KR20100000203A - 금나노입자를 이용한 표적지향형 항암약물전달체 - Google Patents

금나노입자를 이용한 표적지향형 항암약물전달체 Download PDF

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박치영
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박헌주
최은경
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Abstract

본 발명은 금나노입자를 이용한 표적지향형 항암약물전달체에 관한 것으로서, 상세하게는 금 나노입자의 표면에 폴리에틸렌글리콜 및 약물의 포집을 위한 사이클로덱스트린이 코팅되고, 암세포 표적지향형 리간드인 항-표피성장인자수용체로 구성된 금나노입자를 이용한 항암약물전달체에 관한 것이다. 본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 금나노입자, 금나노입자의 표면에 코팅된 폴리에틸렌글리콜 및 약물의 포집을 위한 사이클로덱스트린, 및 폴리에틸렌글리콜과 결합된 암세포 표적지향형 리간드인 항-표피성장인자수용체(Anti-Epidermal Growth Factor Receptor)를 포함하는 항암약물전달체를 제공한다. 본 발명의 항암약물전달체는 약물의 화학적 변형을 피할 수 있으며, 다양한 항암약물을 포집하여 사용할 수 있다. 또한 부작용을 최소화 할 수 있는 독특한 항암제인 β-라파촌을 효과적으로 포집하여 암세포에 전달하는 약물전달체로서, β-라파촌을 이용한 항암치료에 효과적이다. 장기적으로 금 나노입자의 높은 X선 흡수계수를 이용하여 CT를 통해 진단과 치료를 동시에 병행할 수 있는 새로운 진단/치료시스템(theragnosis)의 방법을 제시할 수 있다.
항암약물전달, β-라파촌, Au, 폴리에틸렌글리콜, 사이클로덱스트린, 항-표 피성장인자수용체, anti-EGFR.

Description

금나노입자를 이용한 표적지향형 항암약물전달체{Targeted Delivery System for Anti-Cancer Drugs Using Au Nanoparticles}
본 발명은 금나노입자를 이용한 표적지향형 항암약물전달체에 관한 것으로서, 상세하게는 금 나노입자의 표면에 폴리에틸렌글리콜 및 약물의 포집을 위한 사이클로덱스트린이 코팅되고, 암세포 표적지향형 리간드인 항-표피성장인자수용체(Anti-Epidermal Growth Factor Receptor, 이하 “anti-EGFR”이라 한다.)로 구성된 금나노입자를 이용한 항암약물전달체에 관한 것이다.
폐암은 현대인에게 있어 가장 많이 발병하는 암의 하나로 이에 대한 치료약물의 개발과 효과적인 약물전달체의 개발이 시급한 실정이다. 남미의 라파코(Lapacho) 나무의 껍질에서 추출되는 것으로 알려진 β-라파촌(β-lapachone)은 건강한 세포에는 영향을 주지 않고, 암세포만 선택적으로 세포사멸(apoptosis)을 일으키는 새로운 항암제로 주목 받고 있으며, 최근에 상업화가 가능하게 되었다.
가장 흔하게 발병되는 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)의 경우에 있어서, 고형암(solid tumor)에 많이 존재하는 NQO1이라는 효소와 β-라파촌이 상호작용을 하며, 암세포의 사멸을 유도한다. 특히 NQO1은 건강한 세포에서는 존재하 지 않거나 극히 미량 존재하기 때문에 암세포만 특이적으로 사멸을 유도한다. 또한 β-라파촌은 암세포가 자신의 DNA를 복구하는 능력을 저해하기 때문에 매우 효과적인 항암제라고 할 수 있다. 따라서 방사선 치료를 병행해주게 되면 암세포의 DNA 손상을 유발해서 NQO1의 발현이 더욱 커져서, β-라파촌의 항암효과가 극대화 될 수 있다. 또한 약물 투여 전에 42℃ 에서 온열치료를 해주게 되면, NQO1의 발현이 증가되어 β-라파촌에 의한 암세포의 사멸을 더욱 효과적으로 증대시켜 줄 수 있는 시너지 효과를 기대할 수 있다. 하지만 이러한 우수성에도 불구하고, β-라파촌의 낮은 용해성은 항암제로서의 응용에 있어 제약을 주고 있다.
