CN108348494A - 用于抑制白内障和老花眼的含peg的双官能分子 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于抑制或逆转眼睛中的白内障形成或老花眼的进展的方法的双官能分子，其中，双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N‑羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，所述分子刚毛是聚乙二醇。老花眼和白内障都是由称为晶状体球蛋白的可溶晶状体蛋白质的聚集引起的。

Description

用于抑制白内障和老花眼的含PEG的双官能分子
相关申请的引证
本申请要求于2015年11月13日提交的美国临时申请62/254,863的优先权，通过引用将其全部内容合并于此。
技术领域
本公开涉及抑制或逆转眼睛的晶状体中的年龄有关变化的进展的组合物和方法。
背景技术
眼睛的晶状体是紧邻虹膜后面悬挂的透明结构，其使光束聚焦在视网膜上。晶状体包含可溶的和不可溶的蛋白质两者；它们一起组成晶状体的湿重的35％。在年轻的、健康的晶状体中，可溶的蛋白质(通常称为晶状体球蛋白(crystallin))组成晶状体蛋白质的90％。在老化过程期间，晶状体的晶状体球蛋白形成不可溶的聚集体，其至少部分地是晶状体核(lens nucleus)的可变形性降低的原因(其表征老花眼，眼睛改变焦点以观看近处物体的能力丧失)。认为老花眼中形成晶状体的晶状体球蛋白的不可溶的聚集体是年龄有关白内障的形成的早期阶段。
通过眼睛的晶状体中的混浊度(cloudiness)或不透明度(opacification)来定义白内障。随着个人年龄增长，随着存在于晶状体中的晶状体球蛋白转变为聚集体，白内障形成，导致晶状体不透明度升高。具体地，人晶状体核中的可溶的侣伴蛋白α-晶状体球蛋白的浓度随着年龄的增长逐渐下降，因为其结合到高分子量的聚集体和不可溶的蛋白质中。存在聚集体损害晶状体的健康和功能，以及不治疗时，白内障可以导致实质的视觉损失乃至失明。目前，对于白内障最常见的治疗是手术。
晶状体球蛋白是在脊椎动物眼睛的晶状体纤维细胞中最高度表达的结构蛋白。晶状体球蛋白分为两个亚家族：α-晶状体球蛋白(αA和αB)，其是小热休克蛋白超家族的成员，还用作结构蛋白和侣伴分子；和β-和γ-晶状体球蛋白的进化连锁超家族(evolutionarily-linked superfamily)，其主要用作晶状体中的结构蛋白，以及促进晶状体结构的透明和折射性质。除了它们在白内障发展中的作用之外，αA-晶状体球蛋白和αB-晶状体球蛋白与神经退行性疾病如亚历山大病、克雅氏病、阿尔茨海默病和帕金森病有关。
美国专利申请2008/0227700描述了使用具有侣伴蛋白活性的肽作为治疗法的蛋白质的去聚集。具体地，如通过光散射测量的，将αB肽用于去聚集pH诱导的β-晶状体球蛋白的聚集体。提供α晶状体球蛋白到晶状体中的连续供应是一个挑战。需要的是适用于去聚集晶状体球蛋白用于抑制和/或逆转白内障和老花眼的可替换的方法。
发明内容
在一个方面，眼科组合物包含双官能分子，双官能分子包含共价连接至分子刚毛(molecular bristle)的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯(imidoester)、环氧化物或氟苯基酯；其中，分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇；具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。
在另一方面，抑制或逆转眼睛的白内障形成、老花眼或年龄有关的晶状体球蛋白晶状体退化的进展的方法包括使眼睛与抑制白内障有效量的包含双官能分子的眼科组合物接触，该双官能分子包含共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；其中，分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团(oxyethylene)的聚乙二醇、具有1至3个烷氧基乙烯基基团(alkoxyethylene)的烷氧基-聚乙二醇或具有1至3个芳氧基乙烯基基团(aryloxyethylene)的芳氧基聚乙二醇。
在另一方面，眼科组合物进一步包含至少第二双官能分子，其包含共价连接至第二分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；其中，第二分子刚毛是具有4至200个氧乙烯基、烷氧基乙烯或芳氧基乙烯基团的直链或支链聚乙二醇、聚(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)(ply(2-oxaziline))、聚(间-胆碱磷酸)、聚赖氨酸或聚谷氨酸，第二分子刚毛具有150至8000的分子量。
附图说明
图1示出了用于本文公开的双官能分子的官能团的实施方式。在每种结构中，R是分子刚毛。
