KR20100096094A - 백내장 처치를 위한 의약 조성물 - Google Patents

백내장 처치를 위한 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100096094A
KR20100096094A KR1020107010849A KR20107010849A KR20100096094A KR 20100096094 A KR20100096094 A KR 20100096094A KR 1020107010849 A KR1020107010849 A KR 1020107010849A KR 20107010849 A KR20107010849 A KR 20107010849A KR 20100096094 A KR20100096094 A KR 20100096094A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
lower alkyl
composition
vap
substituted
Prior art date
Application number
KR1020107010849A
Other languages
English (en)
Inventor
유끼히꼬 마시마
료 이노우에
나까유끼 기시모또
Original Assignee
가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 filed Critical 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Publication of KR20100096094A publication Critical patent/KR20100096094A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Abstract

본 발명은 백내장의 처치에 유효한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. VAP-1 저해제를 유효 성분으로서 포함하는, 백내장의 처치를 위한 의약 조성물, 특히 화학식 I로 표시되는 화합물 등을 유효 성분으로서 포함하는, 백내장의 처치를 위한 의약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00040

(식 중, 각 기호의 정의는 명세서에 정의된 바와 같음)

Description

백내장 처치를 위한 의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF CATARACT}
본 발명은 유효량의 VAP-1 저해제를 포함하는 백내장의 처치를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
혈관 접착 단백질-1(vascular adhesion protein-1)(이하, VAP-1이라 약기함)은 인간 혈장 중에 풍부하게 존재하는 아민옥시다아제(세미카르바지드 감수성 아민옥시다아제, SSAO)이고, 염증 부위의 혈관 내피 및 혈관 평활근 중에서, 그의 발현이 현저히 증가한 것을 볼 수 있다. VAP-1의 생리적인 역할은 최근까지 해명되어 있지 않지만, VAP-1 유전자가 1998년에 클론화되었고, 또한 VAP-1은 염증성 사이토카인의 발현의 제어하에서, 접착 분자로서 림프구 및 NK 세포의 롤링(rolling) 및 이동을 제어하는 막 단백질인 것이 보고되어 있다. 기질이 되는 아민은 알려져 있지 않지만, 생체 내의 임의의 부위에서 생성되는 메틸아민이라 생각된다. 분자 중 아민옥시다아제 활성에 기인하여 발생하는 과산화수소 및 알데히드가 접착 활성의 중요한 인자라는 것 또한 알려져 있다.
또한 VAP-1 저해제인 특정한 구조를 갖는 티아졸 유도체가, 황반 부종이나 혈관 투과성 항진 질환 등의 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 것이 기재되어 있다(특허문헌 1 내지 4).
VAP-1 저해제가 VAP-1 관련 질환에 유용하다는 것은 알려져 있지만, 백내장의 처치에 유용하다는 것은 알려져 있지 않다.
국제 공개 제2004/067521호 공보 국제 공개 제2004/087138호 공보 국제 공개 제2006/011631호 공보 국제 공개 제2006/028269호 공보
본 발명은 유효량의 VAP-1 저해제를 포함하는 백내장의 처치를 위한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, VAP-1 저해제가 백내장의 처치에 유효하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 이하와 같다.
〔1〕유효량의 VAP-1 저해제를 포함하는 백내장의 처치를 위한 의약 조성물.
〔2〕상기〔1〕에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염인 조성물.
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
R1은 아실;
X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;
Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH-;
Z는 화학식
Figure pct00002
(식 중, R2는 화학식: -A-B-D-E
(식 중,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NR2a- 또는 -SO2-(식 중, R2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실을 나타냄);
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NR2b- 또는 -CH2NH-(식 중, R2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH2,
Figure pct00003
(식 중,
Q는 -S- 또는 -NH-;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4(식 중, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다]
〔3〕상기〔2〕에 있어서, 화학식 I에 있어서, Z는 화학식 II인 조성물.
[화학식 II]
Figure pct00004
(식 중,
R2는 화학식:
Figure pct00005
(식 중, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌; R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타냄);
-NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pct00006
이다)
〔4〕상기〔3〕에 있어서, 화학식 II에 있어서, R2는 이하의 화학식인 조성물.
Figure pct00007
(식 중, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타낸다);
-NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pct00008
〔5〕상기〔2〕에 있어서, 화학식 I에 있어서, R2는 이하의 화학식 III인 조성물.
[화학식 III]
Figure pct00009
(식 중,
J는 -NR2a-, -NR2a-CO-, -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-(식 중, R2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실; n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
L은 -NR2b-(식 중, R2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다)
