JP2004504389A - シアノメチル置換化チアゾリウム及びイミダゾリウム、並びにタンパク質老化と関連する疾患の治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、中でもチアゾリウムおよびイミダゾリウム化合物に関連するものであり、および動物において、（ｉ）皮膚の弾力を改善すること、または皺を減らすこと、（ｉｉ）糖尿病を治療すること、または（ｉｉｉ）歯の変色を治療、防止すること、または次の状態のひとつまたはそれ以上を改善することに関連するものである： （ｉｖ）糖尿病の反後遺症、（ｖ）腎臓損傷、（ｖｉ）血管構造、（ｖｉｉ）高血圧、（ｖｉｉｉ）網膜症、（ｉｘ）レンズ蛋白質への損害、（ｘ）白内障、（ｘｉ）末梢性神経障害、（ｘｉｉ）変形性関節症、または（ｘｉｉｉ）心臓疾患による循環器病の組織への損傷、（ｘｉｖ）心筋の弾性を改善すること、（ｘｖ）高濃度の還元糖との接触によって生じた腹膜腔内腔における組織への損傷を防ぐこと、または（ｘｖｉ）この中に述べられた他の兆候を治療すること、または改善すること。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願は２０００年７月１３日出願、出願番号６０／２１８、２７３、２００１年６月６日出願、出願番号６０／２９６、４３５、２００１年１月２日出願、出願番号６０／２５９、２４２および２０００年１２月２９日出願、出願番号６０／２５９、４３１の優先権を享受する。
【０００２】
本発明は、中でもチアゾリウムおよびイミダゾリウム化合物に関連するものであり、および動物において、（ｉ）皮膚の弾力を改善すること、または皺を減らすこと、（ｉｉ）糖尿病を治療すること、または（ｉｉｉ）歯の変色を治療、防止すること、または次の状態のひとつまたはそれ以上を改善することに関連するものである： （ｉｖ）糖尿病の反後遺症、（ｖ）腎臓損傷、（ｖｉ）血管構造、（ｖｉｉ）高血圧、（ｖｉｉｉ）網膜症、（ｉｘ）レンズ蛋白質への損害、（ｘ）白内障、（ｘｉ）末梢性神経障害、（ｘｉｉ）変形性関節症、または（ｘｉｉｉ）心臓疾患による循環器病の組織への損傷、（ｘｉｖ）心筋の弾性を改善すること、（ｘｖ）高濃度の還元糖との接触によって生じた腹膜腔内腔における組織への損傷を防ぐこと、または（ｘｖｉ）この中に述べられた他の兆候を治療すること、または改善すること。
【０００３】
【従来の技術】
グルコースと蛋白質との間の反応は、かねてから知られている。１９１２年にＭａｉｌｌａｒｄは、グルコースまたは他の還元糖がアミノ酸と反応して、安定な褐色色素を形成するような一連の脱水および転位を受ける付加体を形成することを見い出した。さらなる研究は、貯蔵した、および加熱処理した食品は、グルコースとポリペプチド間の、架橋および生体利用性減少に帰する反応の結果として非酵素的な褐色化を受けることを示唆している。
【０００４】
還元糖と食品蛋白質間のこの反応は、ｉｎ ｖｉｖｏで類似例があることが示された。グルコースと蛋白質上の遊離のアミノ基間の非酵素的反応は、アマドリ産物として知られる安定な１−デオキシケトシル付加体を形成するが、ヘモグロビンで起こることが示されており、そこではヘモグロビンのベータ鎖のＮ末端とグルコースの反応が、ヘモグロビンアルコールとして知られる付加体を形成する。同様の反応が、様々な他の生体蛋白質、レンズクリスタリン、コラーゲン、および神経蛋白質で起こることが明らかにされている。Ｂｕｃａｌａ等”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｂｉｏｌｏｇｙ、 ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ” Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 Ｖｏｌ． ２３、 １−３４、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ （１９９２）を参照。
【０００５】
後期Ｍａｉｌｌａｒｄ産物のものと類似のスペクトルおよび蛍光性をもつ褐色色素はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで老齢の個体由来のレンズ蛋白質およびコラーゲンのようないくつかの長命蛋白質と関連して観察されている。年齢に相関した色素の線形増加が、２０から９０歳の間のヒトデュラコラーゲンにおいて観察される。興味深いことにコラーゲンの老化は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでグルコースによって誘導された架橋によって再現されうる。グルコース誘導性のコラーゲン産物は、他の蛋白質と反応およびそれを捕捉するが、その捕捉は架橋反応によって生じると理論化される。この型の反応は、腎臓基底膜におけるアルブミンおよび抗体の蓄積を説明すると考えられる。これらのグルコースとの反応産物は、典型的に”糖化終末産物”あるいはＡＧＥｓと呼ばれる。
【０００６】
糖化終末産物の形成を妨げる試薬が同定されている。これらは、初期の糖付加産物と反応することによって作用すると考えられている。幾つかのそのような試薬は、ある糖由来の架橋を少なくとも破壊することによって作用すると考えられている。阻害剤として同定された試薬のひとつはアミノグアニジンであり、さらなる試験がその効能を支持している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
アミノグアニジンおよび他の化合物で成し遂げられている成功は、将来有望であるけれども、需要はこの潜在的な活性の有効性および可能であれば範囲、およびその診療上のおよび治療上の有用性を広げる、付加的な阻害剤を同定および開発するために存在し続ける。
【０００８】