사이클로덱스트린(Cyclodextrin, CD)은 글루코스 모노머 유닛(glucose monomer unit)들이 원통형의 올리고머를 이루고 있는 구조로, 공동(cavity)은 소수성(hydrophobic) 환경을 제공하며, 외곽은 일차, 이차 하이드록시기(hydroxyl group)를 지니고 있어서 수용성의 성격을 지니고 있다. 이러한 독특한 특성을 인해 사이클로덱스트린을 이용하여 난용성 약물을 잘 녹게 해주는 숙주(host)로써 응용하고자 하는 연구가 많이 수행되어 왔다. 그럼에도 불구하고 약물을 특이적으로 전달하고, 암 세포 부위에 다량의 약물을 전달하여, 서서히 약물을 방출하는 시스템으로의 접근에 있어서는 사이클로덱스트린만으로는 한계가 있다. 이를 위해 기존의 고분자 미셀(polymer micelle), 리포좀(liposome) 등의 약물전달체가 대안으로 응용될 수 있으나 이들은 생체 내에서의 낮은 안정성 혹은 낮은 약물 포집능력으로 인해, 효율성 측면에서 한계를 지니고 있다. 특히 β-라파촌과 같은 항암제는 기존의 시스템에서 쓰이는 약물전달체를 이용할 경우, 오랜 시료 준비 시간 동안 안정 성이 떨어져 원하는 항암효과를 기대하기 어렵다는 문제점이 있다.
최근 금(Aurum, 이하 “Au"라 한다.) 나노입자를 이용한 유전자 전달체나 약물전달체의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 특히 Au 나노입자는 생체독성이 낮고, 표면에 다양한 유기 리간드를 쉽게 도입할 수 있어서 다기능 나노입자를 제조하는 것이 용이하다는 장점이 있다. 하지만, 기존에 보고된 시스템들은 항암약물들을 Au 나노입자 표면에 도입하기 위해 인위적으로 변경(modification)을 해야 하는 한계를 지니고 있어, FDA 승인을 받기 위한 난점이 근본적으로 존재하고 있다.
본 발명은 항암약물의 안정성을 해치지 않고, 특정 암세포에 대한 표적지향성이 뛰어나고, pH 및 생환원 환경(bioreductive environment)에 대한 자극감응형 약물전달시스템을 제공하고, 다양한 항암약물을 포집하여 사용할 수 있는 Au 나노입자를 이용한 항암약물전달체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 금나노입자, 금나노입자의 표면에 코팅된 폴리에틸렌글리콜 및 약물의 포집을 위한 사이클로덱스트린, 및 폴리에틸렌글리콜과 결합된 암세포 표적지향형 리간드인 항-표피성장인자수용체(Anti-Epidermal Growth Factor Receptor)를 포함하는 항암약물전달체를 제공한다.
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 폴리에틸렌글리콜은 N-하이드록시석신이미드로 활성화되고 티올화된 폴리에틸렌글리콜 또는 메톡시-폴리(에틸렌글리콜설피드릴)인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 사이클로덱스트린은 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 항암약물전달체의 전달약물은 β-라파촌인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 금나노입자의 크기는 20~50nm인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체를 제공한다..