〔6〕상기〔5〕에 있어서, 화학식 III에 있어서, J-L-M이 -CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH-CH3, -CH2-CO-N(CH3)-NH2, -CH2-CO-NH-NH-C2H5, -CH2-CO-NH-N(CH3)2, -(CH2)2-CO-NH-NH2, -NH-CO-NH-NH2, -NH-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH-NH2 또는 -(CH2)3-NH-NH2인 조성물.
〔7〕상기〔2〕에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기이며, Z가 이하의 화학식인 조성물.
Figure pct00010
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
〔8〕상기〔3〕에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.
〔9〕상기〔4〕에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.
〔10〕상기〔5〕에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기이며, Z가 이하의 화학식인 조성물.
Figure pct00011
(식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
〔11〕상기〔1〕에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
또는 그의 유도체;
또는 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
〔12〕상기〔1〕에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
또는 그의 유도체;
또는 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
〔13〕백내장의 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.
〔14〕백내장의 치료가 필요한 피검체에, 상기 질환에 대해서 상기 피검체를 치료하는 데에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 포함하는 의약 조성물을 투여하는 공정을 포함하는, 백내장을 치료하는 방법.
본 발명에 있어서의 유효량의 VAP-1 저해제를 포함하는 백내장의 처치를 위한 의약 조성물은 해당 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 유효량의 VAP-1(혈관 접착 단백질-1) 저해제를 포함하는 백내장의 처치를 위한 의약 조성물(이하 본 발명의 조성물이라고도 함)을 제공한다.
본 발명에서 백내장이란 여러가지 원인에 의해 수정체에 혼탁이 생겨 시력을 잃는 질환이다. 여기서는 수정체의 산란광 강도의 증가, 수정체의 착색, 핵의 경화 등으로서 관찰되는 전 백내장기(pre-cataract stage)도 포함된다. 본 발명의 조성물은 원인의 여하를 막론하고 모든 백내장의 처치, 특히 예방 즉 발증의 방지에 사용할 수 있다. 이러한 백내장에는, 예를 들면 가령성(age-related) 백내장, 외상성 백내장, 영양성 백내장, 당뇨병성 백내장, 약물(스테로이드 등)성 백내장, 아토피성 백내장, 병발성 백내장, 방사선에 의한 백내장 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 "처치"란 예방, 치료, 경감, 악화 방지를 포함하는 모든 질환의 관리를 포함한다.
본 발명의 조성물의 유효 성분인 VAP-1 저해제로는, 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.
화학식 I:
<화학식 I>
Figure pct00012
[식 중,
R1은 아실이고;
X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기이고;
Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH-이고; Z는, 화학식
Figure pct00013
(식 중, R2는 화학식: -A-B-D-E
(식 중,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NR2a- 또는 -SO2-(식 중, R2a는 수소, 저급 알킬 또는 아실을 나타냄);
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NR2b- 또는 -CH2NH-(식 중, R2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH2,
Figure pct00014
(식 중, Q는 -S- 또는 -NH-; R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4(식 중, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다].
본 명세서의 상기 및 이하의 기재에 있어서, 본 발명에 대해서 이용되는 용어를 이하에 상세히 설명한다.
용어 "저급"은 달리 정의되지 않는 한 1 내지 6개의, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 의도하는 것으로 사용된다.
"저급 알킬"에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬이다.
"저급 알킬렌"에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C1-C4알킬렌이다.
"저급 알케닐렌"에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐렌(예를 들면, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-CH=CH-) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 보다 바람직한 것은 C2-C4알케닐렌이다.
상기 저급 알케닐렌은 각각 E체 또는 Z체일 수 있다. 본 발명의 화합물이 저급 알케닐렌 부분을 갖는 경우는, 본 발명의 화합물은 상기 저급 알케닐렌 부분이 E- 구조 및 Z- 구조인 모든 입체 이성체를 포함한다.
"저급 알킬티오"는 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 상기 저급 알킬기에 황 원자가 결합하여 이루어지는 기이고, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, tert-펜틸티오 및 헥실티오 등을 들 수 있다.
"알킬카르보닐"에는 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 "저급 알킬"의 C1-C6알킬임] 알킬카르보닐(예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 헵타노일) 등을 들 수 있다.
"아릴"에는 C6-C10아릴(예를 들면, 페닐 및 나프틸) 등을 들 수 있고, 해당 "아릴"은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있으며, 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.
"아랄킬"에는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고[즉, 아릴 부분이 상기 "아릴"의 C6-C10아릴임], 또한 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 "저급 알킬"의 C1-C6알킬임]아랄킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸) 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 아미노"의 "아미노"는 1 또는 2의 치환기로 치환될 수도 있고, 상기 치환기는 보호기일 수도 있다. "치환될 수도 있는 아미노"는 화학식 -NR5aR5b로 표시된다.
