KR101206319B1 - 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 티아졸 유도체, 또는 이의 약학적 허용염, 및 폴리올, 당, 당 알코올, 붕산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제, 및 물을 포함하는 수성 조성물을 제공한다:
Figure 112006066876115-pct00041
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
상기 수성 조성물은 매우 안정하며, 장시간 동안 저장할 수 있다.

Description

티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물 {AQUEOUS COMPOSITION COMPRISING THIAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 특정한 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물에 관한 것이다.
혈관 유착 단백질-1 (이하, VAP-1 로 약칭함) 은 사람 혈장내에 풍부하고 염증 부위의 혈관 내피 및 혈관 평활근 내에서 현저히 증가된 발현을 나타내는 아민 산화효소 (세미카르바자이드 민감성 아민 산화효소, SSAO) 이다. VAP-1 의 생리적 역할은 최근까지 명확하게 설명되지 않았지만, VAP-1 유전자는 1998 년에 클론으로 만들어졌으며, VAP-1 은 염증성 사이토카인에 의한 발현의 조절하에 유착 분자인 림프구 및 NK 세포의 전전 및 이동을 조절하는 막 단백질인 것으로 보고되었다. 기질이 되는 아민은 알려지지 않았지만, 생체 유기체의 임의의 부분에서 발생되는 메틸아민인 것으로 생각된다. 상기 분자내의 아민 산화효소 활성에 기인하여 생성되는 과산화수소 및 알데히드가 유착 활성의 중요 인자라는 것이 또한 알려져 있다.
하기 화학식 (A) 로 나타내는 티아졸 유도체 또는 이의 약학적 허용염은 VAP-1 억제제로서 유용하다 (미국 특허 공보 제 20040259923A1 호, 2004 년 12 월 23 일 공개, 그 내용은 참고로 인용됨):
Figure 112006066876115-pct00001
[상기 식 중에서,
R1 은 아실이고;
X 는 임의 치환 티아졸에서 유도되는 2 가 잔기이며;
Y 는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH- 이고;
Z 는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006066876115-pct00002
(식 중,
R2 는 화학식 -A-B-D-E 의 기이고,
여기서, A 는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -SO2- 이며;
B 는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O- 이고;
D 는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH- 이며;
E 는 임의 보호된 아미노, -N=CH2,
Figure 112006066876115-pct00003
이고,
여기서, Q 는 -S- 또는 -NH- 이고;
R3 은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4 이며,
여기서, R4 는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다)].
통상적으로, 주사제, 점안제 등과 같은 수성 투여형의 제조에서는, 용액의 삼투압을 조정하기 위해 염화나트륨을 첨가한다. 그러나, 상기 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물의 제조에서는, 용액중의 염화나트륨의 존재가 상기 티아졸 유도체의 용해도를 감소시켜, 상기 유도체를 침전시키는 문제가 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 투명하고 안정하며 장시간 동안 저장될 수 있는, 특정한 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 [1] 내지 [5] 를 제공한다:
[1] 화학식 (I) 의 화합물 [이하, 때때로 화합물 (I) 이라함] 또는 이의 약학적 허용염, 및 폴리올, 당, 당 알코올, 붕산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제, 및 물을 포함하는 수성 조성물:
Figure 112006066876115-pct00004
[상기 식 중에서,
R1 은 아실이고;
X 는 임의 치환 티아졸에서 유도되는 2 가 잔기이며;
Y 는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH- 이고;
Z 는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112006066876115-pct00005
(식 중,
R2 는 화학식 -A-B-D-E 의 기이며,
여기서, A 는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -SO2- 이고;
B 는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O- 이며;
D 는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH- 이고, 단, B 가 -CO- 또는 -O- 인 경우, D 는 결합이 아니며;
E 는 임의 보호된 아미노, -N=CH2,
Figure 112006066876115-pct00006
이고,
여기서, Q 는 -S- 또는 -NH- 이며;
R3 은 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4 이고,
여기서, R4 는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다)].
