및 청각 이상의 개선, 예컨대 고주파수 감각신경 청력 손실 진행성 청력 손실, 돌발 난청 또는 이명의 개선이 포함된다. 신경학적 증상 개선에는 일시적 허혈성 발작(TIA) 또는 뇌졸증의 방지; 및 말단감각이상(손발의 타는 듯한 통증 또는 저림)으로서 자체 발현되는 신경병 통증의 완화가 포함된다. 파브리병에 대해 평가될 수 있는 또 다른 유형의 임상 마커는 유해한 심혈관 발현의 유병률이다. 파브리병의 일반적인 심장-관련 징후 및 증상에는 좌심실 비대, 판막 질병 (특히 승모판 탈출증 및/또는 역류), 조기 관상 동맥 질병, 협심증, 심근경색, 전도 이상, 부정맥, 울혈성 심부전이 포함된다.
하나 이상의 상기 언급된 반응을 달성하는 용량은 "치료적 유효 용량"이다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여되는 경우 생리적으로 허용되고 전형적으로 원치 않는 반응을 생성하지 않는 분자 엔터티 및 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 동물, 보다 구체적으로 인간에서의 사용을 위해 연방 정부나 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 US 약전 또는 일반적으로 인정되는 약전에 등재됨을 의미한다. 약제학적 담체와 관련하여 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 운반체을 나타낸다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물과 오일일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수 용액 및 수성 포도당 및 글리세롤 용액이 담체, 특히 주사용 용액용으로서 바람직하게 채택된다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 18th Edition, 또는 다른 편집판]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 해당 물질이 통상 확인되는 환경으로부터 제거되어 있음을 의미한다. 따라서, 단리된 생물학적 물질에는 세포 성분, 즉 물질이 확인되거나 생성되는 세포 성분이 없을 수 있다. 핵산 분자의 경우, 단리된 핵산에는 PCR 산물, 겔 상의 mRNA 밴드, cDNA, 또는 제한효소 단편이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 단리된 핵산은 바람직하게는 확인될 수 있는 염색체로부터 절제되며, 보다 바람직하게는 염색체에서 확인되는 경우 단리된 핵산 분자에 함유된 유전자의 상류 또는 하류에 위치하는 비-조절, 비-코딩 영역, 또는 다른 유전자에 더 이상 연결되어 있지 않다. 또 다른 구현예에서, 단리된 핵산에는 하나 이상의 인트론이 존재하지 않는다. 단리된 핵산에는 플라스미드, 코스미드, 인공 염색체 등으로 삽입된 서열이 포함된다. 따라서, 특정 구현예에서, 재조합 핵산은 단리된 핵산이다. 단리된 단백질은 세포 내에서 결부되어 있던 다른 단백질 또는 핵산 또는 이들 모두와 결부될 수 있고, 또는 막-결부 단백질인 경우에는 세포막과 결부될 수 있다. 단리된 소기관, 세포 또는 조직은 유기체에서 확인되는 해부학적 부위로부터 제거된다. 단리된 물질은 정제될 수 있으나 필수적인 것은 아니다.
용어 "효소대체요법" 또는 "ERT"는 비-자생 정제 효소를 이러한 효소가 결핍된 개체로 도입하는 것을 이른다. 투여되는 단백질은 천연 공급원으로부터 또는 재조합 발현(아래에서 더 상세히 설명됨)에 의해 수득될 수 있다. 이 용어는 또한 다른 경우 정제된 효소의 투여를 필요로 하거나 이로부터 이익을 얻을, 예컨대 효소 부족을 겪는 개체에 정제된 효소를 도입하는 것을 일컫는다. 도입된 효소는 시험관내 생산된 정제된 재조합 효소일 수도 있고, 태반이나 동물 모유와 같은 단리된 조직이나 유체로부터, 또는 식물로부터 정제된 단백질일 수도 있다.
용어 "ERT-치료경험이 없는 환자"란 ERT를 받은 적이 전혀 없거나 미갈라스타트 요법 개시 전 적어도 6개월 이전부터 ERT를 받지 않아 온 파브리병 환자를 이른다.
"ERT-치료경험이 있는 환자"란 미갈라스타트 요법 개시 직전에 ERT를 받고 있던 파브리병 환자를 이른다. 일부 구현예에서, ERT-치료경험이 있는 환자는 미갈라스타트 요법 개시 직전 적어도 12개월 동안 ERT를 받아왔다.
본원에서 사용된 용어 "유리 염기 당량" 또는 "FBE"는 미갈라스타트 또는 이의 염에 존재하는 미갈라스타트의 양을 이른다. 다시 말해서, 용어 "FBE"는 미갈라스타트 유리 염기의 양, 또는 미갈라스타트 염에 의해 제공되는 미갈라스타트 유리 염기에 해당되는 양을 의미한다. 예를 들어, 150mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드는 하이드로클로라이드 염의 무게로 인해, 단지 123mg의 미갈라스타트를 유리 염기 형태로 제공한다. 다른 염은 그 염의 분자량에 따라서 상이한 전환 인자를 가지게 될 것이다.
용어 "미갈라스타트"는 달리 명시되지 않는 한, 미갈라스타트 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 (예컨대, 미갈라스타트 HCI)을 포괄한다.
용어 "변이" 및 "돌연변이" (예를 들어 "순응 변이 또는 순응 돌연변이"에서처럼)은 유전자나 염색체의 뉴클레오타이드 서열의 변화를 나타낸다. 예를 들어, "변이 또는 돌연변이"와 같이 본원에서 언급되는 두 용어는 일반적으로 이전 문장에서 명시된 뉴클레오타이드 서열의 변화를 언급할 때 함께 사용된다. 어떠한 이유로 인해, 두 용어 중 하나만 인용되는 경우, 누락된 용어를 포함되도록 의도되었으며 포함된 것으로서 이해되어야 한다. 더욱이, 용어 "순응 변이"와 "순응 돌연변이"는 PC 요법에 적합한 변이 또는 돌연변이를, 예컨대 미갈라스타트 요법에 적합한 변이를 일컫는다. 순응 변이 또는 순응 돌연변이의 특정한 유형으로 "HEK 어세이 순응 변이 또는 돌연변이"가 있으며, 이는 본원과 본원에 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 제8,592,362에 기재된 시험관내 HEK 어세이의 기준에 따라 미갈라스타트 요법에 적합한 것으로 결정된 변이 또는 돌연변이이다.
용어 "약" 및 "대략"은 측정 방법의 특성이나 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 일반적으로 허용가능한 오차 범위를 의미한다. 전형적인, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로, 그리고 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 한 자릿수 이내, 바람직하게는 10-배 또는 5-배 이내, 보다 바람직하게는 2-배 이내의 값을 나타낼 수 있다.
본원에 주어진 수량은 달리 언급되지 않는 한 근사치로서, 명시적으로 언급되지 않는 경우 용어 "약" 또는 "대략"이 추정될 수 있음을 의미한다.
파브리병
파브리병은 희귀하고, 진행성이며 치명적인 X 염색체 관련 리소좀 축적 질환(LSD)이다. GLA 유전자에서의 변이가 글리코스핑고리피드 대사에 필요한 리소좀 효소인 α-Gal A의 결핍을 초래한다. 이른 연령에서 시작되며, α-Gal A활성의 감소는 GL-3와 혈장 Lyso-Gb3를 포함하는 글리코스핑고리피드의 축적을 일으키고, 통증, 위장관 증상, 신부전, 심근병증, 뇌혈관 장애 및 조기 사망을 포함하는, 파브리병의 증상과 생명을 위협하는 후유증에 이르게 한다. 치료를 일찍 시작하고 지속적으로 치료하면 병의 진행을 늦추고 예상 수명을 늘릴 수 있는 기회가 제공된다.
파브리병은 광범위한 질병 심각도 및 발병 연령을 나타내지만, 일반적으로 "전형적" 및 "지연-발병형"의 두 가지 주된 표현형으로 분류된다. 전형적 표현형은 주로 검출이 불가능하거나 낮은 α-Gal A 활성을 나타내고 신장, 심장 및/또는 뇌혈관 증상이 조기 발현된 남성에게 해당된다. 지연-발병 표현형은 주로 보다 높은 잔여 α-Gal A 활성을 나타내고 상기 질병이 늦게 발현되는 남성에게 해당된다. 이형접합성 여성 보인자는 일반적으로는 지연-발병 표현형을 나타내지만, X-염색체 불활성화 패턴에 따라 전형적 표현형을 나타낼 수도 있다.
1,000 개가 넘는 파브리병-유발 GLA 변이가 밝혀졌다. GLA변이는 소부분 결실 및 삽입, 그리고 보다 큰 유전자 재배열뿐만 아니라, 미스센스, 넌센스 및 스플라이싱 변이를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 대략 60%는 미스센스 변이로서, α-Gal A 효소내 단일 아미노산 치환을 가져온다. 미스센스 GLA 변이는 종종 비정상적으로 폴딩된 불안정한 형태의 α-Gal A을 생성하며, 대부분이 전형적 표현형과 관련되어 있다. ER내의 정상 세포 품질 제어 기전이 이러한 비정상 단백질의 리소좀으로의 이동을 차단하며 이들을 조기 분해 및 제거를 하기 위해 표적화한다. 여러 미스센스 변이 형태는 α-Gal A에 특이적인 약리학적 샤페론인 미갈라스타트의 표적이 된다.
파브리병의 임상 증상은 중증도 스펙트럼에 광범위하게 걸쳐 있고 환자의 잔여 α-Gal A 수준과 대략적인 상관 관계가 있다. 현재 치료받는 환자 대다수는 전형적 파브리 환자로 분류되며, 그들 대부분은 남성이다. 이들 환자는 신장, 심장 및 뇌를 포함하는 다양한 기관의 질병을 겪으며, 질병 증상은 사춘기에 처음 나타나고 전형적으로 40대나 50대에 사망에 이르기까지 중증도가 증가한다. 다수의 최근 연구는 대체로 성인기에 처음 나타나는, 손상된 심장 또는 신장 기능 및 뇌졸증과 같은 다양한 파브리병 증상을 나타내지만 파브리병으로 진단되지 않은 남성 및 여성이 다수 있을 것임을 시사한다. 지연-발병형 파브리병으로 지칭되는 이러한 유형의 파브리병이 있는 개인은 전형적 파브리병 환자보다는 잔여 α-Gal A 수준이 높은 경향이 있다. 지연-발병형 파브리병이 있는 개인은 일반적으로 성인기에 처음으로 질병 증상을 겪으며, 종종 좌심실비대나 진행성 신장 부전과 같이 단일 장기에 한정된 질병 증상을 보인다. 또한, 지연-발병형 파브리병은 원인불명의 뇌졸증 형태로도 나타날 수 있다.
