JP4978464B2 - Ｖａｐ−１阻害剤活性を有するチアゾール誘導体 - Google Patents

Ｖａｐ−１阻害剤活性を有するチアゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、血管接着タンパク質−１阻害剤として有用な化合物またはその医薬上許容され得る塩；当該化合物またはその塩を活性成分として含む医薬組成物；血管接着タンパク質−１関連疾患、特に黄斑浮腫の予防または治療方法；当該化合物、その塩または組成物の使用などに関する。
血管接着タンパク質−１（以下でＶＡＰ−１と省略する）は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、ＳＳＡＯ）であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で顕著に発現の増加を示す。ＶＡＰ−１の生理的な役割は最近までには解明されていないが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、ＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインによる発現の制御下で、接着分子としてリンパ球およびＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。
最近の報告は、血漿中のＶＡＰ−１酵素活性がＩ型またはＩＩ型のいずれの糖尿病患者においても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患している糖尿病患者において特に顕著であることを実証している(Diabetologia, 42 (1999) 233-237およびDiabetic Medicine,
16 (1999) 514-521)。
さらに、ＶＡＰ−１は以下の疾患と関連することが報告されている：
（１）肝硬変、本態性固定性高血圧（essential stabilized hypertension）、糖尿病、
関節症（特開昭６１−２３９８９１号公報および米国特許第４，８８８，２８３号明細書を参照）；
（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症（国際公開第９３／２３０２３号パンフレットを参照）；
（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］；中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）；（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレ
イノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］；慢性関節炎；炎症性腸疾患；皮膚病（国際公開第０２／０２０９０号パンフレット、国際公開第０２／０２５４１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００２／０１７３５２１号公報を参照）；
（４）糖尿病（国際公開第０２／３８１５２号パンフレットを参照）；
（５）ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］（国際公開第０２／３８１５３パンフレットを参照）；ならびに（６）肝炎、移植、など。
現在の状況下では、上記疾患の薬物での治療または予防が必要とされている。
加えて、黄斑浮腫は、広範な病因から生じる一般的な眼の異常であり、周中心窩毛細血管および視神経乳頭の血液網膜関門の完全性の混乱により特徴付けられる。黄斑浮腫には糖尿病性のものおよび非糖尿病性のものが存在することが知られている。糖尿病合併症としての黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症のいずれの段階でも起こり得る疾患状態であり、血管新生が開始する前に発生し、深刻な視覚障害を引き起こす。黄斑領域は、網膜中で高度に発達した部分であり、視力の制御に重要な役割を担っている。黄斑領域が一旦浮腫に罹患すると、その変化がいかに穏やかであろうと重篤な視力の低下を引き起こし、治療しないで放置しておくと、浮腫は黄斑組織の不可逆的な変化を引き起こす。また、浮腫は網膜症の進行を助長すると考えられている。
現在のところ、黄斑浮腫に対しては、対症療法としてレーザービーム光凝固術および硝子体の外科手術が試みられている。しかしながら、黄斑領域へのレーザー照射は容易ではなく、また、不必要なレーザー治療は、副作用（例えば、炎症を引き起こすことにより浮腫が進行する可能性）を生じ得る。硝子体の外科手術は、７０％の黄斑浮腫に効果があると考えられているが、患者の肉体的および経済的負担が大きく、再発率も高い。これらの治療方法は、黄斑浮腫の初期の段階、特に、視覚の低下が比較的小さい段階では、通常は用いられない。従って、当該疾患の早期の段階から比較的容易に適用できる薬物治療もまた望まれているのが現状である。
本発明者らは、ＶＡＰ−１関連疾患の薬物治療の課題について鋭意検討した結果、ＶＡＰ−１阻害剤が当該疾患、特に黄斑浮腫の予防または治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。従って、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Figure 0004978464
（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニルであり；
Ｘ１は、結合または低級アルキレンであり；
Ｙ１は、結合、低級アルキレン、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；かつ
Ｚ１は、−ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）または低級アルキルである；
但し、
Ｘ１がエチレンであるとき、Ｙ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｘ１が結合であるとき、Ｙ１は、結合、メチレン、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ
Ｒ１がアセチルであり、Ｘ１がエチレンであり、Ｙ１がエチレンであり、かつＺ１が
−ＮＨ２であるとき、Ｙ１は、フェニル基のオルトまたはメタ位に結合している）；
Figure 0004978464
（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニルであり；
Ｒ２は、
Figure 0004978464
（式中、Ｒａは、（低級アルキル）スルホニル、アミノスルホニルまたはジ（低級アルキル）アミノスルホニルであり）、
Figure 0004978464
（式中、Ｒｂは、モノ−またはジ−（低級アルキル）アミノであり）、
Figure 0004978464
（式中、Ｒｃは低級アルキルであり、かつＲｄは、（低級アルキル）スルホニル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アルキルカルボニルまたはニトロである）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ジ（低級アルキル）アミノであり；
Ｘ２は、結合または低級アルキレンであり；
Ｙ２は、結合、低級アルキレン、−ＣＨ２−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−であり
；かつ
Ｚ２は、−ＮＨ２である；
但し、
Ｒ１がアセチルであり、Ｘ２がエチレンであり、Ｙ２が結合であり、かつＺ２が−ＮＨ２であるとき、Ｒ２は、３−（メタンスルホニル）ベンジル、４−（メタンスルホニル）ベンジル、４−（エタンスルホニル）ベンジルおよび２−（ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン−１−イルメチルではない）；
Figure 0004978464
（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニルであり；
Ｒ３は、
Figure 0004978464
であり；
Ｘ３は、低級アルキレンであり；かつ
Ｙ３は、低級アルキレンである）；
Figure 0004978464
（式中、
Ｒ１は、アルキルカルボニルであり；かつ
Ｘ４は、低級アルキレンである）；
の化合物［以下、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、あるいはＶＡＰ−１阻害剤と呼ぶことがある］、またはその医薬上許容され得る塩。
［２］Ｒ１がアセチルである、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｚ１が−ＮＨ２である、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［４］化合物が、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミ
ド、
Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド、
（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、または
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
である、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［５］医薬として用いるための、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［６］活性成分として、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含む医薬組成物。
［７］ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬を製造するための、［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
［８］化合物が、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド、
（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、または
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド、
またはその医薬上許容され得る塩である、［７］の使用。
［９］ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用の医薬を製造するための、［１］の化合物
またはその医薬上許容され得る塩の使用。
［１０］前記ＶＡＰ−１関連疾患が、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、関節症、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、肝炎および移植からなる群から選択される、［９］の使用。
［１１］前記ＶＡＰ−１関連疾患が黄斑浮腫である、［１０］の使用。
［１２］前記黄斑浮腫が糖尿病性黄斑浮腫である、［１１］の使用。
［１３］前記黄斑浮腫が非糖尿病性黄斑浮腫である、［１１］の使用。
［１４］［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含むＶＡＰ−１阻害剤。
［１５］黄斑浮腫を予防または治療するための方法であって、ＶＡＰ−１阻害剤を、それを必要とする被検体に、当該被検体の黄斑浮腫を治療するのに十分な量で投与することを含む方法。
［１６］ＶＡＰ−１阻害剤が、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド、
（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、または
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド、
またはその医薬上許容され得る塩である、［１５］の方法。
［１７］ＶＡＰ−１関連疾患を予防または治療するための方法であって、有効量の［１］の化合物またはその医薬上許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
［１８］前記ＶＡＰ−１関連疾患が、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、関節症、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、肝炎および移植からなる群から選択される、［１７］の方法。
［１９］前記ＶＡＰ−１関連疾患が黄斑浮腫である、［１８］の方法。
［２０］前記黄斑浮腫が糖尿病性黄斑浮腫である、［１９］の方法。
［２１］前記黄斑浮腫が非糖尿病性黄斑浮腫である、［１９］の方法。
発明の詳細な説明
本発明は、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１；セミカルバジド感受性アミンオキシ
ダーゼ（ＳＳＡＯ）または銅含有アミンオキシダーゼともいう）の阻害剤が、ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫などの治療または改善に有効であるという発見に基づく。従って、本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤として有用な化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）、並びにその医薬上許容され得る塩、医薬組成物、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療方法などを提供する。
本明細書の上記および以下の記載において、本発明の範囲に含まれるべき種々の定義の適切な例および説明を、以下に詳細に説明する。
適切な「ハロゲン」として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
用語「低級」は、特に断りのない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味するように用いられる。
適切な「低級アルキル」として、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルキルである。
適切な「低級アルキレン」として、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキレン）、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデンが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、さらに好適なものはＣ２−Ｃ４アルキレンである。
適切な「アルキルカルボニル」として、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイルが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルキル−カルボニルである。
適切な「−ＮＨ（低級アルキル）」として、上記定義の「低級アルキル」で置換されたアミノ基（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられる。
適切な「モノ−またはジ−（低級アルキル）アミノ」として、１または２個の上記定義の「低級アルキル」で置換されたアミノ基（すなわち、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ、ジヘキシルアミノなどが挙げられる。低級アルキルは、同一または異なってもよい。
適切な「（低級アルキル）スルホニル」として、上記定義の「低級アルキル」を有するスルホニル基（すなわち、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
適切な「ジ（低級アルキル）アミノスルホニル」として、上記定義の「ジ（低級アルキル）アミノ」を有するスルホニル基（すなわち、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノスルホニル）、例えば、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニル、ジブチルアミノスルホニル、ジイソブチルアミノスルホニル、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノスルホニル、ジペンチルアミノスルホニル、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノスルホニル、ジヘキシルアミノスルホニルなどが挙げられる。低級アルキルは、同一または異なってもよい。
適切な「ジ（低級アルキル）アミノカルボニル」として、上記定義の「ジ（低級アルキル）アミノ」を有するカルボニル基（すなわち、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノカルボニル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノカルボニル、ジヘキシルアミノカルボニルなどが挙げられる。低級アルキルは、同一または異なってもよい。
適切な「−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ジ（低級アルキル）アミノ」として、上記定義の「ジ（低級アルキル）アミノ」を有するカルボニルビニル基（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）、例えば、（Ｅ）または（Ｚ）の、ジメチルアミノカルボニルビニル、ジエチルアミノカルボニルビニル、ジプロピルアミノカルボニルビニル、ジイソプロピルアミノカルボニルビニル、ジブチルアミノカルボニルビニル、ジイソブチルアミノカルボニルビニル、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノカルボニルビニル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニルビニル、ジペンチルアミノカルボニルビニル、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノカルボニルビニル、ジヘキシルアミノカルボニルビニルなどが挙げられる。低級アルキルは、同一または異なってもよい。
化合物（Ｉ）において、Ｘ１は、チアゾリル基の４−または５−位に結合し得る。
化合物（Ｉ）において、Ｙ１は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位に結合し得る。
化合物（Ｉ）において、Ｘ１がエチレンであるとき、Ｙ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｘ１が結合であるとき、Ｙ１は、結合、メチレン、Ｃ３−Ｃ６アルキレン、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつＲ１がアセチルであり、Ｘ１がエチレンであり、Ｙ１がエチレンであり、かつＺ１が−ＮＨ２であるとき、Ｙ１はフェニル基のオルトまたはメタ位に結合している。
化合物（ＩＩ）において、Ｙ２は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位に結合し得る。
フェニル上のＲａの置換位置は、特に限定されない。
ピロリジニル上の−ＣＯＲｂの置換位置は、特に限定されない。
フェニル上のＲｄの置換位置は、特に限定されない。
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１がアセチルであり、Ｘ２がエチレンであり、Ｙ２が結合であり、かつＺ２が−ＮＨ２であるとき、Ｒ２は、３−（メタンスルホニル）ベンジル、４−（メタンスルホニル）ベンジル、４−（エタンスルホニル）ベンジルおよび２−（ジメチルアミノカルボニル）−ピロリジン−１−イルメチルではない。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｘ３は、チアゾリル基の４−または５−位に結合し得る。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｙ３は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位でに結合し得る。
化合物（ＩＶ）において、Ｘ４は、チアゾリル基の４−または５−位に結合し得る。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）において、アミノ（すなわち−ＮＨ２）、イミノ（すなわち＝ＮＨまたは−ＮＨ−）等におけるどんな窒素原子も、当業者に公知の方法、例えば、John WileyおよびSonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980) に記載の方法などに従って保護されてもよい。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）が構造中に不斉炭素原子を有する場合、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）は全ての立体異性体を包含すると当業者は理解するであろう。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）が、構造中に二重結合（すなわち、＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する場合、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）はＥまたはＺ異性体およびその混合物を包含すると当業者は理解するであろう。
「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患」は、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、関節症、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、通風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症、（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および末梢動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、
皮膚病、糖尿病、ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、黄斑浮腫（例えば、糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、肝炎、移植などからなる群から選択される疾患を含む。
「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患を予防または治療すること」および「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患の予防または治療」、特に「黄斑浮腫を予防または治療すること」および「黄斑浮腫の予防または治療」は、ＶＡＰ−１阻害作用を有する化合物（すなわち、ＶＡＰ−１阻害剤）を、上記ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫の治療目的（予防（prophylaxis）、改善、予防（prevention）および治癒を含み
得る）で、被検体に投与することを意図する。本明細書で用いる「被検体」は、本発明におけるＶＡＰ−１阻害剤の投与対象を意味し、具体的には、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなど、特にヒト）などの種々の動物である。
該治療方法は、ＶＡＰ−１阻害剤を、ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫を治療するのに十分な量で投与することを含む。本発明の方法には、いかなるＶＡＰ−１阻害剤でも、安全で効能がある限り、用いることができる。本明細書中では、「ＶＡＰ−１阻害剤」は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を含めたそのような化合物／医薬を意味するのに用いられ、その作用機序の任意および全ての時点でＶＡＰ−１の酵素活性を阻害する全ての化合物を包含することを意図する。
例えば、本発明で用いられるＶＡＰ−１阻害剤として、フルオロアリルアミン誘導体、セミカルバジド誘導体、ヒドラジド誘導体、ヒドラジノ誘導体、１，３，４−オキサジアジン誘導体、４−アルキル−５−アルコキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体、２，６−ジエトキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−プロポキシ）ベンジルアミン、２，６−ジイソプロポキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−ブトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメチル）ベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｎ−プロピルベンジルアミン、２，６−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルアミンなどがさらに挙げられる。
上記化合物は、以下の様に例示することができる。
１）国際公開第９３／２３０２３パンフレットに記載の、フルオロアリルアミン誘導体、セミカルバジド誘導体およびヒドラジド誘導体、
２）国際公開第０２／０２０９０パンフレットに記載のヒドラジノ誘導体、
３）国際公開第０２／０２５４１パンフレットに記載の１，３，４−オキサジアジン誘導体、
４）国際公開第０２／３８１５３パンフレットに記載の４−アルキル−５−アルコキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体、
５）米国特許第４８８８２８３号明細書に記載の、２，６−ジエトキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−プロポキシ）ベンジルアミン、２，６−ジイソプロポキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−ブトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメチル）ベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｎ−プロピルベンジルアミンおよび２，６−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルアミン。
本発明の記述において例示された化合物、国際公開第９３／２３０２３号パンフレットでＳＳＡＯ阻害剤として例示された化合物（例えば、Lylesらにより記載された化合物(Biochem. Pharmacol. 36:2847, 1987））、および米国特許第４６５０９０７号明細書、米
国特許第４９１６１５１号明細書、米国特許第４９４３５９３号明細書、米国特許第４９
６５２８８号明細書、米国特許第５０２１４５６号明細書、米国特許第５０５９７１４号明細書、米国特許第４６９９９２８号明細書、欧州特許出願第２９５６０４号公報、欧州特許出願第２２４９２４号公報および欧州特許出願第１６８０１３号公報で例示された化合物もまたＶＡＰ−１阻害剤に包含される。
上記化合物の中でも、好ましくは、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）であり、より好ましくは、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例３）、
Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例７）、
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド（製造例９）、
（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（製造例１２）、
（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（製造例１４）、
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（製造例１６）、および
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（製造例１９）、並びに
その誘導体である。
用語「誘導体」は、元の化合物から誘導されるすべての化合物を含むことを意味する。
本発明において、ＶＡＰ−１阻害剤は、プロドラッグとして被検体に投与することができる。用語「プロドラッグ」は、投与被検体の体内でＶＡＰ−１阻害剤に変換する全ての化合物を包含することを意味する。当該プロドラッグは、ＶＡＰ−１阻害剤の医薬上許容され得るどんなプロドラッグであってもよい。
さらに、ＶＡＰ−１阻害剤は、医薬上許容され得る塩として投与被検体に投与することもできる。