R5a 및 R5b는 각각 수소, 비치환 또는 치환될 수도 있는 저급 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴, 아랄킬, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알콕시카르보닐, 술푸릴, 술피닐, 포스포릴, 복소환의 기 등을 들 수 있다. 해당 저급 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴, 아랄킬은 상기 및 하기에 정의된 바와 같다. 해당 시클로(저급)알킬에는 탄소수 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)을 들 수 있다. 해당 시클로(저급)알콕시카르보닐에는 시클로알킬 부분이 탄소수 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시카르보닐(예를 들면, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐)을 들 수 있다. 또한, 그 밖에도 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition"(John Wiley and Sons 발행, 1999년)]에 기재된 방법 등에 따라서 보호될 수도 있다. R5a, R5b는 동일하거나 상이할 수 있다.
"복소환"으로는 "방향족 복소환" 및 "비방향족 복소환"을 들 수 있다. "방향족 복소환"에는, 탄소 원자에 추가로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 방향족 복소환 등을 들 수 있고, 예를 들면 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다. "비방향족 복소환"에는 탄소 원자에 추가로 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 비방향족 복소환 등을 들 수 있고, 예를 들면 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 트리아졸리딘 등을 들 수 있다.
"아실"에는 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 등이 포함된다. "알킬카르보닐"에는 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 "저급 알킬"의 C1-C6알킬임]알킬카르보닐(예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 헵타노일) 등을 들 수 있다.
"아릴카르보닐"에는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는[즉, 아릴 부분이 상기 "아릴"의 C6-C10아릴임] 아릴카르보닐(예를 들면, 벤조일 및 나프토일) 등을 들 수 있다.
"알콕시카르보닐"에는 알킬옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐 등이 포함된다.
"알킬옥시카르보닐"에는 알킬 부분이 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다.
"아랄킬옥시카르보닐"에는 아릴 부분이 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고[즉, 아릴 부분이 상기 "아릴"의 C6-C10아릴임], 또한 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는[즉, 알킬 부분이 상기 "저급 알킬"의 C1-C6알킬임] 아랄킬옥시카르보닐(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 1-나프틸메틸옥시카르보닐, 2-나프틸메틸옥시카르보닐, 3-페닐프로필옥시카르보닐, 4-페닐부틸옥시카르보닐 및 5-페닐펜틸옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다.
"치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기"에는
Figure pct00015
를 들 수 있다.
"티아졸"은 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다. 상기 "치환될 수도 있는 티아졸"의 "치환기"에는, 예를 들면 이하 (1) 내지 (12)에 기재된 기 등을 들 수 있다.
(1) 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬);
(2) 상기에서 정의한 알콕시카르보닐(예를 들면, 에톡시카르보닐);
(3) 치환될 수도 있는 아릴(해당 아릴은 상기에서 정의한 바와 같고, 해당 아릴은 -SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음) 등으로 치환될 수도 있으며, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음)(예를 들면, 페닐 및 4-(메틸술포닐)페닐);
(4) 화학식: -CONRaRb(식 중, Ra는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rb는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 여기서 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기(예를 들면, N-메틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 및 N-벤질아미노카르보닐);
(5) 화학식: -CONH-(CH2)k-아릴[식 중, k는 0 내지 6의 정수이고; 해당 아릴은 상기에서 정의한 바와 같으며, -NO2, -SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -CF3 및 -O-아릴(식 중, 해당 아릴은 상기에서 정의한 바와 같음)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;
(6) 화학식: -CONH-(CH2)m-복소환(식 중, m은 0 내지 6의 정수이고; 해당 복소환은 상기에서 정의한 바와 같음(예를 들면, 피리딘))의 기;
(7) 화학식: -CO-복소환[식 중, 해당 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린), 해당 복소환은 -CO-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -CO-O-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), 옥소(즉, =O) 및 화학식: -CONRcRd(식 중, Rc는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rd는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;
(8) 화학식: -(CH2)t-아릴[식 중, t는 1 내지 6의 정수이고; 해당 아릴은 상기에서 정의한 바와 같으며, -S-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -SO2-NRvRw(식 중, Rv는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rw는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -CO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), -NHCO-O-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음) 및 화학식: -CONReRf(식 중, Re는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rf는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;