图2示出了对于未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。
图3示出了对于未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。
图4示出了使用动态光散射的理论对于人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。
图5示出了对于用CA(PEG)4修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。
图6示出了对于用CA(PEG)4修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。
图7示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)4修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。
图8示出了对于用CA(PEG)1修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。
图9示出了对于用CA(PEG)1修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。
图10示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)1修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。
图11示出了对于用CA(PEG)2修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。
图12示出了对于用CA(PEG)2修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。
图13示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)2修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。
图14示出了对于用CA(PEG)3修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，散射角为30°，针对延迟时间(滞后时间)绘制的测量的相关函数g2-1。
图15示出了对于用CA(PEG)3修饰的未修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质，各种松弛时间的重量的CONTIN分析。
图16示出了使用动态光散射理论对于用CA(PEG)3修饰的人γD-晶状体球蛋白蛋白质的数据分析。
根据以下详细的说明、附图、以及随附权利要求，本领域技术人员将领会并理解上述的及其他的特征。
具体实施方式
本文公开了去聚集/防止晶状体球蛋白聚集体的形成的方法，包括以足以去聚集和/或防止晶状体球蛋白聚集体形成的量使晶状体球蛋白聚集体与包含双官能分子的组合物接触。本领域技术人员将认识到虽然通常将本文公开的双官能分子描述为γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂(γ-crystallin charge masking agent)，但是还预期它们同样去聚集/防止β-晶状体球蛋白的蛋白质聚集。进一步公开了抑制或逆转眼睛中的白内障形成的进展的方法，其包括使眼睛与抑制白内障有效量的包含本文所描述的双官能分子的眼科组合物接触。还公开了抑制或逆转眼睛中的老花眼的进展的方法，其包括使眼睛与抑制老花眼有效量的包含本文所描述的双官能分子的眼科组合物接触。
发明人采用了多种技术诸如动态光散射来研究通过溶液中的γ-晶状体球蛋白形成的聚集体。β-和γ-晶状体球蛋白两者是高度稳定的结构蛋白，其在两个结构域中包含四个Greek-关键基序(Greek-key motif)。虽然β-晶状体球蛋白形成二聚体以及杂-和均-低聚物，γ-晶状体球蛋白在眼睛中是单体。进一步地，虽然β-晶状体球蛋白在溶液中表现出排斥力，但是γ-晶状体球蛋白表现出归因于非特异性蛋白或水相互作用的吸引相互作用。还假设硫醇改性引起γ-晶状体球蛋白的聚集体在溶液中形成。
人γ-晶状体球蛋白家族包含五个成员，γA-D晶状体球蛋白和γ-S晶状体球蛋白。γA-D晶状体球蛋白在发育早期表达以及主要在晶状体核心(lens core)中发现；γC和γD-晶状体球蛋白是最普遍的。在体外γ-D晶状体球蛋白的去折叠(unfolding)和再折叠(refolding)显示导致蛋白质聚集增加，这应归因于再折叠的蛋白质缺乏稳定性。
在不受理论约束的情况下，认为γ-晶状体球蛋白的聚集是静电和疏水现象，静电力占主导。添加热休克蛋白质αA-和αB-晶状体球蛋白破坏γ-晶状体球蛋白聚集。可以破坏静电相互作用的γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂可以替代α-晶状体球蛋白的侣伴蛋白(chaperone)活性以及防止/降低γ-晶状体球蛋白聚集体尺寸。