[2] 상기 [1] 에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적 허용염 중의 Z 가 하기 화학식의 기인 조성물:
Figure 112006066876115-pct00007
[식 중,
R2 는 하기 화학식:
Figure 112006066876115-pct00008
(식 중,
G 는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고,
R4 는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다);
-NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure 112006066876115-pct00009
의 기이다].
[3] 상기 [2] 에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적 허용염 중의 R2 가 하기 화학식:
Figure 112006066876115-pct00010
(식 중,
G 는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고,
R4 는 수소 또는 저급 알킬이다);
-CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure 112006066876115-pct00011
의 기인 조성물.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적 허용염 중의 R1 이 알킬카르보닐이고, X 가 메틸술포닐벤질로 임의 치환된 티아졸에서 유도되는 2 가 잔기인 조성물.
[5] 상기 [1] 에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 약학적 허용염이 하기의 화합물인 조성물:
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
발명의 상세한 설명
본 명세서의 상기 및 이후의 기재에서, 본 발명의 범위에 포함되는 여러가지 정의의 적합한 예 및 설명을 이하에서 상세히 기술한다.
적합한 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "저급" 은 달리 제공되지 않는 한, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기를 가리키는데 사용된다.
적합한 "저급 알킬" 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실과 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 C1-C4 알킬이다.
적합한 "저급 알킬티오" 는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, tert-펜틸티오 및 헥실티오와 같은, 상기 저급 알킬을 함유하는 저급 알킬티오를 포함한다.
적합한 "저급 알킬렌" 은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴과 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 C1-C4 알킬렌이다.
적합한 "저급 알케닐렌" 은 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-CH=CH- 와 같은, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐렌을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 C2-C4 알케닐렌이다.
상기 저급 알케닐렌은 E 또는 Z 형 각각 일 수 있다. 따라서, 당업자는저급 알케닐렌이 2 개 이상의 이중 결합을 가질 때 모든 E, Z-구조를 포함한다는 것을 인지할 것이다.
적합한 "아릴" 은 페닐 및 나프틸과 같은 C6-C10 아릴을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 페닐이다. "아릴" 은 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다.
적합한 "아르알킬" 은 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며 [즉, 아릴 부분은 상기 "아릴" 의 C6-C10 아릴이다], 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 의 C1-C6 알킬이다], 벤질, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸과 같은 아르알킬을 포함한다.
"임의 보호된 아미노" 는 아미노기가 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법과 같은 원래 공지된 방법에 따라서 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 의미한다. 적합한 "보호기" 는 tert-부톡시카르보닐 (즉, Boc), 하기에서 언급되는 아실기, 치환 또는 비치환 아릴(저급)알킬리덴 [예, 벤질리덴, 히드록시벤질리덴 등], 모노-, 디- 또는 트리페닐-(저급)알킬과 같은 아릴(저급)알킬 [예, 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 트리틸 등] 등을 포함한다.
적합한 "임의 보호된 아미노" 는 아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노 (즉, -NHBoc) 를 포함한다.
적합한 "헤테로사이클" 은 "방향족 헤테로사이클" 및 "비방향족 헤테로사이클" 을 포함한다.
적합한 "방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 외에도 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 헤테로사이클을 포함하며, 예를 들면 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다.
적합한 "비방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 외에도 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원 비방향족 헤테로사이클을 포함하며, 예를 들면 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 트리아졸리딘 등을 포함한다.
적합한 "아실" 은 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아르알킬옥시카르보닐과 같은, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 아실을 포함한다.
적합한 "알킬카르보닐" 은 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 의 C1-C6 알킬이다], 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 헵타노일과 같은 알킬카르보닐을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 C1-C4 알킬카르보닐이다.
적합한 "아릴카르보닐" 은 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 아릴 부분은 상기 "아릴" 의 C6-C10 아릴이다], 벤조일 및 나프토일과 같은 아릴카르보닐을 포함한다.
적합한 "알콕시카르보닐" 은 알콕시 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐을 포함하며, 더욱 바람직한 것은 알콕시 부분이 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐이다.