(9) 화학식: -(CH2)o-복소환[식 중, o는 0 내지 6의 정수이고; 해당 복소환은 상기에서 정의한 바와 같으며(예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린), 옥소(즉, =O); -CO-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음); -CO-O-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음); -SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음); -CO-(복소환)(식 중, 해당 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예를 들면, 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린), 저급 알킬(해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음) 및 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음); 및 화학식: -CONRgRh(식 중, Rg는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rh는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;
(10) 화학식: -(CH2)p-NRiRj[식 중, p는 0 내지 6의 정수이고; Ri는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rj는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, 해당 아실, 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 해당 저급 알킬은 화학식: -CONRkRl(식 중, Rk는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Rl은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음]의 기;
(11) 화학식: -CON(H 또는 저급 알킬)-(CHRm)q-T[식 중, q는 0 내지 6의 정수이고; 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며; Rm은 수소, 상기에서 정의한 아랄킬 또는 상기에서 정의한 알킬(특히 저급 알킬)이고, 이들은 -OH 및 -CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있으며, 치환 위치는 특별히 한정되지 않으며; T는 수소; 화학식: -CONRnRo(식 중, Rn은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Ro는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기; -NH-CO-Rp(식 중, Rp는 상기에서 정의한 저급 알킬 또는 상기에서 정의한 아랄킬임)의 기; -NH-SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기; -SO2-(저급 알킬)(식 중, 해당 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기; -복소환(식 중, 해당 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예를 들면, 피리딘, 피롤리딘 및 모르폴린), 1 내지 3개의 치환기(예를 들면, 옥소(즉, =O))를 가질 수도 있고, 치환 위치는 특별히 한정되지 않음)의 기; 또는 -CO-(복소환)(식 중, 해당 복소환은 상기에서 정의한 바와 같고(예를 들면, 피페리딘 및 모르폴린)임)의 기임]의 기; 및
(12) 화학식: -(CH2)r-CO-NRtRu(식 중, r은 1 내지 6의 정수이고; Rt는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, Ru는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 해당 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기에서 정의한 바와 같음)의 기.
아릴 또는 복소환 상의 치환 위치는, 임의의 위치일 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 상기 "치환될 수도 있는 티아졸"의 바람직한 "치환기"는 메틸술포닐벤질, 술파모일벤질(예를 들면, 4-술파모일벤질) 등이다. 메틸술포닐기, 술파모일기 등의 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.
바람직한 R1의 예로는, 알킬카르보닐(해당 알킬카르보닐은 상기에서 정의한 바와 같음)을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 아세틸이다.
X로 표시되는 "치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기"의 "티아졸로부터 유도된 2가의 잔기" 부분으로는
Figure pct00016
가 바람직하다. "치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기"의 "치환기"로는 메틸술포닐벤질, 술파모일벤질(예를 들면, 4-술파모일벤질) 등이 바람직하다.
바람직한 Y의 예로는 저급 알킬렌(해당 저급 알킬렌은 상기에서 정의한 바와 같음)을 들 수 있고, 에틸렌 등이 특히 바람직하다.
바람직한 Z의 예로는, 이하의 화학식 II:
<화학식 II>
Figure pct00017
식 중, R2는 이하의 화학식의 기:
Figure pct00018
(식 중, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다);
-NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pct00019
가 바람직하다.
더욱 바람직하게는 R2가 이하의 화학식의 기:
Figure pct00020
(식 중, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다);
-NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pct00021
이다.
또한, 화학식 I에 있어서, 바람직한 R2의 예로는, 이하의 화학식 III을 들 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00022
[식 중, J는 -NR2a-, -NR2a-CO-, -(CH2)n-, 또는 -(CH2)nCO-(각 화학식 중, R2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실; n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
L은 -NR2b-(식 중, R2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다]
또한 J-L-M 부분(분자 말단)의 바람직한 예로는, J가 결합, -NH-CO-, 또는 -(CH2)nCO-(식 중, n은 0 내지 2의 정수임);
L이 -NH- 또는 -N(CH3)-; 및