可以将给予双官能分子(例如γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂)用于治疗由γ-晶状体球蛋白聚集产生的疾病和/或病症，诸如白内障和老花眼。如在本文中使用的，白内障是由晶状体中的蛋白质相互作用改变导致的眼睛的晶状体的不透明性。蛋白质相互作用包括蛋白质的错误折叠(misfolding)以及蛋白质-蛋白质相互作用诸如聚集。老花眼是由于年龄增长或老年导致的视力削弱(impairment)。老花眼的症状包括聚焦近距离物体的能力降低、眼睛疲劳、读取小号字体部分困难、在读取或注视明亮屏幕(illuminated screen)时疲劳、近距离内清楚看清困难(difficulty seeing clearly up close)、当读取印刷物时对比度降低、需要更亮以及更多的直射光用于阅读、需要保持阅读资料更远以看清、和头痛，尤其当使用近距离视觉时头痛。患有老花眼的个人可以具有正常视觉，但是聚焦近距离物体的能力随着时间至少部分地丧失，以及对于要求近距离视觉诸如阅读的任务，那些个体需要眼镜。老花眼或多或少程度地影响超过40岁的几乎所有的个体。
在抑制眼睛中的白内障形成的进展的方法中，在与双官能分子接触之前，眼睛可以已经包含一种或多种正在发展或充分发展的白内障。因此，可以将该方法用于抑制眼睛中的进一步白内障的形成，或抑制由已经存在于眼睛中的正在发展的白内障形成成熟白内障。可替换地，在与双官能分子接触之前，眼睛可以不具有任何正在发展的或充分发展的白内障。
在逆转眼睛中白内障形成的进展的方法中，通过使眼睛与本文公开的双官能分子接触实现眼睛中白内障的至少部分至完全逆转。
类似地，在抑制眼睛的老花眼的进展的方法中，在使眼睛与双官能分子接触之前，个人可能已经经历了一种或多种老花眼症状。因此，可以将该方法用于降低经历的症状的进展或抑制其他的老花眼的症状的形成。可替换地，在使其与双官能分子接触之前，眼睛可以不具有任何老花眼的症状。
在逆转眼睛中老花眼的进展的方法中，通过使眼睛与本文公开的双官能分子接触实现眼睛中老花眼的症状的至少部分至完全逆转。
如在本文中使用的，γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂是适合干扰静电蛋白质-蛋白质相互作用诸如γ-晶状体球蛋白静电蛋白质-蛋白质相互作用的分子，该相互作用导致γ-晶状体球蛋白聚集。在一个实施方式中，掩蔽剂不是多肽。γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂防止γ-晶状体球蛋白聚集体形成和/或降低预形成的聚集体的尺寸。
在一个具体的实施方式中，γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂是包含共价连接至分子刚毛的官能团的双官能分子。双官能分子与γ-晶状体球蛋白分子上的电荷诸如带阳电荷的赖氨酸和精氨酸残基和带负电的谷氨酸和天冬氨酸残基互相作用。分子刚毛是亲水的、水溶性的物质，其提供γ-晶状体球蛋白分子之间的距离，防止聚集。在不受理论约束的情况下，认为双官能分子与蛋白质互相作用并有效地将分子刚毛放到蛋白质上，以及可以在反应期间排出官能团。可以经由共价的、疏水的、或离子的相互作用与晶状体球蛋白相互作用的分子刚毛防止γ-晶状体球蛋白分子的聚集。在不受理论约束的情况下，认为本文所描述的双官能分子也可以充当β-晶状体球蛋白相互相用抑制剂。
举例来说，示例性的官能团(其可以是例如离去基团或反应基团)包括取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯(imidoester)、环氧化物或氟苯基酯。图1示出了官能团的实施方式，其中R基团是分子刚毛(molecular bristle)。在不受理论约束的情况下，当双官能分子包含COOH时，当其与蛋白质的胺基反应时，水离去。在不受理论约束的情况下，当双官能分子包含N-羟基琥珀酰亚胺时，没有释放水。在NH2反应中，当NH2与蛋白质上的COOH基团反应时，水离去。
示例性的分子刚毛包括具有一至三个氧乙烯基基团的直链或支链聚乙二醇、改性的聚乙二醇诸如具有一至三个氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基团的烷氧基-和芳氧基聚乙二醇。在一个具体的实施方式中，双官能的γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂是：
或
在一个实施方式中，眼科组合物进一步包含至少第二双官能分子，该至少第二双官能分子包含共价连接至第二分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，其中，第二分子刚毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇或烷氧基聚乙二醇，具有4至200个氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基团；聚(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)(ply(2-oxaziline))、聚(间-胆碱磷酸)、聚赖氨酸或聚谷氨酸，第二分子刚毛具有150至8000的分子量。