本発明のＶＡＰ−１阻害剤の医薬上許容され得る塩は、非毒性であり、無機または有機塩基との塩［例、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）］などで例示される医薬上許容され得る通常の塩である。
また、ＶＡＰ−１阻害剤の医薬上許容され得る塩として、医薬上許容され得る酸付加塩が挙げられる。医薬上許容され得る酸付加塩の例として、鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩が挙げられる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表されるＶＡＰ−１阻害剤の医薬上許容され得る塩としては、医薬上許容され得る酸付加塩、例えば、塩酸塩およびヨウ化水素酸塩、特に（モノ−、ジ−またはトリ−）塩酸塩が好ましい。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を除くＶＡＰ−１阻害剤のいくつかは、市販のものであってもよいし、または公知の参考文献に基づいて製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、以下の製造方法、参考例、製造例、その類似方法および当業界で公知の有機合成方法によって合成することができる。
ＶＡＰ−１阻害剤またはその医薬上許容され得る塩は、本発明の方法に従って、任意の適切な経路により投与することができる。適切な投与経路には、経口投与または注射投与などの全身投与、局所投与、眼周囲投与（例、テノン嚢下投与）、結膜下投与、眼内投与、網膜下投与、脈絡膜上投与（suprachoroidal）および眼球後投与が挙げられる。ＶＡＰ−１阻害剤が投与される様式は、ＶＡＰ−１関連疾患の治療が予防的または治療的のいずれかであるかにある程度依存する。
ＶＡＰ−１阻害剤は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトなどの被検体が、ＶＡＰ−１関連疾患のリスクを有する（予防的処置）、あるいはＶＡＰ−１関連疾患を発症し始めた（治療的処置）と判断された後にできるだけ速やかに投与される。処置は、用いられる個々のＶＡＰ−１阻害剤、投与されるＶＡＰ−１阻害剤の量、投与の経路、そしてもしあれば認識されるＶＡＰ−１関連疾患の原因と程度にある程度依存するであろう。
当業者は、本発明の方法において有用なＶＡＰ−１阻害剤の適切な投与方法が利用できるということを理解するであろう。特定のＶＡＰ−１阻害剤を投与するのに１つ以上の経路を用いることができるが、ある経路は、別の経路よりもより迅速でより効果的な反応を提供し得る。従って、記載された投与の経路は単なる例示であり、決して限定するものではない。
本発明によれば、ヒトを含む動物、特にヒトなどの投与被検体に投与されるＶＡＰ−１阻害剤の用量は、適当な期間にわたって被検体に所望の効果を及ぼすのに十分であるべきである。当業者は、用量は、用いられる個々のＶＡＰ−１阻害剤の強さ、被検体の、年齢、種、症状または疾患の状態および体重、ならびにＶＡＰ−１関連疾患の程度を含む種々の要因に依存することを理解するであろう。投与量の規模は、投与経路、投与のタイミングおよび投薬回数；個々のＶＡＰ−１阻害剤の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質および程度；および所望の生理作用によっても決められるであろう。当業者は、種々の症状または疾患の状態は、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得ることを理解するであろう。
適切な用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定し得る。一般的には、治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。
一般に、ＶＡＰ−１阻害剤は、約１μｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１日当たり単回投与もしくは２〜４回の投与でまたは持続的に投与可能である。
本発明の方法で用いるための医薬組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成分として、ＶＡＰ−１関連疾患、特に黄斑浮腫を予防的または治療的に処置するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を含む。担体は、通常用いられる任意のものであってよく、これは物理化学的な検討事項（例、溶解度、および当該化合物に対する反応性の欠如）および投与の経路によってのみ限定される。
ＶＡＰ−１阻害剤は、所望するＶＡＰ−１阻害効果を得るために種々のやり方で投与され得る。ＶＡＰ−１阻害剤は、単独であるいは医薬上許容され得る担体または賦形剤といっしょに投与することができ、その特性や性質は、選択された阻害剤の溶解度および化学的特性、選択された投与経路、および標準的な薬務によって決定される。ＶＡＰ−１阻害剤は、固体剤形（例、カプセル、錠剤、散剤）または液体形態（例、溶液または懸濁液）で経口投与され得る。当該阻害剤はまた、無菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に注射され得る。固体経口剤形は、通常の賦形剤（例、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂、および同類の材料）を含み得る。液体経口剤形は、種々の芳香剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤を含み得る。非経口製剤は、無菌の水性または非水性の溶液または懸濁液であり、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含み得る。必要に応じて、生理食塩水またはグルコースなどの添加剤を添加して、溶液を等張性にしてもよい。
本発明の方法はまた、他の医薬上活性な化合物を同時投与することを含むことができる。「同時投与」は、上述のＶＡＰ−１阻害剤の投与の前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中でＶＡＰ−１阻害剤と組み合わせて）またはＶＡＰ−１阻害剤の投与後に投与することを意味する。例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセチニドまたは非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルビプロフェン）を同時投与することができる。同様に、ビタミン類およびミネラル類（例、亜鉛）、抗酸化剤（例、カロテノイド（例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン））ならびに微量栄養素を同時投与することができる。
さらに、本発明のＶＡＰ−１阻害剤は、ＶＡＰ−１関連疾患の治療剤または予防剤などの医薬の製造に有用である。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、以下の製造方法によって合成される。
製造方法
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、以下の方法によって製造されるが、当該方法には限定されない。当業者に公知の通常の方法に従ってこれらの方法を改変できると、当業者は理解するであろう。
方法Ａ：化合物（Ｉ）ないし（ＩＶ）の合成
Figure 0004978464
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りであり；
Ｌ１は、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）などの脱離基であり；
Ｔは、アルキルカルボニルオキシ（低級アルキル）（例えば、アセチルオキシメチル）（当該アルキルカルボニルおよび低級アルキルは、上記で定義した通りである）、
Figure 0004978464
（式中、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１およびＺ２は、上記で定義した通りである）であり；かつ
Ｌ２は、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、−Ｏ−アルキルカルボニル（例えば、−Ｏ−アセチルなど）（当該アルキルカルボニルは上記で定義した通りである）などの脱離基である。）
チアゾール部分の形成
化合物（１）を化合物（２）またはその塩と反応させて、化合物（３）を得る。
化合物（２）の適切な塩は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）について例示したものと同じであってもよい。
化合物（１）および（２）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または当業者に公知の方法に従って製造することもできる。
反応は、通常、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸などの通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行うことができる。
このようにして得られた化合物（３）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
アシル化
化合物（３）またはその塩を化合物（４）と反応させて、化合物（５）を得る。Ｒ１がアルキルカルボニル基であるので、この反応はアシル化である。
本発明においては、通常のアシル化方法を採用することができる。
化合物（４）は、市販のものであってもよいし、または当業者に公知の方法に従って製造することもできる。
反応は、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールなどの通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
また、この反応は、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどなどの通常の塩基の存在下で行うことが好ましい。また、液体塩基も溶媒として用いることができる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行うことができる。
このようにして得られた化合物（５）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
アシル化は、予め化合物（１）に適用してもよい。
化合物（１）、（２）、（３）または（５）の窒素原子は、必要に応じて、John WileyおよびSonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980) に記載の方法などの当業者に公知の方法に従って、保護または脱保護してもよい。
方法Ｂ：Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）などの低級アルキレンである化合物（Ｉ）ないし（ＩＶ）の合成、例えば、
Figure 0004978464
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りであり；
Ｌ３は、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、および／または、ハロゲノトリフェニルホスフィニル（例えば、ＢｒＰｈ３Ｐ−）などの脱離基であり；かつ
Ｕは、カルボキシ（低級アルキル）フェニル（例えば、カルボキシメチルフェニル）、
Figure 0004978464
（式中、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１およびＺ２は、上記で定義した通りである）である）
オレフィン化合物の形成
化合物（６）またはその塩を化合物（７）またはその塩と反応させて、オレフィン化合物（８）を得る。
化合物（６）および（７）の適切な塩は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）について例示したものと同じであってもよい。
化合物（６）および（７）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または当業者に公知の方法に従って製造することもできる。
反応は、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
また、反応は通常、トリフェニルホスフィン、および／またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの通常の塩基の存在下で行うことができる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行うことができる。
このようにして得られた化合物（８）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
還元
化合物（８）またはその塩を通常の方法に従って還元して、化合物（９）を得る。
通常の還元として、水素化、接触水素化などが挙げられる。
なかでも、接触水素化が好ましい。
接触水素化は、パラジウムカーボン、好ましくは１０％パラジウムカーボンなどの触媒の存在下で行われる。
接触水素化は、通常、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
また、接触水素化は、酢酸、塩酸などの通常の酸の存在下で行うことが好ましい。液体の酸も溶媒として用いることができる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行うことができる。
このようにして得られた化合物（９）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）につい
て例示した塩と同様の塩に変換することができる。
従って、化合物（１１）またはその塩は、上記と同様の方法で化合物（１０）またはその塩から製造することができる。化合物（１０）および（１１）の適切な塩は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）について例示したものと同じであってもよい。
Figure 0004978464
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＵは、上記で定義した通りである）
適切な「低級アルケニレン」として、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン（ここで、二重結合の位置および数は特に限定されない）、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。
化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１１）の窒素原子は、必要に応じて、John WileyおよびSonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980) に記載の方法などの当業者に公知の方法に従って、保護または脱保護されてもよい。
本発明を、以下の参考例、製造例および実施例によって、より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Figure 0004978464
エタノール（２５ｍｌ）中の、酢酸３−クロロ−２−オキソプロピル（５ｇ）およびチオ尿素（２．５ｇ）の混合物を、４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた結晶状の沈殿物を濾取し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄して、酢酸（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル塩酸塩（３．５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.07(3H, s), 4.92(2H, s), 6.87(1H, s).
MS: 173(M+H)+
工程２
Figure 0004978464
ジクロロメタン（５６０ｍｌ）中の、酢酸（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル塩酸塩（５６ｇ）およびピリジン（４５ｇ）の混合物に、塩化アセチル（２３ｇ）を５℃にて３０分かけて加え、反応混合物を同じ温度で１０分攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固体をイソプロピルエーテルで濾取して、酢酸（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル（４７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.29(3H, s), 5.08(2H, s), 6.93(1H, s).
MS: 215(M+H)+
工程３
Figure 0004978464
メタノール（６４０ｍｌ）中の、酢酸（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル（４６ｇ）および炭酸カリウム（３０ｇ）の混合物を周囲温度にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、不溶物を濾別した。得られた溶液をメタノール／クロロホルム（１／９９）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルで濾取して、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 4.44(2H, d, J=5.0Hz), 5.20(1H, t, J=5.0Hz), 6.88(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS: 173(M+H)+
工程４
Figure 0004978464
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．８ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）とクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解した。続いて、窒素雰囲気下、溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２８．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて７時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．０１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 195.5-199℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.17(3H, s), 8.28(1H, s), 9.79(1H, s), 12.47(1H, brs)
.
工程５
Figure 0004978464
１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ｇ）およびＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．５ｇ）を加え、混合物を室温にて１４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→（
１：２）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチルエーテル中で粉砕して、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．５９ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 155-157℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 6.64(1H, d, J=12.5Hz), 6.71(1H, d, J=12.5Hz), 7.18(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(2H, d, J=9.0Hz), 12.02(1H, brs).
MS: 290(M+H)+
工程６
Figure 0004978464
メタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および酢酸（１８ｍｌ）中の、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２ｇ）と１０％パラジウムカーボン（４００ｍｇ）の混合物を４気圧の水素雰囲気下、周囲温度にて５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）→酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルアルコール／エチルエーテル中で粉砕して、Ｎ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５３９．６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 102.5-104℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.75(4H, brs), 4.82(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.07(1H, brs).
MS: 262(M+H)+
工程７
Figure 0004978464
Ｎ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２６ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）の懸濁液に４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル（２５ｍｌ）およびシアナミド（６．３ｇ）を加え、混合物を２６時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）の混合物に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水（３００ｍｌ）およびエタノール（３００ｍｌ）で洗浄して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］−アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.10(3H, s), 2.85(4H, s), 6.79(1H, s), 6.83(2H, d, J=7Hz), 7.10(2H, d, J=7Hz).
MS: 304(M+H)+
製造例１：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５０ｍｌ）中の、３−（メチルチオ）安息香酸（１５ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７１ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４．０７ｇ）の混合物を周囲温度にて１３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ，２回）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）ベンズアミド（１８．３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.50(3H, s), 3.36(3H, s), 3.56(3H, s), 7.28-7.45(3H, m), 7.54(1H, s).
MS: 212(M+H)+
工程２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）ベンズアミド（１８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３６０ｍｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ，１７０ｍｌ）を−７８℃にて４０分かけて滴下した。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌し、続いて０℃にてメタノールで反応を停止した。混合物にＡｃＯＥｔおよび１Ｎ−ＨＣｌを加え、混合物を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。Ｎ２雰囲気下、室温にて残渣の油状物（１２．９ｇ）、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２８．５ｇ）およびＴＨＦ（２６０ｍｌ）を混合し、反応混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をＡｃＯＥｔに懸濁した。固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｅ）−３−［３−（メチルチオ）フェニル］アクリル酸メチル（１４．４ｇ）を無色の蝋状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.51(3H, s), 3.81(3H, s), 6.44(1H, d, J=16.0Hz), 7.24-7.32(3H, m), 7.38(1H, m), 7.65(1H, d, J=16.0Hz).
工程３
Ｎ２雰囲気下、（２Ｅ）−３−［３−（メチルチオ）フェニル］アクリル酸メチル（１４ｇ）、メタノール（ＭｅＯＨ，１４０ｍｌ）、酢酸（ＡｃＯＨ，７０ｍｌ）、続いて、１０％パラジウムカーボン（６．７２ｇ）を混合した。反応混合物をＨ２雰囲気下（４気圧）、室温にて９時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−［３−（メチルチオ）フェニル］プロパン酸メチル（１２．５ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.48(3H, s), 2.62(2H, t, J=8.0Hz), 2.92(2H, t, J=8.0Hz), 3.68(3H, s), 6.94-7.00(1H, m), 7.07-7.14(2H, m), 7.15-7.24(1H, m).
工程４
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール（１０．８ｍｌ）を、３−［３−（メチルチオ）フェニル］プロパン酸メチル（１１．８ｇ）およびシュウ酸ジエチル（１５．２ｍｌ）の混合物に０℃にて攪拌しながら滴下し、反応混合物を減圧下６５℃で２時間攪拌した。１５％Ｈ２ＳＯ４水（９０ｍｌ）を混合物に加え、１３時間還流した。室温まで冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を溶液に滴下して、反応混合物を６時間還流した。室温まで冷却後、ＥｔＯＨを減圧下にて留去し、ＡｃＯＥｔおよび水を残渣に加え、混合物を抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（６：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［３−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（６．９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.48(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.17(2H, t, J=7.0Hz), 4.32(2H, q, J=7.5Hz), 6.94-7.01(1H, m), 7.05-7.13(2H, m), 7.17-7.26(1H, m).
工程５
臭化銅（ＩＩ）（１８．１ｇ）のＡｃＯＥｔ（１４０ｍｌ）懸濁液に、４−［３−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（６．８ｇ）のＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を１０．５時間還流し、室温まで冷却し、短く充填したシリカゲルでＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出して濾過した。溶媒を減圧下にて留去して、３−ブロモ−４−［３−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（８．６ｇ）を淡褐色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.38(3H, t, J=7.5Hz), 1.47(3H, s), 3.21(1H, d d, J=14.5, 7.5Hz), 3.50(1H, d d, J=14.5, 7.5Hz), 4.36(2H, q, J=7.5Hz), 5.21(1H, t, J=7.5Hz), 6.98-7.05(1H, m), 7.11-7.29(3H, m).