적합한 "아르알킬옥시카르보닐" 은 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며 [즉, 아릴 부분은 상기 "아릴" 의 C6-C10 아릴이다], 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 의 C1-C6 알킬이다], 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 1-나프틸메틸옥시카르보닐, 2-나프틸메틸옥시카르보닐, 3-페닐프로필옥시카르보닐, 4-페닐부틸옥시카르보닐 및 5-페닐펜틸옥시카르보닐과 같은 아르알킬옥시카르보닐을 포함한다.
"임의 치환 티아졸에서 유도된 2 가 잔기" 의 적합한 "티아졸에서 유도된 2 가 잔기" 는
Figure 112006066876115-pct00012
를 포함한다.
"티아졸" 은 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다.
상기 "임의 치환 티아졸" 의 적합한 "치환기" 는 예를 들면 하기 (1) 내지 (12) 를 포함한다:
(1) 상기 정의한 바와 같은 할로겐;
(2) 에톡시카르보닐과 같은, 상기 정의한 바와 같은 알콕시카르보닐;
(3) 페닐 및 4-(메틸술포닐)페닐과 같은, 아릴이 상기 정의한 바와 같으며 치환 부위가 특별히 제한되지 않는 임의 치환 아릴;
(4) N-메틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 및 N-벤질아미노카르보닐과 같은 화학식 -CONRaRb (식 중, Ra 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rb 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기;
(5) 화학식 -CONH-(CH2)k-아릴 [식 중, k 는 0 내지 6 의 정수이고; 아릴은 상기 정의한 바와 같으며, -NO2, -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), -CF3 및 -O-아릴 (아릴은 상기 정의한 바와 같다) 로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다] 의 기;
(6) 화학식 -CONH-(CH2)m-헤테로사이클 (식 중, m 은 0 내지 6 의 정수이고; 헤테로사이클은 피리딘과 같이 상기 정의한 바와 같다) 의 기;
(7) 화학식 -CO-헤테로사이클 [식 중, 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린과 같이 상기 정의한 바와 같고, -CO-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), -CO-O-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), 옥소 (즉, =O) 및 화학식 -CONRcRd (식 중, Rc 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rd 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다] 의 기;
(8) 화학식 -(CH2)n-아릴 [식 중, n 은 1 내지 6 의 정수이고; 아릴은 상기 정의한 바와 같으며, -S-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), -CO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다), -NHCO-O-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다) 및 화학식 -CONReRf (식 중, Re 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rf 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다] 의 기;
(9) 화학식 -(CH2)o-헤테로사이클 [식 중, o 는 0 내지 6 의 정수이고; 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린과 같이 상기 정의한 바와 같으며, 옥소 (즉, =O); -CO-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다); -CO-O-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다); -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다); -CO-(헤테로사이클) (헤테로사이클은 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린과 같이 상기 정의한 바와 같고, 저급 알킬 및 할로겐 (저급 알킬 및 할로겐은 상기 정의한 바와 같다) 으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다); 및 화학식 -CONRgRh (식 중, Rg 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Rh 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다] 의 기;
(10) 화학식 -(CH2)p-NRiRj [식 중, p 는 0 내지 6 의 정수이고; Ri 는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Rj 는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 아실, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같으며, 저급 알킬은 화학식 -CONRkRl (식 중, Rk 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rl 은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다] 의 기;
(11) 화학식 -CON(H 또는 저급 알킬)-(CHRm)q-T (식 중, q 는 0 내지 6 의 정수이고; 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같으며; Rm 은 수소, 상기 정의한 바와 같은 아르알킬, 또는 상기 정의한 바와 같은 알킬이고, -OH 및 -CONH2 로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한되지 않고; T 는 수소이다) 의 기; 화학식 -CONRnRo (식 중, Rn 은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Ro 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기; -NH-CO-Rp (식 중, Rp 는 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 또는 상기 정의한 바와 같은 아르알킬이다); -NH-SO2-(저급 알킬) (식 중, 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다); -SO2-(저급 알킬) (식 중, 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다); -헤테로사이클 (헤테로사이클은 피리딘, 피롤리딘 및 모르폴린과 같이 상기 정의한 바와 같으며, 옥소 (즉, =O) 와 같은 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다); 또는 -CO-(헤테로사이클) (헤테로사이클은 피페리딘 및 모르폴린과 같이 상기 정의한 바와 같다); 및
(12) 화학식 -(CH2)r-CO-NRtRu (식 중, r 은 1 내지 6 의 정수이고; Rt 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Ru 는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의한 바와 같다) 의 기.