双官能分子和至少第二双官能分子可以以任何重量比诸如1:99至99:1存在。
在一个实施方式中，本文所描述的双官能分子也可以用于治疗与蛋白质折叠有关的疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。在一个具体的实施方式中，在与蛋白质折叠有关的疾病的治疗中作为口服组合物给予双官能分子。
本文所描述的γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂的优点在于预期它们在γ-晶状体球蛋白的翻译后修饰存在的情况下是有效的，包括例如转酰氨基作用(transamidation)、氧化、修饰的和不正常的连接蛋白，和高浓度的无机和有机离子诸如Ca+2。
使双官能分子与眼睛接触来抑制白内障的进展和/或降低现有的白内障，或抑制和/或降低老花眼的症状。如在本文中使用的，术语“接触眼睛”包括直接将双官能分子应用于眼睛的方法。在上述的方法中，可以将本领域普通技术人员已知的合适的方法用于使眼睛与双官能分子接触。这种方法的实例包括但不限于将化合物注入眼睛中，滴或喷到眼睛中，以眼科设备的形式应用，通过离子电渗应用，或另外局部应用于眼睛。
如在本文中使用的，术语“抑制白内障有效的量(effective cataract-inhibiting amount)”是指将抑制眼睛中的白内障的进展或形成或抑制从已经存在于眼睛中的正在发展的白内障进展或形成成熟白内障的量。γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂抑制白内障的有效的量将取决于本领域普通技术人员已知的各种因素。这种因素包括但不限于眼睛的大小、已经存在于眼睛中的任何充分发展的或正在发展的白内障的量和进展，以及给予的模式。抑制白内障的有效的量还将取决于是否在单一时间给予药物组合物或是否在一段时间内定期给予药物组合物。时间段可以是任何数量的天、星期、月或年。在一个实施方式中，γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂、具体地本文所描述的双官能分子的抑制白内障的有效的量是约0.001g至约0.1g。更具体地，抑制白内障的有效的量可以是约0.01g至约0.05g。眼科组合物中的双官能分子的示例性的量是0.00005wt％至50wt％或更高，例如更具体地0.01wt％至10wt％，以及最具体地1wt％至3wt％。
如在本文中使用的，术语“抑制老花眼有效的量(effective presbyopia-inhibiting amount)”是指将降低眼睛中的老花眼的症状或抑制眼睛中老花眼的其他症状的进展的量。γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂抑制老花眼的有效的量将取决于本领域普通技术人员已知的各种因素。这种因素包括但不限于眼睛的尺寸、已经存在于个体中的症状的量和类型，以及给予的模式。抑制白内障的有效的量还将取决于是否在单一时间给予药物组合物或是否在一段时间内定期给予药物组合物。时间段可以是任何数量的天、星期、月或年。在一个实施方式中，γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂、具体地本文所描述的双官能分子的抑制老花眼的有效的量是约0.001g至约0.1g。具体地，抑制老花眼的有效的量可以是约0.01g至约0.05g。眼科组合物中的双官能分子的示例性的量是0.00005wt％至50wt％或更高，例如更具体地0.01wt％至10wt％，以及最具体地1wt％至3wt％。
如在本文中使用的，术语“眼科组合物(ophthalmic composition)”是指药学上可接受的制剂、递送设备、适用于给予至眼睛的机构或系统。术语“眼科组合物”包括但不限于溶液、悬浮液、凝胶、膏剂、喷雾、补给设备(depot device)或任何其他类型的制剂、适用于短期或长期递送γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂例如双官能分子至眼睛的设备或机构。与口服制剂相反，例如，眼科组合物表现出与它们用于至眼睛有关的具体技术特征，包括应用药学上可接受的眼科载体，其避免诱导各种反应如例如刺激结膜和角膜、闭合眼睑、眼泪的分泌和疼痛反应。具体的眼科组合物有利地是以眼用溶液或悬浮液(即滴眼剂)、眼用软膏或包含γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂例如双官能分子的眼科凝胶的形式。根据选择的特殊形式，组合物可以包含各种添加剂诸如缓冲剂、等渗剂(isotonizing agent)、增溶剂、防腐剂、增粘剂、螯合剂、防氧化剂、抗生素、糖和pH调节剂。