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 금나노입자를 이용한 항암약물전달체의 제조방법에 있어서, 금나노입자 용액을 제조하는 단계, 금나노입자 용액에 N-하이드록시석신이미드로 활성화되고 티올화된 폴리에틸렌글리콜 또는 메톡시-폴리(에틸렌글리콜셀피드릴), 및 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린을 넣고 반응시켜서 금나노입자 표면을 코팅하는 단계, 및 표면 코팅된 금나노입자에 항-표피성장인자수용체을 도입하여 항암약물전달체를 제조하는 단계를 포함하는 항암약물전달체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 Au 나노입자와 PEG 셀, 항암약물의 포집을 위한 사이클로덱스트린, 암세포 표적지향형 리간드인 anti-EGFR로 구성된 새로운 형태의 나노약물전달체는 약물의 화학적 변형을 피할 수 있으며, 다양한 항암약물을 포집하여 사용할 수 있다. 또한 부작용을 최소화 할 수 있는 독특한 항암제인 β-라파촌을 효과적으로 포집하여 암세포에 전달하는 약물전달체로서, β-라파촌을 이용한 항암치료에 효과적이다. 장기적으로 Au 나노입자의 높은 X선 흡수계수(X-ray absorption coefficient)를 이용하여 CT를 통해 진단과 치료를 동시에 병행할 수 있는 새로운 진단/치료시스템(theragnosis)의 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에서는 차세대 항암제인 β-라파촌을 효과적으로 포집하고, 특정 암세포에 전달하여, 서서히 약물을 방출할 수 있는 Au 나노약물전달체를 제공한다. 본 발명에서는 기본적인 전달체의 기본골격(backbone)으로서, 생체 내 조건에서 안정한 구조를 유지하며, 독성이 없는 금(aurum, 이하 “Au”라 한다)나노입자를 사용한다.
나노약물전달체에 사용되는 Au 나노입자의 크기는 20~50nm인 것이 바람직하다. Au 입자의 크기가 20 nm 이하일 경우, 하나의 Au 입자가 지닐 수 있는 약물의 포집효율이 낮아지게 된다. 반면 50 nm 이상일 경우, Au 입자 제조 시 크기 및 모양의 제어가 균일하게 어려워지는 단점이 있으며, Au 입자의 부피에 비해 약물이 도입되는 포집효율이 효과적이지 않다. 특히 30nm인 것이 효과적인 전달체 디자인을 위하여 보다 바람직하다.
나노입자의 표면은 사이클로덱스트린과 폴리에틸렌글리콜(Polyethyleneglycol, 이하 “PEG”라 한다)로 패시베이션(passivation) 즉 코팅되는 것이 바람직하다. 사이틀로덱스트린으로서 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린(per-6-thio-β-CD)과 폴리에틸렌글리콜 고분자로서 PEG-SH를 Au 나노입자 표면에 패시베이션(passivaton)하였고, 암세포인 A549 cell line에 대한 표적지향형 리간드(targeting ligand)로 항표피성장인자 수용체(anti-Epidermal Growth Factor Receptor, 이하“anti-EGFR”이라 한다.)를 나노약물전달체의 표면에 도입하였다.
이러한 방법으로 제조된 약물전달체는 안정한 Au 나노입자 표면에 많은 양의 약물을 포집할 수 있다. 또한 PEG 셀(shell)로 인해 약물이 혈관(blood vessel)에서 분해되는 것을 방지할 수 있고 장기 순환(long circulation)을 가능하게 해주며, 표적지향형 리간드인 anti-EGFR에 의해 특이적으로 암세포에 약물을 전달할 수 있다. 특히 Au 나노입자의 표면에 유기 리간드들의 결합(binding)이 가능하게 해주는 티올(thiol) 관능기들은, 암세포 내의 낮은 pH 5.5 정도에서 Au 표면으로부터 떨어지게 된다. 또한 사이토졸(cytosol) 내의 과량 존재하는 생환원 물질(bioreductive agent)인 글루타티온(glutathione) 역시, Au 표면과 리간드 교환반응(ligand exchange reaction)을 일으켜, Au 나노입자 표면으로부터 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린과 PEG-SH 등이 쉽게 떨어져 나가게 해준다. 이러한 현상으로 인해, Au 나노입자 표면의 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린들에 포집되어 있던 β-라파촌과 같은 항암제가 암세포 내에서 서방성 방출이 가능하게 된다. 또한 Au는 기존의 분자조영제로 사용되는 요오드(Iodine)보다 X선 흡수계수(X-ray absorption coefficient)가 높기 때문에, 이를 나노입자로 제조할 경우, 훨씬 더 감도가 좋은 조영제가 될 수 있다. 따라서 본 발명에 다른 나노약물전달체는 진단과 치료를 동시에 병행할 수 있는 진단/치료시스템(theragnosis)을 위한 새로운 루트를 개척해 줄 것으로 기대된다.
퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린과 직경이 약 30 nm인 Au 나노입자(AuNP, 몰흡광계수(molar extinction coefficient): ε527 nm = 3.64 x 109 M-1 cm-1)는 문헌에 보고된 방법에 의해 합성 및 분석하였다(M. T. Rojas, R. Koeniger, J. F. Stoddart, A. E. Kaifer, J. Am . Chem . Soc . 1995, 117 , 336; G. Frens, Nat . Phys. Sci . 1973, 241, 20.). 항암약물인 β-라파촌의 포집을 위한 호스트 분자인 β-사이클로덱스트린의 C-6 위치를 반응식 1의 합성 과정과 같이 티올로 치환하여 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린을 제조함으로써 Au 나노 입자 표면에 사이클로덱스트린들이 효과적으로 흡착되도록 하였다. 하기 반응식 1는 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린를 합성하기 위한 반응식이다.
[반응식 1]
Figure 112008045225156-PAT00001
Au 나노입자의 생체이용율(bioavailability)을 높이고, 안정성을 높이기 위해 Au 입자의 표면에 PEG 고분자들을 도입하였다. PEG 고분자의 말단에 표적지향형 리간드인 anti-EGFR을 도입하기 위해, 하기 반응식 2와 같이 α-카르복시-ω-하이드록시말단 폴리(에틸렌글리콜)(α-carboxy-ω-hydroxy terminated poly(ethylene glycol))의 카르복시기를 DCC 커플링(DCC coupling)을 통해 N-하이드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide, 이하 “NHS”라 한다.)로 활성화하였고, 반대쪽 말단기인 하이드록시기는 리포산(lipoic acid)을 커플링하여 NHS-PEG2000-SH를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112008045225156-PAT00002
본 발명의 표적지향형 Au 나노 약물전달체를 합성하기 위한 Au 나노약물전달체의 제조공정을 도 1에 도시하였다. Au 나노입자는 약 30 nm의 직경을 가지도록 제조하였으며, 전달체의 순환시간(circulation time)을 증가시키고, 생체이용율을 높이기 위해 NHS로 활성화된 티올화된 PEG (NHS-PEG2000-SH)와 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜 설피드릴)(methoxy-poly(ethylene glycol sulfhydryl), PEG-SH, MW 2000)을 Au 나노입나의 표면에 패시베이션하였고, 약물의 포집(loading)을 위해 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린(per-6-thio-β-cyclodextrin)을 도입하였다. 반복적인 원심분리를 통해 정제된 Au 나노전달체를 표적리간드인 anti-EGFR과 반응시켜서 본발명의 Au 나노약물전달체를 제조할 수 있다.
본 발명의 Au 나노약물전달체는 다양한 종류의 항암제를 포집할 수 있으며, 특히 β-라파촌을 포집할 수 있다. β-라파촌(β-lapachone)은 건강한 세포에는 영향을 주지 않고, 암세포만 선택적으로 세포사멸(apoptosis)를 일으키는 새로운 항암제로 주목 받고 있다. 가장 흔하게 발병되는 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)의 경우에 있어서, 고형암(solid tumor)에 많이 존재하는 NQO1이라는 효소와 β-라파촌이 상호작용을 하며, 암세포의 사멸을 유도한다. 특히 NQO1은 건강한 세포에서는 존재하지 않거나 극히 미량 존재하기 때문에 암세포만 특이적으로 사멸을 유도한다. 또한 β-라파촌은 암세포가 자신의 DNA를 복구하는 능력을 저해하기 때문에 매우 효과적인 항암제라고 할 수 있다. 따라서 방사선 치료를 병행해주게 되면 암세포의 DNA 손상을 유발해서 NQO1의 발현이 더욱 커져서, β-라파촌의 항암효과가 극대화 될 수 있다. 또한 약물 투여 전에 42℃ 에서 온열치료를 해주게 되면, NQO1의 발현이 증가되어 β-라파촌에 의한 암세포의 사멸을 더욱 효과적으로 증대시켜 줄 수 있는 시너지 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에서 동적광산란(Dynamic light scattering) 실험 즉 DLS 실험은 Brookhaven BI-200SM 고니오미터(goniometer)와 BI-9000AT 디지털 자기상관계(digital autocorrelator)가 설치된 장비를 이용하여 이루어졌다. 모든 실험은 상온에서 이루어졌으며, 시료들은 Millipore 0.45 ㎛ 필터를 이용하여 정제하였고, He-Ne 레이저(632.8nm)를 이용하여 다양한 각도에서 측정하였다. 직경은 Stokes-Einstein equation d=kBT/3π를 이용하여 구하였다.(kB:볼츠만상수; T는 절대온도; D는 용매점도; D는 확산계수). 다분산인자(Polydispersity factor)는 μ2/Γ2로 표시되며, (μ2는 decay function의 2차 커뮬런드(second cumulant)이며, Γ는 average characteristic line width), 커뮬런드 방법에 의해 계산 되었다. CONTIN 알고리즘은 자기상관함수(autocorrelation function)의 Laplace inversion을 통해 크기 분포(size distribution)들을 구하기 위해 이용되었다.
자기상관함수의 CONTIN 분석을 통해 나노입자들이 일정(monomodal)한 분포를 지님을 알 수 있으며, 본발명의 Au 나노입자 들은 흡수(absorption)와 크기 및 모양의 변화 없이 오랜 시간 안정하게 유지됨을 확인하였다. 또한 Au 나노입자 약물전달체가 β-라파촌을 포집한 이후에도 Au 나노입자의 구조변형이나 응집(aggregation)없이 잘 분산되어 있음을 확인할 수 있었다.
투과전자현미경(Transmission electron microscopy, TEM) 실험은 Philips CM 200 장비를 이용하여 120 kV의 가압전압 하에서 수행하였다. TEM 시편은 시료를 카본(carbon)이 코팅된 그리드(grid) 위에 떨어뜨린 후, 약 3분 뒤에 필터페이퍼로 시료 용액을 제거하여 준비하였다. TEM 시편들은 측정 전에 충분히 건조하였다.
아래에서 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
Au 나노입자의 제조
시료 준비를 위해 모든 용기들은 산(3 parts HCl, 1 part HNO3)으로 세척하였고, 증류수로 다시 세척 후 오븐에서 건조하였다. 0.02 % 클로로금(Ⅲ)산(HAuCl4, 800 mL) 수용액을 리플럭스한 다음 15 mL의 2 % 구연산 삼나트륨(trisodium citrate) 용액을 재빨리 넣어주면, 용액은 점점 노란색에서 보라색으로 변하는 것을 볼 수 있다. 색깔이 완전히 변한 다음, 약 15분간 환류(reflux)하에서 반응을 진행시켜 주고, 상온으로 온도를 내린다. 제조된 나노입자 용액은 0.45 μm 셀룰로오즈 아세테이트 필터(cellulose acetate filter)로 정제하여 Au-0 나노입자를 제조하였다.
AuNP -1 및 AuNP -1.5의 제조
AuNP-1을 제조하기 위하여 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜 설피드릴)(Methoxy-poly(ethylene glycol sulfhydryl)) (Mw 2,000) 0.4g과 페-6-티오-β-사이클로덱스트린(per-6-thio-β-cyclodextrin) 0.3g을 5mL의 DMF(Dimethylformamide)에 용해시킨 후, Au-0 나노입자 용액 625 mL에 넣고 3일간 반응하였다. 반응 종료 후 정제는 반복적인 원심분리와 세척을 통해 이루어졌다. AuNP-1.5 역시 동일한 방법으로 준비하였다.
AuNP -2의 제조
AuNP-1.5 1.7mg이 포함된 PBS 용액(pH=7.4) 0.4mL에 anti-EGFR 12.4mg(72.9 nmol)을 넣은 후 48시간 동안 상온에서 반응하였다. 반응 후 혼합물은 PBS 용액에서 48 시간 동안 특석(dialysis)한 후, 원심분리와 세척을 통해 정제하여 AuNP-2를 제조하였다. AuNP의 표면의 anti-EGFR의 접합(conjugation)은 BCA 단백질 에세 이(BCA　protein assay)와 dot blot을 통해 정량분석하였다.
β- 라파촌의 포집
β-라파촌의 포집은 정량적으로 Au 나노전달체 용액에 (AuNP-1 or AuNP-2) 넣어준 후, 초음파처리를 하여 β-라파촌이 포집된 Au 나노전달체 AuNP-1/lap와 AuNP-2/lap을 제조하였다. 약물의 정량은 자외선/가시광선 분광 광도법을 이용하여 확인하여 도 2에 나타내었다.
도 2a를 보면 Au 나노입자 표면에 유기 리간드들이 패시베이션이 되면서 생기는 표면플라즈몬 환경(surface plasmonic environment)의 변화로 적색편이(red shift)가 일어났다. 도 2b를 보면 동적광산란(Dynamic light scattering, DLS) 실험을 통해 약물을 포집한 AuNP-1/lap과 AuNP-2/lap 전달체들의 크기가 각각 약 43nm, 45nm이었다.
동적광산란실험(DLS)의 다양한 각도에서 측정된 겉보기확산계수(apparent diffusion coefficient, Dapp)는 각도에 따른 변화가 거의 없음을 알 수 있고, 이를 통해 약물을 포집한 AuNP-1/lap과 AuNP-2/lap나노입자들이 구형의 형태를 지님을 알 수 있다(도 2c, 도 2d).
각 단계에서의 Au 나노입자들의 크기는 투과전자현미경(Transmission electron microscopy, TEM)을 통해 확인하여 도 3에 나타냈다. 도 3을 보면, AuNP-0, AuNP-1, AuNP-1.5, AuNP-2, AuNP-1/lap, AuNP-2/lap 나노입자들의 Au 코어의 크기가 각각 30.7 ± 5 nm, 33.1 ± 4 nm, 30.9 ± 3 nm, 32.8 ± 3 nm, 34.5 ± 4 nm, 32.8 ± 4 nm이다.
실시예 2- Au 나노약물전달체의 약물방출거동 분석
β-라파촌이 포집된 AuNP-2(AuNP-2/lap)를 이용하여 약물의 방출거동을 조건에 따라 관찰하여 도 4에 나타내었다. 37℃ 조건에서는 24시간 뒤에 약 30 %의 약물이 방출되는 것을 확인할 수 있었으며, 세포의 사이토졸 내부에 과량 존재하는 글루타티온(glutathione)의 농도가 10 mM인 경우, β-라파촌의 방출 속도가 급격히 증가하는 것을 볼 수 있다. 따라서 Au 표면에서 일어나는 티올-리간드 교환(thiol-ligand exchange) 반응을 통해, 글루타티온 농도가 높은 암세포 내에서 사이클로덱스트린과 글루타티온의 리간드 교환에 의한 자극 감응형 약물방출을 기대할 수 있다.
실시예 3- Au 나노약물전달체의 in vitro 세포독성분석
Anti-EGFR의 수용기(receptor)가 발현된 A549 인체 폐암 세포를 대상으로 한, 세포독성(cytotoxicity) 연구결과는 Au 나노입자 전달체들이 독성이 없음을 보여준다. 도 5는 각각의 조건에서 A549 암세포를 4시간, 8시간, 10시간, 12시간동안 배양한 후 세포독성을 나타낸 것이다. 도 5의 a)는 대조군으로서 42℃에서 한시간 열처리 한 경우, DMSO, DMSO와 열처리를 동시에 한 경우의 세포사멸효과를 나타낸 것이다.
도 5의 b)는 β-라파촌을 처리한 경우를 나타낸 것으로서, Lap(1X)는 β-라 파촌 5μM을 처리한 경우, Lap/H(1X)는 β-라파촌 5μM 및 42℃ 열처리를 한 경우, Lap(3X)는 β-라파촌 15μM를 처리한 경우, Lap/H(3X)는 β-라파촌 15μM 및 42℃ 열처리를 한 경우의 세포사멸효과를 나타낸 것이다.
도 5의 c)는 본 발명의 AuNP-1과 β-라파촌을 처리한 경우를 나타내는 것으로서, Au는 AuNP-1만 처리한 경우, AuNP/H는 AuNP-1 및 42℃ 열처리를 한 경우, L+Au는 AuNP-1 및 β-라파촌 5μM을 처리한 경우, L+Au/H는 AuNP-1, β-라파촌 5μM 및 42℃ 열처리를 함께 처리한 경우의 세포사멸효과를 나타낸 것이다.
도 5의 d)는 본 발명의 AuNP-2와 β-라파촌을 처리한 경우를 나타내는 것으로서, Au+E는 AuNP-2만 처리한 경우, Au+E/H는 AuNP-2 및 42℃ 열처리를 한 경우, L+Au+E는 AuNP-2 및 β-라파촌 5μM를 처리한 경우, L+Au+E/H는 AuNP-2, β-라파촌 5μM 및 42℃ 열처리를 함께 처리한 경우의 세포사멸효과를 나타낸 것이다.
A549 인체 폐암세포에 β-라파촌만 투여할 경우, 5 μM 농도에서 세포사멸 효과가 10 % 미만으로 낮게 나타났고, 열처리를 병행하여도 크게 나아지지 않음을 확인할 수 있다 (도 5의 b). 반면에 AuNP 전달체를 이용하게 되면 5 μM 농도에서 세포사멸이 두드러지게 나타남을 확인할 수 있다 (도 5의 c 및 d). 특히 Anti-EGFR이 접합된 Au 나노약물전달체 (AuNP-2/lap : β-라파촌 5 μM)의 경우, 상대적으로 효과적인 약물전달 효과 및 세포사멸(apoptosis)을 보여준다(도 5의 d). 초기 1시간 동안 42℃에서 열처리를 병행할 경우, 세포사멸의 관찰 결과 역시, AuNP-2/lap의 효과가 상대적으로 뛰어남을 알 수 있다(도 5의 c 및 d). β-라파촌의 농도를 3배로 증가시켜 15 μM로 처치했을 때, Au 나노약물전달체와 유사한 결과를 얻을 수 있음을 미루어 볼 때, 전달체의 전달 효과가 상당히 뛰어남을 알 수 있다. 게다가 β-라파촌만의 처치 시에는 약물의 용해를 위해 유기용매인 DMSO를 써야 하는데 반해, 본 발명의 Au 나노약물전달체는 생리적 조건의 수용액을 사용하므로, FDA에서 제한적으로 사용을 허가 받은 DMSO 용매를 쓰는 것보다, 잠재적 부작용에 대해서도 우수하다.