M이 치환될 수도 있는 아미노인 기이다.
구체적으로는, J-L-M 부분으로서 -CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH-CH3, -CH2-CO-N(CH3)-NH2, -CH2-CO-NH-NH-C2H5, -CH2-CO-NH-N(CH3)2, -(CH2)2-CO-NH-NH2, -NH-CO-NH-NH2, -NH-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH-NH2, -(CH2)3-NH-NH2 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 화학식 I에 있어서는, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 것이 바람직하다.
또한 본 발명에 있어서의 화학식 I로 표시되는 화합물로는 N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 또는 N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 등이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물이 구조 중에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 발명은 모든 에난티오머 및 디아스테레오머를 포함한다.
본 발명에서 "유도체"란, 기초가 되는 화합물로부터 유도되는 모든 화합물을 포함하는 것을 의도한다.
본 발명에 있어서의 VAP-1 저해제, 특히 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 유도체는, 의약상 허용될 수 있는 염으로 할 수도 있다. 본 발명에 있어서의 의약상 허용될 수 있는 염은 의약상 허용될 수 있는 통상의 염이고, 비독성이면 특별히 한정되지 않으며, 무기 또는 유기 염기와의 염, 산부가염 등을 들 수 있다. 무기 또는 유기 염기와의 염에는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 및 아민염(예를 들면, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등) 등을 들 수 있고, 산부가염에는 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산)으로부터 유도되는 염 및 유기산(예를 들면, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴술폰산(예를 들면, p-톨루엔술폰산))으로부터 유도되는 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 유도체, 이들의 의약상 허용될 수 있는 염은, 프로드럭으로서 의약 등에 사용할 수 있다. 용어 "프로드럭"은 투여 후, 체내에서 VAP-1 저해제로 변환하는 모든 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 해당 프로드럭은 본 발명의 조성물의 임의의 의약상 허용될 수 있는 프로드럭일 수도 있다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 유도체, 이들의 의약상 허용될 수 있는 염 및 이들의 프로드럭은 공지된 방법(국제 공개 제2004/067521호, 국제 공개 제2006/011631호, 국제 공개 제2006/028269호), 이들의 조합 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 경로에 의해 투여할 수 있다. 투여 경로로는 전신 투여(예를 들면, 경구 투여 또는 주사 투여), 국소 투여(예를 들면, 점안, 안연고) 등을 들 수 있다. 본 발명의 조성물이 투여되는 양식은 백내장에 대한 적용이 예방 목적 또는 치료 목적인가 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 안 국소 투여이다.
본 발명의 조성물은, 바람직하게는 포유 동물, 특히 인간과 같은 투여 대상이 백내장의 리스크를 갖는다고 판단된 후, 발증 전에 빠르게 투여된다(예방적 치료). 또는 해당 투여 대상이 백내장을 발증하기 시작한 후에 빠르게 투여된다(요법적 치료). 치료 계획은 이용되는 활성 성분의 종류, 투여량, 투여의 경로, 원인 및 필요에 따라서 백내장의 자각의 정도 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여 방법으로는, 일반적인 의약에서의 자체 공지된 방법을 사용할 수 있다. 투여 경로는 효과적인 경로를 적절하게 선택할 수 있고, 또한 1 또는 2 이상의 경로를 사용할 수 있다. 따라서, 상기의 투여 경로는 단순한 예시이고, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
인간을 포함하는 동물, 특히 인간과 같은 투여 대상에서의 본 발명의 처치제의 용량(투여량)은, 합리적인 기간에 걸쳐 투여 대상에 원하는 반응을 발휘하는 데에 충분한 양으로 할 수 있다. 용량은 이용되는 활성 성분의 강도, 투여 대상의 연령, 종, 증상 또는 질환의 상태 및 체중 및 질환의 정도를 포함하는 여러가지 요인, 투여의 경로, 타이밍 및 횟수 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 용량은 또한, 투여의 경로, 타이밍 및 횟수 등에 따라서 적절하게 조정할 수 있다. 증상 또는 질환의 상태에 따라서는, 복수회의 투여를 필요로 하는 장기간의 치료를 필요로 할 수 있는 경우도 있다.
용량 및 투여 계획은, 당업자에게 공지된 통상의 범위에서 발견되는 기술에 의해 결정할 수 있다. 일반적으로는, 치료 또는 예방은 화합물의 최적 용량보다도 적은 용량으로부터 개시한다. 그 후, 이 상황하에서 최적의 효과가 얻어질 때까지 용량을 조금씩 증가시킨다. 본 발명의 조성물에 있어서, 유효 성분으로서의 VAP-1 저해제의 1일 용량은, 통상 약 0.03 ng/kg 체중/일 내지 약 300 mg/kg 체중/일, 바람직하게는, 약 0.003 ㎍/kg 체중/일 내지 약 10 mg/kg 체중/일이다. 1일당 단회 투여 또는 2 내지 4회의 투여로 식전, 식간, 식후에 관계없다. 또한 지속적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 "의약상 허용될 수 있는 담체" 및 활성 성분으로서, 백내장을 예방적 또는 치료적으로 처치하는 데에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 포함한다. 담체는 의약으로서 통상 이용되는 임의의 것일 수도 있고, 이는 물리 화학적인 검토 사항(예를 들면, 용해도 및 해당 화합물에 대한 반응성의 결여) 및 투여의 경로에 의해서 한정되는 경우를 제외하고, 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물에서의 VAP-1 저해제의 양은, 조성물의 처방에 따라 변화할 수 있지만, 조성물 전체에 대하여 통상 0.00001 내지 10.0 중량％, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량％이다.