現在、ＡＧＥを阻害する、または逆行させる化合物についての研究の一端として、これらの化合物が、多くの兆候に関連する成長因子または炎症性メディエーターのような生物活性因子の形成を阻害することが確認されている。これらの因子は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびＴＧＦ［ｂｅｔａ］を含む。結果として、新たな兆候の多くが同定され、ＡＧＥによる架橋の形成を阻害する、またはより優先的に破壊する因子で治療されている。みられる効果が、これらの成長因子の生産または放出のための刺激を与える、ＡＧＥ関連の分子の除去によると推測するのは、不合理的ではない。そのような分子の除去は、ＡＧＥ修飾された蛋白質を正しい場所に固定する、ＡＧＥ関連の架橋を除去することで、ある程度進行すると考えられる。さらに、そのような化合物はまた、過剰のコラーゲン産生と関連した状態において、コラーゲンの発現を減少させる。機構にかかわらず、現在与えられているのは兆候の多くを治療するための新しい方法である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、中でも下式の化合物に関する：
【化５】

［式中、
ＹはＮまたはＳであり；
Ｚは、ＹがＳであるとき存在せず、存在するときはＺは、１から７個の炭素原子（または１から６個の炭素原子）のアルキル基、ビニル基、アリル基、アリールカルボニル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ）、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ_２）Ｒ^５であり、そこでＲ^５は（ａ）Ｃ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはＣ_１−Ｃ_２のアルケニルジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基、または（ｂ）４−１０の環員および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１−３のヘテロ原子を含む、複素環基であり、そこでは複素環基は、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アリール基およびアラルキル基から選択された、一つまたはそれ以上の置換基によって置換され得、一つまたはそれ以上の置換基は、一つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基によって置換されうる；
Ｒ^１およびＲ^４は、ＹがＮであるとき、水素原子、一つまたはそれ以上のハロゲン基、アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、またはアルコキシ基で置換された、アルキル基、あるいはフェニル基を独立にとる；
Ｒ^２およびＲ^３は：
１．水素、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アリル基、アミノ基、ｗ−アルキレンスルホン酸、カルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、Ａｒ｛このなかで、芳香族性の規則と一致して、ＡｒはＣ_６またはＣ_１０のアリール基、または５または６員のヘテロアリール環、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮ、または１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、それぞれのヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、または（１、２、３）トリアジンに融合しうる（このなかで環融合はＡｒの炭素−炭素二重結合で生じる。）｝、Ａｒ−アルキル基、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ_２、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ_２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ^１およびＲ^２とともにメチレンジオキシ基［一つの実施態様では、水素、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アリル基、ｗ−アルキレンスルホン酸、カルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ハロ基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、Ａｒ｛このなかで、芳香族性の規則と一致して、ＡｒはＣ_６またはＣ_１０のアリール基、または５または６員のヘテロアリール環、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮ、または１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、それぞれのヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、または（１、２、３）トリアジンに融合しうる（このなかで環融合はＡｒの炭素−炭素二重結合で生じる。）｝、Ａｒ−アルキル基、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ_２、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ_２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−］を含み；
または
２．それらの環炭素とともに、Ｃ_６またはＣ_１０の芳香融合環システムを形成し；
または
３．それらの環炭素とともに、環を含む−オリウムまたは−オニウムの融合した二重結合を含む二重結合を二つまでもつＣ_５−Ｃ_７融合のシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、フルオロ基、またはオキソ置換体［ひとつの実施態様では、それらの環炭素とともに、環を含む−オリウムまたは−オニウムの融合した二重結合を含む二重結合を二つまでもつＣ_５−Ｃ_７融合のシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、フルオロ基、またはオキソ置換体からなる群の一つまたはそれ以上によって置換されうる］からなる群の一つまたはそれ以上によって置換され得；または