파브리병은 드물며, 여러 장기에 관련되며, 발병 연령 범위가 넓고 또한 이질적인 형태로 나타나므로, 적절한 진단은 어려운 과제이다. 예를 들어, 파브리 환자는 진행성 신장 장애가 있으며, 미치료 환자는 50대 경 말기 신장 장애 증상을 나타낸다. α-Gal A 활성 결핍은 신장내 세포를 포함한 다수의 세포내에서 글로보트리아오실세라마이드 (Gb3)와 관련 글리코스핑고리피드의 축적을 야기한다. Gb3는 원위세뇨관 및 헨레고리의 족세포, 상피세포 및 관세포에 축적된다. 신장 기능 장애는 단백뇨 및 감소된 사구체 여과율로서 발현될 수 있다.
더욱이, 의료 전문가들 사이에서 인식율이 낮고 오진단이 빈번하다. 파브리병의 진단은 일단 환자가 증상을 보이면 혈장 또는 말초 백혈구(WBC)에서 감소된 α-Gal A 활성을 근거로, 변이 분석을 병행하여 확정되는 것이 가장 통상적이다. 여성의 경우 보인자의 일부 세포의 무작위적인 X-염색체 불활성화로 인해, 보인자 여성의 효소 확인 신뢰도가 떨어지므로 진단이 더욱 더 어렵다. 예를 들어, 일부 절대 보인자 (전형적 파브리병 남성의 딸)는 정상 내지 매우 낮은 수준에 이르는 범위의 α-Gal A 활성을 나타낸다. 보인자는 백혈구에서 정상적인 α-Gal A 활성을 보일 수 있기 때문에, 유전자 시험법에 의한 α-Gal A 변이 확인만이 정확한 보인자 확인 및/또는 진단을 제공한다.
하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트에 순응하는 것으로 간주되는 α-Gal A의 변이형은, GLP(Good Laboratory Practice)-검증된 시험관내 어세이 (GLP HEK 또는 미갈라스타트 순응성 어세이)에 따라서 α-Gal A의 변이형이 HEK-293 어세이("HEK 어세이"로 지칭)에서 발현될 때, 야생형(WT)의 1.20배 이상의 상대적 증가(+ 10μM 미갈라스타트)와 3.0% 이상의 절대적 증가(+ 10μM 미갈라스타트)를 보이는 것으로 정의된다. 이러한 변이는 본원에서 "HEK 어세이 순응" 변이라고도 언급된다.
치료 개시 전에 효소 증강을 평가하는 사전 선별검사 방법이 제공되었다. 예를 들어, 주어진 변이가 약리학적 샤페론(예컨대, 미갈라스타트) 치료에 반응을 보일지를 예측하기 위해 HEK-293 세포를 이용한 어세이를 임상 시험에서 활용해왔다. 상기 어세이에서, cDNA 구조물이 만들어진다. 상응하는 α-Gal A 변이 형태가 HEK-293 세포에서 일시적으로 발현된다. 이어서, 세포를 미갈라스타트(17 nM 내지 1mM)의 존재 또는 부재하에 4 내지 5일 동안 인큐베이션시킨다.
그 후, 세포 용해물의 α-Gal A 수준을 합성 형광성 기질(4-MU- α-Gal)을 이용하거나 웨스턴 블롯으로 측정한다. 이 방법은 알려진 질병-유발 미스센스 또는 소규모 인-프레임 삽입/결실 변이에 대하여 수행되어 왔다. 이러한 방법들을 이용하여 PC(예컨대, 미갈라스타트)에 반응하는 것으로 이전에 확인된 변이는 본원에 전문이 참조로 포함된 미국 특허 제 8,592,362에 기재되어 있다.
약리학적 샤페론
LSD와 관련된 효소의 소분자 억제제의 결합은 변이 효소와 상응하는 야생형 효소 둘 다의 안정성을 증가시킬 수 있다(미국 특허 제6,274,597; 제6,583,158; 제6,589,964; 제6,599,919; 제6,916,829 및 제7,141,582를 참고할 수 있으며, 모두가 본원에 원용된다). 특히, 몇몇 표적 리소좀 효소에 대해 특이적인 선택적 경쟁 억제제인 글루코스 및 갈락토스의 소분자 유도체 투여는 시험관내 세포에서 효소의 안정성을 효과적으로 증가시키며, 이에 따라 리소좀으로의 효소 수송을 증가시켰다. 이와 같이, 리소좀 내 효소의 양을 증가시킴으로써, 효소 기질의 가수분해가 증가할 것으로 예상된다. 이러한 전략의 배경이 된 원래의 이론은 다음과 같다: 변이 효소 단백질이 ER내에서 불안정하므로(Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815), 효소 단백질은 정상적인 수송 경로(ER→골지체→엔도솜→리소좀)에서 지체되고 조기에 분해된다. 따라서, 변이 효소에 결합하여 안정성을 증가시키는 화합물은 그 효소에 대하여 "샤페론"으로 작용하여 ER에서 나와서 리소좀으로 이동할 수 있는 효소의 양을 증가시킨다. 또한, 일부 야생형 단백질의 폴딩 및 수송이 불완전하고, 일부 야생형 단백질의 최대 70%는 일부 경우에서 세포 내 최종 목적지에 도달하기 전에 분해되므로, 샤페론은 야생형 효소를 안정화시키고 ER에서 나와 리소좀으로 수송되는 효소의 양을 증가시키는데 활용될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 약리학적 샤페론은 미갈라스타트나 이의 염을 포함한다. 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-DGJ) 또는 (2R,3S,4R,5S)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올로도 알려진, 화합물 미갈라스타트는 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물이다:
본원에서 논의된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 미갈라스타트 염도 본 발명에서 사용될 수 있다. 미갈라스타트 염이 사용되는 경우, 해당 염의 용량은 환자가 수여받는 미갈라스타트의 용량이 미갈라스타트 유리 염기가 사용될 때 수여받았을 양과 동등하도록 조정될 것이다. 약학적으로 허용가능한 미갈라스타트 염의 일례는 미갈라스타트 HCI이다.
미갈라스타트는 저분자량 이미노당이며 GL-3의 말단 갈락토스의 유사체이다. 시험관내 및 생체내 약리학적 연구는 미갈라스타트가 약리학적 샤페론으로 작용하여, 야생형 α-Gal A 그리고, HEK 어세이 순응 변이로 언급되는 유전자형인, α-Gal A의 특정 변이 형태의 활성 부위에 높은 친화도로 선택적, 가역적으로 결합함을 실증하였다. 미갈라스타트가 결합하여 소포체에서 상기 α-Gal A의 변이형을 안정화하여 리소좀으로의 적절한 수송을 촉진시키며, 미갈라스타트가 해리되어 α-Gal A로 하여금 GL-3의 수준을 감소시키게 한다. 대략 파브리병 환자의 30% 내지 50%가 HEK 어세이 순응 변이를 가지며, 변이의 대다수는 파브리병의 전형적 표현형과 관련이 있다.
HEK 어세이 순응 변이는 적어도 약리학적 참조 표(예컨대, GALAFOLD®와 같은 미갈라스타트 제품의 미국 또는 국제 제품 라벨에 표시된 표) 목록에 있는 변이형을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약리학적 참조 표"는 미갈라스타트 제품(예컨대, GALAFOLD®) 포장내 제품 라벨이나 의료업계 종사자들이 접근 가능한 웹사이트에 포함된, 임의의 공개적으로 접근가능한 서면 또는 전자 기록을 지칭하며, 특정 변이나 변이형이 미갈라스타트(예컨대, GALAFOLD®) PC 요법에 반응하는지 여부를 알려주며, 표 형식으로 제공된 서면 기록에만 한정되지는 않는다. 본원의 하나의 구현예에서, "약리학적 참조 표"는 하나 이상의 순응 변이 및 변이형을 포함하는 정보가 담긴 임의의 보관소를 지칭한다. HEK 어세이 순응 변이의 예시적인 약리학적 참조 표는 GALAFOLD® 사용 승인이 난 여러 국가에서 제품 특성 요약문 및/또는 GALAFOLD®의 처방 정보에서, 또는 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com에서 찾아볼 수 있으며, 각각은 본원에 전문이 참조로 포함되었다.
α-Gal A 변이의 대다수가 미스센스 변이이지만, 대다수는 촉매부위 밖에 있으며, 어떤 변이가 약리학적 샤페론(PC)에 의해 "구출될" 수 있는 불안정 효소로 결과가 나올지 그리고 어떤 변이가 PC를 사용해도 안정화될 수 없을지는 예측하기 어렵다.
HEK 어세이 순응 변이에 대한 예시적인 약리학적 참조 표가 하기 표 1에 나와 있다. 하나 이상의 구현예에서, 이중 변이가 동일 염색체상에 존재하는 경우 (남성 및 여성에서), 이중 변이가 표1의 목록 중 하나(예컨대, D55V/Q57L)에 존재하면 해당 환자는 HEK 어세이 순응성으로 간주된다. 일부 구현예에서, 이중 변이가 상이한 염색체 상에 존재하는 경우 (여성에서만), 해당 환자는 개별 변이 중 어느 하나가 표1에 존재하면 HEK 어세이 순응성으로 간주된다.
투약, 제형 및 투여 방법
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자는 이틀에 한 번의 빈도로 ("QOD"로도 언급됨) 미갈라스타트나 이의 염을 투여받는다. 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 용량은 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등 용량의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염 이외의 이의 염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 용량은 미갈라스타트 유리 염기에 관한 것이다. 대안적인 구현예에서, 이러한 용량은 미갈라스타트 염에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 미갈라스타트 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드이다. 미갈라스타트나 미갈라스타트 염의 투여는 본원에서 "미갈라스타트 요법"으로 지칭된다.
따라서, 하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에게 미갈라스타트나 이의 염을 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 나흘에 한 번, 닷새에 한 번, 엿새에 한 번, 일주일에 한 번의 빈도로 약 15 mg 내지 약 300 mg, 약 15 mg 내지 약 250 mg, 약 15 mg 내지 약 200 mg, 약 15 mg 내지 약 150 mg 또는 약 15 mg 내지 약 123 mg의 범위에서 투여한다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트나 이의 염을 이틀에 한 번("QOD" 또는 "Q48H"로도 언급됨), 나흘에 한 번("Q4D" 또는 "Q96H"로도 언급됨) 또는 일주일에 한 번("Q7D" 또는 "Q168H"로도 언급됨)의 빈도로 투여한다. 일부 구현예에서, 투여 간격에는 48시간 이상의 임의의 투여 간격이 포함될 수 있다. 예를 들어, 투여 간격에는 72, 96, 120, 144 또는 168시간마다 투약하는 것이 포함될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에 미갈라스타트 FBE를 약 15 mg 내지 약 300 mg, 약 15 mg 내지 약 250 mg, 약 15 mg 내지 약 200 mg, 약 15 mg 내지 약 150 mg, 약 15 mg 내지 약 123 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 123 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 123 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg 의 범위에서 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 나흘에 한 번, 닷새에 한 번, 엿새에 한 번 또는 일주일에 한 번의 빈도로 투여한다.