본 발명의 조성물의 투여 형태(제형)는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 VAP-1 저해 작용을 달성하기 위해서 여러가지 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 본 발명의 조성물을 단독으로 또는 의약상 허용될 수 있는 담체 또는 희석제 등의 첨가제와 조합하여 제제화하고, 경구 또는 비경구 투여 제제로 할 수 있다. 제제의 특성 및 성질은 이용하는 활성 성분의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준적인 약학적 프랙티스에 의해서 결정된다. 경구 투여에 이용하는 제제로는 고체제형(예를 들면, 캡슐, 정제, 산제) 또는 액체 형태(예를 들면, 용액 또는 현탁액) 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 이용하는 제제로는 무균 용액 또는 현탁액 형태의 주사, 점적, 점안제, 안연고 등을 들 수 있다. 고체 경구 제제는, 통상의 부형제(예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 스테아르산마그네슘, 수지 및 동일한 종류의 재료) 등을 포함할 수 있다. 액체 경구 제제는 여러가지 방향제, 착색제, 보존제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제 등을 포함할 수 있다. 비경구제제는, 예를 들면 무균의 수성 또는 비수성의 용액 또는 현탁액이고, 특정의 여러가지 보존제, 안정화제, 완충화제, 가용화제 또는 현탁화제 등을 포함할 수 있다. 필요에 따라서, 생리식염수 또는 글루코오스와 같은 첨가제를 첨가하여, 용액을 등장성으로 할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 다른 약학적으로 활성인 화합물을 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한, 상기 조성물과 다른 약학적으로 활성인 화합물을 동시에 투여할 수 있다. "동시 투여"는, 다른 약학적으로 활성인 화합물을 동일하거나 상이한 투여 경로로, 본 발명의 조성물의 투여 전에 동시에(예를 들면, 동일한 제제 중 또는 별도의 제제 중에서) 또는 투여 후에 투여하는 것을 의미한다. 다른 약학적으로 활성인 화합물로는, 예를 들면 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니손, 덱사메타존 또는 트리암시놀론 아세티니드 또는 비코르티코스테로이드 항염증성 화합물(예를 들면, 이부프로펜 또는 플루비프로펜)을 들 수 있다. 마찬가지로 비타민 및 미네랄(예를 들면, 아연, 항산화제(예를 들면, 카로테노이드(예를 들면, 크산토필 카로테노이드와 같은 제아크산틴 또는 루테인))) 및 미량 영양 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 백내장 처치용 의약 조성물을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도를 제공한다.
또한 본 발명에서는 백내장의 처치가 필요한 피검체에 상기 질환에 대해서 상기 피검체를 치료 또는 백내장의 발생이나 진행을 억제하는 데에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 포함하는 의약 조성물을 투여하는 공정을 포함하는, 백내장을 처치하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예(제조예 및 실험예)에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
<실시예>
하기 제조예에 이용되는 원료 화합물은 공지된 방법(국제 공개 제2004/067521호, 국제 공개 제2006/011631호, 국제 공개 제2006/028269호) 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 VAP-1 저해제의 제조예를 이하에 나타낸다.
<제조예>
N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00023
2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아세트산(913.1 mg, 3.00 mmol)의 무수 디메틸포름아미드(7.5 ㎖) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(729.7 mg, 4.50 mmol)을 가하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 하이드라진 일수화물(0.73 ㎖, 15 mmol)을 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(25 ㎖)을 가하여 교반하고, 생성된 고체를 여과 분리하였다. 고체를 물로 3회, 아세트산에틸로 3회, 테트라히드로푸란으로 2회 세정하였다. 감압 건조하고, 백색 고체로서 표제 화합물(538.1 mg, 1.69 mmol, 수율 56.3 ％)을 얻었다.
융점 200 내지 202 ℃
Figure pct00024
<시험예 1>
래트(Crj: 위스타(Wistar), 수컷, 5주령)를 입하하고, 6일간 순화시킨 후에 군을 분류하고, 20 시간 동안 절식시켰다.
절식 후, 스트렙토소토신(Streptosotocin, 이하, STZ) 50 mg/kg(2 ㎖/kg)을 꼬리 정맥에 투여하였다.
STZ 투여 24 시간 후에 혈중 글루코오스값을 측정하고, 혈중 글루코오스값이 250 mg/㎗ 이상인 래트를 STZ 유발성 당뇨병 래트로 간주하였다(측정기: ACCU-CHEK Aviva , 로슈·다이아그노스틱스 가부시끼가이샤)(제2군 내지 제4군).
혈중 글루코오스값을 측정한 다음날부터 제2군 내지 제4군에 생리식염수, 피검 물질 1 및 피검 물질 2를 한쪽 눈에 10 ㎕씩, 양쪽 눈에 1일 3회(9:00, 13:00, 17:00), 반복 점안하였다. 병의 용태 모델인 제2군의 발증률이 100 ％가 된 시점(46일째)에서의 피검 물질의 백내장 억제율을 구하였다. 스트렙토소토신을 투여하지 않은 군(제1군)에는, 생리식염수를 마찬가지로 반복 점안하였다.
또한, 수정체의 핵 부분이 명백히 불투명해진 날을 백내장 발증일로 하였다.
Figure pct00025
피검 물질 1: N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세토아미드(제조예에 기재된 화합물)
피검 물질 2: N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(국제 공개 제2006/011631호 제조예 25에 기재된 화합물)
결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00026
백내장 발증률: (백내장 발증된 눈의 수/전체 눈의 수×100)을 나타낸다.
표 2로부터 피검 물질 1 및 2가 백내장의 발증을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.
<시험예 2>
래트(Crj: 위스타, 수컷, 3주령)를 입하하고, 입하 다음날(0일)부터 분말 사료(CRF-1, 오리엔탈 고보 고교 가부시끼가이샤)에 갈락토오스(특급, 와코 준야꾸 고교 가부시끼가이샤, Lot# 075-00035)를 30 ％ 혼합한 것을 자유롭게 섭취시켰다. 0일째부터 피검 물질 1의 반복 경구 투여를 행하였다. 제1군에 비히클(용해액)을, 제2군에 피검 물질 1(0.5 ％)을, 투여량 2 ㎖/kg으로 1일 1회 투여하고, 백내장 발증의 유무를 20일간 계측하였다.
Figure pct00027
용해액: 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액
피검 물질 1: N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(제조예에 기재된 화합물)
결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00028
표 4로부터 피검 물질 1이 백내장의 발증을 억제하고 있는 것을 알 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2007-272993호를 기초로 하고 있고, 그의 내용은 본 출원에 전부 포함된다.