４．それらの環炭素とともに、５または６員ヘテロアリール環を形成し、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮまたは１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は一つまたはそれ以上の１−ピロリジニル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、ハロ基または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基［一つの実施態様において、それらの環炭素とともに、５または６員ヘテロアリール環を形成し、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮまたは１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は一つまたはそれ以上のハロ基、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基で任意に置換されて良い］で任意に置換されて良い； または
５．それらの環炭素とともに、５から８員の複素環を形成し、そのなかで複素環は、炭素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｎ、ここでｎ＝０、１、または２、からなる群から選択された環原子からなる；
および一つの好ましい実施態様では、Ｒ^２およびＲ^３は独立に、水素、アルキル基であり、またはともに３−４原子の炭素原子のアルキレンブリッジを形成し； および
Ｘ−は生物学的に、または薬学的に許容できるアニオンである。
【００１０】
任意にアリール基またはＡｒは、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、ｗ−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ基、アリル基、アミノ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル−、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、１−ピロリジニル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基からなる群から選択された一つまたはそれ以上の置換基で置換され得； および複素環は、Ａｒのものを除いて、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アミノ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ基、ジアルキルアミノ基、フルオロ基、フルオロアルキル基、ジフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、スルファモイル基、またはトリフルオロメチル基で置換され得る［一つの実施態様では、アリル基、またはＡｒは特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、 （Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、ｗ−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ基、アリール基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル−、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ハロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸からなる群から選択された、一つまたはそれ以上の置換基で置換され得る。］。
【００１１】
一つの実施態様では、Ｒ^１は水素である。他の実施態様では、Ｚは１から７炭素原子のアルキル基であり； またはＣ_１からＣ_３のアルキル基である。他では、Ｒは水素である。一つの実施態様では、Ｚは１から７炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基、またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ） に従い、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、ここでＲ^５はＣ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、またはＣ_１−Ｃ_２のアルキレンジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ） に従う［一つの実施態様において複素環は、Ａｒのものを除いて、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ基、フルオロ基、フルオロアルキル基、ジフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、スルファモイル基、またはトリフルオロメチル基で置換され得る。］
【００１２】
【発明の実施の形態】