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에게 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg,약115 mg, 약 120 mg, 약 123 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg 또는 약 300 mg 의 미갈라스타트 FBE를 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 나흘에 한 번, 닷새에 한 번, 엿새에 한 번 또는 일주일에 한 번의 빈도로 투여한다.
재차 강조하자면, 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드는 123 mg의 미갈라스타트 유리 염기 형태와 동등한 양이다. 따라서, 하나 이상의 구현예에서, 용량은 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등한 양의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염이 아닌 이의 염을 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 나흘에 한 번, 닷새에 한 번, 엿새에 한 번 또는 일주일에 한 번의 빈도로 투여하는 것이다. 추가 구현예에서, 용량은 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 이틀에 한 번의 빈도로 투여하는 것이다. 다른 구현예에서, 용량은 123 mg의 미갈라스타트 유리 염기를 이틀에 한 번의 빈도로 투여하는 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에게 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 약 15 mg 내지 약 300 mg, 약 15 mg 내지 약 250 mg, 약 15 mg 내지 약 200 mg, 약 15 mg 내지 약 150 mg, 약 15 mg 내지 약 123 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 123 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 123 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 범위에서 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 나흘에 한 번, 닷새에 한 번, 엿새에 한 번 또는 일주일에 한 번의 빈도로 투여한다.
하나 이상의 구현예에서, 파브리 환자에게 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 42 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 57 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 67 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 77 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 97 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 128 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 144 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg 또는 약 300 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 나흘에 한 번, 닷새에 한 번, 엿새에 한 번 또는 일주일에 한 번의 빈도로 투여한다.
일부 구현예에서, 환자의 체중은 약 10 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 10 kg 내지 약50 kg 이하, 약 10 kg 내지 약 45 kg 이하, 약 10 kg 내지 약 40 kg 이하, 약 10 kg 내지 약 35kg 이하, 약 10 kg 내지 약 30 kg 이하, 약 10 kg 내지 약 25 kg 이하, 약 10 kg 내지 약 20 kg 이하, 약 10 kg 내지 약 15 kg 이하, 약 15 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 15 kg 내지 약 50 kg 이하, 약 15 kg 내지 약 45 kg 이하, 약 15 kg 내지 약 40 kg 이하, 약 15 kg 내지 약 35 kg 이하, 약 15 kg 내지 약 30 kg 이하, 약 15 kg 내지 약 25 kg 이하, 약 20 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 20 kg 내지 약50 kg 이하, 약 20 kg 내지 약45 kg 이하, 약 20 kg 내지 약40 kg 이하, 약 20 kg 내지 약35 kg 이하, 약 20 kg 내지 약30 kg 이하, 약 20 kg 내지 약25 kg 이하, 약 25 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 25 kg 내지 약 50 kg 이하, 약 25 kg 내지 약 40 kg 이하, 약 25 kg 내지 약 35kg 이하, 약 25 kg 내지 약 30 kg 이하, 약 30 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 30 kg 내지 약 50 kg 이하, 약 30 kg 내지 약 45 kg 이하, 약 30 kg 내지 약 40 kg 이하, 약 30 kg 내지 약 35kg 이하, 약 35 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 35 kg 내지 약 50 kg 이하, 약 35 kg 내지 약 45 kg 이하, 약 35 kg 내지 약 40 kg 이하, 약 40 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 40 kg 내지 약 50 kg 이하, 약 40 kg 내지 약 45 kg 이하, 약 45 kg 내지 약 50 kg 이상, 약 45 kg 내지 약 50 kg 이하의 범위에 있다.
본 발명에 따른 미갈라스타트나 이의 염의 투여는 임의의 투여 경로에 적합한 제제로 수행될 수 있으나, 바람직하게는 정제, 캡슐 또는 용액제와 같은 경구 형태로 투여된다. 예를 들어, 각각 25 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg 또는 150 mg의 미갈라스타트 (즉, 1-데옥시갈락토노지리마이신 하이드로클로라이드) 또는 동등한 양의 미갈라스타트나 하이드로클로라이드 염이 아닌 이의 염이 담긴 캡슐을 환자에게 경구 투여한다. 또 다른 예에서는, 각각 150 mg의 미갈라스타트 하이드로클로라이드나 동등한 양의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염이 아닌 이의 염이 담긴 캡슐을 환자에게 경구 투여한다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 용량은 미갈라스타트 하이드로클로라이드 또는 동등한 양의 미갈라스타트 또는 하이드로클로라이드 염이 아닌 이의 염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 용량은 미갈라스타트 유리 염기에 관한 것이다. 대안적인 구현예에서, 상기 용량은 미갈라스타트 염에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 미갈라스타트 염은 미갈라스타트 하이드로클로라이드를 말한다. 본원에서는 미갈라스타트 또는 미갈라스타트 염의 투여를 "미갈라스타트 요법"이라 지칭한다.
미갈라스타트 또는 이의 염의 투여는 일정기간 동안 진행될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 적어도 28일의 기간동안, 예컨대 적어도 30일, 60일 또는 90일, 또는 적어도 4주, 6주, 8주, 12주, 16주, 26주 또는 52주, 또는 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 16개월, 20개월, 24개월, 30개월 또는36개월 또는 적어도 1년, 2년, 3년, 4년 또는 5 년의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 요법은 적어도 약 4주간 진행된다. 다양한 구현에에서, 미갈라스타트 요법은 적어도 약 2년, 3년, 4년, 또는 5년 동안 진행되는 장기 미갈라스타트 요법을 일컫는다.
일부 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)은 경구 투여된다. 하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 주사제로 투여된다. PC와 함께 약학적으로 허용가능한 담체가 배합될 수 있으며, 이는 투여방법에 따라 달라질 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염은)는 단독 요법으로 투여되며, 예컨대, 정제나 캡슐이나 용액의 형태로, 경구 투여나 주사용 멸균 수용액을 포함한 임의의 투여 경로에 적합한 형태일 수 있다. 또 다른 구현예에서, PC는 투여 전 시험관내 효소 응집을 방지하기 위해 동결건조된 분말로 제공되어, 재구성을 하는 동안 또는 그 직후 대체 효소의 제형물에 첨가된다.
PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)가 경구투여를 위해 제형화될 때, 정제 또는 캡슐은 통상적 방법으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합되어 제조될 수 있으며, 부형제에는 예를 들어, 결합제(예컨대, 알파 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예컨대, 락토스, 결정셀룰로스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예컨대, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트)가 포함된다. 정제는 당분야에 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 띨 수 있거나, 사용하기 전 물이나 다른 적절한 비히클과 함께 구성할 수 있는 건조 제제로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대, 현탁화제(예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예컨대, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획화된 식물성 오일); 및 보존제 (예컨대, 메틸-p-하이드록시벤조에이트, 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 샤페론 화합물의 조절된 방출을 제공하도록 적절히 제형화될 수 있다.
비경구/주사용 용도에 적합한 PC (예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)의 약학적 제형화에는 일반적으로 (수용성인 경우) 멸균 수용액제, 또는 멸균 주사 용액이나 멸균 분산액의 즉석 제조용 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제제는 멸균되어야 하며 시린지에서 용이하게 사용될 수 있는 정도로 유동성을 나타내야 한다 제제는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며 미생물 예컨대, 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 벤질 알코올, 소르브산 등을 사용하여 이루어질 수 있다. 많은 경우, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 합리적일 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 사용함으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액제는 필요량의 정제 효소(존재하는 경우)와 PC(예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)를 적절한 용매에 상기 열거한 다른 각종 성분들과 함께 혼입시킨 후, 필요한 경우 여과 또는 최종 멸균시켜 제조된다. 일반적으로 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 필요한 다른 성분을 포함한 멸균 비히클 내로 각종 멸균 활성 성분을 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가 필요 성분의 분말을 생산해내는 진공 건조법 및 동결 건조법이다.
제제는 부형제를 함유할 수 있다. 제제에 함유될 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제는 완충제, 예를 들어 시트르산염 완충제, 인산염 완충제, 아세트산염 완충제, 중탄산염 완충제, 아미노산, 우레아, 알코올, 아스코르브산, 포스포리피드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 콜라겐 및 젤라틴; 염, 예를 들어 EDTA 또는 EGTA 및 염화나트륨; 리포솜; 폴리비닐피롤리돈; 당, 예를 들어, 덱스트란, 만니톨, 솔비톨 및 글리세롤; 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG-4000, PEG-6000); 글리세롤; 글리신 또는 기타 아미노산; 및 지질이다. 제제에 사용되는 완충 시스템에는 시트르산염; 아세트산염; 중탄산염; 및 인산염 완충제가 포함된다. 인산염 완충제가 바람직한 구현예이다.
샤페론 화합물의 투여 경로는 경구 또는 비경구일 수 있으며, 정맥, 피하, 동맥, 복강내, 안내, 근육내, 구강, 직장, 질, 안와내, 뇌내, 피내, 두개내, 척수내, 심실내, 척추강내, 수조내, 피막내, 폐내, 비내, 경점막, 경피 또는 흡입에 의한 경로를 포함한다.
샤페론 화합물의 상기 기재된 비경구 제제의 투여는 제제를 주기적으로 일시 주입 주사하거나, 외부 (예컨대, 정맥 주사 백) 또는 내부 저장소 (예컨대, 생분해성 이식물)로부터의 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다.
약물 제제 및 투여에 관련된 구현예는 본 발명의 임의의 다른 구현예, 예를 들어, 파브리 환자의 치료방법, ERT-치료경험이 없는 파브리 환자의 치료방법, ERT-치료경험이 있는 파브리 환자의 치료방법, CBV 이벤트 위험을 감소시키는 방법, 복합 임상 결과의 위험을 감소시키는 방법, 환자 한 명 또는 환자 집단의 증상 또는 결과를 평가하는 방법, 치료법을 평가하는 방법, 파브리병으로 진단되었거나 파브리병이 있는 것으로 추정되는 환자에서 α-Gal A를 증강시키는 방법, 파브리병으로 진단받은 환자 치료용 약제 제조를 위한 α-Gal A에 대한 약리학적 샤페론의 용도 또는 파브리병으로 진단된 환자 치료에 사용하기 위한 α-Gal A에 대한 약리학적 샤페론에 관한 구현예뿐만 아니라 순응 변이, PC 및 이의 적합한 용량에 관한 구현예와 조합될 수 있다.