工程６
３−ブロモ−４−［３−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（８．５ｇ）をＥｔＯＨ（８５ｍｌ）に溶解し、続いて、チオ尿素（３．９１ｇ）を溶液に加えた。Ｎ２雰囲気下、反応混合物を２．５時間還流した。冷却した反応混合物を、減圧下エバポレートした。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３および水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，
３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（７．１ｇ）を褐色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.30(2H, s), 6.96 - 7.29(4H, m).
MS: 309(M+H)+
工程７
Ｎ２雰囲気下、２−アミノ−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。続いて、０℃にてピリジン（３．８５ｍｌ）およびＡｃＣｌ（１．７８ｍｌ）を溶液に滴下し、反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した。沈殿物を減圧下で濾過して、２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（４．７７ｇ）を無色の固体として得た。
mp. 187.5-188.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 2.45(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.45(2H, s), 7.00 - 7.23(3H, m), 7.26(1H, t, J=7.5Hz), 12.43(1H, s).
MS: 351(M+H)+
工程８
２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（７．３ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、続いて０℃にて水素化ホウ素リチウム（９０７ｍｇ）を分割して溶液に加えた。反応混合物を１０時間還流し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを混合物に加え、室温にて２時間攪拌した。懸濁液を減圧下で濾過し、濾液を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−｛４−（ヒドロキシメチル）−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５．１ｇ）を無色の固体として得た。
mp. 140-141.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 2.44(3H, s), 4.08(2H, s), 4.48(2H, d, J=5.5Hz), 5.08(1H, t, J=5.5Hz), 5.08(1H, t, J=5.5Hz), 6.99-7.19(3H, m)、11.94(1H, s).
MS: 309(M+H)+
工程９
Ｎ−｛４−（ヒドロキシメチル）−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解した。続いて、Ｎ２雰囲気下にて酸化マンガン（ＩＶ）（１４．１ｇ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣の油状物をエチルエーテルで固体化させて、Ｎ−｛４−ホルミル−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４．４６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 148-149.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.45(3H, s), 4.50(2H, s), 6.99-7.25(3H, m), 7.27(1H, t, J=7.5Hz), 10.04(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS: 307(M+H)+
工程１０
Ｎ２雰囲気下、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（９５９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ）およびＤＭＦ（１２ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。続いて、０℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８６ｍｇ
）およびＮ−｛４−ホルミル−５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８００ｍｇ）を混合物に加え、混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（１．０８ｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H×2/3, s), 2.12(3H×1/3, s), 2.44(3H, s), 4.06(2H×2/3, s), 4.32(2H×1/3, s), 6.73(1H×2/3, d, J=12.5Hz), 6.87(1H×2/3, d, J=12.5Hz), 6.97-8.27(26/3H, m), 11.87(1H×2/3, s), 12.19(1H×1/3, s).
MS: 426(M+H)+
工程１１
ペルオキシ一硫酸カリウム（１．５５ｇ）を水（２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁し、続いて、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、Ｎ−｛５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［３−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（１．０７ｇ）を、０℃にて懸濁液に滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、続いて水を懸濁液に加え、混合物をＡｃＯＥｔ（２回）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−｛５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（９４０．７ｍｇ）を褐色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 3.18(3H, s), 4.24(2H, s), 6.73(1H, d, J=12.5Hz), 6.87(1H, d, J=12.5Hz), 6.84-7.44(8H, m)、11.92(1H, s).
MS: 458(M+H)+
工程１２
Ｎ−｛５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１ｇ）、１０％パラジウムカーボン（６５６ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）を混合した。反応混合物を４気圧のＨ２雰囲気下、室温にて２時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４７９．５ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 2.59-2.86(4H, m), 3.18(3H, s), 4.02(2H, s), 4.84(2H, brs), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.88(4H, m)、12.03(1H, s).
MS: 430(M+H)+
工程１３
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボ
キサミジン（３４０ｍｇ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０２．９ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.18(3H, s), 4.06(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.45(1H, m)、7.41(2H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, t, J=8.0Hz), 7.74-7.80(2H, m), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 672(M+H)+
工程１４
Ｎ２雰囲気下、（｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ）、４Ｎ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を混合し、反応混合物を室温にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水およびＡｃＯＥｔに溶解し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝８）とした。沈殿物を減圧下で集め、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５７．１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 212-213.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 2.67-2.91(4H, m), 3.19(3H, s), 4.08(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.0Hz), 7.04(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.77(1H, s), 7.79(1H, d, J=8.0Hz).
MS: 472(M+H)+
製造例２：Ｎ−｛４−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−アセチル安息香酸エチル（１０ｇ）をＡｃＯＨ（８０ｍｌ）に溶解し、続いて９０％ピリジニウムトリブロマイド（２２．２ｇ）およびＡｃＯＨ中の３３％臭化水素酸（３０ｍｌ）を０℃にて溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、氷水に注いだ。沈殿物を減圧下で集めて、４−（ブロモアセチル）安息香酸エチル（１５．１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 67-68.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 5.00(2H, s), 8.09(2H, d, J=9.0Hz), 8.14(2H, d, J=9.0Hz).
工程２
Ｎ２雰囲気下、４−（ブロモアセチル）安息香酸エチル（１５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１４．５ｇ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）およびピリジン（０．１ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて５時間攪拌し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣のアモルファスをＴＨＦ／エチルエーテルで固体化して、｛２−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（２２．７ｇ）を無色の固体として得た。
mp. 201-202.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 4.37(2H,q, J=7.0Hz), 6.31(2H, d, J=13.0Hz), 7.70-7.96(15H, m), 8.14(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(2H, d, J=8.5Hz).
工程３
Ｎａ２ＣＯ３（５．９６ｇ）を、分液漏斗中の｛２−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソエチル｝（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１５ｇ）、ベンゼン（１４０ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）に加え、混合物を固体が溶解するまで（約３０分）振った。水層を分離し、ベンゼンにて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ベンゼン（１１０ｍｌ）、続いて４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（４．７１ｇ）を加え、溶液を２２時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン中で粉砕して、４−｛（２Ｅ）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−プロペノイル｝安息香酸エチル（５ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 115-115.5 ℃
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.43(3H, t, J=7.5Hz), 2.53(3H, s), 4.42(2H,q, J=7.5Hz),
7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(1H, d, J=15.5Hz), 7.57(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(1H, d, J=15.5Hz), 8.04(2H, d, J=8.5Hz), 8.17(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 327(M+H)+
工程４
４−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノイル｝安息香酸エチルを、製造例２の工程３の化合物から、製造例１の工程１１と同様の方法で製造した。
mp. 118-119.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 3.06(2H, t, J=7.5Hz), 3.19(3H, s), 3.51(2H, t, J=7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.06(2H, d, J=8.5Hz), 8.12(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 361(M+H)+
工程５
４−｛２−ブロモ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノイル｝安息香酸エチルを、製造例２の工程４の化合物から、製造例１の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d 6 ), δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 3.21(3H, s), 3.38(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 3.70(1H, dd, J=14.5, 5.0Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 6.06(1H,dd, J=9.0,
5.0Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 7.90(2H, d, J=8.5Hz), 8.10(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 439(M+H)+
工程６
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝安息香酸エチルを、製造例２の工程５の化合物から、製造例１の工程６と同様の方法で製造した。
Mp. 205.5-207 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 3.20(3H, s), 4.26(2H, s), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 7.03(2H, s), 7.47(2H, d, J=8.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 7.97(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 417(M+H)+
工程７
４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝安息香酸エチルを、製造例２の工程６の化合物から、製造例１の工程と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 2.13(3H, s), 3.20(3H, s), 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 4.42(2H, s), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.77(2H, d, J=8.0Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 8.03(2H, d, J=8.0Hz), 12.28(1H, s).
MS: 459(M+H)+
工程８
Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例２の工程７の化合物から、製造例１の工程８と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 3.12(3H, s), 4.35(2H, s), 4.53(2H, d, J=5.5Hz), 5.22(1H, t, J=5.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.56(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 12.20(1H, s).
MS: 417(M+H)+
工程９
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．２５ｇ）、ＣＨＣｌ３（１２ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１．９１ｇ）を０℃にて混合した。反応混合物を
室温にて１時間攪拌し、ＣＨＣｌ３中に希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−（４−ホルミルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．９９ｇ）を褐色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.14(3H, s), 3.20(3H, s), 4.45(2H, s), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 7.99(2H, d, J=8.5Hz), 10.04(1H, s), 12.28(1H, s).
MS: 415(M+H)+
工程１０
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−｛４−（４−ホルミルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．９９ｇ）、（トリフェニル−ホスホラニリデン）酢酸メチル（３．２１ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を室温にて混合し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣の固体をＡｃＯＥｔで洗浄して、（２Ｅ）−３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アクリル酸メチル（７７９．３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 217-218.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 3.20(3H, s), 3.73(3H, s), 4.41(2H, s), 6.67(1H, d, J=16.0Hz), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, d, J=16.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 12.23(1H, s).
MS: 471(M+H)
工程１１
Ｎ２雰囲気下、（２Ｅ）−３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アクリル酸メチル
（２．３ｇ）、１０％パラジウムカーボン（１．９６ｇ）、メタノール（２３ｍｌ）、ＴＨＦ（２３ｍｌ）およびＡｃＯＨ（２．３ｍｌ）を混合した。Ｈ２雰囲気下（４気圧）、反応混合物を室温にて７時間攪拌し、混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮して、３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）プロパン酸メチル（１．２８ｇ）を無色の固体として得た。
mp. 129-131 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.0Hz), 2.88(2H, t, J=7.0Hz), 3.20(3H, s), 3.58(3H, s), 4.35(2H, s), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 12.17(1H, s).
MS: 473(M+H)
工程１２
３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）プロパン酸メチル（１．０１ｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（５．３４ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を０℃にて混合し、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、残渣の水溶液をＡｃＯＥｔで洗浄し、水層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とした。沈殿物を減圧下にて濾別して、３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）プロパン酸（８００．５ｍｇ）を無色の固体として得た。
mp. 208.5-210 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.20(3H, s), 4.35(2H, s), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 12.16(1H, brs), 12.18(1H, s).
MS: 459(M+H)
工程１３
Ｎ２雰囲気下、３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）プロパン酸（４００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８２ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）を混合した。ジフェニルホスホリルアジド（０．２２６ｍｌ）を室温にて溶液に滴下し、反応混合物を１０時間還流して、室温まで冷却した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８．３ｍｇ）を無色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.36(9H, s), 2.12(3H, s), 2.72(2H, m), 3.15(2H, m), 3.20(3H, s), 4.35(2H, s), 6.88(1H, t, J=5.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d,
J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 12.17(1H, s).
MS: 530(M+H)
工程１４
Ｎ２雰囲気下、［２−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６．５ｍｇ）、４Ｎ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｎ２雰囲気下にて、残渣、（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８５．８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６４ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を混合し、反応混合物を室温
にて２時間攪拌して、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（［２−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）エチルアミノ］メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１８．８ｍｇ）を無色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.39(9H, s), 1.44(9H, s), 2.12(3H, s), 2.85(2H, m), 3.33(3H, s), 3.56(2H, m), 4.35(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.0Hz), 7.87(2H, d, J=8.0Hz), 8.36(1H, t, J=5.5Hz), 11.49(1H, s), 12.17(1H, s).
MS: 672(M+H)
工程１５
Ｎ２雰囲気下、（｛２−(４−｛２−(アセチルアミノ）−５−［４−(メチルスルホニ
ル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）エチルアミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４４．７ｍｇ）、ＭｅＯＨ(１ｍｌ）およ
び４Ｎ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて１９時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をＡｃＯＥｔで洗浄して、Ｎ−｛４−［４−(２−｛［アミノ(イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−５−［４−(メチルス
ルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（６７．３ｍｇ）を淡褐色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 2.76-2.90(2H, m), 3.21(3H, s), 3.32-3.49(2H, m), 4.36(2H, s), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.0Hz), 7.68(1H, t, J=5.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 12.18(1H, s).
MS: 472(M+H) フリー体
製造例３：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
臭化銅（ＩＩ）（９．７５ｇ）のＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）の懸濁液に、２−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル（３ｇ）のＣＨＣｌ３（７５ｍｌ）の溶液を加えた。反応混合物を２３時間還流し、室温まで冷却して、短く充填したシリカゲルでＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出して濾過した。溶媒を減圧留去して、３−ブロモ−２−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル（４．２ｇ）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 3.25(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.54(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.18-7.41(5H, m).
工程２
ＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）に３−ブロモ−２−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル（５．８ｇ）を溶解し、続いてチオ尿素（３．１ｇ）を溶液に加え、Ｎ２雰囲気下、反応混合物を２時間還流した。冷却した反応混合物を減圧下エバポレートした。残渣の固体を飽和ＮａＨＣＯ３および水に懸濁（ｐＨ＝８）し、固体を濾取し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（８０８．２ｍｇ）を黄色の蝋状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 4.21(2H,q, J=7.0Hz), 4.33(2H, s), 7.02(2H, s), 7.11-7.39(5H, m).
MS: 263(M+H)+
工程３
ピリジン（２１ｍｌ）に２−アミノ−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ）を溶解し、続いて、Ｎ２雰囲気下、０℃にて塩化アセチル（１．７１ｍｌ）を溶液に滴下した。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。０℃にて溶液に水を加え、沈殿物を減圧下で濾別した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．９２ｇ）を褐色の固体として得た。
mp. 178-180 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.48(2H, s), 7.19-7.39(5H, m), 12.41(1H, s).
MS: 305(M+H)+
工程４
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ）を溶解し、続いて０℃にて水素化ホウ素リチウム（１２４ｍｇ）を溶液に分割して加えた。反応混合物を４．５時間還流し、ＭｅＯＨで反応を停止した。混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣のアモルファス状物質をＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（８ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ２雰囲気下、酸化マンガン（ＩＶ）（１．２６ｇ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（５−ベンジル−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２５１ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
mp. 191-192.5 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 4.53(2H, s), 7.19-7.40(5H, m), 10.04(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 261(M+H)+
工程５
Ｎ−｛５−ベンジル−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例３の工程４の化合物から、製造例１の工程１０と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.06, 2.13(3H, s), 4.03, 4.18(2H, s), 6.69(1H, s), 7.17-7.35(6H, m), 7.40、7.54(2H, dx2, J=8.9Hz), 7.99, 8.20(2H, dx2, J=8.9Hz), 9.97, 10.19(1H, sx2).
MS: 380(M+H)+
工程６
Ｎ−｛５−ベンジル−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドのクロロホルム溶液に、氷冷下、クロロスルホン酸を滴下した。これを室温にて１５時間攪拌し、続いてロータリーエバポレートして量を減らした。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＴＨＦで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゼンスルホニルクロライドを粗製の油状物として得た。これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
MS: 478(M+H)+
工程７
４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゼンスルホニルクロライド（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、５℃にて水酸化アンモニウム（２８％、１．５ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、橙色の粉末を得た。ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
得られた橙色の粉末をＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）を加え、混合物を水素下、２５℃にて１５時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を０．１Ｎ−ＮａＯＨ水に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムおよびメタノール（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３３ｍｇ）を白色粉末として得た。1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.88(3H, s), 3.65-2.76(4H, m), 3.93(2H, s), 4.84(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.3Hz), 6.78(2H, d, J=8.3Hz), 7.22(2H, d, J=8.3Hz), 7.28(2H, s), 7.72(2H, d, J=8.3Hz), 12.00(1H, s).
MS: 431(M+H)+
工程８
（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例３の工程７の化合物から、製造例１の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.08(3H, s), 2.85(4H,br), 4.00(2H, s), 7.15(2H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.72(2H, d)、9.95(1H, s), 11.44(1H, s), 12.03(1H, s).
MS: 673(M+H)+
工程９
表題化合物を、製造例３の工程８で得られた化合物から、製造例１の工程１４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.95(3H, s), 2.86(4H, s), 3.99(2H, s), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.27-7.35(8H, m), 7.74(2H, d, J=8.5Hz), 10.30(1H, s), 12.03(1H, s).