防腐剂的实例包括但不限于氯丁醇、脱氢醋酸钠、杀藻胺(benzalkoniumchloride，苯扎氯铵)、吡啶嗡氯化物、苯乙醇(phenethyl alcohol)、对羟基苯甲酸酯、氯化苄乙氧铵(benzethonium chloride)、环氧乙烷和二甲基乙烯-亚胺的亲水的二卤化共聚物、它们的混合物等。增粘剂可以选自例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、硫酸软骨素和它们的盐。合适的增溶剂包括但不限于聚氧化乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酸酯80和单硬脂酸聚氧乙烯。典型的螯合剂包括但不限于依地酸钠(sodium edetate)、柠檬酸、二亚乙基三胺五蜡酸的盐、二亚乙基三胺五亚甲基磷酸、和稳定剂诸如依地酸钠和亚硫酸氢钠。
示例性的缓冲液包括但不限于硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液等。眼科组合物中的缓冲液的浓度可以从约1mM至约150mM或更高变化，这取决于选择的具体缓冲液。
如在本文中使用的，术语“载体(vehicle)”旨在包括适用于眼科用途的运载体(carrier)、稀释剂或赋形剂。“赋形剂(Excipient)”是指提供一种或多种松散材料(bulk)、赋予令人满意的加工性能、帮助控制溶解速率、及另外给予组合物其他的期望特征的成分。特别地，选择赋形剂使得眼科组合物不触发分泌眼泪(将携带(entrain)活性成分)。可接受的赋形剂是本领域的技术人员众所周知的，他们将知道如何根据期望的制剂选择它们。
在一个实施方式中，以眼科设备诸如隐形眼镜(contact lens)或泪点塞(punctalplug)的形式给予γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂。合适的眼科设备包括与矫正的、化妆的或治疗的质量生物相容的设备。
在一个实施方式中，可以将γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂粘附至、结合至隐形眼镜或与隐形眼镜相关联，可选地作为缓释组合物。可以使用已知的材料生产隐形眼镜，例如在没有限制的情况下水凝胶、硅酮水凝胶、硅酮弹性体和气体渗透性材料诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸酯聚合物、有机硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸酯单体/甲基丙烯酸的共聚物等。用于含水的柔软的眼科透镜的材料的具体实例包括在美国专利号5,817,726中描述的那些、如在美国专利号5,905,125中描述的2-羟基乙基甲基丙烯酸酯聚合物、如在欧洲专利申请号781,777中描述的眼科透镜材料、如美国专利号5,942,558中所描述的预先涂覆有脂质层的水凝胶透镜；将它们关于隐形眼镜的教导完全合并于此。可以使用通常使用的隐形眼镜诸如硬的或刚性的角膜型透镜、和凝胶、水凝胶或软类型的透镜(由以上已知的材料生产)。
隐形眼镜行业常见地将隐形眼镜表征为两种主要类型：常规的和硅酮水凝胶。基于常规的水凝胶以聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(聚HEMA)开始，以及演变为具有其他亲水部分诸如正乙烯基吡咯烷酮(nVP)、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸化的磷酸胆碱的聚HEMA共聚物。也可以采用聚乙烯醇透镜。
硅酮水凝胶(SiH)通常由甲基丙烯酸化的或甲基(丙烯酰胺)硅酮单体、预聚物或大分子单体与典型的常规的水凝胶单体的共聚物组成。在没有限制的情况下，硅酮单体的实例包括三取代的、四取代的、烷基封端的、甲基丙烯酸化的聚二甲基硅氧烷(PDMS)、以及硅酮和亲水单体的嵌段共聚物。ABA三嵌段共聚物是常见的，其中A基团是亲水性嵌段以及B基团是硅酮单体嵌段。除甲基丙烯酸酯之外，其他反应基团包括乙烯基、丙烯酰胺、或能够链式反应聚合的任何其他反应基团。还可以经由阶梯生长(step-growth，逐步生长)和其他聚合反应方法利用具有至少双官能度的单体实现交联和聚合反应。阶梯生长聚合反应的实例是在两个氨基酸中羟基基团与羧酸基团的反应或对苯二甲酸和乙二醇的反应。
基于等离子体的涂覆方法是通常在硅酮水凝胶上使用的，包括等离子体氧化和等离子涂覆。