하나 이상의 구현예에서, PC (예컨대, 미갈라스타트 또는 이의 염)는 ERT와 병행하여 투여된다. ERT는 야생형 또는 생물학적 기능성 효소를 주입을 통해 외부에서 도입시킴으로써 단백질 양을 증가시킨다. 이러한 요법은 상기 언급된 바와 같이 파브리병과 같은 LSD를 포함한 많은 유전자 질환을 위해 개발되어 왔다. 주입 후, 외래 효소는 비-특이적 또는 수용체-특이적 메커니즘을 통해 조직에 흡수될 것으로 예견된다. 일반적으로, 흡수 효율이 높지 않고, 외래 단백질의 순환 시간이 짧다. 또한, 외래 단백질은 불안정하고 세포 내에서 급속히 분해될 뿐만 아니라 후속 치료에 유해한 면역 반응을 나타낼 가능성이 있다. 하나 이상의 구현예에서, 샤페론은 대체 효소 (예컨대, 대체 α-Gal A)와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 샤페론은 대체 효소 (예컨대, 대체 α-Gal A)와 함께 제형화된다.
하나 이상의 구현예에서, 환자는 ERT로부터 미갈라스타트 요법으로 전환된다. 일부 구현예에서, ERT를 받고 있는 환자가 확인되면, 환자의 ERT는 중단되고, 환자는 미갈라스타트 요법을 받기 시작한다. 미갈라스타트 요법은 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다. 다양한 구현예에서, 환자는 경증, 중등도 또는 중증 신장 장애와 같은 어느 정도의 신장 장애를 갖고 있다.
미갈라스타트의 투여
일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염이 성인 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 성인 환자의 연령은 18세 이상이다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염이 청소년 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 청소년 환자의 연령은 12 세 내지 18 세 미만, 13 세 내지 18 세 미만, 14 세 내지 18 세 미만, 15 세 내지 18 세 미만, 16 세 내지 18 세 미만, 17 세 내지 18 세 미만, 12 세 내지 17 세 이하, 13 세 내지 17 세 이하, 14 세 내지 17 세 이하, 15 세 내지 17 세 이하, 16 세 내지 17 세 이하, 12 세 내지 16 세 이하, 13 세 내지 16 세 이하, 14 세 내지 16 세 이하, 15 세 내지 16 세 이하, 12 세 내지 15 세 이하, 13 세 내지 15 세 이하, 14 세 내지 15 세 이하, 12 세 내지 14 세 이하, 13 세 내지 14 세 이하, 또는 12 세 내지 13 세.이하의 범위에 있다.
일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 체중이 15 kg 미만 내지 45 kg 이상, 15 kg 내지 25 kg 미만, 25 kg 내지 35 kg 미만, 또는 35 kg 내지 45 kg미만의 범위에 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 체중이 15 kg미만인 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 미갈라스타트는 체중이 45 kg이상인 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 약 25mg의 미갈라스타트 또는 이의 염이 체중이 15 kg미만인 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 50mg의 미갈라스타트 또는 이의 염이 체중이 15 kg 내지 25 kg미만인 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서 약 75mg의 미갈라스타트 또는 이의 염이 체중이 25 kg 내지 35 kg미만의 범위에 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약 75mg의 미갈라스타트 또는 이의 염이 체중이 35 kg 내지 50 kg미만의 범위에 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 제1 기간 동안 제1 빈도로 투여되고, 그 다음 제2 기간 동안 제2 빈도로 투여된다. 제1 빈도는 제2 빈도보다 더 많다 (즉, 더 자주 일어난다). 제1 빈도와 제2 빈도는 본원에 기재된 임의의 투여 간격이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 빈도는 격일마다이며, 제2 빈도는 사흘마다, 나흘마다, 닷새마다, 엿새마다, 또는 일주일마다이다. 일부 구현예에서, 제1 빈도는 나흘마다이며, 제2 빈도는 닷새마다, 엿새마다, 또는 일주일마다이다.
일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 제1 기간동안 제1 빈도로 투여되고, 그 다음 제2 기간동안 제2 빈도로 투여되고, 그 후 제3 기간동안 제3 빈도로 투여된다. 제1 빈도는 제2빈도보다 많고(즉, 더 자주 일어나고), 제2 빈도는 제3 빈도보다 많다.예를 들어, 일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염은 격일마다 한 번의 제1 빈도로 제1 기간동안 투여되고, 그 후 나흘마다 한 번의 제2 빈도로 제2 기간동안 미갈라스타트 또는 이의 염이 투여되고, 그 다음 미갈라스타트 또는 이의 염이 일주일마다 한 번의 제3 빈도로 제3 기간동안 투여된다.
Lyso-Gb3와 미갈라스타트 수치 모니터링
Lyso-Gb3 (글로보트리아오실스핑고신)을 모니터링하여 파브리 환자의 신체로부터 기질이 제거되었는지 여부를 결정할 수 있다. Lyso-Gb3의 수치가 높을수록 기질의 수치가 높아진다. 환자 치료가 성공적이라면, Lyso-Gb3 수치가 감소할 것으로 예측된다. 파브리병에 대한 투여 요법 중 하나는 환자에게 약 20mg내지 약 300mg FBE의 미갈라스타트 또는 이의 염을 격일에 한 번의 빈도로 투여하는 것이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 미갈라스타트 수치를 측정하는 것을 추가로 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 미갈라스타트 농도 (예컨대, ng/mL) 가 측정된다. 일부 구현예에서, 곡선하면적 (AUC0-∞)의 총합이 측정된다. 하나 이상의 구현예에서, 후속 투여 전 미갈라스타트의 최저 농도(Ctrough)가 측정된다.
미갈라스타트 수치는 당분야에 알려진 방법을 통해 측정된다. 예를 들어, 조직 샘플로부터 미갈라스타트를 측정하는 경우, 조직 분취량은 균질기(예: MP Biomedical, Irvine, CA의 FastPrep-24)를 사용하여 균질화될 수 있다(조직 1mg당 물 7μL). 그 다음100μl의 조직 균질액 또는 50μl의 혈장이 포함된 마이크로원심관에 500 ng/mL 13C d2-AT1001 HCI 내부 표준물질(MDS Pharma Services에서 제조)을 첨가할 수 있다. 그런 다음 5mM HCl을 함유한 95/5 MeOH:H2O 600μl를 첨가하고 튜브를 2분 동안 와류시킨 다음 실온에서 10분 동안 21000 x g에서 원심분리한다. 그리고나서, 상청액을 깨끗한 96-웰 플레이트에 수집하고, 5mM HCl를 함유한 dH2O로 희석하고 96-웰 고체상 추출(SPE) 플레이트(Waters Corp., Milford MA)에 적용할 수 있다. 여러 번의 세척 단계와 깨끗한 96웰 플레이트로의 용출 후, 추출물을 N2 하에서 건조시키고 이동상 A로 재구성할 수 있다. 그 다음, 미갈라스타트 수치는 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석 (LC-MS/MS) (예컨대, LC: Shimadzu; MS/MS: ABSciex API 5500 MS/MS)을 이용하여 결정될 수 있다. 액체 크로마토그래피는 ACN: 물: 포름산 바이너리 이동상 시스템 (이동상 A: 5 mM 암모늄 포름산, 0.5% 포름산이 ACN:물이 95:5인 액체에 포함; 이동상 B: 5mM 암모늄 포름산 , 0.5% 포름산이 ACN:MeOH:물이 5:47.5:47.5인 액체에 포함)을 0.7mL/분의 유속으로 Halo HILIC 컬럼 (150x4.6 mm, 2.7μm) (Advanced Materials Technology, Inc)으로 이용하여 수행될 수 있다. MS/MS 분석은 APCi 양이온 모드에서 수행될 수 있다. 혈장내 미갈라스타트 측정을 위해 균질화 없이 동일한 절차가 따를 수 있다. 다음의 전구체 이온→생성 이온 전이가 모니터링 될 수 있다: 미갈라스타트의 경우, m/z (질량/전하) 164.1→m/z 80.1 그리고 내부 표준의 경우m/z 167.1→m/z 83.1이다. 12-포인트 검량선과 품질 관리 샘플이 준비될 수 있다. 그 다음 미갈라스타트의 곡선하 면적 대 내부 표준의 곡선하 면적 비율을 결정하고 검량선에 적용된 선형 최소 제곱 적합 방정식을 사용하여 각각의 샘플에 있는 미갈라스타트의 최종 농도를 계산한다. 대략적인 몰 농도를 도출하기 위해, 조직 1그램을 부피 1mL로 추정할 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 투여 후 0 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 120 시간, 144 시간 및/또는 168시간 후에 채취될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 후 48 시간 후의 미갈라스타트 농도가 측정된다. 일부 구현예에서, 제1 기간 동안의 미갈라스타트 투여가 측정되고 나서 48시간 후에 약 5 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL, 40 ng/mL, 50 ng/mL, 60 ng/mL, 70 ng/mL, 80 ng/mL, 90 ng/mL, 100 ng/mL, 125 ng/mL, 150 ng/mL, 175 ng/mL 또는 200 ng/mL이상의 미갈라스타트가 측정된 후에 제2 기간의 투여가 시작된다.
일부 구현예에서, 검증된 어세이를 사용하는 당 업계에 알려진 방법을 통해 Lyso-Gb3를 측정할 수 있다. 미갈라스타트처럼, Lyso-Gb3 수치도 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석 (LC-MS/MS) (예컨대, LC: shimadzu; MS/MS: ABSciex API 5500 MS/MS)을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 혈장 Lyso-Gb3를 측정하는 프로세스의 한 예가, Hamler, Rick 외 "액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 통한 정상인 및 파브리병 환자의 혈장 글로보트리아오실스핑고신(lyso-Gb)의 정확한 정량" Molecular Genetics and Metabolism, Volume 114.2 (2015):S51에 기재되어 있다. 하나 이상의 구현예에서, Lyso-Gb3는 환자의 소변 샘플로부터 측정된다.
용량 조절
일부 구현예에서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 투여 빈도는 환자의 eGFR 변화에 따라 조절된다. 예시적인 구현예에서, 환자의 eGFR이 60 mL/min/l.73 m2 미만, 45 mL/min/l.73 m2 미만, 30 mL/min/l.73 m2 미만, 15 mL/min/l.73 m2 미만으로 감소하면, 투여 빈도를 줄일 수 있다. 일부 구현예에서, 환자의 eGFR이 60 mL/min/l.73 m2 미만, 45 mL/min/l.73 m2 미만, 30 mL/min/l.73 m2 미만, 15 mL/min/l.73 m2 미만으로 감소하면, 환자에게 미갈라스타트 또는 이의 염을 투여하지 않는다.
여러 차례 혈장 샘플로부터 미갈라스타트 농도를 측정하여 체내에서 제거되었는지 모니터링 할 수 있다. 임상적으로 관련된 Ctrough 증가는 혈장 미갈라스타트 농도가 유의미하게 축적되었음을 시사한다. 미갈라스타트가 다음 용량 투여 이전에 체내에서 충분히 제거되지 않으면, 미갈라스타트 수치가 축적되어 억제 효과로 이어질 수 있다. 따라서, 하나 이상의 구현예에서, 정상 신기능 Ctrough와 비교해서 Ctrough가 1.1 배, 1.2 배, 1.3 배, 1.4 배, 1.5 배, 1.6 배, 1.7 배, 1.8 배, 1.9 배, 2.0 배, 2.1 배, 2.2 배, 2.3 배, 2.4 배, 2.5 배, 2.6 배, 2.7 배, 2.8 배, 2.9 배 또는 3.0 배가 증가한 후에 투여 빈도가 변경된다.