MS: 473(M+H)+
製造例４：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゼンスルホニルクロライド（４３５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にジメチルアミン（５０％溶液、４００μｌ）を２５℃にて加え、混合物を２５℃にて１２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮して、橙色の粉末を得た。
得られた橙色の粉末をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（それぞれ１０ｍｌ、５ｍｌおよび２ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、２００ｍｇ）
を加え、３気圧の水素下にて混合物を１時間攪拌し、続いてセライト濾過した。濾液を０．１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムおよびメタノール（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 2.56(4H, s), 3.36(6H, s), 3.99(2H, s), 4.84(2H, s), 6.45(2H, d), 6.75(2H, d), 7.27(2H, d), 7.64(2H, d), 12.03(1H, s).
MS: 459(M+H)+
工程２
［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例４の工程１の化合物から、製造例１の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.38(9H, s), 1.50(9H, s), 2.08(3H, s), 2.54(6H, s), 2.84(4H, s), 4.02(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d,
J=8.4Hz), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 9.99(1H, s), 11.45(1H, s).
工程３
表題化合物を、製造例４の工程２の化合物から、製造例１の工程１４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.09(3H, s), 2.57(6H, s), 2.84(4H, s), 4.08(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(4H, br, J=8.0Hz), 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 9.86(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 501(M+H)+
製造例５：Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３−オキソブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
３−フェニルプロパン酸エチル（８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に塩化ブロモアセチル（６．０ｍｌ）を加えた。この溶液を、−５℃下に保った。溶液に塩化アルミニウム（１６．２ｇ）を１５分かけて加え、塩化アルミニウムの添加後、これを０℃にて３０分間攪拌した。続いて、反応混合物を１時間還流した。さらに、反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、緑色の液体の３−［４−（ブロモアセチル）フェニル］プロパン酸エチルを得た。これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(2H, t, J=7.6Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.43(2H, s), 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 7.92(2H, d, J=8.1Hz).
工程２
３−［４−（ブロモアセチル）フェニル］プロパン酸エチル（１３ｇ）をエタノール（ＥｔＯＨ，７０ｍｌ）に溶解し、溶液にチオ尿素（４．８ｇ）を加え、混合物を３時間還流し、続いてロータリーエバポレートをして量を減らした。得られた濃縮溶液を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、３−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］プロパン酸エチルを淡黄色の油状物として得た。これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
MS: m/z 277(M+H)+
工程３
３−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］プロパン酸エチル（１２．４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、２５℃にて塩化アセチル（３．８２ｍｌ）およびピリジン（５．８ｍｌ）を加え、これを２５℃にて１２時間攪拌し、続いて減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、これをＮａＨＣＯ３水溶液および塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、褐色の固体を得た。得られた褐色の固体をメタノール（８０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液に１Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、混合物を２５℃にて１２時間攪拌し、濃縮して量を減らした。水溶液に１Ｎ−ＨＣｌ溶液を加えて、無色の沈殿物を得た。これを濾取し、水で洗浄して、３−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝プロパン酸（１２．１ｇ）を無色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.15(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.5Hz), 2.83(2H, t, J=7.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.1Hz), 7.52(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.1Hz), 12.24(1H, s).
MS: 291(M+H)+
工程４
３−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝プロパン酸（３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に５℃にて塩化オキザリル（１．３５ｍｌ）を滴下した。５分後、３滴のＤＭＦを加え、これを２５℃にて１時間攪拌した。続いて、溶媒および試薬を留去し、残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。得られた酸塩化物の氷冷溶液に、イソシアノ酢酸エチル（２．８２ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［４．５．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４．６４ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた。これを、２５℃にて２日間攪拌した。これを、０．１Ｎ−ＨＣｌ水で停止し、酢酸エチルで抽出して、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（５／１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２．２５ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 2.15(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.4Hz), 3.33(2H, t, J=7.4Hz), 4.22(2H,q, J=7.1Hz), 7.21(2H, d, J=8.2Hz), 7.54(1H, s), 7.78(2H, d)、8.37(1H, s), 12.20(1H, s).
MS: 386(M+H)+
工程５
５−（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２．１４ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、これを８０℃にて８時間攪拌した。続いて、これを減圧濃縮して、１−アミノ−４−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−ブタノン二塩酸塩を粗製の固体として得た。これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.93(4H, m), 3.95(2H, m), 7.02(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 8.21(3H, br), 8.77(2H, br).
工程６
１−アミノ−４−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−ブタノン二塩酸塩（１．８ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３．３ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２９ｇ）を加えた。反応液を室温にて１２時間攪拌し、溶液に水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しおよび濃縮した。得られた油状物をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下にて、塩化アセチル（０．５７ｍｌ）を加えた。これを２５℃にて２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた黄色の油状物をヘキサンおよびＡｃＯＥｔ（１０／１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.38(9H, s), 2.15(3H, s), 2.76(4H, br), 3.76(2H, d, J=5.8Hz), 7.07(1H, t), 7.25(2H, d, J=8.2Hz), 7.53(1H, s), 7.78(2H, d), 12.22(1H, s).
MS: m/z 404(M+H)+
工程７
（４−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ）を４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサンで室温にて２時間処理した。続いて、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）中で粉砕して、Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−３−オキソブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（２１８ｍｇ）を無色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.16(3H, s), 2.89(4H, d x2), 3.81(2H, m), 7.28(2H, d,
J=8.2Hz), 7.54(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.2Hz), 8.10(3H, br)、12.23(1H, br).
MS: 304(M+H)+
工程８
｛（Ｅ）−［（４−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２−オキソブチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例５の工程７の化合物から、製造例１の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.38(9H, s), 1.43(9H, s), 2.15(3H, s), 2.84(4H, s), 4.24(2H, d, J=4.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, s), 7.79(2H, d), 8.72(1H, br), 10.15(1H, s), 11.43(1H, s), 12.22(1H, s).
MS: 546(M+H)+
工程９
表題化合物を、製造例５の工程８の化合物から、製造例１の工程１４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.16(3H, s), 2.73-2.94(4H, m), 3.38(2H, m), 6.53(1H, br), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, s), 7.54(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 11.50(1H, s), 12.05(1H, s), 12.21(1H, s).
MS: m/z 346(M+H) フリー体
製造例６：Ｎ−（４−｛２−［４−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２３．６ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）およびアセトニトリル（８０ｍｌ）溶液に２５℃にてトリフェニルホスフィン（３５．７ｇ）を加え、混合物を１３０℃で１２時間攪拌した。得られた沈殿を濾取し、ＩＰＥで洗浄して、｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾ
ール−４−イル］メチル｝（トリフェニル）ホスホニウムクロライド（３５．７ｇ）を無色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 5.25(2H, d, J=15.3Hz), 6.86(1H, d, J=3.8Hz), 7.68-7.92(15H, m), 12.06(1H, s).
工程２
（２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリル酸メチルを、ベンゼン−１，４−ジカルボアルデヒドから、製造例２の工程１０と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 3.75(3H, s), 6.83(1H, d, J=16.1Hz), 7.74(1H, d, J=16.1Hz), 7.95(4H, s), 10.03(1H, s).
工程３
（２Ｅ）−３−（４−｛（Ｅ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ビニル｝フェニル）アクリル酸メチルを、製造例６の工程１の化合物および製造例６の工程２の化合物から、製造例２の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.15(3H, s), 3.73(3H, s), 6.66(1H, d, J=16.0Hz), 7.24(1H, d, J=14.5Hz), 7.55-7.78(2H, m), 7.95(4H, s), 12.20(1H, br).
MS: 329(M+H)+
工程４
３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチルを、製造例６の工程３の化合物から、製造例２の工程１１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.24(3H, s), 2.61(2H, t, J=7.8Hz), 2.92(2H, t, J=7.8Hz), 2.94(4H, s), 3.67(3H, s), 6.49(1H, s), 7.09(4H, s).
MS: 333(M+H)+
工程５
３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、リチウムテトラヒドロボレート（１．０７ｇ）を分割して５℃にて加えた。反応混合物を４時間還流し、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を１２時間攪拌した。沈殿物を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル（３：２−１：１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.87(2H, m), 2.24(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.5Hz), 2.94(4H, s), 3.68(2H, t, J=7.5Hz), 6.50(1H, s), 7.10(4H, s).
MS: 305(M+H)+
工程６
Ｎ−（４−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃にてトリフェニルホスフィン（２３３ｍｇ）およびＣＢｒ４（２９４ｍｇ）を加え、これを２５℃にて１時間攪拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル（１／２）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−｛２−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２１７．２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.02(2H, m), 2.11(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.87(
4H, br), 3.49(2H, t, J=7.5Hz), 6.73(1H, s), 7.11(4H, s), 12.08(1H, s).
MS: 367, 369(M+H)+
工程７
Ｎ−（４−｛２−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１７５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に２５℃にてフタルイミドカリウムを加えた。混合物を５０℃にて２．５時間攪拌し、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［４−（２−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１７４．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.95(2H, m), 2.11(3H, s), 2.57(2H, t, J=7.1Hz), 2.82(4H, s), 3.59(2H, t, J=6.9Hz), 6.71(1H, s), 7.08(4H, s), 7.83(3H, s).
MS: 434(M+H)+
工程８
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−［４−（２−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８７．１ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（０．１７４ｍｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍｌ）を混合した。反応混合物を５０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、沈殿物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛２−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.61(1H, m), 2.11(3H, s), 2.56(2H, m), 2.87(4H, s), 3.32(2H, m), 6.72(1H, s), 7.09(4H, s).
MS: 304(M+H)+
工程９
（（Ｚ）−｛［３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）プロピル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例６の工程８の化合物から、製造例１の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.38(9H, s), 1.47(9H, s), 1.79(2H, br), 2.11(3H, s), 2.55(2H, br), 2.86(4H, s), 3.26(2H, br), 6.72(1H, s), 7.11(4H, s), 8.30(1H, br),
11.45(1H, s), 12.10(1H, s).
MS: 546(M+H)+
工程１０
表題化合物を、製造例６の工程９の化合物から、製造例１の工程１４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.74(2H, m), 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.1Hz), 2.87(4H,s x2), 3.09(2H, m), 6.73(1H, s), 7.12(4H, s), 7.21(4H, br), 7.87(1H, br), 12.10(1H, s).
MS: 346(M+H)+
製造例７：Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェ
ニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−フェニル−１−ブタノール（１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）溶液に０℃にて塩化ピバロイル（１４．２ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．１ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃にて２時間攪拌し、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ピバル酸４−フェニルブチル（２１ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.19(9H, s), 1.63-1.74(4H, m), 2.64(2H, m), 4.06(2H, m), 7.15-7.33(5H, m).
MS: m/z 235(M+H)+
工程２
ピバル酸４−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］ブチルを、製造例７の工程１の化合物から、製造例５の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.16(9H, s), 1.68-1.79(4H, m), 2.72(2H, t, J=7.1Hz), 4.08(2H, t, J=5.9Hz), 4.43(2H, s), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.92(2H, d, J=8.0Hz)．
MS: 355.357(M+H)+
工程３
ピバル酸４−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ブチルを、製造例７の工程２の化合物から、製造例５の工程２と同様の方法で製造した。
MS: 333(M+H)+
工程４
ピバル酸４−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ブチルを、製造例７の工程３の化合物から、製造例１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.19(9H, s), 1.69(4H, m), 2.67(2H,br), 4.08(2H, br), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 7.72(2H, d, J=8.0Hz), 10.8(1H, br).
MS: m/z 375(M+H)
工程５
ピバル酸４−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ブチル（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（２８％、０．８９ｍｌ）を加え、これを４５℃にて１２時間攪拌した。有機溶媒を留去して量を減らし、５℃にて残渣に１Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＩＰＥ中で粉砕して、Ｎ−｛４−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.37-1.68(4H, m), 2.15(9H, s), 2.59(2H, t, J=7.4Hz), 3.41(2H, t, J=6.3Hz), 3.81(1H, br), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.79(1H, d, J=8.0Hz), 12.22(1H, s).
MS: m/z 291(M+H)
工程６
Ｎ−｛４−［４−（４−ブロモブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例７の工程５の化合物から、製造例６の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.63-1.89(4H, m), 2.15(3H, s), 2.62(2H, t, J=7.2Hz), 3.56(2H, t, J=6.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 12.22(1H, s).
MS: 353, 355(M+H)+
工程７
Ｎ−（４−｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、製造例７の工程６の化合物から、製造例６の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.62(4H, br), 2.15(3H, s), 2.62(2H, br), 3.60(2H, br), 7.27(2H, d), 7.51(1H, s), 7.77(2H, d), 7.82-7.89(4H, m), 12.22(1H, s).
MS: m/z 420(M+H)
工程８
Ｎ−｛４−［４−（４−アミノブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例７の工程７の化合物から、製造例６の工程８と同様の方法で製造した。
MS: m/z 290(M+H)
工程９
｛（Ｅ）−［（４−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ブチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例７の工程８の化合物から、製造例１の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.37(9H, s), 1.47(9H, s), 1.56(4H, m), 2.15(3H, s), 2.62(2H, m), 3.30(2H, m), 7.25(2H,d), 7.51(1H, s), 7.29(2H,d), 8.30(1H, t, J=1.2Hz), 11.49(1H, s), 12.21(1H, s).
MS: m/z 532(M+H)
工程１０
表題化合物を、製造例７の工程９の化合物から、製造例１の工程１４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.13-1.20(4H, m), 2.16(3H, s), 2.62(2H, t, J=7.2Hz), 3.14(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, s), 7.68(2H, m), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 12.23(1H, s).
MS: m/z 332(M+H) フリー体
製造例８：Ｎ−（４−｛２−［３−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
水素化アルミニウムリチウムの乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（３−ブロモフェニル）酢酸（１０ｇ）を加え、混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合物に水およびロシェル塩水を加えた。混合物をさらに３０分攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−（３−ブロモフェニル）エタノール得た。この化合物は、さらに精製することなしに次の反応に用いた。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.66(1H, brs), 2.84(2H, dd, J=6.5, 14Hz), 3.85(2H, dt, J=6.5, 2.6Hz), 7.13-7.39(4H, m).
工程２
２−（３−ブロモフェニル）エタノール（７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍｌ）溶液に、２５℃にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５．７７ｇ）およびイミダゾール（２．８４ｇ）を加え、混合物を２５℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色の油状物として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ(ppm): 0.01(6H, s), 0.88(9H, s), 2.81(2H, dt, J=6.5, 9.5Hz), 3.81(2H, dt, J=3.0, 6.5Hz), 7.14-7.39(5H, brs).
工程３
［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．４５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ−ヘキサン溶液、５．５８ｍｌ）を−７５℃にて加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。続いて、同じ温度でＤＭＦ（１．６９ｍｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。塩化アンモニウム水で反応を停止し、室温まで昇温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル（２０／１−１０／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−ベンズアルデヒド（０．８ｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 0.01(6H, s), 0.85(9H, s), 2.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.83(2H, t, J=6.6Hz), 7.44-7.58(2H, m), 7.71-7.74(2H, m), 10.00(1H, s).
工程４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−フェニル］ビニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、製造例８の工程３の化合物から、製造例２の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 0.00(6H, s), 0.87(9H, s), 2.22(3H, s), 2.83(2H, t)、3.82(2H, t), 6.84-7.34(7H, m)、10.10(1H, br).
MS: 403(M+H)+
工程５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］ビニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（９２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ−ＴＨＦ溶液、４．６ｍｌ）を０℃にて加え、これを２５℃にて２時間攪拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ビニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６６０ｍｇ）を粗製の油状物として得た。これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.22(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.5Hz), 3.25(1H, m), 3.89(2H, t, J=6.5Hz), 6.84-7.72(7H, m), 10.00(1H, br).
MS: 289(M+H)+
工程６
Ｎ−（４−｛２−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、製造例８の工程５の化合物から、製造例２の工程１１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.24(3H, s), 2.84(2H, t, J=6.4Hz), 2.95(4H, s), 3.85(2H, t, J=6.4Hz), 6.50(1H, s), 7.01-7.07(3H, m), 7.18-7.22(1H, m).