Claims (14)

  1. 유효량의 혈관 접착 단백질-1(VAP-1) 저해제를 포함하는 백내장의 처치를 위한 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 이들의 의약상 허용될 수 있는 염인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00029

    [식 중,
    R1은 아실;
    X는 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도된 2가의 잔기;
    Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH-;
    Z는 화학식
    Figure pct00030

    (식 중, R2는 화학식: -A-B-D-E
    (식 중,
    A는 결합, 저급 알킬렌, -NR2a- 또는 -SO2-(식 중, R2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실을 나타냄);
    B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-;
    D는 결합, 저급 알킬렌, -NR2b- 또는 -CH2NH-(식 중, R2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
    E는 치환될 수도 있는 아미노, -N=CH2,
    Figure pct00031

    (식 중,
    Q는 -S- 또는 -NH-;
    R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4(식 중, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타냄)를 나타냄)임)임)이다]
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I에 있어서, Z는 화학식 II인 조성물.
    <화학식 II>
    Figure pct00032

    (식 중,
    R2는 화학식:
    Figure pct00033

    (식 중, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌; R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타냄);
    -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
    Figure pct00034

    이다)
  4. 제3항에 있어서, 화학식 II에 있어서, R2는 이하의 화학식인 조성물.
    Figure pct00035

    (식 중, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬을 나타냄);
    -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
    Figure pct00036
  5. 제2항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R2는 이하의 화학식 III인 조성물.
    <화학식 III>
    Figure pct00037

    (식 중,
    J는 -NR2a-, -NR2a-CO-, -(CH2)n-, 또는 -(CH2)nCO-(식 중, R2a는 수소, 저급 알킬, 또는 아실; n은 0 내지 6의 정수를 나타냄);
    L은 -NR2b-(식 중, R2b는 수소, 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아실을 나타냄);
    M은 치환될 수도 있는 아미노를 나타낸다)
  6. 제5항에 있어서, 화학식 III에 있어서, J-L-M이 -CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH-CH3, -CH2-CO-N(CH3)-NH2, -CH2-CO-NH-NH-C2H5, -CH2-CO-NH-N(CH3)2, -(CH2)2-CO-NH-NH2, -NH-CO-NH-NH2, -NH-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH-NH2 또는 -(CH2)3-NH-NH2인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기이며, Z가 이하의 화학식인 조성물.
    Figure pct00038

    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
  8. 제3항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기인 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 화학식 I에 있어서, R1이 알킬카르보닐이고, X가 메틸술포닐벤질에 의해 치환될 수도 있는 티아졸로부터 유도되는 2가의 잔기이며, Z가 이하의 화학식인 조성물.
    Figure pct00039