아릴 또는 헤테로사이클 상의 치환 부위는 이의 임의의 적합한 위치이나, 특별히 제한되지는 않는다.
상기 "임의 치환 티아졸" 의 바람직한 "치환기" 는 메틸술포닐벤질이다.
화합물 (I) 에서의 페닐 상의 R2 의 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다.
Z 가 화학식
Figure 112006066876115-pct00013
의 기인 경우, 상기 기 상의 치환 부위는 특별히 제한되지 않는다.
Figure 112006066876115-pct00014
가 특히 바람직하다.
화합물 (I) 에 함유된 아미노 (즉, -NH2), 이미노 (즉, =NH 또는 -NH-) 등에서의 임의의 질소 원자는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법과 같은, 당업자에게 공지된 방법에 따라서 보호될 수 있다.
화합물 (I) 이 구조 내에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 당업자는 화합물 (I) 이 모든 입체이성질체를 포함한다는 것을 인지할 것이다.
상기 언급한 화합물 중에서, 화합물 (I) 이 바람직하고, 하기 화합물이 더욱 바람직하다:
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (구조 1 참고),
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (구조 46 참고),
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (구조 48 참고),
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (구조 56 참고), 및
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (구조 107 참고),
특히 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 이의 유도체.
용어 "유도체" 는 원 화합물에서 유도되는 모든 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물 (I) 의 약학적 허용염은 비독성이고, 약학적으로 허용 가능한 통상적인 염이며, 이의 예는 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 및 아민염 (예, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등) 과 같은 무기 또는 유기 염기와의 염이다.
화합물 (I) 은 또한 약학적 허용 산부가염으로서 제형화될 수 있다. 약학 조성물에 사용하기 위한 약학적 허용 산부가염의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산에서 유도되는 것들, 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴술폰산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산에서 유도되는 것들을 포함한다.
화학식 (I) 로 나타낸 화합물 (I) 의 약학적 허용염으로는, (모노-, 디- 또는 트리-)히드로클로라이드 및 히드로요오다이드와 같은 약학적 허용 산부가염, 특히 히드로클로라이드가 바람직하다.
상기 언급한 화합물 (I) 은 시판되거나 또는 공지 문헌에 기초하여 제조할 수 있다.
상기 조성물은 임의의 적합한 경로로 본 발명의 방법에 따라서 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구 또는 주사, 국소, 눈주위 (예, subTenon's), 결막밑, 안내, 유리체내, 전방내, 망막밑, 맥락막위 및 눈뒤 투여에 의한 것과 같은 전신성 경로를 포함한다. VAP-1 억제제를 투여하는 방식은 VAP-1 관련 질환의 처치가 예방적인지 또는 치료적인지에 부분적으로 의존한다.
상기 조성물은 바람직하게는 포유류, 특히 사람과 같은 대상이 VAP-1 관련 질환에 대해 위험한 상태에 있는지 (예방적 처치) 또는 VAP-1 관련 질환을 나타내기 시작했는지 (치료적 처치) 를 결정한 후에 될 수 있는 대로 빨리 투여한다. 처치는 사용되는 특정한 VAP-1 억제제, VAP-1 억제제의 투여량, 투여 경로, 및 만약 있다면, 나타나는 VAP-1 관련 질환의 원인과 정도에 부분적으로 의존할 것이다.
당업자는 본 발명의 방법에 유용한 VAP-1 억제제의 적합한 투여 방법이 이용 가능하다는 것을 인지할 것이다. 한가지 초과의 경로가 특정한 VAP-1 억제제를 투여하는데 이용될 수 있지만, 특정 경로가 다른 경로보다 더욱 즉각적이고 더욱 효과적인 반응을 제공할 수 있다. 따라서, 기재된 투여 경로는 단지 예시일 뿐이며, 조금도 제한되지 않는다.