MS: 291(M+H)+
工程７
Ｎ２雰囲気下、０℃にてＮ−（４−｛２−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３００ｍｇ）、メタンスルホニルクロライド（０．１２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、沈殿物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（５ｍｌ）と合わせたフタルイミドカリウム（２８７ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にＡｃＯＥｔおよび１Ｎ−ＨＣｌを加えた。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／３）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［４−（２−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（４３３．６ｍｇ）を白色粉末として得た。1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.31(3H, s), 2.85-2.99(6H, m), 3.89(2H, dd, J=7.8, 6.2Hz), 6.46(1H, s), 6.97-7.17(4H, m), 7.72(2H, m)、7.82(2H, m).
MS: 420(M+H)+
工程８
Ｎ−（４−｛２−［３−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、製造例８の工程７の化合物から、製造例６の工程８と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.61(2H, m), 2.75(2H, m), 2.88(4H, s), 6.72(1H, s), 6.99-7.21(4H, m).
MS: 290(M+H)+
工程９
（（Ｚ）−｛［２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例８の工程８の化合物から、製造例１の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.46(9H, s), 1.50(9H, s), 2.27(3H, s), 2.84(2H, t, J=7.0Hz), 2.95(4H, s), 3.66(2H, dd, J=7.0, 6.0Hz), 5.63(1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 6.47(1H, s), 6.98-7.05(3H, m), 7.15-7.23(1H, m), 8.39(1H, br), 11.50(1H,br).
MS: 532(M+H)+
工程１０
表題化合物を、製造例８の工程９の化合物から、製造例１の工程１４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 2.94(4H, br), 3.35(2H, dt, J=7.3, 6.2Hz), 6.74(1H, s), 7.04-7.25(8H, m), 7.70(1H, t, J=5.4Hz), 12.09(1H,br).
MS: m/z 332(M+H) フリー体
製造例９：２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミドの合成
工程１
エタノール（２５ｍｌ）中の、酢酸３−クロロ−２−オキソプロピル（５ｇ）およびチ
オ尿素（２．５ｇ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた結晶状の沈殿物を濾取し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄して、酢酸（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル塩酸塩（３．５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.07(3H, s), 4.92(2H, s), 6.87(1H, s).
MS: 173(M+H)+
工程２
ジクロロメタン（５６０ｍｌ）中の、酢酸（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル塩酸塩（５６ｇ）およびピリジン（４５ｇ）の混合物に、５℃にて塩化アセチル（２３ｇ）を３０分かけて加え、反応混合物を同じ温度で１０分攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固体をイソプロピルエーテルで濾取し、酢酸（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル（４７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.29(3H, s), 5.08(2H, s), 6.93(1H, s).
MS: 215(M+H)+
工程３
メタノール（６４０ｍｌ）中の、酢酸（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル（４６ｇ）および炭酸カリウム（３０ｇ）を周囲温度にて３時間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、不溶物を濾別した。得られた溶液をメタノール／クロロホルム（１／９９）を用いシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで濾取し、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 4.44(2H, d, J=5.0Hz), 5.20(1H, t, J=5.0Hz), 6.88(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS: 173(M+H)+
工程４
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．８ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、続いて、窒素雰囲気下、酸化マンガン(ＩＶ)（２８．３ｇ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて７時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．０１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 195.5-199℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.17(3H, s), 8.28(1H, s), 9.79(1H, s), 12.47(1H, brs).
工程５
［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（５．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に２５℃にてトリフェニルホスフィン（５．８ｇ）加え、これを５時間還流した。室温まで冷却後、得られた無色の沈殿物を濾取し、ＩＰＥで洗浄して、［４−（カルボキシメチル）−ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１０．７ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 3.52(2H, s), 5.13(2H, d, J=15.6Hz), 6.90(2H, dd, J=8.1, 2.3Hz), 7.11(2H, d, J=8.1Hz), 7.58-7.91(15H, m).
MS: 411(M+H)+
工程６
［４−（カルボキシメチル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１９．１ｇ）のＤＭＦ（１８０ｍｌ）溶液に、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．９ｇ）を加え、これを５℃にて３０分間攪拌した。この溶液に、ＤＭＦ（１８ｍｌ）中のＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６．０ｇ）を加え、これを２５℃にて３時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性（ｐＨ４−５）として、無色の沈殿物を得た。沈殿物を濾取して、（４−｛（Ｅ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ビニル｝フェニル）酢酸および（４−｛（Ｚ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］ビニル｝フェニル）酢酸（１０ｇ）の混合物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12, 2.14(3x5/6, 3x1/6H, s), 3.52, 3.54(2x5/6, 2x1/6H, s), 6.46(5/6H, d, J=12.7Hz), 6.54(5/6H, d, J=12.7Hz), 6.95(1H, s), 7.11-7.49(4+1/6H, m), 12.09(1H, br).
MS: 303(M+H)+
工程７
（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）酢酸を、製造例９の工程６の化合物から、製造例２の工程１１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.88(4H, s), 3.50(2H, s), 6.74(1H, s), 7.14(4H, s), 12.08(1H, s).
MS: m/z 305(M+H)
工程８
（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）酢酸（２．０ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６ｇ）を加えた。混合物を５０℃にて２時間攪拌し、混合物に２５℃にて、グアニジン塩酸塩（３．１ｇ）およびナトリウムメトキシド（２８％ＭｅＯＨ溶液、６．４ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を２５℃にて１２時間攪拌し、有機溶媒を留去して量を減らし、残渣を水に注いだ。混合物に１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを８に調整し、混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１０／１）を溶出液として用いたシリカゲル（アミンでコートされた）カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド（１．４ｇ）を無色の粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.10(3H, s), 2.86(4H, m), 3.34(2H, s), 6.74(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 12.22(1H, br).
MS: m/z 346(M+H)
製造例１０：Ｎ−［４−（２−｛４−［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
エタノール（２５ｍｌ）中の、酢酸３−クロロ−２−オキソプロピル（５ｇ）およびチオ尿素（２．５ｇ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた結晶状の沈殿物を濾取し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄して、酢酸（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル塩酸塩（３．５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.07(3H, s), 4.92(2H, s), 6.87(1H, s).
MS: 173(M+H)+
工程２
ジクロロメタン（５６０ｍｌ）中の、酢酸（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル塩酸塩（５６ｇ）およびピリジン（４５ｇ）の混合物に、５℃にて３０分かけて塩化アセチル（２３ｇ）を加え、反応混合物を同じ温度で１０分攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固体をイソプロピルエーテルで濾取して、酢酸（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル（４７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.29(3H, s), 5.08(2H, s), 6.93(1H, s).
MS: 215(M+H)+
工程３
メタノール（６４０ｍｌ）中の、酢酸（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチル（４６ｇ）および炭酸カリウム（３０ｇ）の混合物を、周囲温度にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、不溶物を濾別した。得られた溶液をメタノール／クロロホルム（１／９９）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルで濾取して、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 4.44(2H, d, J=5.0Hz), 5.20(1H, t, J=5.0Hz), 6.88(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS: 173(M+H)+
工程４
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．８ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、続いて、窒素雰囲気下で酸化マンガン(ＩＶ)（２８．３ｇ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて７時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．０１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 195.5-199℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.17(3H, s), 8.28(1H, s), 9.79(1H, s), 12.47(1H, brs).
工程５
窒素雰囲気下、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌した。続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ｇ）およびＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．５ｇ）を加え、混合物を室温にて１４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→（１：２）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、エチルエーテル中で粉砕して、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．５９ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 155-157℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 6.64(1H, d, J=12.5Hz), 6.71(1H, d, J=12.5Hz), 7.18(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(2H, d, J=9.0Hz), 12.02(1H, brs).
MS: 290(M+H)+
工程６
メタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および酢酸（１８ｍｌ）中の、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２ｇ）および１０％パラジウムカーボン（４００ｍｇ）の混合物を、４気圧の水素下、周囲温度にて５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）→酢酸エチルを溶出液として用いてシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルアルコール／エチルエーテル中で粉砕して、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３９．６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 102.5-104℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.75(4H, brs), 4.82(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.07(1H, brs).
MS: 262(M+H)+
工程７
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）のトルエンの懸濁液に、（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７．５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２m
ｌ）を加え、混合物を８０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加えて、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、｛２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１．０ｍｇ）を淡褐色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.45(9H, s), 2.23(3H, s), 2.86(4H, s), 3.15-3.28(2H, m), 3.15-3.47(2H, m), 4.64-5.02(1H, brs), 6.49(1H, s), 6.52(2H, d, J=8.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.0Hz), 9.22-10.10(1H, brs).
MS: 405.2(M+H)+, 427.3(M+Na)+
工程８
Ｎ２雰囲気下、｛２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．７ｍｇ）および４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍｌ）を混合した。反応混合物を２０℃にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＡｃＯＥｔで固体化して、Ｎ−［４−（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩（２８．９ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.81(4H, s), 2.92-3.05(2H, m), 3.29(2H, t, J=6.2Hz), 6.67(2H, d, J=7.7Hz), 7.01(2H, d, J=8.1Hz), 7.87-8.24(3H, brs), 12.08(1H, s).
MS: 305.2(M+H)+, 327.2(M+Na)+ フリー体
工程９
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−［４−（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩（２０．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１６．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．１μｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）を混合し、混合物を１５℃にて１４時間攪拌し
た。揮発性物質を留去し、残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を２０℃にて３時間攪拌し、続いてＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）を加えて、混合物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の黄色油状物（２６．９ｍｇ）を得た。粗製の油状物をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、［（Ｚ）−（｛２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．８ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.75 - 3.01(4H, m), 3.20 - 3.38(2H, m), 3.55 - 3.76(2H, m), 4.15 - 4.68(1H, brs), 6.51(1H, s), 6.55(2H, d, J=8.4Hz ), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 8.56(1H, t, J=5.5Hz), 9.91 -
10.46(1H, brs), 11.46(1H, s).
MS: 547.28(M+H)+
工程１０
表題化合物を、製造例１０の工程９の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.81(4H, s), 3.15 - 3.23(2H, m),
3.28 - 3.38(2H, m), 6.6 - 6.75(3H, m), 7(2H, d, J=8Hz ), 7.17(4H, brs), 7.62(1H, t, J=5.1Hz), 12.07(1H, s).
MS: 347.2(M+H)+ フリー体
製造例１１：Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
３−（４−メルカプトフェニル）プロパン酸（５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を混合し、Ｎ２雰囲気下、０℃にてヨウ化メタン（５．１２ｍｌ）を混合物に滴下した。反応混合物を室温にて１３時間攪拌し、氷水に注ぎ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水（２回）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン酸メチル（４．１９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 2.47(3H, s), 2.61(2H, t, J=8.0Hz), 2.91(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
工程２
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール（３．６７ｍｌ）を、０℃にて攪拌しながら３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパン酸メチル（４ｇ）およびシュウ酸ジエチル（５．１７ｍｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を減圧下にて、６５℃にて３０分間攪拌した。１５％Ｈ２ＳＯ４水（３５ｍｌ）を混合物に加え、混合物を１５時間還流した。室温まで冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）を溶液に滴下した。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却後、ＥｔＯＨを減圧留去した。ＡｃＯＥｔおよび水を残渣に加え、混合物を抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（６：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（２．４３ｇ）を黄色の液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.46(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
工程３
臭化銅（ＩＩ）（６．１１ｇ）のＡｃＯＥｔ（１１０ｍｌ）懸濁液に、４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（２．３ｇ）のＣＨＣｌ３（５５ｍｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１７時間還流し、室温まで冷却し、短く充填したシリカゲルでＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出して濾過した。溶媒を減圧留去して、３−ブロモ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（２．５６ｇ）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 2.47(3H, s), 3.20(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.49(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.22(1H, d, J=7.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
工程４
３−ブロモ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタン酸エチル（２．４ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、続いてチオ尿素（１．１ｇ）を溶液に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１時間還流した。冷却した反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３および水を加えて、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．０１ｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.44(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.28(2H, s), 7.02(2H, s), 7.19(4H, s).
MS: 309(M+H)+
工程５
２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｌ）およびピリジン（１．０５ｍｌ）に溶解し、続いてＮ２雰囲気下、０℃にて塩化アセチル（０．４８２ｍｌ）を溶液に滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固体をＩＰＥで洗浄して、２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．０１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 205-206 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 2.45(3H, s), 4.27(2H,q, J=7.0Hz), 4.43(2H, s), 7.22(4H, s), 12.41(1H, s).
MS: 351(M+H)+
工程６
２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、続いて０℃にて水素化ホウ素リチウム（１２４ｍｇ）を溶液に分割して加えた。反応混合物を４．５時間還流し、反応をメタノールで停止した。混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣のオフホワイトの固体（５４８．５ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）に溶解し、続いて、Ｎ ２ 雰囲気下、酸化マンガン(ＩＶ)（２．４８ｇ）を溶液に加え、反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５００．１ｍｇ）を黄色の蝋状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.12(3H, s), 2.45(3H, s), 4.48(2H, s), 7.23(4H, s), 10.03(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 307(M+H)+
工程７
Ｎ２雰囲気下、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（５６４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６８５ｍｇ）およびＤＭＦ（９ｍｌ）を混合し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４５ｍｇ）およびＮ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４７０．５ｍｇ）を混合物に加え、混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（６７１ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 2.44(3H, s), 4.04(2Hx2/3, s), 4.30(2Hx1/3, s), 6.71(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.84(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.18(4Hx2/3, s), 7.23(4Hx1/3, s), 7.24(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.40(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.65(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.92(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.12(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.85(1Hx2/3, brs), 12.16(1Hx1/3, brs).
MS: 426(M+H)+
工程８
ペルオキシ一硫酸カリウム（１．４１ｇ）を水（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、続いてＴＨＦ（９ｍｌ）中の、Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（６５０ｍｇ）を懸濁液に０℃にて滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、続いて、水を懸濁液に加えた。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮して、Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（６９３．３ｍｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
Z : E=2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.09(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 4.24(2Hx2/3, s), 4.49(2Hx1/3, s), 6.73(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.86(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.33(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.41-7.97(5/3H, m), 7.48(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.55(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 7.65(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.85(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.90(1Hx2/3, s), 12.22(1Hx1/3, s).
MS: 458(M+H)+
工程９
Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（３８０ｍｇ）、１０％パラジウムカーボン（３８０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を混合し、反応混合物を３気圧のＨ２下、室温にて３時間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ−ＮａＯＨを加えて、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３０：１→１０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１６１．８ｍｇ）をオフホワイトのアモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 2.58-2.87(4H, m), 3.18(3H, s), 3.98(2H, s), 4.85(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 12.02(1H, s).
MS: 430(M+H)+
工程１０
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７３．３ｍｇ）、［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（２９．９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５．４ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４．３ｍｇ）の混合物を室温にて７時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いて分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（２−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
工程１１
Ｎ ２ 雰囲気下、（２−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．２ｍｇ）および４Ｎ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＡｃＯＥｔで固体化して、Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−２−アミノアセトアミド塩酸塩（５６．２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
工程１２
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−２−アミノアセトアミド塩酸塩（３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１７．８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０μｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）を混合した。反応混合物を１５℃にて１４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精
製して、｛（Ｚ）−［（２−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３ｍｇ）を無色の固体として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.50(18H, s), 2.24(3H, s), 2.74 - 2.94(4H, m), 3.05(3H, s), 3.85(2H, s), 4.21(2H, d, J=5.7Hz), 6.9(2H, d, J=8.3Hz), 7.08(2H, d,
J=8.3Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 8.99(1H, t, J=5.5Hz), 9.32 - 9.48(1H, brs), 9.53(1H, s), 11.35(1H, s).