提供されるのは、なかでも動物において、（ｉ）皮膚の弾力を改善する、または皺を減らす、（ｉｉ）糖尿病を治療する、または（ｉｉｉ）歯の変色を治療、防止する、または次の状態のひとつまたはそれ以上を改善する、方法であり： （ｉｖ）糖尿病の反後遺症、（ｖ）腎臓損傷、（ｖｉ）血管構造、（ｖｉｉ）高血圧、（ｖｉｉｉ）網膜症、（ｉｘ）レンズ蛋白質への損傷、（ｘ）白内障、（ｘｉ）末梢性神経障害、（ｘｉｉ）変形性関節症、または（ｘｉｉｉ）心臓疾患による循環器病の組織への損傷、（ｘｉｖ）心筋の弾性を改善すること、（ｘｖ）高濃度の還元糖との接触によって生じた腹膜腔内腔における組織への損傷を防ぐこと、式Ｉの一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む方法である。その化合物はさらに、下に述べた兆候の一つを治療または改善するのに使用されうる。
【００１３】
特定の繊維化疾患
本発明で治療できる兆候の中で、多くは過剰のコラーゲンの生成に関連している。これらのうち、兆候の多くは繊維化疾患と名付けられうる。
【００１４】
そのような繊維化疾患は、全身性硬化症、混合性結合組織病、線維性骨異形成症、乳腺症、サルコイドーシス、筋炎（例、多発性筋炎、原発特発性多発筋炎、小児期多発性筋炎、皮膚筋炎、小児期皮膚筋炎、成人における原発特発性皮膚筋炎、封入体筋炎、悪性腫瘍と関連した多発性筋炎または皮膚筋炎）を含む。皮膚筋炎は繊維化または肥大型様相と関連し得、繊維化性腺腫症および肺線維症を含む。本発明を使用した治療はそのような疾患、またはそのような疾患における肥大、繊維性肥大、または繊維化を治療、予防、減少、または改善することが期待される。
【００１５】
これらのなかで、繊維化疾患とは徴候として線維性血管内膜性肥大をもつ疾患である。これらの疾患は、血管炎（冠状動脈炎を含む）、結節性多発動脈炎、または側頭動脈炎を含む。本発明を使用した治療は、そのような疾患における、血管内膜性肥大を治療、予防、減少、または改善することが期待される。
【００１６】
これらの繊維化疾患はさらに、徴候として皮膚および／または筋組織の線維性肥大をもつ疾患を含む。これらの疾患は強皮症、好酸球性筋膜炎、狼そうまたは円盤状エリマトーデスに関連した円盤状障害、または外科癒着を含む。本発明を使用した治療は、そのような徴候、または皮膚または筋組織の肥大または繊維化を治療、予防、減少、改善することが期待される。
【００１７】
そのような繊維化疾患はさらに、徴候として皮膚および／または筋組織の線維性肥大を持つ疾患を含む。これらの疾患は、脳硬化症、環状強皮症、汎発性強皮症、大葉性硬化症を含む。本発明を使用した治療は、そのような疾患、またはそのような疾患における神経組織の肥大、線維性肥大、または繊維化を治療、予防、減少、改善することが期待される。
【００１８】
これらの線維性疾患はさらに、徴候として肺組織の線維性肥大または繊維化をもつ線維性肺疾患を含む。これらの疾患は肺線維症（または間質性肺疾患、または間質性肺線維症）、特発性肺線維症、塵肺症（これは、喫煙、アスベスト、綿屑、石材のほこり、鉱山の塵、および他の粒子のような環境中の危険にさらすことと関連する）の線維性要素、肺サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症の線維性または肥大性要素、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、および肺気腫を含む。本発明を使用した治療は、そのような疾患、またはそのような疾患における肥大、線維性肥大、または繊維化を治療、予防、減少、改善することが期待される。
【００１９】
そのような線維性疾患はさらに、徴候として前立腺、肝臓、肋膜（例、肋膜炎、胸膜線維症）または膵臓の線維性肥大または繊維症を持つ疾患を含む。これらの疾患は前立腺肥大症、および肝臓の線維症を含む。本発明を使用した治療は、そのような疾患、またはそのような疾患における肥大、線維性肥大、または繊維化を治療、予防、減少、改善することが期待される。
【００２０】
そのような線維性疾患はさらに、徴候としてＣｒｏｈｎ病を含む、潰瘍性大腸炎のような腸壁の線維性肥大、または繊維化をもつ疾患を含む。本発明を使用した治療は、そのような疾患、またはそのような疾患における肥大、線維性肥大、または繊維化を治療、予防、減少、改善することが期待される。
【００２１】
動脈硬化、大動脈粥状硬化、血管硬化症、末梢血管疾患、冠動脈疾患、脳卒中、心筋梗塞、心筋症、再狭窄
動脈硬化は動脈壁において肥厚、硬化、および弾性の欠如によって特徴付けられる疾患であり、大動脈粥状硬化はそのサブタイプである。動脈硬化は順番にｓｔｉｆｆ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅの種類に分類される。理論に制限がなければ、これらの疾患での血管への損傷は、蛋白質架橋または生体活性薬剤の刺激のどちらか、または両方をつうじてのＡＧＥ−によって生じる損傷であると考えられている。
それゆえに、最初の薬剤は、動脈硬化および大動脈粥状硬化を含む血管硬化症を治療、予防、減少、または改善するために使用された。末梢血管疾患は大動脈粥状硬化と重なる徴候であるだけでなく、強い炎症性のコンポーネントをもつと考えられる疾患をも含んでいる。最初の薬剤は、末梢血管疾患を治療、予防、減少、または改善するために使用される。冠動脈疾患は冠動脈の大動脈粥状硬化の一つの形態である。最初の薬剤は、冠動脈疾患を治療、予防、減少、または改善するために使用された。
【００２２】
心臓が、値を血管組織に送り込む時、動脈は膨張することで体に血を押し込むのを助ける。老化の過程においては自然に起こる様に、動脈が硬化すると、動脈の膨張する能力が減少するが、心臓にとってはまた重要である。心臓は硬化した動脈に血を送り込むために懸命に働かなければならず、これを遂行するために、実際肥大する（大きさにおいて広がる）。肥大した心臓は効率の悪いポンプであり、および鬱血性心不全につながる障害の一つである。本発明の化合物３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩によって共有された機構によって機能すると考えられる一つの化合物は、パルス圧力（ｍｍ Ｈｇ）に対する拍動の体積（ｍｌ）の割合によって計測したように、第ＩＩａ相臨床試験において動脈の硬化を戻す活性を示した。この臨床上の潜在有効性は、心臓が全身に血を押し出すために費やす労力を減少させることである。この効果はまた、心臓の肥大とそれに続く非効率性を防ぐために貢献すると考えられ、非効率性は鬱血性心不全に寄与しているだろう。