본 발명에 따라서, 사람을 포함한 동물, 특히 사람과 같은 투여 대상에 투여되는 조성물의 투여량은 적당한 시간의 틀에 걸쳐서 대상에서 원하는 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 당업자는 투여량이 사용되는 특정한 VAP-1 억제제의 효과, 연령, 종, 건강상태 또는 질환 상태, 및 대상의 체중, 뿐만 아니라 VAP-1 관련 질환의 정도를 포함한 여러가지 인자에 의존할 것이라는 것을 인지할 것이다. 투여 정량은 또한 투여 경로, 타이밍 및 빈도 뿐만 아니라, 특정한 VAP-1 억제제의 투여 및 원하는 생리적 효과에 수반할 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 당업자는 여러가지 건강상태 또는 질환 상태가 복합 투여를 포함한 장기 처치를 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다.
적합한 투여량 및 투여 요법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위-확인 기술에 의해서 결정될 수 있다. 일반적으로, 처치는 화합물의 최적 투여량보다 적은 소량의 투여량으로 시작한다. 이후에, 이러한 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다.
일반적으로, 화합물 (I) 은 약 1 ㎍/㎏/일 내지 약 300 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 10 ㎎/㎏/일의 투여량으로 투여될 수 있으며, 일일 1 회 투여 또는 2 내지 4 회 투여 또는 지속적으로 투여된다.
본 명세서 및 청구의 범위에서, "수성 조성물" 은 투명한 수용액을 의미한다. 본 발명의 수성 조성물은 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 복막내 또는 안내 투여를 위한 안과 용액, 코 용액, 귀 용액, 흡입 용액, 스프레이, 경구 용액, 주사 용액으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 조성물에 포함된 첨가제, 즉, 폴리올, 당, 당 알코올, 붕산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제는 화합물 (1) 의 용해도에 영향을 주지 않기 때문에, 오랜 저장 기간을 갖는 안정한 수성 투여형을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 첨가제는 수용액의 삼투압을 조절하는데 유용한 것으로 알려진 것들이다. 본 발명에 사용되는 첨가제의 예는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올과 같은 폴리올; 글루코스, 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨과 같은 당류 또는 당 알코올; 붕산 및 이의 염을 포함할 수 있다. 이들 첨가제는 원하는 제형에 따라서 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 특히 바람직한 첨가제는 글리세린, 만니톨, 붕산 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 수성 조성물 중의 첨가제의 농도는 조성물의 삼투압을 적절히 조절하도록 결정할 수 있다. 당업계에서는 티아졸 유도체의 종류, 티아졸 유도체의 양 뿐만 아니라, 첨가제의 종류 및 분자량에 기초해서 상기 농도를 결정할 수 있다. 전형적으로, 첨가제의 양은 조성물의 총 부피에 대해서 0.001-10 w/v%, 바람직하게는 0.01-5 w/v% 일 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 본 발명의 화합물 (I) 또는 티아졸 유도체의 용해도에 영향을 주기만 하면, 완충제, 방부제, 안정제 및 증점제와 같은, 의학 조성물의 제조에 일반적으로 사용되는 기타의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올 및 파라옥시벤조에이트와 같은 방부제; 포비돈 및 메틸셀룰로오스와 같은 증점제를 포함할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 화합물 (I) 이외의 약학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있거나 또는 상기 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. "함께 투여" 란 예를 들어 동일 제형 또는 별도의 제형 내의 VAP-1 억제제 또는 화합물 (I) 티아졸 유도체와 조합 전 투여, 조합하여 동시 투여, 또는 상기 기술한 VAP-1 억제제 투여 후의 투여를 의미한다. 예를 들면, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 트리암시놀론 아세티나이드, 또는 비코르티코스테로이드 항염증 화합물, 예를 들어 이부프로펜 또는 플루비프로펜이 함께 투여될 수 있다. 유사하게, 비타민 및 무기물, 예를 들어 아연, 항산화제, 예를 들어 카로티노이드 (예, 크산토필 카로티노이드 예컨대 제아크산틴 또는 루테인), 및 미량 영양소가 함께 제형화될 수 있거나 또는 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 수성 조성물은 또한 VAP-1 관련 질환의 치료제 또는 예방제와 같은 약제를 제조하는데 유용하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물 (I) 티아졸 유도체의 예를 하기 표에 나열한다.