하나 이상의 구현예에서, 정상 신기능 AUC0-∞와 비교해서 1.1 배, 1.2 배, 1.3 배, 1.4 배, 1.5 배, 1.6 배, 1.7 배, 1.8 배, 1.9 배, 2.0 배, 2.1 배, 2.2 배, 2.3 배, 2.4 배, 2.5 배, 2.6 배, 2.7 배, 2.8 배, 2.9 배 또는3.0배가 증가한 후에 투여 빈도가 변경된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 환자의 혈장 샘플 하나 이상에서 Lyso-Gb3를 측정하는 것을 추가로 포함한다. 제1의 Lyso-Gb3 기준치는 제1 기간 동안 결정될 수 있다. 본원에 사용된, "Lyso-Gb3 기준치"은 주어진 기간 또는 투여 요법 동안 측정된 가장 낮은 혈장 Lyso-Gb3 값을 의미한다. 따라서, Lyso-Gb3 수준이 Lyso-Gb3 기준치보다 크게 상승하면, 신장 질환의 진행 및/또는 미갈라스타트의 부적절한 제거를 나타낼 수 있다. 따라서, 추가 구현예에서, 제1의 Lyso-Gb3 기준치보다 측정치가 (예컨대, 적어도 약 20%, 25%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 및/또는 1 nM, 1.25 nM, 1.5 nM, 1.75 nM, 2 nM, 2.25 nM, 2.5 nM 또는 3 nM) 증가된 후에 제2 기간이 시작된다. 파브리 환자의 3상 데이터를 기반으로, 혈장 Lyso-Gb3가 기준치에서 33% 및/또는 2 nM 이상 증가하는 것은 임상적으로 유의미하다고 간주되며, 이는 신기능의 저하로 인한 억제-유도된 미갈라스타트 노출 및/또는 질병 상태의 진행을 나타낼 수 있다. Lyso-Gb3 수치는 다양한 빈도(예컨대, 약 2달, 3달, 4달, 또는 5달에 한 번)로 측정될 수 있다. 일단 투여 요법이 시작되면 Lyso-Gb3 기준치가 확립되는데 약 3개월이 걸린다고 여겨진다.
일부 구현예에서, 제2 투여 기간은 제1의 Lyso-Gb3 기준치보다 최소한 약 30% 또는 33% 그리고 또는 2 nM 이상 상승한 후에 그리고/또는 제1 기간동안 미갈라스타트의 용량을 측정한 지 48시간 후에 미갈라스타트가 약 50 ng/mL 이상 측정된 후에 시작될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 투여 기간은 제1의 Lyso-Gb3 기준치보다 최소한 30% 또는 33% 및/또는 2 nM 이상 상승한 후에 그리고/또는 제1 기간동안 미갈라스타트의 용량을 측정한 지 48시간 후에 50 ng/mL 이상의 미갈라스타트가 측정된 후에, 또는 AUC0-∞ 및/또는 Ctrough이 제1 기간동안의 일반적인 신장 기능과 비교해서 1.5배 이상 상승한 후에 시작될 수 있다.
실시예
[실시예 1]
ERT-치료경험이 있는 환자 및 ERT-치료경험이 없는 파브리 환자의 미갈라스타트 하이드로클로라이드 투여 요법
본 실시예는 ERT-치료경험이 있는 환자 및 ERT-치료경험이 없는 환자를 위한 미갈라스타트 요법의 2상 및 3상 연구를 나타낸다.
연구 디자인
본 분석 자료는 도 X1에 나와 있는 바와 같이 2017년 2월 10일 데이터를 기준으로 한 4개의 임상 시험 2상과 4개의 임상 시험3상 데이터를 포함한다.
FAB-CL-202 (NCT00283959), FAB-CL-203 (NCT00283933) 및 FAB-CL-204 (NCT00304512)는 제2상, 오픈라벨, 비(非)비교 연구로, 파브리병 환자를 대상으로 미갈라스타트 (용량 범위: 50-250 mg)의 안전성, 내약성, 약동학 (PK), 그리고 약력학 (PD)을 연구했다.
FAB-CL-205 (NCT0052607)는 FAB-CL-202, FAB-CL5 203, 및 FAB-CL-204을 포함한, 임상 2상을 완료한 환자를 대상으로 한 제2상, 장기, 오픈라벨 확장(OLE) 연구였다. 본 연구는 미갈라스타트 150 mg을 격일(QOD)마다 투여한 기간, 그 다음 용량 증량 기간을 거친 다음, 150 mg을 QOD로 투여하는 과정을 포함하였다.
FACETS (AT1001-011, NCT00925301)는 제3상, 위약 대조군 연구로, 미갈라스타트 순응 변이를 가진 ERT-치료경험이 없는 파브리병 환자를 대상으로, 위약 대비 6개월 동안의 미갈라스타트 150 mg QOD와 그 다음 이어지는 18개월 동안의 미갈라스타트 오픈라벨 확장(OLE) 연구의 효능, 안전성 및 PD를 평가하기 위해 설계되었다.
ATTRACT (AT1001-012, NCT01218659)는 제3상, 오픈라벨, 활성 대조군 연구로, 미갈라스타트 순응 변이를 가진 ERT-치료경험이 있는 환자를 대상으로, ERT 대비 18개월 동안의 미갈라스타트 150 mg QOD 와 그 다음 이어지는 12개월 동안의 미갈라스타트 OLD 연구의 효능 및 안전성을 비교하였다.
AT 1001-041 (NCT01458119)는 FAB-CL-205, AT1001-011, 또는 AT1001-012를 완료한 환자를 대상으로 미갈라스타트의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 장기 OLE 연구였다.
AT 1001-042 (NCT02194985)는 AT1001-012 또는 AT1001-041에 참여한 환자를 대상으로 미갈라스타트의 장기 안전성 및 효능을 평가하는 장기 OLE 연구로서 현재 진행중에 있다.
분석
본 분석에서는 임상 2상 및 3상에서 순응 변이를 가진 환자를 대상으로 한 미갈라스타트 150 mg QOD 치료 중에, 약물 투여 후 이상 반응 (TEAE)으로 보고된 CBV 이상 반응을 평가한다.
CBV 이벤트는 뇌간 허혈, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌허혈, 뇌혈관 장애, 색전성 뇌졸증 및 일과성 허혈 발작(TIA)을 포함한 뇌졸증 관련 용어가 들어있는 TEAE 목록 및 의료 기록을 검색하여 식별되었다.
본 분석에는 미갈라스타트 150 mg QOD를 최소 1회 이상 투여 받은 순응변이 환자만 포함되었다.
순응성은 의약품 임상 시험 관리 기준(GLP)으로 검증된 시험관 내 미갈라스타트 순응성 어세이 결과를 기반으로 했었다.
본 분석에 포함된 임상 연구
PBO=위약(Placebo); QOD=격일마다
환자 수는 각 연구별로 150 mg QOD를 최소 1회 이상 투여 받은 순응변이 환자를 나타낸다.
aFAB-CL-204에는 미갈라스타트를 격일마다(QOD) 50 mg 또는 250 mg 투여받은 환자도 포함되었다.
bFAB-CL-205에는 FAB-CL-204진행 시 미갈라스타트를 격일마다(QOD) 50 mg 또는 250 mg 투여받은 FAB-CL-204의 추가 순응변이 환자뿐만 아니라, FAB-CL-201(미갈라스타트 용량을 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg으로 증량한 연구)을 완료한 환자도 등록하였다. FAB-CL-205에 기록된 환자 수에는 FAB-CL-205 진행 시 미갈라스타트 150 mg QOD를 최소 한 번이라도 투여 받은 모든 순응변이 환자들이 포함되어 있다.
cAT1001-041는 조기 종료되어 AT1001-041 환자들에게 AT1001-042 연구로 전환할 수 있는 선택권을 주었다.
FAB-CL-202, FAB-CL-203, FAB-CL-204 및 FAB-CL-205는 임상 2상 연구이며; FACETS, ATTRACT, AT1001-41 및AT1001-042는 임상 3상 연구이다.
결과
미갈라스타트 150mg QOD 총 노출
미갈라스타트 150 mg QOD에 대한 총 평균 (SD) 노출 기간은 4.0 (2.0)년이었다 (N=114).
미갈라스타트 150 mg QOD에 대한 노출 기간은 0.1 내지 8.3년의 범위내에 있었으며, 중앙값은 4.4년이었다.
참가자 통계 자료 및 기준치 특성
미갈라스타트 150 mg QOD를 최소 1회 이상 투여받은 순응변이 환자 전부의 평균 (SD) 연령은 46.2 (13.1) 세이었다(범위: 16세 내지 72세) (표2). 대다수가 백인이었으며, 57.0%가 여성이었다. 파브리병으로 진단받은 이후 평균 (SD) 기간은 9.8 (10.1)년이었다(범위: 1년 내지 44년).
ACEI=안지오텐신-전환 효소 억제제 (angiotensin-converting enzyme inhibitor); ARB=안지오텐신 수용체 차단제 (angiotensin receptor block; RI=레닌 억제제(renin inhibitor); SD=표준 편차 (standard deviation).
aFACETS 연구에서 환자 한 명의 파브리병 진단 날짜가 기록되지 않았다.
CBV 이벤트 의료 기록
114명의 환자 중 16명(14%)이 미갈라스타트 요법 이전에 CBV 이벤트를 경험한 적이 있었다(표 3). AT1001-012 연구에 참여한 한 환자의 경우, 의료 기록에 2건의 CBV 이벤트가 기록되어 있었다.
16명 환자 중 5명에서 CBV 이벤트는 의료 기록에 보고된 대로 연구 시작 시 현재 상태로 고려되었다. AT1001-011에 참여한 환자 한 명은 지속적인 뇌허혈이 있었고, 다른 한 명은 뇌간 경색이 진행 중이었다. AT1001-012에 참여한 환자 두 명은 진행 중인 일과성 허혈 발작(TIA)이 있었고, 한 명은 진행 중인 뇌혈관 이벤트, 구체적으로 왼쪽 중뇌 동맥 뇌졸증이 있었다.
CBV 이벤트를 처음 겪은 평균 (SD) 연령은 43.6 (14.4)세였다.
a마지막 행은 CBV 이벤트가 발생한 고유 환자 수를 나타낸다. 2개 이상의 CBV 이벤트가 발생한 환자는 한 번만 계수되었다.