【００２３】
脳卒中は、脳に血液（酸素および養分）を供給する血管が破裂、または血餅または他の粒子によって遮断されるときに起こる、心臓血管疾患である。脳の影響を受けた領域における神経細胞は、酸素欠乏で数分のうちに死滅し、神経細胞機能の欠失の結果として対応するからだの機能の欠失を生じる。脳卒中の４つの主要な型のうち、２つは血餅または他の粒子によって生じる。前者２つは、脳卒中の最も共通する型であり、脳卒中全体の約７０−８０％を占める。
【００２４】
血餅は通常、大動脈粥状硬化により損傷を受けた動脈において形成する。プラークが、プラーク部位の頂上で、不規則な、硬直した先端の上を流れる血液の垂直の力から裂けたとき、血栓症進行は”損傷部位”で関係するようになる。結果として、血餅が形成しうる。最初の薬剤は、以前の脳卒中で苦しんでいる、または危険な状態として認められている他の何かをもつ患者において、脳卒中の危険を防ぐ、減少させ、改善するために使用される。
【００２５】
最初の薬剤はまた、末梢血管疾患および関節周囲 の硬直を治療、予防、減少、または改善するために使用されうる。
【００２６】
心臓発作の比較的直後の時期における最初の薬剤での治療は、心臓発作に起因する心筋梗塞の規模を減少させるために使用されうる。この治療は、心臓発作の６時間以内に投与されることが好ましく、より好ましいのは、３時間以内である。下で議論した投与量は、経口投与０．０１−４．０ ｍｇ／ｋｇまたは静脈内投与０．０１−２．０ ｍｇ／ｋｇの投与量のような、この指示で、好ましくは上に概説した時間内に使用されうる。好ましい投与の経路は、静脈内注射または静脈内点滴を含む。その後、任意の追加投与は下に述べた投与量でなされうる。
【００２７】
大動脈粥状硬化は、全身の動脈におけるプラークに血中脂質の堆積をともなう疾患である。冠状動脈において、プラークの蓄積が徐々に、心臓組織の病巣死（心筋梗塞、心臓発作）を引き起こす、動脈の閉塞をともなう冠状流の減少に導く。もし死滅した組織の量が十分に大きければ、死は確実である。第ＩＩａ相試験では、本発明の化合物、３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩によって共有される機構によって機能すると考えられる一つの化合物が、循環するトリグリセリド（脂質）の量を増加させた。プラーク中にＡＧＥが存在することと一致して、この結果は薬剤が動脈プラークに対して脂質を移動させる効果を持っていることを示している。プラークの局所堆積物を減少させることは、実際に心筋梗塞および心臓発作による死の危険を少なくする。
【００２８】
繊維化疾患はさらに、徴候として心臓の繊維化肥大をもつ疾患を含む。これらの疾患は、心内膜心筋線維症（この中で心内膜および心内膜下が、拘束型心筋症のいくつかの徴候においてのように、繊維化する）、拡張型鬱血性心筋症（心室拡張および収縮機能低下が優位であるような心不全をともなう心筋機能の疾患）、肥大型心筋症（後負荷需要のない時は拡張期の機能低下をもつ著しい心室肥大によって特徴付けられる）、および他の心肥大を含む。肥大型心筋症においては、通常心室中隔が左心室後壁より（非対称性中隔肥大）肥大する。本発明を用いての治療は、そのような疾患、またはそのような疾患における肥大、繊維化肥大、または線維症を治療、予防、減少または改善することが期待される。
【００２９】
心臓の肥大は、心電図、心エコー、または磁気共鳴画像によっての様に、技術に知られた方法によって診断され、観察されうる。そのような診断方法は、とくにそのような肥大、鬱血性心不全、心臓手術前あるいは糖尿病のような危険要素をもつ患者にとって適用されうる。一形態において、本発明は生物物理学的な診断器具を使用することによって心臓肥大症を発見すること、およびそのような疾患、またはそのような疾患における肥大症、線維性肥大、または線維症を治療、予防、減少、または改善するために、本発明の活性ある薬剤を投与することを含む。本発明はさらに、活性ある薬剤を用いた一連の治療中において、心臓肥大を観察することを含む。
【００３０】
動脈壁のプラークの浸食または裂傷は、それが脂質の堆積、および単球およびマクロファージのような細胞の浸食から形成する様に、プラークの粗く、不規則な形のために生じうる（泡沫細胞）。浸食が生じると、血小板および凝血系の他の構成要素が活性化され、その結果血栓が形成される（血栓）。プラークは不規則な形態を形成し、およびその際に、この不規則な形態の上を流れる血液から、剪断するようなストレスをつくり出す。理論に限定がなければ、そのような硬直したコラーゲンキャップの架橋を減少させることは、狭心症の引き起こす裂傷の危険を減少させる、円滑な血流になると考えられている。。それゆえに、最初の薬剤は不安定狭心症を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００３１】
洞房から房室結節への電気インパルスの正確な伝導は、心筋細胞の密接同格に依存する。心臓におけるコラーゲンの過剰な生産は、老化とともに自然に生じるが、糖尿病および高血圧のような心臓疾患の状態においてより増加し、心筋細胞間の距離を増大させ、心室細動に導く。最初の薬剤は心室細動を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００３２】
繊維化の兆候はさらに、バルーン血管形成術のような、動脈を切開する手術の後に増加する動脈閉鎖の過程である、再狭窄を含む。
【００３３】
膀胱弾性
最初の薬剤で治療、予防、減少、または改善されうる兆候は、膀胱弾性の欠失を含む。膀胱弾性は、排尿作用の頻度、および尿意切迫に関連する。したがって、本発明は、排尿作用の頻度増加、不随意尿失禁（切迫性尿失禁）とも関連しているかも知れない、強度のおよび突然の尿意（切迫）を伴う過活動膀胱によって特徴付けられる非閉塞性尿路障害を治療、予防、減少、または改善するために使用されうる。
【００３４】
黄班変性