例如，根据美国专利号5,658,592；6,027,745；WO2003/003073；US-2005-0079197中描述的用于生产具有缓释药物的隐形眼镜的已知方法或通过其他合适的手段，通过将γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂组合物合并到隐形眼镜中、与其关联、或粘附其上可以生产缓释的γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂组合物，将它们关于隐形眼镜和缓释的教导合并到本文中。具体地，在没有限制的情况下，可以通过将γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂粘附至精细分离的或凝胶缓释剂诸如聚乙烯基吡咯烷酮、透明质酸钠等的一部分来生产隐形眼镜。另外，可以通过形成γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂组合物储存器诸如通过由形成透镜的前表面的成员和形成透镜的后表面的成员生产隐形眼镜来产生缓释
在一个实施方式中，可以将电荷掩蔽剂插入(insert)到作为具有控释的注射液的水或玻璃质(vitreous)中。
在一个实施方式中，在泪点塞中给予γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂。如在本文中使用的，术语泪点塞是指具有适用于分别通过下或上泪点(inferior or superior lacrimalpunctum)插入到眼睛的下或上泪小管(inferior or superior lacrimal canaliculus)中的尺寸和形状的设备。
在一个实施方式中，通过离子电渗给予γ-晶状体球蛋白电荷掩蔽剂。离子电渗(Iontophoresis)是使用小的电荷来通过皮肤递送药物或其他化学品的技术。
在一个实施方式中，使用超声波增强给予眼科组合物。
通过以下非限制性实施例进一步举例说明本发明：
实施例
方法
γD-和γS-晶状体球蛋白DNA序列在通过麻省理工学院(剑桥，MA)的King实验室提供的pQe1质粒中。γ-晶状体球蛋白蛋白质序列包含6x N-端组氨酸标签(His标签)用于纯化目的。将质粒转化(transform)到克隆感受态细胞系中以生产另外的质粒DNA。随后将质粒转化到用于蛋白合成的表达感受态细胞系(TAM 1大肠杆菌细胞(ActiveMotif.Carlsbad，CA))中。
将γ-晶状体球蛋白质粒DNA化学转化到用于蛋白合成的M15pRep大肠杆菌细胞中。生长1L培养物用于蛋白质纯化。通过Ni亲和色谱法纯化γ-晶状体球蛋白蛋白质。包含在γ-晶状体球蛋白蛋白质上的N端His标签优先结合至Ni柱。可以用咪唑梯度洗脱结合蛋白质，该咪唑梯度竞争性地结合至Ni，释放纯化的蛋白质。用于纯化流程简要地是(如前所述)：将蛋白质负载在柱上，以及首先用20mM(0％B)、然后35mM(10％B)、然后60mM(20％B)咪唑洗涤。然后在150mM(57％B)咪唑下洗脱蛋白质。通过SDS PAGE凝胶电泳和快速蛋白质液相层析(FPLC)确认纯度。
化学修饰方案：
1)使用HiTrapTM脱盐柱将一批纯化蛋白质缓冲交换至PBS pH＝6.8。
(2)在添加CA(PEG)n之前测量浓度(A280)。
(3)将100mg的CA(PEG)n添加到3-5ml批量的以上蛋白质中。
(4)在250RPM下在4℃下将混合物放置在振荡器上过夜。
实施例1：未修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的动态光散射
首先，通过DLS研究0.1mg/mL浓度下的未修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的溶液。针对延迟时间(滞后时间)绘制测量的相关函数g2-1，在图2中给出(散射角30°)。在图3中给出各种松弛时间的重量的CONTIN分析(散射角在30°至60°的范围)。可以清楚的是溶液中存在两个群体，一个对应于聚集体，以及另一个对应于未聚集的蛋白质。如图4中给出的使用动态光散射的理论分析这些数据显示相应的回转的流体动力学半径(hydrodynamicradius of gyration)分别是64nm和1.2nm。
实施例2：用CA(PEG)4修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的动态光散射
图5-7中给出了如实施例1通过CA(PEG)4修饰的相应结果，结果是聚集体不存在以及未聚集的蛋白质的尺寸是2nm。浓度是0.9mg/mL蛋白质以及33mg/ml CA(PEG)4。CA(PEG)4是
实施例3：用CA(PEG)1修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的动态光散射
图8-10中给出了如实施例1通过CA(PEG)1修饰的相应结果，结果是聚集体不存在以及未聚集的蛋白质的尺寸是2nm。浓度是0.9mg/mL蛋白质以及33mg/ml CA(PEG)1。CA(PEG)1是
实施例4：用CA(PEG)2修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的动态光散射
图11-13中给出了如实施例1通过CA(PEG)1修饰的相应结果，结果是聚集体不存在以及未聚集的蛋白质的尺寸是2nm。浓度是0.4mg/mL蛋白质，以及15mg/mL CA(PEG)2。CA(PEG)2是