미갈라스타트 150 mg QOD 치료를 받는 도중의 CBV 이벤트 발생
미갈라스타트 150 mg QOD 치료를 받고 있는 중 8명의 환자 (7%)에게서 11건의 CBV 이벤트가 보고되었다(표 4). 7건의 CBV 이벤트는 중대한 이상반응(SAE)로 분류되었지만, 대부분 (82%)의 CBV 이벤트는 심각도가 경미하거나 중간 정도였다 (표 5). 두 건의 CBV 이벤트로 치료가 중단되었다 (표 5). 11건의 CBV 이벤트 중 어느 하나도 미갈라스타트 치료와 관련성이 있다고 여겨지지 않았다.
8명의 환자 중 6명은 미갈라스타트 치료를 받기 이전에 CBV 이벤트를 겪었었다; 따라서 114명 중 2명 (2%)만이 미갈라스타트 치료 중 CBV 이벤트를 처음 겪었다 (표 5). 미갈라스타트 치료 중 처음으로 CBV 이벤트를 겪은 환자의 평균 (SD) 연령은 50.6 (14.6)세였다 (표 5). CBV 이벤트가 처음 발생했을 시 미갈라스타트 150 mg QOD의 평균 (SD) 치료 기간은 1.1 (1.1)년이었다.
미갈라스타트 치료 이전 CBV 이벤트를 겪었던 16명의 환자 중에서 10 명 (63%)에게는 미갈라스타트 치료 중에 CBV 이벤트가 새로 발생하지 않았다.
a마지막 행은 CBV 이벤트가 발생한 고유 환자 수를 나타낸다. 2개 이상의 CBV 이벤트가 발생한 환자는 한 번만 계수되었다.
미갈라스타트 150 mg QOD 치료 중 발생한 환자별 CBV 이벤트
LVMi=좌심실 비대 지수; MRI=자기 공명 영상; NA=해당 없음; TIA=일과성 허혈 발작
a미갈라스타트 150mg QOD 투여를 시작했을 때를 기준치로 삼았다.
bFACETS를 중단했을 당시 진행중이었다.
cFAB-CL-204 종료시에도 진행중이었다.
d 환자의 사구체여과율(eGFRMDRD)은 76.4 mL/min/l.73 m2이었다.
앞의 표에서 볼 수 있듯이, 미갈라스타트 투여 중의 CBV 이벤트 발병률은 전반적으로 낮았다. 평균 4년의 미갈라스타트 투여 기간 동안, 114명 중 8명 (7%) 에게 CBV 이벤트가 발생했으며, 대부분 CBV 이벤트 병력이 있는 환자들에게 발생했다.
[실시예 2]
청소년 환자들을 대상으로 한 PK/PD 파라미터 시뮬레이션
PK/PD 모델링
미갈라스타트 경구 투여를 받은 후에 건강한 성인 지원자와 성인 파브리병 환자들을 대상으로 집단 약동학 (popPK)모델이 앞서 개발되었다. 성인을 대상으로 공복 상태에서 25 mg 내지 675 mg범위의 용량 및 요법을 사용하여 경구 투여한 AT1001의 제 I상, II상, III상 연구에서 나온 혈장 농도-시간 데이터를 통합한 후. AT1001 연구를 기반으로 한 결론에는 다음이 포함된다:
●선형적 시간 의존적 흡수를 갖는 2-컴파트먼트 집단 약동학 모델은 미갈라스타트의 경구 투여 후 혈장 내 약동학의 특징을 보여준다.
●신장 기능은 미갈라스타트 노출의 변동성을 결정하는 가장 중요한 요소이며, eGFR값은 30 mL/min/1.73 m2내지 120 mL/min/1.73 m2로 평균 3배 범위에서 나타났다.
●피험자의 체중은 미갈라스타트 노출의 변동성을 결정하는 두 번째로 중요한 요소이며, 50 kg 내지 170 kg로 평균 2배 미만의 차이를 보였다.
●성인용 용량 (격일마다(QOD) 123 mg)에 대한 이론적 근거는 4개의 제 II상 연구의 여러 용량 수치 및 요법(50 mg, 150 mg, 250 mg QOD; 1일 1회 50 mg; 1일 2회 25 mg, 100 mg 및 250 mg; 그리고 250 mg 및 500 mg 3일 투약/ 4일 휴약) 에 대한 평가로 뒷받침되었다.
●현 시점의 집단 PK 모델은 성인 대상으로는 적합하다고 판단된다; 그러나, 표준 지수(예컨대, CLT/F의 경우 0.75)를 포함한 상대 성장 요소가 없어서, 소아에 대한 예측이 어렵다. 따라서, 미갈라스타트 PK를 2세 이상 6세 미만, 6세 이상 12세 미만 그리고 12세 이상 18세 미만의 소아 연령 하위 집단에 외삽하려면 성인 집단 PK 모델을 어느 정도 수정해야 한다.
●미갈라스타트의 집단 PK 모델은 피험자의 체중 (WT) 및/또는 신장 기능(eGFR, 추정 사구체 여과율) 기준치가 겉보기 경구 혈장 청소율 (CLT/F) 및 중앙 구획의 겉보기 경구 분포 용적(V2/F)에 유의미한 영향을 준다는 점을 보여준다. 이에 반해, 성별, 연령, 약품 제형 (용액 또는 현탁액 대비 25 mg 캡슐 대비 150 mg 캡슐)과 같은 다른 공변량은 통계학적으로/임상적으로 유의미하지 않았다. 신장 기능은 출생 시부터 점진적으로 증가하고 2세까지 성인 수준에 도달하므로 (Rubin 1949), 2세 이상의 소아 집단과 성인에서 eGFR의 연령 의존적 변화는 예상되지 않는다. 또한, 파브리병이 있는 소아 환자는 신장 기능이 보통 정상이거나 신장 과여과(hyperfiltration)를 경험할 수 있다 (Hopkin 2008); 따라서, 소아 환자의 신장 기능이 정상적이라는 가정하에, 소아 파브리병 환자를 대상으로 체중에 기반한 투여 요법에 대한 시뮬레이션 계획을 세웠다.
NONMEM 프로그램을 사용하여 성인을 대상으로 한 미갈라스타트 집단 PK 모델을 개발하고, 이 과정에서 상호작용을 고려한 1차 조건부 추정 방법(FOCE-I)를 이용했다. NONMEM을 이용한 시뮬레이션을 수행하여 혈장 농도-시간을 구했고; 모든 그래픽 분석은 R을 이용하여 실행되었고; Phoenix WinNonlin을 사용하여 비구획 분석 및 약동학 파라미터 요약을 수행했다. popED의 Perl-speaks-NONMEM (PsN) R패키지를 이용하여 부트스트래핑과 시각적 예측 확인(VPC)를 수행하였고 최적 샘플링 전략에서는 mrgsolve가 사용되었다.
하나 이상의 재-검사 흡수 모델을 사용하여 집단 PK 모델을 최적화하였고, 상대 성장 스케일링 요소를, 0.75와 동등한 상대 성장 지수를 이용하여, CLT/F 및 Q/F에 추가하고, 1.0과 동등한 상대 성장 지수를 이용하여, V2/F 및 V3/F에 추가하고, 상대 성장 지수가 총 CLT/F에 있어야 하는지 아니면 비-신장 청소율에만 있어야 하는지를 평가하였다.
다양한 흡수 모델 중에서 원래의 선형 시간-종속 흡수 모델이 선택되었는데, 시간 플롯에 따른 조건부 가중 잔차 (CWRES)가 크게 개선되어, 프로파일 전반에 걸쳐 편향 및 변동이 훨씬 적어졌기 때문이다. 시간에 따라 변하는 Ka 모델에서는 Ka가 지속적으로 증가할 수 있기 때문에, 시뮬레이션/예측에서 합리적인 Ka값을 제공하기 위해 시간-종속 흡수 계수 Ka의 상한값을 투약 후 24시간으로 설정하였다; 선택한 모델에 상관없이 약물이 7 내지 10 시간내에 거의 완전히 흡수된다고 여겨지므로 이는 원래 모델에 최소한의 변화를 준다고 판단되었다.
모델 개발의 전반적인 목적은 소아 예측을 위한 모델을 개발하는 것이었다. 0.75 (CL 및 Q의 경우)와 1(V2 및 V3의 경우)이 이론적인 파워 모델 지표로 적용되고 평가되었다. 진단 플롯은 상대 성장 스케일링이 70 kg 미만의 환자에만 적절하다는 것을 시사했다.
CL/F, Q/F, V2/F 및 V3/F에 대한 최종 방정식은 다음과 같이 제시되었다:
●WT가 70 이하이면 WTCO = WT/70; WT가 70을 초과하면WTCO = 1, 여기서 WTCO는 체중이 70 kg 이하인 피험자용 상대 성장 스케일링이 있는 상대 성장 체중 계수이다.
●CLT/F = tvCL * (RF)CLEGFR * WTCO0.75 * (1 + CLHVT)1-FBRY * exp(ETA of IIV on CL/F)
●V2/F = tvV2 * WTCO1 * (1 + V2HVT)1-FBRY * exp(ETA of IIV on V2/F)
●Q/F = TVQ * WTCO0.75 그리고 V3/F = TVV3 * WTCO1, 여기서 TVQ 및 TVV3는 각각 Q/F 또는V3/F의 대표값이다.
2세 이상의 소아 환자와 성인 간의 신장 기능이 유사하다는 점을 고려하여, 성장 계수 지수를 비-신장 청소율 요소에만 적용하도록 모델을 수정하였다. 수렴에 성공한 모델은 CLT/F의 아주 작은 일부만이 비-신장 청소율로 설명될 수 있음을 시사한다; 따라서 이러한 매우 작은 비-신장 청소율에 상대 성장 스케일링을 적용해도 전반적인 CLT/F에 실질적으로 영향을 주지 않았다. 진단 플롯 역시 70kg 미만의 피험자에 대해 전체 CLT/F에 상대 성장 지수를 적용하는 것이 비-신장 청소율에 적용하는 것보다 나은 결과를 제시했다. 뿐만 아니라, 비-신장 모델에서 추정한 소아용 CLT/F 값은 전반적인CLT/F 접근법보다 높았으며, 성인과 동등한 노출을 얻기 위해 소아의 투약 용량이 더 높게 나오는 결과로 이어졌으며 이는 덜 보수적인 접근법이었다. 따라서, 전반적인 CLT/F 스케일링 접근법이 보다 보수적이며, 최종 모델로 선택되었으며, 이는 표 6에 나와있다.
a. 전형적인 EGFR 관련 추정치와 EGFR-관련 지수 인덱스에서 파생된 총 CL/F 매개변수; 총 CL/F=THETA(1)^THETA(9)이며, 여기서 THETA(1)는 전형적인 EGFR-관련 추정치이고 THETA(9)는 EGFR = 90 mL/min/1.73 m2이고 체중 ≥ 70 kg인 파브리병 환자를 대상으로 한 지수 인덱스 추정치이다.
b. 전형적인 EGFR 관련 추정치와 EGFR-관련 지수 인덱스에서 파생된 총 CL/F 매개변수; 총 CL/F=THETA(13)^THETA(9)이며, 여기서 THETA(13)는 전형적인 EGFR-관련 추정치이고 THETA(9)는 EGFR > 120 mL/min/1.73 m2이고 체중 ≥ 70 kg인 파브리병 환자를 대상으로 한 지수 인덱스 추정치이다.