最初の薬剤の、他の内因性の生物活性を持つ因子、特にＶＥＧＦおよび／またはＴＧＦ［ｂｅｔａ］の濃度を減少させることにおける効果は、黄班変性および浮腫に対する有効性の基礎となると考えられている。しかしながら、また、本発明は理論に制限されない。さらに、組織肥大に対する抗繊維化効果、または他の効果が寄与しているかも知れない。本発明を使用した治療は、黄斑変性または黄斑浮腫を治療、予防、減少、または改善することが期待される。湿った形態では、新しい血管成長は疾患に大きく寄与する。
【００３５】
筋萎縮性側索硬化症 （ＡＬＳ）
ＡＬＳはモーター神経系および／または脊髄の後柱の分解に関連している。ＡＬＳ患者において、これらの構造はＡＧＥ反応性の抗体で染色される傾向がある。本発明を使用した治療は、ＡＬＳを治療、予防、減少、または改善することが期待される。
【００３６】
慢性関節リウマチ、変性関節症、骨吸収
そのような理論に制限がなければ、慢性関節リウマチまたは変性関節症によって影響される関節におけるＡＧＥ蓄積を減少させることは、それらの疾患の炎症過程に関与するサイトカインの生産の刺激を減少させると考えられている。本発明を使用した治療は、慢性関節リウマチ、または変性関節症を治療、予防、減少、または改善することが期待される。同様に、骨におけるＡＧＥ蓄積を減少させることは、骨吸収の刺激を減少させると考えられる。したがって本発明は、骨粗鬆症、骨喪失、または骨形成不全を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００３７】
透析
最初の薬剤は透析交換液の一部として投与され得、それによってそのような交換液にみられる糖によって引き起こされる、組織への損害を予防、制限、または改善する。たとえば、最初の薬剤は、腹膜透析において生じる、腹膜組織の硬直、および硬化することを予防、制限、または改善すると同様に、腹膜における血管新生を予防、制限、または改善することが期待される。血液透析において、最初の薬剤は、透析中に血液に交換された糖へさらされることに起因する、赤血球細胞および脈管構造の硬直、および硬化することを予防、制限、または改善することが期待される。腹膜透析に使用される交換液は、通常１０−４５ ｇ／Ｌの還元糖を含み、２５ ｇ／ Ｌが、典型的にＡＧＥの生成、およびその結果の腹膜組織の硬直および分解を引き起こす。同様に血液透析は通常、約２．７ ｇ／Ｌまで還元糖を含み、その１から１．８ ｇ／Ｌが典型的である。このように本発明は、最初の薬剤がこれらの液に供給され、それによって別に生じる損害を予防、制限、または改善する方法を与える。または本発明は方法を与え、それによって最初の薬剤は、透析によるそのような損害を予防、制限、または改善するために下に述べた方法によって投与される。血液透析において、交換液は本発明の薬剤を好ましくは０．００６−２．３ ｍｇ／Ｌ含み、より好ましくは０．０６−１．０ ｍｇ／Ｌ含む。腹膜透析において、交換液は本発明の薬剤を好ましくは０．０１−２４ ｍｇ／Ｌ含み、または１．０−１０ ｍｇ／Ｌ含むのが好ましい。
【００３８】
一つの実施態様において、予防および改善は二番目の薬剤で効果があらわれる。投与の好ましい経路は、透析液中の封入体である。血液透析において、交換液はアミノグアニジンを好ましくは０．１２５から２．５ ｍｇ／Ｌ含み、より好ましくは０．２から１．０ ｍｇ／Ｌ含む。腹膜透析において、交換液はアミノグアニジンを好ましくは１．２５から２５ ｍｇ／Ｌ含み、または好ましくは２．０から１０ ｍｇ／Ｌ含む。本発明の好ましい特徴において、最初の薬剤が最初に投与され、および続いて二番目の薬剤がその後の損傷を抑えまたは制限するために使用される。
【００３９】
喘息
そのような理論の制限がなければ、最初の薬剤または二番目の薬剤は、喘息に関連した肺気道の小さいが有意な肥厚を予防、減少、または改善するように作用すると考えられている。さらに本薬剤は疾患の炎症過程に関与するサイトカインの生産の刺激を減少させると考えられている。したがって、本薬剤は喘息を治療、予防、減少、または改善するために使用される。この実施態様において、経口投与もまた好ましいけれども、一つの好ましい投与経路は、エーロゾルによってのような、肺である。
【００４０】
手根管症候群
そのような理論の制限がなければ、最初の薬剤は手根管症候群の繊維化およびサイトカイン誘導性の要素を予防、減少、または改善するように作用すると考えられている。したがって最初の薬剤は、手根管症候群を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００４１】
線維性疾患はまた、デュピュイトラン拘縮、しばしば掌に曲った円く、小さい指を生じる掌筋膜の拘縮、を含む。本発明を使用した治療は、デュピュイトラン拘縮、またはデュピュイトラン拘縮における肥大、線維性肥大、または線維症を治療、予防、減少、または改善することが期待される。
【００４２】
これらの実施態様において、一つの好ましい投与経路は局所注射である。
【００４３】
歯周疾患
歯周疾患の発生率は、インシュリン欠損またはインシュリン抵抗性の糖尿病、その結果の高血糖症の患者において高い。また、そのような理論の制限がなければ、最初の薬剤は歯周疾患を生み出す、または悪化させるＡＧＥ誘導性のサイトカインの作用を予防、減少、または改善する様に作用すると考えられている。したがって、最初または二番目の薬剤は、歯周疾患を治療、予防、減少、または改善するために使用される。この実施態様において、一つの好ましい、付加的な投与経路は、洗口液を通してであり、または歯肉縁下歯周ポケットへの供与に適した組織である（埋め込みおよび浸食されるミクロスフィアのような）。経口投与もまた有効である。洗口液は、最初の薬剤を好ましくは０．００３−１．０ ｍｇ／Ｌ、より好ましくは０．０１−０．１ ｍｇ／Ｌ含む。
【００４４】
鎌状赤血球貧血
そのような理論の制限がなければ、最初の薬剤は鎌状赤血球化による血流における拘束を予防、減少、または改善するように作用すると考えられている。また理論に制限がなければ、その作用形態は血球と同様、血管の非弾力性を減少させることにあると考えられている。したがって最初の薬剤は、鎌状赤血球貧血を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００４５】