实施例5：用CA(PEG)3修饰的γD-晶状体球蛋白蛋白质的动态光散射
图14-16中给出了如实施例1通过CA(PEG)3修饰的相应结果，结果是聚集体不存在以及未聚集的蛋白质的尺寸是2nm。浓度是0.3mg/mL蛋白质，以及11mg/mL CA(PEG)3。CA(PEG)3是
结论：如通过动态光散射确定的，所有的CA(PEG)1-4是完全防止γD-晶状体球蛋白蛋白质聚集的有效试剂。
本文所用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被取代基替换，条件是并不超过指定原子的正常化合价。示例性的取代基独立地包含一个或多个烷基基团、苯基基团、环烷基基团、卤素、卤代烷基基团及其他基团、和/或它们的组合。
如在本文中使用的，“烷基基团”单独地或作为较大部分(烷基胺、烷氧基等)的一部分优选地是具有1至约12个碳原子的直链或支链饱和的脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、或辛基、或具有3至约12个碳原子的饱和的环脂族基团。烷基基团可以可选地是独立地取代的，诸如被选自以下各项的基团取代：C1-C12烷基、C6-C14芳基、烷氧基、胺、酯诸如-COO(R)、乙酸酯诸如-O-CO-(R)、醚诸如-C-O(R)和-O(C1-C12烷基)、-COOH、卤素(优选地F、Cl、Br或I)、C1-C12氟化或全氟化烷基、-OH、-S(R)、-SiO(R2)、-Si(R3)等，其中每个R独立地是C1-C12烷基、C3-C10环烷基或C6-C14芳基基团。
如在本文中使用的术语“环烷基”是指饱和环烃，即其中全部环原子是碳的化合物。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如在本文中使用的，“芳基”单独地或作为较大部分(例如二芳基胺)的一部分是碳环芳香族基团，优选地包含6-22个碳原子。实例包括但不限于碳环基团诸如苯基、萘基、联苯基和菲基，并可以可选地是独立地取代的，诸如被选自以下各项的基团取代：C1-C12烷基、C6-C14芳基、烷氧基、胺、酯诸如-COO(R)、乙酸酯诸如-O-CO-(R)、醚诸如-C-O(R)和-O(C1-C12烷基)、-COOH、卤素(优选地F、Cl、Br或I)、C1-C12氟化或全氟化烷基、-OH、-S(R)和-Si(R3)等，其中每个R独立地是C1-C12烷基、C3-C10环烷基或C6-C14芳基基团。
如在本文中使用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基如以上所定义。烷氧基基团的实例包括甲氧基或乙氧基。
如在本文中使用的，术语胺包括NH2以及烷基胺、芳基烷基胺和芳基胺，其是仲或叔烷基、芳基或芳基烷基氨基，其中，烷基基团和芳基基团如以上所定义。烷基胺、芳基胺或芳基烷基胺的连接点是在氮上。实施例包括甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、乙基丙基胺、乙基己基胺、环己胺、苯乙胺、苯基异丙基胺等。烷基胺、芳基烷基胺和芳基胺不受限制，并可以是例如C1-C20烷基胺、C6-C22芳基烷基胺、C6-C22芳基胺。
术语“一个”和“一种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所指项。术语“或”是指“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应解释为开放式术语(即，是指“包括，但不限于”)。本文所公开的所有范围是包含的并且是可组合的。
在本文中描述了实施方式，包括发明人已知的最佳模式。当阅读前述描述时，这些实施方式的变化对本领域普通技术人员而言将变得显而易见。预期技术人员视情况而定采用这些变化，以及预期公开的方法可除本文具体描述的之外另外地实施。因此，以适用法律允许的程度包括所附权利要求中陈述的本题内容的所有变化和等同物。此外，包括在其所有可能的变化中上述要素的任何组合，除非在本文中另有指出或另外地与上下文明显矛盾。

Claims (23)

1.一种包含双官能分子的眼科组合物，所述双官能分子包含
共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；
其中，所述分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇、具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基-聚乙二醇、或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述双官能分子包含NH2、N-羟基琥珀酰亚胺或COOH。
3.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述双官能分子是
4.根据权利要求1所述的眼科组合物，进一步包含至少第二双官能分子，所述至少第二双官能分子包含
共价连接至第二分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，