부트스트랩을 통해 추정된 파라미터(표 6 참고)는 원본 데이터셋에서 추정된 파라미터와 거의 동일했다. 모든 파라미터는 적절한 정밀도로 추정되었다. NONMEM 추정치(각 파라미터가 정규 분포를 갖는다고 가정)는 비모수적 부트스트랩 추정치(각 파라미터가 정규 분포를 갖지 않는다고 가정)와 거의 동일했다.
모델 성능 비교는 성인 집단을 대상으로 실시되었다. 두 모델의 파라미터로150 mg의 미갈라스타트 염 QOD 투여를 따른 가상의 성인 데이터셋을 사용하여 시뮬레이션을 수행하고 안정-상태의 AUCtau 및 Cmax를 비교하였다. 표 7에 나타난 결과는 원래 모델과 최적화/업데이트된 모델 간에 비교 가능하며, 이는 모델의 우수한 성능을 나타낸다.
그 다음 임상 시험 시뮬레이션을 실행하여 초기의 다양한 체중 기반 투여 요법(약 3 mg/kg의 용량과 유사)을 받는 소아 환자에서의 노출을 예측하였다. 시뮬레이션에 사용되었던 투여 요법은 표 8에 나타나 있다.
용량은 미갈라스타트 염 150 mg을 격일마다 투여 받는 정상 신장 기능을 가진 성인에서와 유사한 (Cmax또는 Cmin이 아닌) 항정상태의 AUCtau를 소아 하위-집단에서 달성하는 것을 목표로 하였다.
소아의 시뮬레이션은 다음을 가정하였다: (1) 파브리병이 있는 소아 집단 3개 (2세 내지 6세 미만, 6세 내지 12세 미만, 12세 내지 18세 미만)와 성인 집단 1개 (신장 기능이 정상인 파브리 환자)를 포함한 4개 집단을 대상으로 각 집단 당100명의 피험자, 각 집단 별로 남성 50%와 여성50%로 가정했다; (2) 모든 소아 (및 성인)은 신장 기능이 정상이었다; (3) 소아 피험자의 연령은 각 집단의 연령 제한 내에서 균일한 분포로 샘플링되었다.;(4) 5.08세 미만의 피험자는 세계 보건 기구 (WHO)의 연령별 체중 차트를 이용한 정상 분포로부터, 그리고 5.08세 내지 17.99세의 연령의 피험자는 질병 통제 예방 센터 (CDC)의 체중 차트로부터 샘플링되었다;그리고 (5) 성인 집단의 체중은 무작위 정규 분포 (평균=75, 표준 편차 (SD)=15)로부터 샘플링되었다.
시뮬레이션 결과는 표 9에 나와 있으며, Cmax 값은 집단 간에 유사함을 보여주는 반면, AUCtau (0-48시간)는 2세 내지 6세 미만의 연령 집단에서는 약 25% 낮았고 (5570 대 7580 h*ng/ml), 6세 내지 12세 미만의 연령 집단에서는 약 10% 낮았다 (6850 대 7580. h*ng/ml).
시뮬레이션 데이터에 5 kg씩 증량되는 체중 범위 분석이 적용되었으며, 이는 표 10에 나와 있다. 150 mg을 QOD로 투여받는 신장 기능이 정상인 성인 집단의 AUCtau 기하 평균 값을 목표 (7580 h*ng/ml)로 하여, 각 체중 집단의 피험자를 대상으로 방정식 1로 용량 비례성을 고려하여 조절을 수행하였다.
Doseadj,i = Doseorg,i *AUCtau,a /AUCtau,i ·············방정식 1
여기서Doseadj,i 는 각 체중 집단이 성인과 동량의 AUC에 노출되도록 조절된 용량이며, Doseorg,i 는 각 체중 집단에 사용된 원래 용량이며, AUCtau,a 는 성인 집단의 기하 평균값으로 7580 h*ng/ml이고, AUCtau,i 는 각 체중 그룹의 기하 평균값이다. 또한, 조절된 용량은 제제 준비의 간편성 보장을 위해 가장 근접한 실제 용량 수준으로 반올림되었다.
소아 집단의 조절 용량 결과는 표 11에 요약되어 있다.
용량 조절 분석 연구와 새로 수정된 투여 계획을 기반으로, 시뮬레이션을 3개의 소아 집단(2세 이상 6세 미만, 6세 이상 12세 미만, 12세 이상 18세 미만의 소아 집단)을 대상으로 재실행하였고, 그 밖의 모든 가정과 설정에는 변화를 주지 않았다. 그 결과는 표 12에 나와 있다.
약어: AUC0-tau = 투여 간격 동안의 항정상태 혈장 농도-시간 곡선 (AUC0-T); Cmax = 혈장 농도의 최대 관측치; Cmin = 혈장 농도의 최소 관측치; 참고: 데이터는 기하 평균 (CV%)으로 요약되었다.
ANOVA 분석은 표 14에 나와 있다.
약어: AUC0-tau = 투여 간격 동안의 항정상태 혈장 농도-시간 곡선 (AUC0-T); CI = 신뢰구간; Cmax = 혈장 농도의 최대 관측치.
제한된 약동학 데이터는 체중이 45 kg 이상인 청소년에서의 150 mg 미갈라스타트 HCL 캡슐 Q.O.D. 투여를 뒷받침해준다.
[실시예 3]
청소년에서의 PK/PK 모델 검증
본 실시예는 AT1001-020 연구를 나타내며, 순응 GLA 변이 파브리병이 있는 소아 피험자(12세 이상 18세 미만)를 대상으로 한 미갈라스타트의 안전성, 약력학 및 약동학 오픈라벨 연구이다.
본원에는 중간 임상 연구 데이터 분석이 포함되어 있어, 확정 시점 기준으로1단계 혈장 농도-시간 데이터를 활용할 수 있는12세 이상 16세 미만의 연령 집단에 속하는 파브리병을 가진 피험자에만 해당되는 1단계 (1-개월) 안전성 및 PK 데이터 결과가 포함되어 있다.
목표
1단계 목표는 청소년 파브리병 환자에서의 미갈라스타트 약동학 (PK)의 특성을 설명하고, 격일에 한 번 (QOD) 123 mg의 미갈라스타트 캡슐을 투여받은 것에 대하여 성인에서의 미갈라스타트 혈장 노출을 체중이 45 kg인 청소년에게 외삽하는 것의 타당성을 확인하는 것이다
1단계의 또 다른 목표는 미갈라스타트 치료에 순응하는 α-Gal A (GLA) 유전자 인코딩 변이가 있는 소아 파브라병 환자를 대상으로 미갈라스타트 치료법의 안전성을 평가하는 것이다.
결과/평가 지표
약동학 평가 지표는 다음과 같았다:
●(하기에 기술된 주요 PK 파라미터 결과와 함께) 체중 및 연령과 미갈라스타트 약동학 간의 관계를 나타내는 집단 PK 모델.
●항정상태 농도로 다회-용량 투여 후 시뮬레이션된 미갈라스타트의 혈장-농도 데이터에 기반한PK 변수
■Cmax: 혈장 농도 최대 관측치
■Cmin: 혈장 농도 최소 관측치
■tmax: Cmax에 도달하는 시간
■AUC0-tau: 투여 간격(즉, 48시간)에 걸쳐 0시간에서부터의 혈장 농도-시간 곡선하 면적
■t1/2: 최종 소거 반감기
■CLss/F: 항정상태 농도에서의 겉보기 경구 청소율
■Vss/F: 항정상태 농도에서의 겉보기 경구 분포 용적
연구 참여자
본원은 효소 대체 요법 (ERT) 치료 경험이 없거나 선별검사 시점으로부터 최소 14일 이전에 ERT-치료를 중단한 상태의 미갈라스타트 치료 환자를 대상으로 한 PK/PD 연구에 대해 기술하고 있다.
본 연구에 참여하기 위해, 피험자는 다음 조건을 빠짐없이 모두 만족해야 했다:
●기준 시점에 12세 이상 18세 미만이고 파브리병으로 진단되었으며, 연구자의 견해상 질병에 대한 특정 치료로 효과를 볼 가능성이 있는 남성 또는 여성.
●미갈라스타트 순응성 어세이를 이용하여 순응 GLA 변이로 결정되었음을 확인 (알려진 순응 GLA 변이가 없는 피험자의 경우, GLA 유전자형 분석이 2차 방문 이전에 수행되어야 한다. 유사하게, 미갈라스타트 순응성 어세이로 아직 테스트되지 않은 GLA 변이가 있는 피험자의 경우, 순응성 테스트가 2차 방문 이전에 완료되어야 한다).
●선별검사 시 체중이 45 kg (99 파운드) 이상이어야 한다.
●ERT 치료 경험이 없거나 5차 선별검사 기점으로 최소 14일 이전에 ERT-치료를 중단한 상태여야 한다. 파브리병 합병증(즉 병력 또는 현재 진단검사 이상 및/또는 징후/증상)이 적어도 하나 이상 있어야 한다.
●선별검사 시 중등도나 중증의 신장 손상 (추정 사구체 여과율이 60 mL/min/1.73 m2 미만) 이나 투석이나 이식을 요하는 신장 질환이 나타나지 않아야 한다.
치료
미갈라스타트123 mg (=150 mg 미갈라스타트 HCL)의 미갈라스타트 캡슐 하나를 물과 함께 체중이 45 kg이상인 청소년에게 격일로 투여한다.
캡슐 사이즈와 AT1001-020 연구의 선정기준 때문에, 체중이 45 kg 미만인 환자와 연령이 낮고 체중이 덜 나가는 환자에게는 미갈라스타트 123 mg 캡슐은 적합하지 않다. 따라서, 제시된 연령군 (12세 이상 16세 미만)내의 더 낮은 체중군에게는 경고를 포함하는 것이 권고되었다.
기준 시점 및 15일부터 30일 사이의 하루 24시간동안의 혈장 미갈라스타트 농도 노출 추정을 위한 희소 샘플링이 수행되었다. 표 15에 나와 있듯이, 피험자는 3개의 PK 샘플링 군 중 하나에 무작위로 배정되었다.
마감일 기준으로 이용가능한 혈장 농도-시간 데이터를 보유한 환자들이 중간 분석에 포함되었다.
혈장 샘플은 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석되었다.
중간 분석을 위한 집단 분석
안전성 모집단에는 임상 연구 약품을 최소 1회 용량 또는 부분 용량으로 투여 받고 마감일 기준으로 이용가능한 혈장 농도-시간 데이터를 보유한12세 이상 16세 미만의 피험자가 모두 포함되었다. 안전성 분석은 모두 안전성 모집단을 이용하여 수행되었다.