勃起障害
線維性疾患はさらに、兆候としてペイロニー疾患（海綿体の被覆筋膜の拘縮に導く、海綿状包皮の繊維化、その結果それたおよび痛みを伴う勃起になる）を含む、ペニスの線維性疾患を含む。本発明を使用した治療は、そのような疾患またはそのような疾患における肥大、線維性肥大、または線維症を治療、予防、減少、または改善することが期待される。
【００４６】
理論に制限がなければ最初の薬剤は、海綿体の被覆筋膜の拘縮につながる、海綿状包皮の非弾力性または繊維化のような、ペニスの組織の非弾力性、および／またはペニスの組織の繊維化を予防、減少、または改善するように作用すると考えられる。少なくとも、その結果の非弾力性の部分的な回復は、陰茎海綿体の充血を容易にすると考えられる。したがって、最初の薬剤は勃起不全を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００４７】
関節運動性狭窄
関節運動性狭窄（ＬＪＭ）は、糖尿病に関連した疾患であり、典型的に手の関節を伴う。第四、五指が運動の制限によって最初に影響を受ける。関節における腱（コラーゲン）のＡＧＥ糖化および架橋が疾患に寄与すると考えられる。理論の制限がなければ、最初の薬剤は関節運動性狭窄と関連した、非弾力性、繊維化組織、またはサイトカイン誘導性の炎症を予防、減少、または改善すると考えられる。したがって、最初の薬剤は関節運動性狭窄を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００４８】
抗腫瘍性薬の使用
最初の薬剤は、血管形成と関連した、ＶＥＧＦのような生物活性を持つ因子の促進された形成を阻害する。血管形成は正常な発生、および充実性腫瘍の転移の両方に重要である。したがって最初の薬剤は、腫瘍に栄養を補給する為に必要な血管の形成を制限することによって、腫瘍の成長を治療、防止、減少、または改善するために使用される。
【００４９】
末期腎不全、糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は、糖尿病の臨床診断が行われる前に、早期に、典型的に発展する、糖尿病の合併症である。腎症の初期の徴候は、尿中のアルブミンの低いが、異常な濃度（＞３０ ｍｇ／ｄａｙ ｏｒ ２０ ｍｇ／ｍｉｎ）の出現であり（ミクロタンパク尿症）、１０−１５年の期間後に進展する、タンパク尿症（＞３００ ｍｇ／２４ ｈ ｏｒ ￣２００ ｍｇ／ｍｉｎ）へと続く。Ｉ型糖尿病患者において、糖尿病性高血圧は典型的に、患者がミクロタンパク尿症を進展させるまでに、早期に明らかになる。顕性腎症がひとたび発症すると、糸球体濾過量（ＧＦＲ）は数年間に落ちこみ、その結果顕性腎症発症１０年内にＩ型糖尿病患者の５０％、２０年までにＩ型糖尿病患者の７５％以上において、末期腎不全へと進行する。タンパク尿症（例、タンパク尿）は、Ｉ型またはＩＩ型のどちらの糖尿病患者においても、非常に増加した心臓血管の疾病率および致死率のマーカーである。
【００５０】
理論に制限がなければ、腎臓の糸球体および血管への損傷は、蛋白質架橋または生物活性因子の刺激のどちらか、または両者を通じての、ＡＧＥによって生じる損傷のせいである。したがって、最初の薬剤はＥＳＲＤの危険にある患者において、腎臓への損傷を治療、予防、減少、または改善するために使用される。最初の薬剤はまた、糸球体硬化を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００５１】
高血圧、収縮期高血圧
心血管の危険は、拡張期圧よりも収縮期圧および脈圧と密接に関連している。糖尿病患者において、糖尿病患者の心血管の危険プロフィルは、糖尿病の持続、血糖コントロール、および血圧に強く関連している。構造マトリックス蛋白質は、血管および心臓の機能に寄与し、心血管壁の物理的挙動における変化は循環機能の重要な決定因子であると考えられている。高齢者において、大動脈における伸展性の欠如は収縮期高血圧を引き起こし、つぎに動脈壁を膨張させ、それによって弾力性のダイナミックレンジを減少させる。げっ歯動物、イヌ、および霊長類におけるｉｎ ｖｉｖｏの研究は、血管硬化を実質的に改善することにおいて、３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩の潜在的な有用性を示している。例えば、糖尿病のイヌモデルにおいて低い拡張終期圧および増加する拡張終期体積、血管弾力性の指標である、が疾患によって減じた値と対照イヌの値の間のほぼ中間点の値に回復した。３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩での治療は、心血管組織におけるコラーゲンの量を減少させる。インサイチュハイブリダイゼーション実験は、３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩がＩＶ型コラーゲンおよびＴＧＦｂｅｔａ両者の発現を減少させることを示している。
【００５２】
糖尿病でないものと比較して、糖尿病の動脈は硬直していると同時に小さい。収縮期高血圧などの場合、血管は歳とともに硬化し、収縮期の膨張のダイナミックレンジを失う。最初の薬剤は収縮期高血圧、および糖尿病高血圧を含む、高血圧を治療、予防、減少、または改善するために使用される。さらに、同様の利点が稀な高血圧疾患、肺高血圧にとっても予想される。肺高血圧は肺の稀な血管疾患であり、肺動脈（心臓から肺へ続く血管）における圧力が正常値以上に上昇し、生命を脅かす様になるかも知れない。肺における上昇した血圧の進展と糖尿病高血圧および収縮期高血圧における全身性血圧の上昇の類似性は、同様の機構が関与していることを示唆する。
【００５３】