MS: 729.29(M+H)+
工程１３
表題化合物を、製造例１１の工程１２の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.09(3H, s), 2.84(4Hx3/4, s), 2.88(4Hx1/4, s), 3.17(3Hx3/4, s), 3.19(3Hx1/4, s), 3.98 - 4.07(4H, m), 7.02 - 7.64(11H, m), 7.78(2Hx3/4, d, J=8.4Hz), 7.84(2Hx1/4, d, J=8.4Hz), 10.18(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 529.2(M+H)+ フリー体
製造例１２：（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２９３ｍｇ）の酢酸（１．８ｍｌ）溶液に、（３Ｒ）−３−ピロリジンカルボン酸メチル塩酸塩（２０１ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（３６．５ｍｇ）を加え、混合物を１００℃（浴温）にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水でｐＨ＝９に調整し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（４０２．２ｍｇ）を橙色の泡状物として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 431.18(M+H)+
工程２
Ｎ２雰囲気下、（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピロリジンカルボン酸メチル（４００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（８１０ｍｇ）を混合した。混合物をＨ２雰囲気下（３気圧）で１５℃にて１０分間攪拌し、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、黄色の泡状物（３６７．１ｍｇ、１０１．３％、ＭＳ：４０３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
黄色の泡状物（３６７．１ｍｇ）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４１９ｍｇ）を加え、混合物を１５℃にて６２時間攪拌した。揮発性物質を留去し、残渣（８９５．９ｍｇ）をＣＨＣｌ３：ＡｃＯＥｔ（１００：０−１００：２）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝−アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸メチル（２
３７．８ｍｇ）を淡黄色の泡状物として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.53(9H, s), 1.98 - 2.14(2H, m), 2.22(3H, s), 2.39 - 2.76(3H, m), 2.78 - 3.11(6H, m), 3.55(2H, s), 3.68(3H, s), 7.07(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 9.06(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 645.3(M+H)+, 667.3(M+Na)+
工程３
（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸メチル（２３２．２ｍｇ）、１Ｎ-ＮａＯＨ（０．９ｍｌ）およびジオ
キサン（３ｍｌ）を０℃にて混合し、混合物を２０℃にて２時間攪拌した。混合物に１Ｎ−ＨＣｌ（０．９ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨＣｌ３を加え、不溶の塩を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して、（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸（１７５．５ｍｇ）を白色の固体として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 631.29(M+H)+
工程４
（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸（６０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に、メチルアミン塩酸塩（１０．１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、１９．３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、５２．１１８μｌ）を加え、続いて混合物を２０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をケイソウ土で乾燥し、減圧（vaccum）の下にてエバポレートして、粗製の黄色油状物を得た。粗製の油状物をクロロホルム／メタノール（１５：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.54(9H, s), 1.96 - 2.11(2H, m), 2.22(3H, s), 2.31 - 2.42(1H, m), 2.44 - 2.53(1H, m), 2.82 - 2.92(5H, m), 2.94(3H, s), 3.01(3H, s), 3.01 - 3.08(1H, m), 3.15 - 3.27(1H, m), 3.57(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.88(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 659.3(M+H)+, 680.3(M+Na)+
工程５
表題化合物を、製造例１２の工程４の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.72 - 3.74(20H, m), 4.42 - 4.57(2H, m), 7.12
- 7.18(2H, m), 7.27 - 7.35(2H, m), 7.43(4H, brs), 9.91(1Hx3/5, m), 9.97(1Hx2/5, m), 10.26(1Hx2/5, m), 11.01(1Hx3/5, m), 12.32(1Hx3/5, m), 12.34(1Hx2/5, m).
MS: 458.4(M+H)+, 480.2(M+Na)+ フリー体
製造例１３：（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｒ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例１２の工程３の化合物から、製造例１２の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.54(9H, s), 1.88 - 1.99(1H, m), 2.09 - 2.21(1H, m), 2.24(3H, s), 2.25 - 2.37(2H, m), 2.78(3H, d, J=4.7Hz), 2.79 - 2.37(7H, m), 3.52(1H, d, J=13.9Hz), 3.58(1H, d, J=14.2Hz), 6.75(1H, d, J=4.4Hz),
7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.91(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 644.2(M+H)+, 666.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例１３の工程１の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.79 - 3.74(17H, m)、4.41 - 4.57(2H, m), 7.11
- 7.18(2H, m), 7.27 - 7.35(2H, m), 7.42(4H, brs), 8.13 - 8.25(1H, m), 9.88(1Hx2/3, s), 9.95(1Hx1/3, s), 10.34(1Hx1/3, brs), 10.99(1Hx2/3, brs), 12.32(1Hx2/3, s), 12.33(1Hx1/3, s).
MS: 444.2(M+H)+, 466.1(M+Na)+ フリー体
製造例１４：（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピロリジンカルボン酸メチルを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから、製造例１２の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 431.16(M+H)+
工程２
（３Ｓ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝−アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸メチルを、製造例１４の工程１の化合物から、製造例１２の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.53(9H, s), 1.99 - 2.14(2H, m)、2.22(3H, s), 2.38 - 2.75(3H, m), 2.79 - 3.07(6H, m), 3.53(2H, s), 3.68(3H, s), 7.07(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 9.51(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 645.3(M+H)+, 667.3(M+Na)+
工程３
（３Ｓ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸を、製造例１４の工程２の化合物から、製造例１２の工程３と同様の方法で製造した。
MS: 631.29(M+H)+
工程４
｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例１４の工程３の化合物から、製造例１２の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.54(9H, s), 1.96 - 2.12(2H, m), 2.22(3H, s), 2.31 - 2.41(1H, m), 2.44 - 2.52(1H, m), 2.82 - 2.92(5H, m), 2.94(3H, s), 3.01(3H, s), 3.01 - 3.08(1H, m), 3.15 - 3.27(1H, m), 3.57(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 8.87(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 658.3(M+H)+, 680.3(M+Na)+
工程５
表題化合物を、製造例１４の工程４の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.74 - 3.73(20H, m)、4.42 - 4.58(2H, m), 7.12
- 7.19(2H, m), 7.27 - 7.35(2H, m), 7.42(4H, brs), 9.87(1Hx4/7, s), 9.93(1Hx3/7,
s), 10.22(1Hx3/7, brs), 10.94(1Hx4/7, brs), 12.32(1Hx4/7, s), 12.34(1Hx3/7, s).MS: 458.4(M+H)+, 480.2(M+Na)+ フリー体
製造例１５：（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例１４の工程３の化合物から、製造例１２の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.54(9H, s), 1.88 - 1.99(1H, m)、2.09 - 2.21(1H, m), 2.24(3H, s), 2.26 - 2.37(2H, m), 2.76 - 2.94(10H, m), 3.52(1H,
d, J=13.9Hz), 3.58(1H, d, J=13.9Hz), 6.76(1H, d, J=4.4Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.91(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 644.3(M+H)+, 666.3(M+Na)+
工程２
表題化合物を、製造例１５の工程１の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.79 - 3.76(17H, m), 4.41 - 4.57(2H, m), 7.11
- 7.18(2H, m), 7.27 - 7.35(2H, m), 7.43(4H, brs), 8.1 - 8.3(1H, m), 9.9(1Hx2/3,
s), 9.98(1Hx1/3, s), 10.37(1Hx1/3, brs), 11.04(1Hx2/3, brs), 12.32(1Hx2/3, s),
12.33(1Hx1/3, s).
MS: 444.2(M+H)+, 467.2(M+Na)+ フリー体
製造例１６：Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）
メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．０ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２．３３ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１２４ｍｇ）を加え、混合物を１００℃（浴温）にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水でｐＨ＝９に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（０．９２ｇ）を橙色の泡状物として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 333.29(M+H)+
工程２
Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、４−（メチルスルホニル）安息香酸（６０．２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ（８６．５ｍｇ）を加え、続いて混合物を２０℃にて３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をケイソウ土で乾燥し、減圧（vaccum）下にてエバポレートして、粗製の黄色油状物（１４４．３ｍｇ、９３．２％）を得た。粗製の油状物をクロロホルム／メタノール（１５：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１４４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.11(3H, s), 3.00(3H, s), 3.08(3H, s), 4.79(2H,
s), 6.53 - 6.99(2H, m), 7.3 - 8.28(8H, m), 10.06(1H, brs).
MS: 537.1(M+Na)+
工程３
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１３１．９ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（２５６ｍｇ）を混合した。混合物をＨ２雰囲気下（３気圧）、２０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水でｐＨ＝９に調整し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドを無色の油状物として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。MS: 487.15(M+H)+
工程４
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１０３．６ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（９９．１ｍｇ）を加えて、混合物を２０℃にて１４時間攪拌した。揮発性物質を留去し、残渣をクロロホルム／メタノール（１５：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで
精製して、｛（Ｅ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛メチル［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５２．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.48(9H, s), 1.53(9H, s), 2.25(3H, s), 2.55 - 3.02(7H, m), 3.06(3H, s), 4.2(2Hx2/7、 brs), 4.61(2Hx5/7, brs), 6.85 - 6.99(2Hx2/7, m), 7.09(2Hx5/7, d, J=7.3Hz), 7.37 - 7.51(2H, m), 7.53 - 7.7(2H, m), 7.99(2H,
d, J=7.7Hz), 8.96(1H, s), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 729.24(M+H)+
工程５
表題化合物を、製造例１６の工程４の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 2.7 - 2.85(3H, m), 2.94(4H, s), 3.26(3H, s), 4.4(2Hx1/4, s), 4.63(2Hx3/4, s), 7.14(2H+2Hx1/4, d, J=8.1Hz), 7.27(2Hx3/4, d, J=8Hz), 7.34(4H, brs), 7.62(2H, d, J=8Hz), 7.99(2H, d, J=8Hz), 9.68(1H, s), 12.13(1H, s).
MS: 529.2(M+H)+, 551.2(M+Na)+ フリー体
製造例１７：Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルテレフタルアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルテレフタルアミドを、製造例１６の工程１の化合物から、製造例１６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.14(3H, s), 2.97(3H, s), 3.00(3H, s), 3.12(3H, s), 4.75(2H, brs), 6.55 - 6.97(2H, m), 7.3 - 8.29(8H, m), 10.17(1H, bs).
MS: 508.0(M+H)+, 530.2(M+Na)+
工程２
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルテレフタルアミドを、製造例１７の工程１の化合物から、製造例１６の工程３と同様の方法で製造した。
MS: 480.22(M+H)+
工程３
［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例１７の工程２の化合物から、製造例１６の工程４と同様の方法で製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.27(3H, s), 2.6 - 2.88(4H, m), 2.95(6H, s), 3.12(3H, s), 4.16 - 4.68(2H, m), 6.89 - 7.18(2H, m), 7.44(6H, s), 10.27(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 722.3(M+H)+, 744.2(M+Na)+
工程４
表題化合物を、製造例１７の工程３の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で
製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 2.76(3H, s), 2.84 - 3.06(10H, m), 4.34 - 4.7(2H, m), 7.03 - 7.56(12H, m), 9.76(1H, s), 12.12(1H, s).
MS: 522.24(M+H)+ フリー体
製造例１８：４−アセチル−Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
４−アセチル−Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、製造例１６の工程１の化合物から、製造例１６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.16(3H, s), 2.63(3H, s), 2.89(3H, s), 4.78(2H,
brs), 6.58 - 6.98(2H, m), 7.32 - 8.32(8H, m), 10.03(1H, brs).
MS: 479.2(M+H)+, 501.1(M+Na)+
工程２
４−アセチル−Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、製造例１８の工程１の化合物から、製造例１６の工程３と同様の方法で製造した。
MS: 451.17(M+H)+
工程３
［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−アセチルベンゾイル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例１８の工程２の化合物から、製造例１６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.62(3H,
s), 2.64 - 3.12(7H, m), 4.05 - 4.77(2H, m), 6.77 - 7.18(2H, m), 7.31 - 7.65(4H,
m), 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 693.1(M+H)+, 715.3(M+Na)+
工程４
表題化合物を、製造例１８の工程３の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD), δ(ppm): 2.29(3H, s), 2.62(3H, s), 2.86(3H, s), 2.96 - 3.18(4H, m), 4.44 - 4.65(2H, m), 7.02 - 8.19(9H, m).
MS: 493.17(M+H)+ フリー体
製造例１９：Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．１２７ｍｌ）を加え、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメ
タン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−２，２，２−トルフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１６０．４ｍｇ）を淡い黄色の泡状物として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 429.06(M+H)+
工程２
［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［メチル（トルフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例１９の工程１の化合物から、製造例１２の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.53(9H, s), 2.26 - 2.32(3H, m)、2.82 - 3.11(7H, m), 4.33 - 4.42(2H, m), 6.97 - 7.13(2H, m), 7.41 - 7.51(2H, m), 10.3(1H, brs), 11.63(1H, brs).
MS: 643.2(M+H)+
工程３
［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［メチル（トルフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．４ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、０℃にて１０％Ｋ２ＣＯ３水（０．２５ｍｌ）を加え、続いて、混合物を２０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、食塩水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬｘ３）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（（Ｅ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５ｍｇ）を淡黄色の泡状物として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 547.3(M+H)+
工程４
（（Ｅ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に、４−ニトロ安息香酸（６．１１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７．４２ｍｇ）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ（１０．５ｍｇ）を加え、続いて混合物を２０℃にて３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４ｍｌ）で希釈し、溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧（vaccum）下にてエバポレートして、粗製の黄色油状物を得た。粗製の油状物をクロロホルム／メタノール（１５：１）を溶出液として用いた分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、ＰＴＬＣ（０．５ｍｍｘ２、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１５：１続いてＣＨＣｌ３：ＡｃＯＥｔ＝１：１）にて精製して、［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［メチル（４−ニトロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.4 - 1.62(18H, m), 2.18 - 2.3(3H, m), 2.54 - 3.1(7H, m), 3.97 - 4.75(2H, m), 6.68 - 8.37(8H, m), 10.23(1H, brs), 11.62(1H, brs).
MS: 696.27(M+H)+
工程５
表題化合物を、製造例１９の工程４の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.13(3H, s), 2.69 - 3.04(7H, m), 4.63(2H, s),
7.14(2H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(4H, s), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 8.29(2H, d, J=8.4Hz), 9.63(1H, s), 12.12(1H, s).
MS: 496.1(M+H) フリー体
製造例２０：（２Ｅ）−３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド塩酸塩の合成
工程１
４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（３５ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、続いて窒素雰囲気下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のスルフリルクロライド（１７．１ｍｌ）を０℃にて１５分かけて溶液に滴下した。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣の油状物、Ｎ’−（（Ｅ）−エタノイル）カルバムイミドチオ酸（２５．１ｇ）およびアセトン（６００ｍｌ）を混合した。反応混合物を２．５時間還流し、室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣の固体を水およびイソプロピルエーテルで洗浄して、２−（アセチルアミノ）−４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２１．２ｇ）を淡黄色の固体として得た。
mp. 164-165 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.19(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.0Hz), 5.00(2H, s), 12.72(1H, s).
MS: 263(M+H)+
工程２：２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（アセチルアミノ）−４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃にて５時間攪拌した。混合物に、５℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５℃にて３０分攪拌した。５℃にてｐ−ニトロベンズアルデヒド（８０５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌後、反応を水で反応を停止した。混合物を濾過して、表題化合物（１．０ｇ、７２．７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 7.59(1H, d, J=16.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, d, J=16.0Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz), 8.90(1H, m).
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを、製造例２０の工程２の化合物から、製造例１０の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.27(3H, s), 2.84(2H, m), 3.28(2H, m), 3.56(2H, m), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 6.61(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.3Hz), 9.12(1H, m).
工程４
窒素雰囲気下、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６
ｍｌ）に溶解した。続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を室温にて加え、反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣の固体をエチルエーテルで洗浄して、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３７０．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 213-214 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 2.17(3H, s), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.23(2H, t, J=7.5Hz), 4.22(2H,q, J=7.0Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.23(1H, brs), 12.55(1H, brs).
MS: 434(M+H)+
工程５
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３ｇ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１７．３ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を混合し、混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、有機溶媒を減圧留去した。水層を１Ｎ−塩酸で酸性（ｐＨ＝４）にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の固体をピリジン（４５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下にて塩化アセチル（１．４８ｍｌ）を溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温にて１３時間攪拌し、ピリジンを減圧留去した。水を残渣に加え、混合物を１Ｎ−塩酸で酸性にした。沈殿物を減圧下にて集めた。固体を水およびエチルエーテルで洗浄して、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２．２３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
mp. 237-238 ℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.85(2H, m), 3.23(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s), 12.46(1H, s).