    (식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
  11. 제1항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 N-{4-[2-(4-히드라지노카르보닐메틸페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    또는 그의 유도체;
    또는 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 VAP-1 저해제가 N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
    또는 그의 유도체;
    또는 이들의 의약상 허용 가능한 염인 조성물.
  13. 백내장의 처치용 의약 조성물을 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.
  14. 백내장의 처치가 필요한 피검체에, 상기 질환에 대해서 상기 피검체를 치료하는 데에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 포함하는 의약 조성물을 투여하는 공정을 포함하는, 백내장을 처치하는 방법.
KR1020107010849A 2007-10-19 2008-10-17 백내장 처치를 위한 의약 조성물 KR20100096094A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007272993 2007-10-19
JPJP-P-2007-272993 2007-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100096094A true KR20100096094A (ko) 2010-09-01

Family

ID=40567484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010849A KR20100096094A (ko) 2007-10-19 2008-10-17 백내장 처치를 위한 의약 조성물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100210697A1 (ko)
EP (1) EP2213303A4 (ko)
JP (1) JPWO2009051223A1 (ko)
KR (1) KR20100096094A (ko)
CN (2) CN101903045B (ko)
CA (1) CA2702885A1 (ko)
TW (1) TW200927100A (ko)
WO (1) WO2009051223A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
JP6071554B2 (ja) 2009-10-30 2017-02-01 ネステク ソシエテ アノニム イヌ科動物の眼の健康を維持するため、及び眼の病気を改善するための方法
JP2013513622A (ja) * 2009-12-14 2013-04-22 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 白内障及び老眼を阻害する方法
MX360634B (es) 2012-05-02 2018-11-12 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de 3-haloalilamina sustituidos de ssao y uso de los mismos.
US9789091B2 (en) 2013-03-14 2017-10-17 University Of Massachusetts Methods of inhibiting cataracts and presbyopia
PE20181070A1 (es) 2015-11-13 2018-07-04 Univ Massachusetts Moleculas bifuncionales que contienen peg para uso en la inhibicion de cataratas y presbicia
WO2017098236A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating pain
CN107915752B (zh) * 2017-11-14 2018-09-18 牡丹江医学院 一种治疗白内障的药物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4442118A (en) * 1981-07-23 1984-04-10 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Aldose reductase inhibition by 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid
AR042941A1 (es) 2003-01-27 2005-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de tiazol, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos inhibidores de la proteina-1 de adhesion vascular (vap-1)
US20060229346A1 (en) * 2003-03-31 2006-10-12 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
ES2342409T3 (es) * 2004-01-30 2010-07-06 Biotie Therapies Oyj Composiciones utiles especialmente para el tratamiento o prevencion del sindrome metabolico.
FI20040136A0 (fi) * 2004-01-30 2004-01-30 Faron Pharmaceuticals Oy Erityisesti diabeetikoille soveltuvia koostumuksia
ES2331890T3 (es) * 2004-03-18 2010-01-19 R-Tech Ueno, Ltd. Composicion acuosa que comprende un derivado de tiazol.
CN101031555A (zh) 2004-07-27 2007-09-05 安斯泰来制药有限公司 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
WO2006028269A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 ihibitory activity
EP2172221A4 (en) * 2007-06-25 2010-06-23 R Tech Ueno Ltd COMPOSITION FOR OPHTHALMIC DISEASE ASSOCIATED WITH HYPOXIA OR ISCHEMIA

Also Published As

Publication number Publication date
CA2702885A1 (en) 2009-04-23
WO2009051223A1 (ja) 2009-04-23
EP2213303A1 (en) 2010-08-04
TW200927100A (en) 2009-07-01
CN101903045B (zh) 2013-03-13
JPWO2009051223A1 (ja) 2011-03-03
US20100210697A1 (en) 2010-08-19
CN103120690A (zh) 2013-05-29
EP2213303A4 (en) 2011-12-28
CN101903045A (zh) 2010-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100096094A (ko) 백내장 처치를 위한 의약 조성물
KR101206319B1 (ko) 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물
AU2008214095B2 (en) Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
KR100766158B1 (ko) 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸 화합물, 및 단백질 노화와관련된 장애의 치료
JP2004504389A (ja) シアノメチル置換化チアゾリウム及びイミダゾリウム、並びにタンパク質老化と関連する疾患の治療
JP2008512346A5 (ko)
JP2972377B2 (ja) カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物
WO2015031710A1 (en) Compositions and methods for the treatment of metabolic and body weight related disorders
DK2611415T3 (en) ADENOSIN-A1 AGONISTS FOR TREATMENT OF GLAUCUMA AND OCULAR HYPERTENSION
US5753681A (en) Treatment and prophylaxis of pancreatitis
JP2013163701A (ja) 低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物
KR20040044514A (ko) 항혈전약과 피라졸론 유도체의 조합 약제
CN111303161B (zh) 嘧啶并氮杂环类化合物及其用途
MXPA97002058A (en) Treatment and profilaxis of pancreati

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid