CN103120690A - 用于治疗白内障的药物组合物 - Google Patents

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井上亮
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Abstract

本发明目的在于提供有效治疗白内障的药物组合物。包含VAP-1抑制剂作为活性成分的用于治疗白内障的药物组合物，特别是包含式(I)所示化合物等作为活性成分的用于治疗白内障的药物组合物：R1-NH-X-Y-Z (I)其中每个符号如说明书中所定义。

Description

用于治疗白内障的药物组合物
本申请是基于申请日为2008年10月17日、申请号为200880121345.5、发明名称为“用于治疗白内障的药物组合物”的申请所提交的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗白内障的药物组合物，其包含有效量的VAP-1抑制剂。
背景技术
血管粘附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，以下简称为VAP-1)是大量存在于人血浆中的胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，semicarbazidesensitive amine oxidase，SSAO)，其在炎症损伤的血管内皮和血管平滑肌中显示显著升高的表达。虽然VAP-1的生理学作用直到最近尚未被阐明，但是在1998年克隆了VAP-1基因，并且据报道VAP-1是膜蛋白，作为粘附分子，其在炎性细胞因子的表达控制下控制淋巴细胞和NK细胞的滚动和迁移。虽然作为底物的胺是未知的，但是它被认为是生物体内任意部位生成的甲胺。还已知由于分子内胺氧化酶活性生成的过氧化氢和乙醛对于粘附活性而言是重要的因子。
此外，据描述作为VAP-1抑制剂的具有特定结构的噻唑衍生物可以用于预防或治疗VAP-1相关疾病，例如黄斑水肿、血管高渗透性疾病等(专利文献1-4)。
虽然已知VAP-1抑制剂用于VAP-1相关疾病，但其治疗白内障的有用性是未知的。
专利文献1：WO2004/067521
专利文献2：WO2004/087138
专利文献3：WO2006/011631
专利文献4：WO2006/028269
发明内容
本发明目的在于提供用于治疗白内障的药物组合物，其包含有效量的VAP-1抑制剂。
本发明人已经进行了深入地研究，发现VAP-1抑制剂可以有效治疗白内障，从而完成了本发明。
因此，本发明提供下列：
[1]用于治疗白内障的药物组合物，其包含有效量的VAP-1抑制剂。
[2][1]的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是下式(I)所示的化合物或其衍生物，或其药学可接受的盐：
R1-NH-X-Y-Z      (I)
其中
R1是酰基；
X是由任选取代的噻唑衍生的二价残基；
Y是键、低级亚烷基、低级亚烯基或-CONH-；
Z是式
其中R2是式：-A-B-D-E
其中
A是键、低级亚烷基、-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氢、低级烷基或酰基；
B是键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
D是键、低级亚烷基、-NR2b-或-CH2NH-，其中R2b是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；和
E是任选取代的氨基、-N＝CH2、
其中
Q是-S-或-NH-；
R3是氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢、-NH2或低级烷基。
[3][2]的组合物，其中，在式(I)中，Z是式(II)：
Figure BDA00002761986700031
其中
R2是式：
Figure BDA00002761986700032
其中G是键、-NHCOCH2-或低级亚烷基；R4是氢、-NH2或低级烷基；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure BDA00002761986700033
[4][3]的组合物，其中，在式(II)中，R2是式：
Figure BDA00002761986700034
其中G是键、-NHCOCH2-或低级亚烷基，并且R4是氢、-NH2或低级烷基；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
[5][2]的组合物，其中，在式(I)中，R2是下式(III)：
J-L-M     (III)
其中
J是-NR2a-、-NR2a-CO-、-(CH2)n-或-(CH2)nCO-，其中R2a是氢、低级烷基或酰基；n是0-6的整数；
L是-NR2b-，其中R2b是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；和
M是任选取代的氨基。