Figure 112006066876115-pct00015
Figure 112006066876115-pct00016
Figure 112006066876115-pct00017
Figure 112006066876115-pct00018
Figure 112006066876115-pct00019
Figure 112006066876115-pct00020
Figure 112006066876115-pct00021
Figure 112006066876115-pct00022
Figure 112006066876115-pct00023
Figure 112006066876115-pct00024
Figure 112006066876115-pct00025
Figure 112006066876115-pct00026
Figure 112006066876115-pct00027
하기에 나타낸 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하기 위해 사용되어서는 안된다.
시험예 1
화합물 A:
Figure 112006066876115-pct00028
화합물 B:
Figure 112006066876115-pct00029
화합물 C:
Figure 112006066876115-pct00030
화합물 A 에 증류수 (주사제 등급) 를 첨가하고 교반하여 화합물 A 의 포화 수용액 (3.55 ㎎/mL, 약 pH 7）을 산출하였다.
화합물 B 에 증류수 (주사제 등급) 를 첨가하고, 염산을 첨가하면서 교반하여 화합물 B 의 포화 수용액 (1.12 ㎎/mL, 약 pH 3）을 산출하였다.
화합물 C 에 증류수 (주사제 등급) 를 첨가하고, 염산을 첨가하면서 교반하여 화합물 C 의 포화 수용액 (10.73 ㎎/mL, 약 pH 7) 을 산출하였다.
이렇게 수득된 화합물 A, B 및 C 의 포화 수용액 각각에 염화나트륨을 0.4 % NaCl 용액을 산출하기 위한 양으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물의 침전 및 용해도, 즉 용액 또는 상청액 중의 화합물 A-C 의 농도 (㎎/mL) 를 관찰하였다.
유사하게, 화합물 A-C 의 포화 수용액에 염화나트륨을 0.85 % 용액을 산출하기 위한 양으로 첨가하고, 침전 및 용해도를 관찰하였다.
결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
화합물 A, B 및 C 의 용해도에 대한 염화나트륨의 영향
NaCl 의 농도 (%) 침전 용해도 (㎎/mL) % 용해도
A 0 없음 3.55 =100
0.4 있음 1.11 31
0.85 있음 0.69 20
B 0 없음 1.12 =100
0.4 없음 1.17 100
0.85 없음 1.19 100
C 0 없음 10.73 =100
0.4 있음 1.76 16
0.85 있음 0.86 8
시험예 2
시험예 1 과 동일한 방식으로 제조한 화합물 C 의 포화 용액에, 글리세린을 2.5 % 용액을 산출하기 위한 양으로 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유사하게, 만니톨을 3.5 % 용액을 산출하기 위한 양, 붕산을 2 % 용액을 산출하기 위한 양, 염화칼륨을 0.2 % 용액을 산출하기 위한 양, 인산수소이나트륨을 1 % 용액을 산출하기 위한 양, 및 시트르산 나트륨을 1 % 용액을 산출하기 위한 양으로 각각 화합물 C 의 포화 수용액에 첨가하였다. 침전 및 용해도, 즉 용액 또는 상청액 중의 화합물 C 의 농도 변화를 관찰하였다.