MS: 404(M-H)+
工程６
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１１８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（０．５０９ｍｌ）およびＨＯＢｔ（１８８ｍｇ）を加え、続いて混合物を周囲温度にて３日間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧（vaccum）下にてエバポレートした。残渣をＩＰＥ中で粉砕し、濾取して、｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］−カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.74-2.93(2H, m), 3.12-3.29(2H, m), 3.22(3H, s), 3.59(3H, s), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.21(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 471.1(M+Na)+
工程７
製造例２０の工程６で得た化合物（３．９３ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４９９ｍｇ）を５−１０℃（氷冷下）にて、ゆっくり（１５分かけて）加え、混合物を５℃にて１時間攪拌した。氷冷下にてゆっくりと３０ｍＬの酒石酸
ナトリウムカリウム水溶液（１Ｍ）を加え、混合物を室温にてさらに０．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色の油状物を得た。この油状物をＩＰＥおよびＥｔＯＡｃ中で粉砕して、（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６７ｇ）を淡黄色の粉末として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d 6 ), δ(ppm): 1.46(9H, s), 2.19(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.3Hz), 3.22(2H, t, J=7.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 9.22(1H, s), 9.77(1H, s), 12.68(1H, s).
MS: 390(M+H)+
工程８
（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）懸濁液に、２０℃にて（カルボエトキシメチレン）トリフェニル−ホスホラン（８９４ｍｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物に食塩水を加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−カラムクロマトグラフィー（トルエン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチルおよび（２Ｚ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチルの混合物（４９５．９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程９
（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチルおよび（２Ｚ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチルの混合物（２９０ｍｇ）を、ＳｉＯ２−カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０−１００：２）で精製して、（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチル（１１８．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ), δ(ppm): 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.84(2H, t, J=7.3Hz), 2.97(2H, t, J=7.3Hz), 4.13(2H,q, J=7.1Hz), 5.88(1H, d, J=15.4Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, d, J=15.4Hz), 9.22(1H, s), 12.45(1H, s).
MS: 457.67(M+H)+
工程１０
（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチル（５３．８ｍｇ）およびトルフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍｌ）を０℃にて混合し、反応混合物を２５℃にて３０分攪拌し、減圧濃縮した。残渣にＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして、粗製の（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−アミノフェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチルを黄色油状物として得た（４６．２ｍｇ、ＭＳ：３６０．１４（Ｍ＋Ｈ）＋）。
Ｎ２雰囲気下、粗製の（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−
アミノフェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリル酸エチル（４６．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５４．５ｍｇ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）を混合し、反応混合物を２０℃にて１７時間攪拌して、続いて減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、（２Ｅ）−３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（６５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(9H, s), 1.53(9H, s),
2.23(3H, s), 2.8 - 3.13(4H, m)、4.24(2H,q, J=7.2Hz), 6.03(1H, d, J=15.6Hz), 7.09(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.65(1H, d, J=15.6Hz), 9.99 - 10.56(1H,
brs), 11.64(1H, s).
MS: 602.2(M+H)+, 624.2(M+Na)+
工程１１
（２Ｅ）−３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（６５．４ｍｇ）、１Ｎ-ＮａＯＨ（０．５４３ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）を０℃に
て混合し、混合物を６０℃にて２時間攪拌した。混合物を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、有機溶媒を減圧留去した。残渣の水溶液をＡｃＯＥｔ：ＴＨＦ（１０：１）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製の（２Ｅ）−３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）アクリル酸を黄色固体として得た。これを粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 574.19(M+H)+
工程１２
（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例２０の工程１１の化合物から、製造例１２の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.53(9H, s), 2.26(3H, s), 2.85 - 3.21(10H, m), 6.49(1H, d, J=14.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.71(1H, d, J=15Hz), 9.15(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 601.0(M+H)+, 623.2(M+Na)+
工程１３
表題化合物を、製造例２０の工程１２の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.17(3H, s), 2.85 - 3.03(7H, m), 3.08(3H, s),
6.56(1H, d, J=15Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(4H, s), 7.39(1H, d, J=15Hz), 9.71(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 401.2(M+H)+, 423.3(M+Na)+ フリー体
製造例２１：Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＢＨ４（６７８ｍｇ）に、Ｎ２下、０℃にて１５分かけてＴＨＦ（４ｍｌ）中の２，３−ジニトロ安息香酸（２ｇ）を滴下し、続いて三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（３．２３ｍｌ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を２０℃にて２時間攪拌し、続いて１Ｎ−ＨＣｌ（４０ｍｌ）で反応を停止し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートをして、２，３−ジニトロベンジルアルコール（２．５２ｇ）を黄色固体として得て、粗製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 4.81(2H, s), 7.73(1H, t, J=8Hz), 8.02(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, d, J=8Hz).
工程２
粗製の２，３−ジニトロベンジルアルコール（２．５２ｇ）を４８％臭化水素酸（６６ｍｌ）にゆっくり加え、混合物を９０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして、１−ブロモメチル−２，３−ジニトロベンゼン（２．３４ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.48(2H, s), 7.71(1H, t, J=8Hz), 7.9(1H, dd, J=1.3, 8Hz), 8.14(1H, dd, J=1.5, 8Hz).
工程３
１−ブロモメチル−２，３−ジニトロベンゼン（２．２９ｇ）のアセトン（６０ｇ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．３１ｇ）を加え、混合物を３時間還流した（浴温＝７０℃）。反応混合物を２０℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、（２，３−ジニトロベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロマイドを黄色固体として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 5.29(2H, d, J=15Hz), 7.47 - 8.01(17H, m), 8.3(1H, d, J=8Hz).
MS: 443.2(M-Br-)+
工程４
Ｎ２雰囲気下、（２，３−ジニトロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（６１５ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を混合し、続いて０℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ）を懸濁液に加えた。反応混合物を０℃にて１０分攪拌し、０℃にてＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）を混合物に加えた。反応混合物を２０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、混合物を水（２０ｍＬｘ３）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして、粗製の褐色油状物（７５０ｍｇ）を得た。粗製の油状物をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（２，３−ジニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３５．６ｍｇ）を橙色の泡状物として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.09(3H, s), 6.45(1H, d, J=12.2Hz), 6.83(1H, d, J=12.3Hz), 7.12(1H, s), 7.79(1H, dd, J=8, 8Hz), 7.89(1H, d, J=7.5Hz), 8.27(1H, dd, J=1, 8.1Hz), 11.8(1H, s).
MS: 335.0(M+H)+, 357.1(M+Na)+
工程５
Ｎ−｛４−［２−（２，３−ジアミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝アセトアミドを、製造例２１の工程４の化合物から、製造例１６の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.7 - 2.86(4H, m), 4.18(2H, s), 4.41(2H, s), 6.28 - 6.36(2H, m), 6.41(1H, dd, J=2.2, 7Hz), 6.77(1H, s), 12.07(1H, s).
MS: 277.09(M+H)+
工程６
Ｎ−｛４−［２−（２，３−ジアミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２１．６ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）懸濁液に臭化シアン（１２．４ｍｇ）を加え、続いて混合物を２０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ-ＮａＯＨ水（０．１１７ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣に、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍｌ）を加え、不溶物を濾過によって除去し、濾液をクロロホルム／メタノール（１０：１）を溶出液として用いて分取ＮＨ−シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、固体（１６．４ｍｇ）を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５．４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.85 - 3(2H, m), 3 - 3.15(2H, m), 5.81 - 6.21(2H, m), 6.59 - 6.85(3H, m), 6.9 - 6.98(1H, m), 10.56 - 10.96(1H, m), 12.07(1H, s).
MS: 302.2(M+H)+, 324.1(M+Na)+
製造例２２：Ｎ−｛４−［３−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）および酢酸（０．３ｍｌ）中の、Ｎ−｛４−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）および１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）（９８．２ｍｇ）を３気圧の水素雰囲気下、２０℃にて５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−｛４−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（９４．３ｍｇ）を淡黄色の油状物として得て、粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 276.21(M+H)+
工程２
｛（Ｚ）−［（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例２２の工程１の化合物から、製造例１６の工程と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.5(9H, s), 1.53(9H, s), 1.86 - 2.07(2H, m), 2.22(3H, s), 2.62(2H, t, J=8Hz), 2.66(2H, t, J=8Hz), 6.53(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 10.26(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 518.2(M+H)+, 540.3(M+Na)+
工程３
表題化合物を、製造例２２の工程２の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.86 - 1.98(2H, m), 2.11(3H, s), 2.57 - 2.65(4H, m), 6.75(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(4H, s), 9.82(1H, s), 12.03(1H, s).
MS: 318.3(M+H)+ フリー体
製造例２３：Ｎ−（４−｛３−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−（４−オキソペンチル）安息香酸メチル（６．３９５ｇ）のＭｅＯＨ（６４ｍｌ）溶液に、Ｂｒ２（１．３５ｍｌ）を加え、混合物を２０℃にて２時間で攪拌した。反応混合物に、チオ尿素（２．２１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｇ）を加え、混合物を５０℃にて２時間攪拌し、続いて２０℃まで冷却し、ＣＨＣｌ３（２５６ｍｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過によって除去した。濾液をエバポレートし、残渣にＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）を加え、不溶物を濾過によって除去し、濾液を減圧下でエバポレートして、粗製の褐色油状物を得た。粗製の油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０−１００：２）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロピル］安息香酸メチル（１．６８ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.89 - 2.09(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 3.9(3H, s), 5.19(2H, brs), 6.08(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.2Hz), 7.95(2H, d, J=8.2Hz).
MS: 277.14(M+H)+
工程２
Ｎ２雰囲気下、４−［３−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロピル］安息香酸メチル（１．６８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６．８ｍｌ）に溶解し、続いて０℃にてピリジン（１．５７ｍｌ）およびＡｃＣｌ（０．６９２ｍｌ）を溶液に滴下した。反応混合物を２０℃にて３０分攪拌した。有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製の褐色油状物（２．５２ｇ、１３０％）を得た。粗製の油状物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００：０−１００：２）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝安息香酸メチル（１．９７４ｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (200MHz、CDCl3), δ(ppm): 1.92 - 2.11(2H, m), 2.27(3H, s), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.91(3H, s), 6.52(1H, s), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.96(2H, d, J=8Hz).
MS: 319.11(M+H)+
工程３
Ｎ２雰囲気下、４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝安息香酸メチル（１．９６８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液）（１８．５ｍｌ）を−７８℃にて１０分かけて滴下した。反応混合物を-７８℃にて１０分
、２０℃にて２時間攪拌し、続いてメタノールで反応を停止した。１Ｎ−ＨＣｌを反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製の黄色油状物（１．３６ｇ）を得た。粗製の油状物をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１００：０−１：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５２３ｍｇ）を黄色固体として
得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.99(2H, quintet、J=7.7Hz), 2.13(3H, s), 2.65(4H, t, J=7.5Hz), 4.66(2H, s), 6.54(1H, s), 7.15(2H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz).
MS: 291.3(M+H)+, 313.1(M+Na)+
工程４
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を混合し、続いてＥｔ３Ｎ（６０．０μｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３０．７μｌ）を０℃にて懸濁液に加えた。反応混合物を２０℃にて１６時間攪拌した。混合物にＣＨＣｌ３および水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製のＮ−（４−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを油状物（ＭＳ：３０９．０３（Ｍ＋Ｈ）＋）として得た。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の粗製のＮ−（４−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドに、フタルイミドカリウム塩（６３．７ｍｇ）を加え、混合物を５０℃にて７時間攪拌した。続いて、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして、粗製のＮ−［４−（３−｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝プロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１４７．７ｍｇ）を得て、粗製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.84 - 2.06(2H, m), 2.25(3H, s), 2.62(2H, t, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 4.81(2H, s), 6.51(1H, s), 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.35(2H, d, J=8Hz), 7.63 - 7.93(4H, m).
MS: 420.2(M+H)+, 442.1(M+Na)+
工程５
Ｎ−［４−（３−｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝プロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１４０ｍｇ）のアセトニトリル（１．４ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１６２μｌ）を加え、混合物を５０℃にて３０分攪拌した。揮発性物質を、留去し、混合物にクロロホルム（１ｍｌ）を加え、不溶物を濾過によって除去して、Ｎ−（４−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０３．４ｍｇ）を粗製の淡黄色の泡状物として得て、粗製のまま次の反応に用いた。
MS: 290.10(M+H)+
工程６
｛（Ｚ）−［（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝ベンジル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例２３の工程５の化合物から、製造例１６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 1.97 - 2.07(2H, m), 2.3(3H, s), 2.59 - 2.74(4H, m), 4.6(2H, d, J=5.1Hz), 6.55(1H, s), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz), 8.56(1H, s), 10.23(1H, brs), 11.54(1H, s).
MS: 532.3(M+H)+
工程７
表題化合物を、製造例２３の工程６の化合物から、製造例２の工程１５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.85 - 1.95(2H, m), 2.11(3H, s), 2.54 - 2.63(
4H, m), 4.34(2H, d, J=6.2Hz), 6.75(1H, s), 7.22(4H, s), 7.32(4H, brs), 8.08(1H, t, J=5.9Hz), 12.04(1H, s).
MS: 332.2(M+H)+ フリー体
製造例２４：Ｎ−（４−｛３−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
工程１
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（４−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４２３ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）溶液に、２０℃にてＭｎＯ２（３．８０ｇ）を加え、混合物を２日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液をエバポレートして、Ｎ−｛４−［３−（４−ホルミルフェニル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４０９．４ｍｇ）を淡黄色の固体として得て、粗製のまま次の反応に用いた。MS: 289.04(M+H)+
工程２
Ｎ−｛４−［３−（４−ホルミルフェニル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４０９．４ｍｇ）のクロロホルム（８ｍｌ）の懸濁液に、２０℃にて（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（９８９ｍｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１−１：２）を溶出液として用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｅ）−３−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）アクリル酸エチル（４６３．９ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.87 - 1.98(2H, m), 2.11(3H, s), 2.54 - 2.68(4H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 6.58(1H, d, J=15.7Hz), 6.76(1H, s), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.58 - 7.68(3H, m), 12.04(1H, s).
MS: 359.2(M+H)+
工程３
Ｎ２雰囲気下、（２Ｅ）−３−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）アクリル酸エチル（１００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（９７．６ｍｇ）を混合し、Ｈ２雰囲気下（３気圧）、混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、３−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）プロパン酸エチル（１０９．８ｍｇ）を無色の油状物として得て、粗製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 1.83 - 1.95(2H, m), 2.1(3H, s), 2.52 - 2.62(6H, m), 2.76 - 2.84(2H, m), 4.03(2H, q, J=7.1Hz), 6.74(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8Hz), 12.03(1H, s).
MS: 361.3(M+H)+
工程４
３−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）プロパン酸エチル（９５．８ｍｇ）のジオキサン（９５８μｌ）溶液に、０℃にて１Ｎ−ＮａＯＨ（６６４．３９４μｌ）を加え、続いて混合物を２０℃にて３０分攪拌し、揮発性物質を減圧下にて留去した。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で洗浄した。水層をｐＨ＝２に調整し、得られた沈殿物を濾取して、３−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）プロパン酸（７９．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.77 - 2(2H, m), 2.1(3H, s), 2.43 - 2.65(6H, m), 2.78(2H, t, J=7.3Hz), 6.75(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 12.03(2H, s).
MS: 333.3(M+H)+, 355.1(M+Na)+
工程５
［２−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、製造例２４の工程４の化合物から、製造例２の工程１３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.36(9H, s), 1.84 - 1.95(2H, m), 2.10(3H, s),
2.53 - 2.69(6H, m), 3.06 - 3.15(2H, m), 6.74(1H, s), 6.86(1H, t, J=5.7Hz), 7.1(4H, s), 12.02(1H, s).
MS: 404.2(M+H)+, 426.2(M+Na)+
工程６
Ｎ２雰囲気下、［２−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．９ｍｇ）および４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍｌ）を混合し、反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下にて留去し、白色固体を得た。ＤＭＦ（０．９ｍｌ）中の固体に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０．５２４μｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（８５．１３６ｍｇ）を加え、混合物を２５℃にて４８時間攪拌した。揮発性物質を留去し、残渣をクロロホルム／酢酸エチル（２：１）を溶出液として用いて分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、（（Ｚ）−｛［２−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４．６ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.47(9H, s), 1.5(9H, s), 1.93 - 2.04(2H, m)、2.25(3H, s), 2.56 - 2.71(4H, m)、2.84(2H, t, J=7.3Hz), 3.6 - 3.7(2H, m)、6.53(1H, s), 7.1(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 8.33 - 8.42(1H, m)、11.47(1H, brs).