[6][5]的组合物，其中，在式(III)中，J-L-M是-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH-CH3、-CH2-CO-N(CH3)-NH2、-CH2-CO-NH-NH-C2H5、-CH2-CO-NH-N(CH3)2、-(CH2)2-CO-NH-NH2、-NH-CO-NH-NH2、-NH-NH2、-CH2-NH-NH2、-(CH2)2-NH-NH2或-(CH2)3-NH-NH2。
[7][2]的组合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任选被甲基磺酰基苯甲基取代的噻唑衍生的二价残基，以及Z是式
Figure BDA00002761986700041
其中R2如上文所定义。
[8][3]的组合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任选被甲基磺酰基苯甲基取代的噻唑衍生的二价残基。
[9][4]的组合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任选被甲基磺酰基苯甲基取代的噻唑衍生的二价残基。
[10][5]的组合物，其中，在式(I)中，R1是烷基羰基，X是由任选被甲基磺酰基苯甲基取代的噻唑衍生的二价残基，以及Z是式
Figure BDA00002761986700042
其中R2如上文所定义。
[11][1]的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
或其衍生物；
或其药学可接受的盐。
[12][1]的组合物，其中上述VAP-1抑制剂是N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或其衍生物；
或其药学可接受的盐。
[13]VAP-1抑制剂用于制备治疗白内障的药物组合物的用途。
[14]治疗白内障的方法，包括以足以治疗测试对象疾病的量给予需要该治疗的测试对象包含VAP-1抑制剂的药物组合物的步骤。
用于治疗白内障的药物组合物，其包含有效量的本发明的VAP-1抑制剂，可以用于预防或治疗该疾病。
具体实施方式
本发明提供用于治疗白内障的药物组合物，其包含有效量的VAP-1(血管粘附蛋白-1)抑制剂(下文有时称为本发明组合物)。
在本发明中，白内障是由于各种原因混浊在晶状体中发展，导致视觉丧失的疾病。这里，白内障也包括观察到晶状体中增加强度的散射光、有色晶状体、核硬化等的前白内障期。本发明组合物可以用于治疗任何白内障，无论其原因如何，特别是用于预防，即预防发病。这种白内障包括，例如，年龄相关性白内障、外伤性白内障、营养性白内障、糖尿病性白内障、药物(类固醇等)诱导的白内障、特应性白内障、并发性白内障、放射性白内障等。
在本发明中，术语“治疗”包括任何疾病管理，包括预防、治疗、缓解和预防恶化。
作为本发明组合物的活性成分，VAP-1抑制剂的实例包括下式(I)所示的化合物，其衍生物及其药学可接受的盐。
式(I)：
R1-NH-X-Y-Z      (I)
其中
R1是酰基；
X是由任选取代的噻唑衍生的二价残基；
Y是键、低级亚烷基、低级亚烯基或-CONH-；Z是式
其中R2是式：-A-B-D-E
其中
A是键、低级亚烷基、-NR2a-或-SO2-，其中R2a是氢、低级烷基或酰基；
B是键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
D是键、低级亚烷基、-NR2b-或-CH2NH-，其中R2b是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；
E是任选取代的氨基、-N＝CH2、
Figure BDA00002761986700062
其中Q是-S-或-NH-；R3是氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4，其中R4是氢、-NH2或低级烷基。
下文详细解释了在本说明书上述或下述描述中用于本发明的术语。
除非另外指明，术语“低级”是指碳原子数为1-6，优选为1-4的基团。
“低级烷基”的实例包括碳原子数为1-6的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基)等。在这些基团中，C1-C4烷基是更优选的。
“低级亚烷基”的实例包括碳原子数为1-6的直链或支链亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚丙基、亚乙基(ethylidene)和亚丙基(propylidene))等。在这些基团中，C1-C4亚烷基是更优选的。
“低级亚烯基”的实例包括碳原子数为2-6的直链或支链亚烯基(例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-)等。在这些基团中，C2-C4亚烯基是更优选的。
上述低级亚烯基可以是E-式或Z-式。当本发明化合物具有低级亚烯基部分时，本发明化合物包括任意立体异构体，其中低级亚烯基部分是E-构型或Z-构型。
“低级烷硫基”是硫原子连接于直链或支链烷基部分的基团，上述低级烷基的碳原子数为1-6，其实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。
“烷基羰基”的实例包括烷基部分碳原子数为1-6的烷基羰基[即，烷基部分为上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基和庚酰基)等。
“芳基”的实例包括C6-C10芳基(例如，苯基和萘基)等，其中“芳基”可以被1-3个取代基取代，取代位置没有特别地限制。
“芳烷基”的实例包括芳基部分碳原子数为6-10[即，芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]和烷基部分碳原子数为1-6[即，烷基部分为上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的芳烷基(例如，苯甲基、苯乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、3-苯丙基、4-苯丁基和5-苯戊基)等。
“任选取代的氨基”中的“氨基”可以被1或2个取代基取代，取代基可以是保护基。“任选取代的氨基”由式-NR5aR5b表示。
R5a或R5b的实例包括低级烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基羰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、杂环基等和氢，其各自为未取代或任选取代的。低级烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基和芳烷基如上下文所定义。环(低级)烷基的实例包括具有碳原子并且碳原子数为3-6的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。环(低级)烷氧基羰基的实例包括其中环烷基部分具有碳原子并且碳原子数为3-6的环烷氧基羰基(例如，环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基)。此外，它们可以根据“ProtectiveGroups in Organic Synthesis第3版”(John Wiley and Sons出版，1999)等中描述的方法被保护。R5a和R5b可以相同或不同。
“杂环”的实例包括“芳香杂环”和“非芳香杂环”。“芳香杂环”的实例包括5-至10-元芳香杂环，除碳原子外，其包含1-3个选自氮、氧和硫原子等的杂原子，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、
Figure BDA00002761986700071
唑、异
Figure BDA00002761986700072
唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。“非芳香杂环”的实例包括5-至10-元非芳香杂环，除碳原子外，其包含1-3个选自氮、氧和硫原子等的杂原子，例如，吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧戊环、
Figure BDA00002761986700081
唑烷、噻唑烷、三唑烷等。
“酰基”的实例包括烷基羰基、芳基羰基等。“烷基羰基”的实例包括其中烷基部分碳原子数为1-6的烷基羰基[即，烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基](例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基和庚酰基)等。
“芳基羰基”的实例包括其中芳基部分碳原子数为6-10的芳基羰基[即，芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基](例如苯甲酰基和萘甲酰基)等。
“烷氧基羰基”的实例包括烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等。
“烷氧基羰基”的实例包括其中烷基部分碳原子数为1-10的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等)等。
“芳烷氧基羰基”的实例包括芳基部分碳原子数为6-10[即，芳基部分为上述“芳基”的C6-C10芳基]并且烷基部分碳原子数为1-6[即，烷基部分为上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的芳烷氧基羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘甲氧基羰基、2-萘甲氧基羰基、3-苯丙氧基羰基、4-苯丁氧基羰基和5-苯戊氧基羰基等)等。
“由任选取代的噻唑衍生的二价残基”的实例包括
Figure BDA00002761986700082
可以提及。
“噻唑”可以具有取代基，取代位置没有特别地限制。上述“任选取代的噻唑”中的“取代基”的实例包括下文(1)-(12)等描述的基团。
(1)卤素(例如，氟、氯、溴)；
(2)上文定义的烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基)；
(3)任选取代的芳基(所述芳基如上文所定义，并且可以在任意没有特别限制的可取代的位置被-SO2-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义等)取代(例如，苯基和4-(甲磺酰基)苯基)；
(4)下式基团：-CONRaRb，其中Ra是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rb是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义(例如，N-甲基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和N-苄基氨基羰基)；
(5)下式基团：-CONH-(CH2)k-芳基，其中k是0-6的整数；芳基如上文所定义，任选具有1-5个取代基，所述取代基选自-NO2、-SO2-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)、-CF3和-O-芳基(其中芳基如上文所定义)，其中取代位置没有特别地限制；
(6)下式基团：-CONH-(CH2)m-杂环，其中m是0-6的整数；杂环如上文所定义(例如，吡啶)；
(7)下式基团：-CO-杂环，其中杂环如上文所定义(例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫代吗啉)，并且杂环任选具有1-5个取代基，所述取代基选自-CO-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)、-CO-O-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)、-SO2-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)、氧基(即，＝O)和下式基团：-CONRcRd，其中Rc是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rd是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义，其中取代位置没有特别地限制；
(8)下式基团：-(CH2)t-芳基，其中t是1-6的整数；芳基如上文所定义，并且任选具有1-5个取代基，所述取代基选自-S-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)，-SO2-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)，-SO2-NRvRw，其中Rv是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rw是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义，-CO2-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)，-NHCO-O-(低级烷基)(其中低级烷基如上文所定义)和下式基团：-CONReRf，其中Re是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rf是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义、其中取代位置没有特别地限制；
(9)下式基团：-(CH2)o-杂环，其中o是0-6的整数；杂环如上文所定义(例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉)，并且任选具有1-5个取代基，所述取代基选自氧基(即，＝O)；-CO-(低级烷基)，其中低级烷基如上文所定义；-CO-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上文所定义；-SO2-(低级烷基)，其中低级烷基如上文所定义；-CO-(杂环)，其中杂环如上文所定义(例如，吡咯烷、哌嗪和吗啉)，并且任选具有1-5个取代基，所述取代基选自低级烷基(低级烷基如上文所定义)和卤素(例如，氟、氯、溴)，其中取代位置没有特别地限制；以及下式基团：-CONRgRh其中Rg是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rh是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义，其中取代位置没有特别地限制；
(10)下式基团：-(CH2)p-NRiRj，其中p是0-6的整数；Ri是氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基，Rj是氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基，酰基、低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义，并且低级烷基任选具有1-5个取代基，所述取代基选自下式基团：-CONRkRl，其中Rk是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，R1是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义，其中取代位置没有特别地限制；
(11)下式基团：-CON(H或低级烷基)-(CHRm)q-T，其中q是0-6的整数；低级烷基如上文所定义；Rm是氢、上文定义的芳烷基或上文定义的烷基(特别是低级烷基)，这些基团任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自-OH和-CONH2，其中取代位置没有特别地限制；T是氢；下式基团：-CONRnRo，其中Rn是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Ro是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义；-NH-CO-Rp基团，其中Rp是上文定义的低级烷基或上文定义的芳烷基；-NH-SO2-(低级烷基)基团，其中低级烷基如上文所定义；-SO2-(低级烷基)基团，其中低级烷基如上文所定义；-杂环，其中杂环如上文所定义(例如，吡啶、吡咯烷和吗啉)，任选具有1-3个取代基(例如，氧基(即，＝O))，其中取代位置没有特别地限制；或-CO-(杂环)基团，其中杂环如上文所定义(例如，哌啶和吗啉)；以及
(12)下式基团：-(CH2)r-CO-NRtRu，其中r是1-6的整数；Rt是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Ru是氢、低级烷基、芳基或芳烷基，并且低级烷基、芳基和芳烷基如上文所定义。
芳基或杂环上的取代位置可以是任意的并且没有特别地限制。上述“任选取代的噻唑”中优选的“取代基”是甲基磺酰基苯甲基、氨磺酰基苄基(例如，4-氨磺酰基苄基)等。甲磺酰基、氨磺酰基等的取代位置没有特别地限制。
优选的R1实例是烷基羰基(其如上文所定义)、更优选的实例是乙酰基。
对于用于X的“由任选取代的噻唑衍生的二价残基”中的“由噻唑衍生的二价残基”部分，
是优选的。对于“由任选取代的噻唑衍生的二价残基”中的“取代基”，甲基磺酰基苯甲基、氨磺酰基苄基(例如，4-氨磺酰基苄基)等是优选的。
优选的Y的实例包括低级亚烷基(其如上文所定义)，并且亚乙基等是特别优选的。
优选的Z的实例是下式(II)：
Figure BDA00002761986700112
其中R2是下式基团：
Figure BDA00002761986700113
其中G是键、-NHCOCH2-或低级亚烷基，R4是氢、-NH2或低级烷基；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure BDA00002761986700114
更优选地，R2是下式基团：
Figure BDA00002761986700121
其中G是键、-NHCOCH2-或低级亚烷基，R4是氢、-NH2或低级烷基；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure BDA00002761986700122
此外，式(I)中优选的R2的实例包括下式(III)
J-L-M     (III)
其中J是-NR2a-、-NR2a-CO-、-(CH2)n-或-(CH2)nCO-(其中R2a是氢、低级烷基或酰基；n是0-6的整数)；
L是-NR2b-，其中R2b是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；以及
M是任选取代的氨基。
此外，优选的J-L-M部分(分子末端)的实例是其中J是键、-NH-CO-或-(CH2)nCO-，其中n是0-2的整数；
L是-NH-或-N(CH3)-；以及，
M是任选取代的氨基的基团。
J-L-M部分的具体实例包括-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH2、-CH2-CO-NH-NH-CH3、-CH2-CO-N(CH3)-NH2、-CH2-CO-NH-NH-C2H5、-CH2-CO-NH-N(CH3)2、-(CH2)2-CO-NH-NH2、-NH-CO-NH-NH2、-NH-NH2、-CH2-NH-NH2、-(CH2)2-NH-NH2、-(CH2)3-NH-NH2等。
在本发明式(I)中，R1优选是烷基羰基，X优选是由任选被甲基磺酰基苯甲基取代的噻唑衍生的二价残基。
此外，本发明式(I)所示的化合物优选是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺等。
当本发明式(I)所示的化合物在结构中具有不对称碳原子时，本发明包括所有的对映体和非对映体。
本发明中的“衍生物”包括由初始化合物衍生的所有化合物。
本发明的VAP-1抑制剂，特别是本发明式(I)所示的化合物及其衍生物也可以转化为药学可接受的盐。在本发明中药学可接受的盐没有特别地限制，只要它是无毒的药学可接受的普通盐，可以提及无机或有机碱盐、酸加成盐等。无机或有机碱盐的实例包括碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、铵盐和胺盐(例如，三乙胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)等。酸加成盐的实例包括由无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)衍生得到的盐，和由有机酸(例如，酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸(例如，对甲苯磺酸))衍生得到的盐等。
本发明式(I)所示的化合物，其衍生物及其药学可接受的盐可以以前药形式用作药物等。术语“前药”是指任何在给药后在体内可以转化为VAP-1抑制剂的化合物。前药可以是本发明组合物任何药学可接受的前药。
本发明式(I)所示的化合物，其衍生物，其药学可接受的盐及其前药可以通过已知方法(WO2004/067521、WO2006/011631、WO2006/028269)、其组合等制备。
本发明组合物可以通过任意途径给药。给药途径的实例包括全身给药(例如，口服给药或注射给药)、局部给药(例如，滴注、眼膏)等。根据应用于白内障是预防目的或是治疗目的等，可以适当地确定本发明组合物的给药方式。优选的给药途径是局部应用于眼睛。
在诊断具有白内障风险后和在其发病前(预防性治疗)，优选迅速给予给药对象例如哺乳动物，特别是人类本发明组合物。或者，在给药对象白内障发病后(治疗性治疗)迅速给予。根据所用活性成分的种类、剂量、给药途径、原因、如果需要白内障的觉察水平等，可以适当地确定治疗计划。
对于本发明组合物的给药方法，可以使用自身已知用于一般药物的方法。给药途径可以是适当有效的一种，并且可以使用一种或多种途径。因此，上述给药途径只是示例，没有任何限制。
对于给药对象例如包括人类的动物，特别是人类，本发明治疗剂的用量(剂量)是足以在合理的时间内在给药对象中提供期望反应的量。根据不同因素，包括所用活性成分的强度、年龄、物种、症状、疾病状态、体重和给药对象的疾病严重度、给药途径、周期和次数等，可以适当地确定用量。根据给药途径、周期和次数等，也可以适当地调整用量。取决于症状或疾病状态，包括多次给药的长期治疗可能是必需的。
剂量和给药方案可以通过在本领域普通技术人员已知的普通范围内的技术确定。一般而言，预防或治疗从低于化合物最佳剂量的剂量开始。之后，逐渐增加剂量直至在这种情况下获得最佳效果。在本发明组合物中，作为活性成分的VAP-1抑制剂的每日剂量通常为约0.03ng/kg体重/天-约300mg/kg体重/天，优选约0.003μg/kg体重/天-约10mg/kg体重/天。可以在饭前、饭中或饭后采用每天单次给药和2-4次给药。此外，组合物可以持续方式给药。
本发明组合物优选包含“药学可接受的载体”和一定量的作为活性成分的VAP-1抑制剂，所述量足以预防或治疗性治疗白内障。载体可以是任意的，只要它通常被用作药物，没有特别地限制，除非受到需要考虑的物化项目(例如，溶解度和缺乏对化合物反应性)和给药途径限制。
本发明组合物中VAP-1抑制剂的量可以不同，取决于组合物的组成。相对于总的组合物，其通常为0.00001-10.0wt％、优选0.001-5wt％。
本发明组合物的给药形式(剂型)没有特别地限制，可以各种形式给药以实现所需的VAP-1抑制作用。通过单独使用本发明组合物或与药学可接受的添加剂例如载体、稀释剂等组合，可以将本发明组合物配制成口服或肠道外制剂。制剂的特性和性质由活性成分的溶解度和化学性质、所选择的给药途径和标准药学实践决定。用于口服给药的制剂的实例包括固体剂型(例如，胶囊、片剂、粉末)、液体形式(例如，溶液或混悬液)等。用于肠道外给药的制剂的实例包括无菌溶液或混悬液形式的注射剂、点滴和滴眼液、眼膏等。固体口服制剂可以包含常规辅料(例如，乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、树脂和类似物质)等。液体口服制剂可以包含各种芳香剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂、助悬剂等。肠道外制剂是，例如，无菌水性或非水性溶液或混悬液，并且可以特别含有各种防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂、助悬剂等。如果需要，通过加入添加剂例如盐水或葡萄糖可以使溶液等渗。
本发明组合物可以包含其它药学活性化合物，只要它不抑制本发明的效果。
本发明组合物可以与其它药学活性化合物同时给药，只要本发明的效果不受损害。“同时给药”是指通过相同或不同的给药途径，在本发明组合物给药之前、同时(例如，在相同制剂或不同制剂中)或之后给予其它药学活性化合物。其它药学活性化合物的实例包括皮质类固醇、泼尼松、甲基强的松、地塞米松、醋酸曲安缩松或非皮质类固醇抗炎化合物(例如，布洛芬或氟比洛芬)。类似地，可以列举维生素和矿物(例如，锌、抗氧化剂例如类胡萝卜素(例如叶黄素类胡萝卜素样玉米黄素或叶黄素))，痕量营养物等。
本发明提供VAP-1抑制剂用于制备治疗白内障的药物组合物的用途。
本发明还提供治疗白内障的方法，其包括以足以治疗测试对象疾病或抑制白内障发展或进展的量给予需要该治疗的测试对象包含VAP-1抑制剂的药物组合物的步骤。
通过实施例(制备实施例和试验实施例)更加详细地解释本发明，其不应解释为是限制性的。
实施例
用于下列制备实施例的起始化合物可以通过已知方法(WO2004/067521、WO2006/011631、WO2006/028269)等制备。
用于本发明的VAP-1抑制剂的制备实施例如下所示。
制备实施例
N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的合成
Figure BDA00002761986700151
向2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙酸(913.1mg，3.00mmol)的无水二甲基甲酰胺(7.5ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(729.7mg，4.50mmol)，混合物在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，加入一水合肼(0.73ml，15mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。加入水(25ml)，搅拌混合物，过滤收集生成的固体。固体使用水洗涤3次，使用乙酸乙酯洗涤3次，使用四氢呋喃洗涤2次。减压干燥固体，得到标题化合物，为白色固体(538.1mg，1.69mmol，产率56.3％)。
熔点200-202℃
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：12.08(1H，brs)，9.18(1H，brs)，7.20-7.04(4H，m)，6.74(1H，s)，4.21(2H，brs)，3.40-3.25(2H，m)，3.00-2.80(4H，m)，2.11(3H，s)
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：169.8，168.4，157.6，150.5，139.6，133.9，129.0，128.2，107.5，40.3，34.3，33.0，22.7
试验实施例1
购买大鼠(Crj：Wistar，雄性，5周龄)，适应环境6天后分组，禁食20小时。
在禁食后，向尾静脉给予链脲佐菌素(以下称为STZ，50mg/kg(2mL/kg))。
在STZ给药24小时后，测量血糖水平，血糖水平不小于250mg/dL的大鼠被视为STZ诱导的糖尿病大鼠(测量工具：ACCU-CHEK Aviva，Roche Diagnostics K.K.)(第2-4组)。
从血糖水平测量的第二天起，一天三次(9:00，13:00，17:00)向第2-4组的双眼(每只眼10μL)中重复滴入盐水、测试物质1和测试物质2。在第2组病理模型发病达到100％(46天)时的时间点测定测试物质的白内障抑制率。以相同方式向未接受链脲佐菌素给药的组(第1组)重复滴入盐水。
此外，晶状体核部分变得明显不透明的当天记为白内障发病日。
表1
组 药物 浓度 大鼠的数量(眼睛)
第1组 生理盐水 - 5(10)
第2组 生理盐水 - 5(10)
第3组 测试物质1 0.01wt％ 5(10)
第4组 测试物质2 2wt％ 5(10)
测试物质1：N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(制备实施例中描述的化合物)
测试物质2：N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(WO2006/011631中描述的化合物，制备实施例25)
结果示于表2中。
表2
组 发病眼睛的数量 发病率(46天)
第1组 0/10眼睛 0％
第2组 8/8眼睛 100％
第3组 2/8眼睛 25％
第4组 2/10眼睛 20％
白内障发病率：(白内障发病眼睛的数量/总的眼睛数量X100)
由表2可知，测试物质1和2抑制白内障的发病。
试验实施例2
购买大鼠(Crj：Wistar，雄性，3周龄)，从第二天(0天)起，自由摄食粉末饲料(CRF-1，Oriental Yeast Co.，ltd.)和30％半乳糖(特级，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Lot#075-00035)的混合物。从0天起，重复口服给予测试物质1。以2mL/kg的剂量每天一次给予第1组载体(溶解液)，给予第2组测试物质1(0.5％)，在20天内观察白内障发病或不发病。
表3
组 药物 浓度 大鼠的数量(眼睛)
第1组 溶解液 - 6(12)
第2组 测试物质1 0.5wt％ 6(12)
溶解液：0.5％甲基纤维素溶液
测试物质1：N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(制备实施例中描述的化合物)
结果示于表4中。
[表4]
组 发病眼睛的数量(20天)
第1组 8/12眼睛
第2组 3/12眼睛
由表4可知，测试物质1抑制白内障的发病。
本申请基于在日本提交的专利申请NO.2007-272993，其内容通过参考全部引入本文。

Claims (5)

1.下式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗白内障的药物组合物中的用途，
R1-NH-X-Y-Z     (I)
其中
R1是烷基羰基，其中烷基部分具有1-6个碳原子；
X是下式，
Figure FDA00002761986600011
Y是碳原子数1-6的亚烷基；
Z是式
Figure FDA00002761986600012
其中R2是式：
Figure FDA00002761986600013
其中
G是键或者碳原子数1-6的亚烷基；
R4是氢或者碳原子数1-6的烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中，
Z是下式：
Figure FDA00002761986600014
其中R2如上文所定义。
3.根据权利要求1的用途，其中，G是碳原子数1-6的亚烷基。
4.根据权利要求1的用途，其中，R4是氢。
5.根据权利要求1的用途，其中，式(I)所示的化合物是N-(4-2-[4-(2-[氨基(亚胺基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺或其药学可接受的盐。
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