실시예 4- Au 나노약물전달체의 in vivo 세포독성분석
Au 나노전달체의 in vivo에서의 효과와 방사선 조사 시의 효과를 알아보기 위해 인체 폐암세포 (A549)가 이식된 마우스를 준비하였다. β-라파촌을 포집하지 않은 AuNP-1과 AuNP-2는 독성이 없는 것으로 확인되었다. β-라파촌을 포집한 AuNP-1/lap을 처치한 경우와 β-라파촌만을 처치한 각각의 경우에 있어서는 종양의 성장을 크게 억제시키는 효과가 없음을 볼 수 있었다. 하지만 방사선을 조사한 경우, 종양의 성장의 급격히 억제되는 것을 확인할 수 있다(도 6a). 방사선과 β-라파촌을 같이 처치한 경우에서는 시너지 효과가 없음을 알 수 있다. 도 6b 와 같이 β-라파촌이 포집된 AuNP-1/lap의 경우에서는 종양 성장의 억제가 탁월하지 않으나, 방사선을 함께 조사한 경우 (IR + AuNP-1/lap)에서는 종양 성장이 두드러지게 억제됨을 확인하였다(도 6b). 이러한 결과를 통해 Au 나노전달체들이 암세포 내로 β-라파촌을 효과적으로 전달하며, 방사선 조사 시 NQO1 효소들이 과량 발현되면서, 암세포 내로 전달된 β-라파촌들과 결합하여 세포 사멸을 효과적으로 유도하는 것으로 예상된다. 따라서 표적리간드인 anti-EGFR이 발현된 Au 나노약물전달체를 이용할 경우, 종양 성장 억제 효과가 현저하게 증가될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 Au 항암약물전달체의 제조 공정을 개략적으로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 Au 항암약물전달체의 약물의 정량을 자외선/가시광선 분광 광도법으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 Au 항암약물전달체의 크기를 투과전자현미경 사진으로 나타낸 것이다.
도 4는 β-라파촌이 포집된 본 발명의 Au 항암약물전달체(AuNP-2/lap)의 약물방출거동을 나타낸 것이다.
도 5는 각각의 조건에서 A549 암세포를 4, 8, 10, 12시간 동안 배양한 후 세포독성을 나타낸 것이다.
도 6은 β-라파촌을 처치한 경우와 β-라파촌을 포집한 본 발명의 Au 항암약물전달체를 처치한 경우에 in vivo에서의 효과를 나타낸 것이다.

Claims (6)

  1. 금나노입자,
    금나노입자의 표면에 코팅된 폴리에틸렌글리콜 및 약물의 포집을 위한 사이클로덱스트린; 및
    폴리에틸렌글리콜과 결합된 암세포 표적지향형 리간드인 항-표피성장인자수용체(Anti-Epidermal Growth Factor Receptor)를 포함하는 항암약물전달체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 N-하이드록시석신이미드로 활성화되고 티올화된 폴리에틸렌글리콜 또는 메톡시-폴리(에틸렌글리콜설피드릴)인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 항암약물전달체의 전달약물은 β-라파촌인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 금나노입자의 크기는 20~50nm인 것을 특징으로 하는 항암약물전달체.
  6. 금나노입자를 이용한 항암약물전달체의 제조방법에 있어서,
    금나노입자 용액을 제조하는 단계;
    금나노입자 용액에 N-하이드록시석신이미드로 활성화되고 티올화된 폴리에틸렌글리콜 또는 메톡시-폴리(에틸렌글리콜셀피드릴), 및 퍼-6-티오-β-사이클로덱스트린을 넣고 반응시켜서 금나노입자 표면을 코팅하는 단계; 및
    표면 코팅된 금나노입자에 항-표피성장인자수용체을 도입하여 항암약물전달체를 제조하는 단계를 포함하는 항암약물전달체의 제조방법.
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