PK 모집단에는 1단계를 완료하고 최소 1개의 정량가능한 농도의 미갈라스타트를 최소 1회 용량으로 수여받은 12세 이상 16세 미만의 피험자의 데이터가 포함되었다. 집단 PK 중간 분석에 포함된 피험자들의 체중과 eGFR은 모두 알려져있다.
결과
기준치 데이터
총 22명의 피험자가 AT1001-020 연구에 등록되었다. 마감일 기준으로, 총 9명의 피험자인 여성 4명과 남성 5명은 연령이 12세 이상 16세 미만으로 AT1001-020 연구에 등록되었고, 임상 연구 약품을 수여받고 PK 농도 데이터 연구 1단계를 완료하였다. 본 중간분석을 위해 해당 피험자들은 안전성 집단과 PK집단으로 구성되었다. 파브리병 진단 후 평균 연수는 10.2(±4.12)년이었다. 4명의 피험자는 이전에 효소 대체 요법을 사용했다고 보고했다.
AT1001-020 연구에 등록한 9명의 피험자의 미갈라스타트 노출 기간 중앙값은 30일이었고 최대 노출 기간은 49일이었다.
참가자 통계자료와 기준치 특징은 Error! Reference source not found.16 및 Error! Reference source not found.17에 제시되어 있다.
약어: Max = 최대; Min = 최소; N = 총 피험자 수; n = 해당되는 범주에 속하는 피험자 수; SD = 표준 편차
참고: 퍼센트는 안전성 모집단의 피험자 수를 기준으로 한다.
a연령 = (고지된 동의 날짜 - 생년월일 + 1) / 365.25으로 계산한 후 완전한 년수로 절삭되었다.
약어: Max = 최대; Min = 최소; N = 총 피험자 수; n = 지시된 범주내의 피험자 수; SD = 표준편차
참고: 퍼센트는 안전성 모집단의 피험자 수를 기준으로 한다.
a연령 = (고지된 동의 날짜 - 생년월일 + 1) / 365.25으로 계산한 후 완전한 년수로 절삭되었다.
의료 기록
안전성 모집단의 의료 기록에서 가장 흔한 기관계 대분류(SOC)는 각종 신경계 장애 (77.8%), 귀 및 미로 장애 (66.7%), 각종 위장관 장애 (66.7%), 전신 장애 및 투여 부위 병태, 임상 검사, 각종 정신 장애, 호흡기, 흉곽 및 종격 장애, 피부 및 피하 조직 장애 (총 55.6%)였다. 의료 기록에서 가장 흔한 (피험자의 55.6%가 모두 보고한) 대표 용어(PT)는 이명, 복통, 설사, 두통 및 하반신감각마비이며, 이들 대부분은 파브리병과 일치하는 특징을 보인다.
사전 약물 및 병용 약물
1명을 제외한 모든 피험자가 사전에 약물을 복용했다고 보고했다. 사전에 복용한 가장 공통된 약물은 6명 (66.7%)의 피험자가 복용한 파라세타몰(paracetamol)이었다. 그 밖에 2명이 넘는 피험자가 복용한 약물은 없었다.
가장 자주 사용된 병용 약물은 6명 (66.7%)의 피험자가 복용한 파라세타몰이었다. 그 밖에 2명이 넘는 피험자가 복용한 병용 약물은 없었다.
이상 사례
안전성 모집단에 속한 피험자들이 1단계동안 겪은 약물투여 후 이상반응(TEAE)은 표 18 및 표 19에 전반적으로 요약되어 있다.
검사실 소견
1단계 동안, 소변검사(알부민, 단백질, 비중, pH 및 현미경 검사)는 제1월에 수집된 유일한 검사 파라미터였으며, 따라서 중간 분석을 위해 평가된 유일한 검사 파라미터였다.
제1월에 소변검사 파라미터에 대한 기준치 대비 평균값에는 임상적으로 유의미한 변화는 없었다.
제1월까지 기준치로부터 몇몇 변화가 있었다. 피험자 3명의 pH 값이 정상이었던 기준치보다 높아졌다.
소변검사 파라미터에서 잠재적으로 임상적으로 유의미한 이상은 없었다.
방문 시마다 가임기 여성 피험자 모두를 대상으로 소변 임신 검사를 실시했다. 안전성 모집단에서 1단계 동안 임신 테스트 결과가 양성인 여성 피험자는 없었다.
상 안전성에 대한 결론
12세 내지 18세의 청소년 환자(n=9)에게서 얻은 제한된 데이터를 근거로 하여, popPK데이터는 격일마다 미갈라스타트123 mg 캡슐을 투여받은 체중이45 kg 이상인, 성인 및 청소년 환자에서의 미갈라스타트 노출이 유사하다는 점을 보여주었다.
소아 청소년 환자에서 관측된Cmax 수치는 핵심 임상시험(pivotal study)인 AT1001-011의 성인 환자에서 관측된 Cmax 수치와 일치했다.
본 연구의 1단계에서 새롭게 발견된 안전성 문제는 관측되지 않았다. 따라서 12세 이상 내지 16세의 소아청소년 환자에게 미갈라스타트 123 mg을 이용한 치료는 기존의 알려진 것과 다른 안전성 프로파일로 이어지지 않았다.
순응 GLA 변이가 있는 2세 이상 18세 미만의 소아청소년 환자의 파브리병을 치료함에 있어서, 새로운 제형인 미갈라스타트 HCI 경구제 (약포지 및/또는 캡슐)가 고안되고 평가될 수 있다.
[실시예 4]
청소년에 대한 미갈라스타트 치료의 임상적 유효성
본 실시예는 AT1001-020 연구를 나타내며, 이는 순응 GLA 변이를 가진 소아 파브리병 환자 (12세 이상 18세 미만의 연령)를 대상으로 12개월 동안 미갈라스타트 치료 유효성에 대한 오픈라벨 연구이다. 일부 구현예에서, 임상적 유효성은 2단계를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 2단계에서, 1차 목표에 미갈라스타트 치료에 대한 순응 GLA 변이를 가진 파브리병으로 진단된 소아 피험자에 대한 미갈라스타트 치료의 안전성 평가가 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 2차 상태에서, 2차 목표에 미갈라스타트 치료에 대한 순응 GLA 변이를 가진 파브리병으로 진단된 소아 피험자에 대한 미갈라스타트의 약력학 (PD)의 특성 분석이 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 2차 상태에서, 2차 목표에 미갈라스타트 치료에 대한 순응 GLA 변이를 가진 파브리병으로 진단된 소아 피험자에 대한 미갈라스타트의 유효성 평가가 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 2차 상태에서, 2차 목표에 미갈라스타트 노출과 반응 간의 관계 평가가 포함될 수 있다.
본원에서 언급되는 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용 가능한 지식을 확립한다. 본원에서 인용되는 모든 미국 특허 및 공개 또는 미공개 미국 특허 출원이 참조로 포함된다. 본원에서 인용되는 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 인용되는 기타 모든 공개 참고 문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명을 이의 바람직한 구현예를 참조하여 구체적으로 나타내고 기재하였으나, 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서, 형태 및 상세사항의 다양한 변화가 이뤄질 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.
본원에 기재된 구현예는 본 조성물 및 방법을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 기재된 내용과 전체적으로 일치하고 당업자라면 쉽게 알 수 있는 다양한 변경과 변화가 포함되도록 의도된다. 첨부된 청구범위는 실시예에 나와있는 특정 실시예에 제한되어서는 안 되며, 기재된 내용과 전체적으로 일치하는 해석이 폭넓게 적용되어야 한다.
특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명, GenBank 기탁번호 및 프로토콜이 본 출원 전반에 걸쳐 인용되고 있으며, 그 개시 내용은 실질적으로 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
Claims (32)
- 환자에게 치료적 유효 용량의 미갈라스타트 또는 이의 염을 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 파브리병의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 파브리병을 치료하는 방법으로서, 환자가 소아청소년인 방법.
- 제1항에 있어서, 환자의 연령이 약 12세 이상 18세 미만인 방법.
- 제1항에 있어서, 환자의 체중이 15 kg 초과 50 kg 이하의 범위 내에 있는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염의 치료적 유효 용량이 격일 약 15 mg 내지 약 150 mg의 범위 내에 있는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드 1회 용량의 치료적 유효 용량이 격일 약 25 mg 내지 약 150 mg의 범위 내에 있는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 FBE의 치료적 유효 용량이 약 15 mg 내지 약 123 mg의 범위 내에 있는 방법
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 연령이 약 12세 이상 약 18세 미만의 범위 내에 있는 방법.
- 제7항에 있어서, 환자의 체중이 약 25kg 이상인 방법.
- 제8항에 있어서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량이 격일 약 80 mg 내지 약 150 mg의 범위 내에 있는 방법.
- 제7항에 있어서, 환자의 체중이 약 45 kg 이상인 방법.
- 제10항에 있어서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량이 격일 약 150 mg인 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 미갈라스타트 FBE의 치료적 유효 용량이 격일 약 123 mg인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 연령이 6세 이상 12세 미만의 범위 내에 있는 방법.
- 제13항에 있어서, 환자의 체중이 25 kg 이상인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량이 격일 약 80 mg 내지 약 150 mg의 범위 내에 있는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 연령이 2세 이상 6세 미만의 범위 내에 있는 방법.
- 제16항에 있어서, 환자의 체중이 35 kg 미만인 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 미갈라스타트 하이드로클로라이드의 치료적 유효 용량이 격일 약 40 mg 내지 약 80 mg의 범위 내에 있는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 eGFR이 약 60 mL/min/1.73 m2 이상인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 미갈라스타트 또는 이의 염이 α-갈락토시다제 A 활성을 증강시키거나 연장시키는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 경구 투여 형인 방법.
- 제21항에 있어서, 경구 투여 형이 정제, 캡슐 또는 용액을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제22항에 있어서, 환자가 남성인 방법.
- 제1항 내지 제22항에 있어서, 환자가 여성인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 효소 대체 요법 (ERT) 치료 경험이 없는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 최소 14일 이전에 ERT-치료를 중단한 상태의 ERT-치료경험이 있는 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 α-갈락토시다제 A에 HEK 어세이 순응 변이를 가진 방법.
- 제27항에 있어서, 변이가 약리학적 참조 표에 기재되어 있는 방법.
- 제28항에 있어서, 약리학적 참조 표가 파브리병의 치료용으로 승인된 미갈라스타트 제품에 대한 제품 라벨에 제공되는 방법.
- 제29항에 있어서, 약리학적 참조 표가 GALAFOLD®에 대한 제품 라벨에 제공되는 방법.
- 제30항에 있어서, 약리학적 참조 표가 웹사이트에 제공되는 방법.
- 제31항에 있어서, 웹사이트가 www.galafoldamenabilitytable.com 또는 www.fabrygenevariantsearch.com 중 하나 이상인 방법.
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