其中，所述第二分子刚毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇，具有4至200个氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基团；聚(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)、聚(间-胆碱磷酸)、聚赖氨酸、或聚谷氨酸，所述第二分子刚毛具有150至8000的分子量。
5.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是滴眼剂。
6.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物为眼科溶液、眼科悬浮液、眼科软膏、喷雾、或眼科凝胶的形式。
7.根据权利要求6所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物包含缓冲剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、增粘剂、螯合剂、防氧化剂、抗生素、糖、pH调节剂、或它们的组合。
8.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是眼科设备。
9.根据权利要求8所述的眼科组合物，其中，所述眼科设备为隐形眼镜或泪点塞的形式。
10.根据权利要求1所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是缓释组合物。
11.根据权利要求4所述的眼科组合物，其中，所述眼科组合物是缓释组合物。
12.一种抑制或逆转眼睛中的白内障形成、老花眼、或年龄有关的晶状体退化的进展的方法，包括
使所述眼睛与抑制白内障有效量的包含双官能分子的眼科组合物接触，所述双官能分子包含
共价连接至分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯；
其中，所述分子刚毛是具有1至3个氧乙烯基基团的聚乙二醇、具有1至3个烷氧基乙烯基基团的烷氧基-聚乙二醇、或具有1至3个芳氧基乙烯基基团的芳氧基聚乙二醇。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述双官能分子包含NH2、N-羟基琥珀酰亚胺或COOH。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述双官能分子是
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述眼科组合物进一步包含至少第二双官能分子，所述至少第二双官能分子包含
共价连接至第二分子刚毛的取代的或未取代的胺、琥珀酰亚胺、羧酸、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磺酰氯、醛、碳二亚胺、酰基叠氮化物、酸酐、氟苯、碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酯、环氧化物或氟苯基酯，
其中，所述第二分子刚毛是聚乙二醇、烷氧基-聚乙二醇、或烷氧基聚乙二醇，具有4至200个氧乙烯基、烷氧基乙烯基或芳氧基乙烯基基团；聚(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)；聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)；聚(2-噁唑啉)、聚(间-胆碱磷酸)、聚赖氨酸、或聚谷氨酸，所述第二分子刚毛具有150至8000的分子量。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述眼科组合物是滴眼剂。
17.根据权利要求12所述的方法，其中，所述眼科组合物为眼科溶液、眼科悬浮液、眼科软膏、喷雾、或眼科凝胶的形式。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述眼科组合物包含缓冲剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、增粘剂、螯合剂、防氧化剂、抗生素、糖、pH调节剂、或它们的组合。
19.根据权利要求12所述的方法，其中，所述眼科组合物是眼科设备。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述眼科设备为隐形眼镜或泪点塞的形式。
21.根据权利要求12所述的方法，其中，所述眼科组合物是缓释组合物。
22.根据权利要求15所述的方法，其中，所述眼科组合物是缓释组合物。
23.根据权利要求12所述的方法，其中，通过滴、喷、注射、离子电渗或超声波增强给予所述眼科组合物。
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