화합물 C 의 용해도에 대한 첨가제의 영향
첨가제,
용액 중의 농도 (%)		 침전 C w/o 첨가제의 농도 (㎎/mL) (A) C/w 첨가제의 농도 (㎎/mL) (B) B/A 비 (%)
글리세린 2.5 % 없음 11.51 10.91 95
만니톨 3.5 % 없음 11.51 11.05 96
붕산 2 % 없음 11.51 11.59 100
염화칼륨 0.2 % 있음 10.73 3.16 29
인산수소
이나트륨		 1 % 있음 10.73 2.54 24
시트르산
나트륨		 1 % 있음 10.73 0.48 4
시험예 3
화합물 C 에 글리세린 및 증류수를 첨가하고, 염산을 첨가하면서 교반하여 수용액 (화합물 C 의 농도: 0.3 %, 글리세린의 농도: 2.5 %, 약 pH 6) 을 산출하였다. 유사하게, 표 3 에 나타낸 첨가제 및 화합물 C 를 포함하는 수용액을 제조하였다.
이렇게 수득된 용액을 LDPE 용기내에서 40 ℃ 에서 저장하고, 용액 중의 화합물 C 의 농도를 시간 경과에 따라 관찰하였다. 결과를 하기 표 3 에 나타낸다:
화합물 C 를 포함하는 수용액의 안정성에 대한 첨가제의 영향
첨가제,
용액 중의 농도 (%)		 (초기 농도에 대한) 화합물 C 의 농도 변화 (%)
초기 40 ℃
1 개월 3 개월 6 개월
글리세린 2.5 % =100 105.4 110.6 112.3
만니톨 4.7 % =100 103.7 108.4 109.6
붕산
붕사		 1.68 %
0.018 %		 =100 104.9 106.2 108.2
시험예 4
화합물 D
Figure 112006066876115-pct00031
화합물 D 에 글리세린 및 증류수를 첨가하고 교반하여 투명한 수용액 (화합물 D 의 농도: 0.3 %, 글리세린의 농도: 2.5 %, 약 pH 6) 을 산출하였다. 유사하게, 표 4 에 나타낸 동일한 농도의 첨가제 및 화합물 D 를 포함하는 수용액을 제조하였다.
이렇게 수득된 용액을 LDPE 용기내에서 40 ℃ 에서 저장하고, 용액 중의 화합물 D 의 농도를 시간 경과에 따라 관찰하였다. 결과를 하기 표 4 에 나타낸다:
화합물 D 를 포함하는 수용액의 안정성에 대한 첨가제의 영향
첨가제,
용액 중의 농도 (%)		 (초기 농도에 대한) 화합물 D 의 농도 변화 (%)
초기 40 ℃
1 개월 3 개월 6 개월
글리세린 2.5 % =100 100.8 107.7 104.4
붕산
붕사		 1.68 %
0.018 %		 =100 99.7 105.8 102.6
본 발명은 화학식 (I) 의 티아졸 유도체, 또는 이의 약학적 허용염, 및 폴리올, 당, 당 알코올, 붕산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제, 및 물을 포함하는 수성 조성물을 제공한다:
Figure 112006066876115-pct00032
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
본 발명의 수성 조성물은 매우 안정하며, 따라서 장시간 동안 안정하게 저장할 수 있는 수성 투여 제형을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 (I) 의 티아졸 유도체 또는 이의 약학적 허용염;
    글리세린, 만니톨, 및 붕산 또는 이의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 첨가제; 및
    물을 포함하는 수성 조성물:
    Figure 112012027356279-pct00033
    [상기 식 중에서,
    R1 은 알킬 부분이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐이고;
    X 는 비치환 티아졸 또는 4-메틸술포닐벤질로 치환된 티아졸에서 유도된 2 가 잔기이며;
    Y 는 C1-C6 알킬렌이고;
    Z 는 하기 화학식의 기이다:
    Figure 112012027356279-pct00036
    {식 중,
    상기 R2 는 하기 화학식의 기이다:
    Figure 112012027356279-pct00037
    (식 중,
    G 는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고,
    R4 는 수소 또는 C1-C6 알킬이다)}].
  2. 제 1 항에 있어서, 티아졸 유도체 또는 이의 약학적 허용염이 하기의 화합물인 조성물:
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
    N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
KR1020067019065A 2004-03-18 2005-03-18 티아졸 유도체를 포함하는 수성 조성물 KR101206319B1 (ko)

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