MS: 546.46(M+H)+
工程７
（（Ｚ）−｛［２−（４−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］プロピル｝フェニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．１ｍｇ）および４Ｎ−ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍｌ）をＮ２雰囲気下にて混合した。反応混合物を２０℃にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水にてｐＨ＝９に調整し、ＡｃＯＥｔ：ＴＨＦ＝１：１で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、無色の油状物（２５ｍｇ）を得た。油状物をクロロホルム／メタノール（４：１）を溶出液として用いて分取ＮＨ−シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛３−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（７．７ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3:CD3OD=1:1), δ(ppm): 1.98(2H, quintet, J=7.6Hz), 2.23(3H, s), 2.57 - 2.73(4H, m), 2.86(2H, t, J=7.1Hz), 3.41(2H, t, J=7.1Hz), 6.55(1H, s),
7.15(4H, s).
MS: 346.38(M+H)+
製造例２５：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
Ｎ２雰囲気下、（（Ｚ）−｛［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４３．１ｍｇ）および４Ｎ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を混合し、反応混合物を２０℃にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性（ｐＨ＝９）とした。沈殿物を減圧下にて濾過して、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６６７．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.02(3H, brs), 2.64 - 2.96(6H, m), 3.13 - 3.5(2H, m), 6.55(1H, brs), 7.14(4H, s), 8.32(4H, brs).
MS: 332.2(M+H)+
製造例２６：３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］プロパンアミドの合成
工程１
３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（２．７３ｇ）のジオキサン（２７ｍｌ）溶液に、０℃にて１Ｎ−ＮａＯＨ（２２．５ｍｌ）を加え、続いて混合物を２０℃にて３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧留去し、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）で洗浄した。水層をｐＨ＝２に調整し、得られた沈殿物を濾取して、３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸（２．６７２ｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.43 - 2.56(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.8Hz), 2.87(4H, s), 6.73(1H, s), 7.11(4H, s), 12.09(2H, s).
MS: 319.09(M+H)+
工程２
３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５６ｍｇ）を加え、混合物を５０℃にて２時間攪拌した。混合物に２０℃にて、グアニジン塩酸塩（１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および２８％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．３０７ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を２０℃にて１５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、溶液を１Ｎ−ＨＣｌにてｐＨ＝８に調整し、沈殿物を集めた。固体を水、ＣＨ３ＣＮおよびＡｃＯＥｔで洗浄して、３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］プロパンアミド（１０１．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.36(2H, t, J=7.8Hz), 2.76(2H, t, J=8Hz), 2.86(4H, s), 6.73(1H, s), 6.95(4H, brs), 7.08(4H, s), 11.99(1H, brs).
MS: 360.3(M+H)+
製造例２７：Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
工程１
フタルイミドカリウム塩（４６．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に、６０℃にて４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド（４０．９２ｇ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、続いて水（１．５Ｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾取して、黄色固体を得た。固体をクロロホルム（２５０ｍｌ）に溶解し、不溶物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾取して、４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ベンズアルデヒド（１９．６５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.88(2H, t, J=7Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.75 - 7.89(6H, m), 9.94(1H, s).
MS: 280.1(M+H)+
工程２
Ｎ２雰囲気下、｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝（トリフェニル）ホスホニウムクロライド（４６．９ｍｇ）およびＤＭＦ（１９０ｍｌ）を混合し、続いて懸濁液に０℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．８ｇ）を加えた。反応混合物を０℃にて１５分攪拌し、４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ベンズアルデヒド（１９．２８ｇ）を０℃にて混合物に加えた。反応混合物を２０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾取して、粗製の褐色固体を得た。褐色固体をＣＨ ３ ＣＮ：ＩＰＥ＝１：１、続いてＣＨ ３ ＣＮで洗浄して、Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェニル｝ビニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２４．８８ｇ）をベージュ色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.15(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.1Hz), 3.83(2H, t, J=7.1Hz), 7.12(1H, d, J=15.8Hz), 7.14(1H, d, J=15.8Hz), 7.16(1H, s), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.8 - 7.88(4H, m), 12.22(1H, s).
MS: 418.1(M+H)+
工程３
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−［４−（（Ｅ）−２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェニル｝ビニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２４．８８ｇ）、ＤＭＦ（８００ｍｌ）、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（８ｍｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（２４．４ｇ）を混合した。混合物をＨ２雰囲気下（４気圧）、２０℃にて１６時間攪拌した。反応時間中、触媒を４時間ごとに取替えた。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＩＰＥ（２００ｍｌ）で洗浄し、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を含んだ分画を合わせ、減圧濃縮した。残渣をＩＰＥ（２００ｍｌ）で洗浄し、濾取して、Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１７．８６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.78 - 2.92(6H, m), 3.79(2H, t, J=7.3Hz), 6.66(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.9Hz), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.79 - 7.89(4H, m), 12.08(1H, s).
MS: 420.2(M+H)+, 442.1(M+Na)+
工程４
Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２．０６ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．３８ｍｌ）を加え、混合物を５０℃にて２時間攪拌した。揮発性物質を留去し、混合
物にクロロホルム（１０ｍｌ）を加え、不溶物を濾過によって除去して、粗製の淡黄色の泡状物（１．４９ｇ、１０４．８％）を得た。粗製の油状物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：０−１０：２）を溶出液として用いて、ＮＨ２−シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．１３０４ｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.3Hz), 2.72(2H, t, J=7.1Hz), 2.81 - 2.94(4H, m), 6.73(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(2H, d, J=8.4Hz).
MS: 290.2(M+H)+
工程５
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ）、２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸エチル（１１７．１ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．６ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）を混合して、混合物を２４時間還流した。２０℃まで冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした。得られた沈殿物を濾取して、Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.5Hz), 2.81 - 2.94(4H, m), 3.37(2H, t, J=7.1Hz), 3.12 - 3.82(4H, m), 6.71(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 9.84(1H, brs).
MS: 358.3(M+H)+
製造例２８：Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）、エタンイミドチオ酸メチルヨウ化水素酸塩（１５０．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を混合し、混合物を２０℃にて３時間攪拌した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５：０−５：１）を溶出液として用いて、ＮＨ−シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の泡状物として得た。泡状物をＩＰＥ中で粉砕して、Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］−フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（９７．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1.83(3H, s), 2.09(3H, s), 2.72(2H, t, J=7.5Hz), 2.8 - 2.93(4H, m), 3.18(2H, t, J=7.5Hz), 6.69(1H, s), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz).
MS: 331.3(M+H)+
製造例２９：Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）、２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（９２．１ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．０４ｍｌ）および２−メトキシエタノール（１．５ｍｌ）を混合し、混合物を１２０℃にて２４時間攪拌した。２０℃まで冷却後、反応混合物を水（０．５ｍｌ）に溶解し、溶液をＫ２ＣＯ３水に
てｐＨ＝１０に調整し、得られた沈殿物を濾取して、Ｎ−［４−（２−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１１１．４７ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.73(2H, t, J=7.5Hz), 2.82 - 2.93(4H, m), 3.21(2H, t, J=7.1Hz), 3.31(2H, t, J=7.5Hz), 3.82(2H, t, J=7.3Hz), 6.73(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz).
MS: 375.2(M+H)+
製造例３０：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
工程１
Ｎ２雰囲気下、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）をアセトン（２．８ｍｌ）に溶解し、続いて０℃にてイソチオシアン酸ベンゾイルエステル（９３．２μｌ）を溶液に滴下した。反応混合物を２０℃にて１時間攪拌し、混合物に水を加え、沈殿物を減圧下にて濾過して、粗製の黄色固体（２３７．９ｍｇ、７６％）を得た。粗製の固体をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００：０−１００：２）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（｛［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１５２．８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.81 - 2.96(6H, m), 3.82(2H, q, J=6.7Hz), 6.72(1H, s), 7.15(2H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.51(2H, t, J=7.7Hz), 7.63(1H, t, J=7.5Hz), 7.91(2H, d, J=7.7Hz), 10.93(1H, t, J=5.3Hz), 11.34(1H, s), 12.09(1H, s).
MS: 453.3(M+H)+, 475.1(M+Na)+
工程２
Ｎ−（｛［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝カルボノチオイル）ベンズアミド（１４０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）懸濁液に、０℃にて６Ｎ−ＮａＯＨ水（１５４．７μｌ）を滴下した。反応混合物を２０℃にて２時間攪拌し、０℃にて１Ｎ−ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾取して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛２−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］エチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（９８．６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.11(3H, s), 2.68 - 2.79(2H, m), 2.82 - 2.95(4H, m), 3.12 - 3.65(2H, m), 6.74(1H, s), 6.96(2H, brs), 7.14(4H, s), 7.46 - 7.71(1H, m), 12.08(1H, s).
MS: 349.1(M+H)+, 371.2(M+Na)+
工程３
Ｎ−｛４−［２−（４−｛２−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］エチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液に、ヨウ化メタン（１０．７２μｌ）を加え、混合物を５時間還流した。揮発性物質を留去して、残渣をＡｃＯＥｔで固体化した。得られた沈殿物を濾取して、Ｎ−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］イミドチオカルバミン酸メチル塩酸塩（７１．２ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS: 363.27(M+H)+ フリー体
工程４
Ｎ−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］イミドチオカルバミン酸メチル塩酸塩（７１．２ｍｇ）および２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（７２６μｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃にて混合した。反応混合物を２０℃にて２４時間攪拌した。揮発性物質を留去して、残渣を水およびＭｅＯＨに溶解し，溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水でｐＨ＝８に調整した。ＭｅＯＨを留去して、続いて水およびＡｃＯＥｔを加えた。得られた沈殿物を濾取して、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝エチル）−フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４２．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.02(3H, s), 2.64 - 2.79(5H, m), 2.79 - 2.92(4H, m), 3.32(2H, t, J=7.7Hz), 6.53(1H, s), 7.13(4H, s), 8.86(3H,bs).
MS: 346.3(M+H)+
製造例３１：２−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミドの合成
工程１
［４−（カルボキシメチル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１．７６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１０ｇ）を０℃にて加え、混合物を同じ温度で３０分攪拌した。溶液にＮ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．００ｇ）（製造例１１の工程６で製造）を加え、混合物を２０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を氷冷０．１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ、得られた沈殿物を濾取した。得られた粉末を１Ｎ−ＮａＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝３に調整し、得られた沈殿物を濾取して、［４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）フェニル］酢酸および［４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）フェニル］酢酸の混合物（Ｅ：Ｚ＝１：２）（１．１８ｇ）を黄色の粉末として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.07(3Hx2/3, s), 2.11(3Hx1/3, s), 2.43(3Hx2/3, s), 2.43(3Hx1/3, s), 3.54(2Hx2/3, s), 3.58(2Hx1/3, s), 3.89(2Hx2/3, s), 4.23(2Hx1/3, s), 6.53(1Hx2/3, d, J=12.4Hz), 6.63(1Hx2/3, d, J=12.4Hz), 7.08(2Hx2/3, d,
J=8.4Hz), 7.16(2Hx2/3, d, J=8Hz), 7.17(2Hx2/3, d, J=8.4Hz), 7.22(4Hx1/3, s), 7.23(1Hx1/3, d, J=15.4Hz), 7.26(2Hx1/3, d, J=8.1Hz), 7.26(2Hx2/3, d, J=8.1Hz), 7.38(1Hx1/3, d, J=15.7Hz), 7.56(2Hx1/3, d, J=8Hz), 11.98(1Hx2/3, s), 12.11(1Hx1/3, s), 12.41(1H, brs).
MS: 439.0(M+H)+, 461.0(M+Na)+
工程２
［４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）フェニル］酢酸および［４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）フェニル］酢酸を、製造例３１の工程１の混合物から、製造例１の工程１１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3Hx2/5, s), 2.12(3Hx3/5, s), 3.18(3H, s), 3.54(2Hx2/5, s), 3.58(2Hx3/5, s), 4.09(2Hx2/5, s), 4.42(2Hx3/5, s), 6.54(1Hx2/5, d, J=12.4Hz), 6.64(1Hx2/5, d, J=12.4Hz), 7.15(2Hx2/5, d, J=8Hz), 7.25(1Hx3/5,
d, J=14.3Hz), 7.26(2Hx2/5+2Hx3/5, d, J=8Hz), 7.41(2Hx2/5, d, J=8.4Hz), 7.42(1Hx3/5, d, J=15.7Hz), 7.54(2Hx3/5, d, J=8.4Hz), 7.58(2Hx3/5, d, J=8Hz), 7.83(2Hx2/5
, d, J=8.4Hz), 7.87(2Hx3/5, d, J=8Hz), 12.04(1Hx2/5, s), 12.17(1Hx3/5, s), 12.4(1H, s).
MS: 471.1(M+H)+, 493.0(M+Na)+
工程３
Ｎ２雰囲気下、［４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）フェニル］酢酸および［４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）フェニル］酢酸の混合物（１．０１０ｇ）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（１．０１ｇ）を混合した。Ｈ２雰囲気下（４気圧）、混合物を２０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液にＮ２雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０１ｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気下（４気圧）、混合物を２０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾取して、［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］酢酸（５３２．８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.08(3H, s), 2.85(4H, s), 3.18(3H, s), 3.52(2H, s), 4.01(2H, s), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.15(2H, d, J=8Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 12.06(2H, brs).
MS: 473.2(M+H)+, 495.1(M+Na)+
工程４
［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］酢酸（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７．７ｍｇ）を加え、混合物を５０℃にて２時間攪拌した。混合物に、グアニジン塩酸塩（１０１．１ｍｇ）および２８％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．２１６ｍｌ）の混合物を２５℃にて加え、反応混合物を２５℃にて１５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、溶液を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：０−２０：１）を溶出液として用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル中で粉砕して、２−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド（４９．２ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 2.07(3H, s), 2.83(4H, s), 3.18(3H, s), 3.36(2H, s), 4(2H, s), 6.57(2H, brs), 7.03(2H, d, J=8Hz), 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.3(2H, d, J=8Hz), 7.81(2H, d, J=8Hz), 7.82(2H, brs), 12.03(1H, brs).
MS: 514.2(M+H)+
ＶＡＰ−１阻害剤として有用な本発明の化合物を、以下の表に列挙する。
Figure 0004978464
Figure 0004978464
Figure 0004978464
Figure 0004978464
実施例１
ヒトでのＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）活性に対する当該化合物の阻害効果。
ヒト血漿でのＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）活性を、人工基質として１４Ｃ−ベンジルアミンを用いて放射化学−酵素アッセイによって測定した。血漿から調製した酵素懸濁液を、９６ウェルマイクロプレート中で、対照化合物（参考例１）とともに、室温で３０分プレインキュベートした。次いで、酵素懸濁液を、最終体積５０mＬで、１４Ｃ−ベンジル
アミン（最終濃度２ｘ１０−５ｍｏｌ／ｌ）とともに、３７℃で１時間インキュベートした。酵素反応を、２ｍｏｌ／ｌ（５０μｌ）クエン酸を加えて終了させた。酸化産物を、２００μｌトルエンシンチレーター中に直接抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。阻害活性はＩＣ５０（μｍｏｌ／ｌ）値で表した。
表１に示すように、対照化合物と比較して、試験化合物（すなわち、当該化合物）は、ヒト血漿のＳＳＡＯの酵素活性を阻害した。
Figure 0004978464
本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤として有用な、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩、医薬組成物、ＶＡＰ−１関連疾患、特に、糖尿病性黄斑浮腫や非糖尿病性黄斑浮腫などの黄斑浮腫の予防または治療方法であって、ＶＡＰ−１関連疾患をわずらっている患者を治療するのに十分な量のＶＡＰ−１阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法、などを提供する。
本出願は、オーストラリアに出願した仮特許出願Ｎｏ．２００４９０４１９６を基礎としており、その内容は、全て引用することにより本明細書に含まれるものである。

Claims (2)

  1. Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド、
    （３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
    （３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、または
    Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド、
    またはその医薬上許容され得る塩。
  2. ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬を製造するための、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［４−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
    ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド、
    （３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
    （３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、または
    Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド、
    またはその医薬上許容され得る塩の使用。
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