脈圧は収縮期および拡張期血圧の間の差である。若年ヒトにおいて、収縮期圧は典型的に１２０ ｍｍ Ｈｇであり、拡張期圧は８０ ｍｍ Ｈｇであり、結果として、４０ ｍｍ Ｈｇの脈圧となる。歳を経ると多くの人において脈圧は、多くは硬直血管疾患に起因する収縮期圧における増加によって上昇する。６０ ｍｍＨｇ以上の脈圧を持つ個人において、心血管疾病率から死の危険が上昇する。第ＩＩａ相試験において、一つの化合物は本発明の化合物、３−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４，５−ジメチル−チアゾリウム塩によって、共有された機構によって作用すると考えられ、６０ ｍｍ Ｈｇ以上の脈圧をもつ高齢の患者において、統計的に有意に脈圧を減少させた。この脈圧における減少は、第一に収縮期血圧を低下させることに対する薬剤の効果のためであると考えられた。
【００５４】
本発明の薬剤は、血管伸展性の低下、脈圧上昇、および高血圧を治療、予防、減少、または改善するために使用される。さらに本薬剤は、脈圧を減少させ、血管伸展性を増大させ、または死の危険を減少させるために使用される。
【００５５】
心不全
鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、心室の心臓病を伴う臨床的な症候群である。拡張機能障害は一連の心不全であり、左心室が歳とともに硬化する。ＣＨＦおよび拡張機能障害において生じる左心室の硬化は、歳とともに増加するコラーゲン線維の架橋、および／または線維症、および関連した肥大に起因すると考えられる。最初の薬剤は、心不全を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００５６】
網膜症
目に対する糖尿病の影響は、糖尿病性網膜症と呼ばれ、網膜の循環系に変化を伴う。疾患の早期段階は、網膜における動脈が脆弱になり、漏れ、小さな点状の出血を生じる非増殖性糖尿病性網膜症として知られる。これらの漏れを生じる血管は、しばしば網膜にたわみ、または浮腫を生じ、視野を減少させる。次段階は、循環障害が網膜の領域に酸素枯渇、または虚血状態を引き起こす、増殖性糖尿病性網膜症である。循環系が網膜内の適切な酸素濃度を維持するように、新たな血管が発達する。不運なことに、これらの新しい血管は容易に出血する。疾患の後期では、継続する異常な血管成長、および瘢痕組織が網膜剥離のような、深刻な障害を引き起こすかも知れない。最初の薬剤は、糖尿病性網膜症を治療、予防、減少、または改善するために使用される。最初の薬剤は下に述べられた方法、目への局所投与によって含められる、によって投与されうる。本薬剤は、硝子体移植によっても投与されうる。
【００５７】
白内障、レンズ蛋白質への他の損傷
ＡＧＥによる架橋、および／または繊維化過程は、白内障形成およびレンズ蛋白質への他の損傷の形成へ寄与すると考えられる。最初の薬剤は、白内障またはレンズ蛋白質への他の損傷を治療、予防、減少、または改善するために使用される。
【００５８】
アルツハイマー疾患
かなりの証拠が、アルツハイマー疾患の神経原線維変化（タウ蛋白質）において形成するＡＧＥ、および初期神経毒過程における老人斑（ベータアミロイドペプチド）を関係しているとみなしている。非可溶性のヒトタウ蛋白質は、架橋しているようである。ＡＤ患者からの非可溶性タウ蛋白質の糖化、および実験的にＡＧＥ付加したタウは、酸素フリーラジカルを生成し、その結果核因子カッパＢを通じて転写の活性化、およびアミロイドベータ蛋白質前駆体における増加、およびアミロイドベータペプチドの放出になる。このように、ＡＧＥ−付加されたタウは、酸素ストレスおよびサイトカイン遺伝子発現を伴う、正のフィードバックループにおける開始因子として機能するかも知れない。最初の薬剤は、アルツハイマー疾患を治療、予防、減少、改善するために使用される。
【００５９】
他の徴候
上に明らかにしたものに類似の理由で、本発明は糖尿病、またはその関連する反後遺症、および末梢神経障害を治療、予防、減少、または改善することにおいて有効であると考えられる。本薬剤は、特に局所的な形態で、皮膚における弾力性を増加し、および／またはしわを減らす。本薬剤はさらに、赤血球細胞変形能を増加させる。
【００６０】
本発明の方法は動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを治療するために使用される。
【００６１】
他に特に規定がなければ、アルキル基は１−６炭素原子を含み、およびメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、およびそれの対応する分枝鎖同位体を含む。いくつかの実施態様において、アルキル基はＣ_１からＣ_３である。同様に、アルコキシ基は１から６炭素原子を含み、およびメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、およびヘキソキシ基、およびそれの対応する分枝鎖同位体を含む。これらの官能基は、一つまたはそれ以上のハロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはアルキルアミノ基によって任意に置換される。
【００６２】
アリール基は、ナフチル基、フェニル基、およびアルキル置換されたフェニル基、例えばトリル基、およびキシリル基のような６−１０炭素原子を含むものであり、一つから二つのハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、またはジアルキルアミノ基によって任意に置換される。好ましいアリール基は、フェニル基、メトキシフェニル基、および４−ブロモフェニル基である。ヘテロアリール基は、５または６員ヘテロアリール環である。ヘテロアリール環は、６員ヘテロアリール環の場合、少なくとも一つおよび三つまでの窒素原子を含む。５員ヘテロアリール環は；（１）一から三原子のＮ、（２）ＯまたはＳを一原子、および０から２原子のＮを含む。ヘテロアリール環の制限の無い例は：ピロリル基、ファラニル基、チエニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、またはキノザリニル基を含む。アリール基はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または（１，２，３）トリアジン環を含む。
【００６３】
この中に使われた様に、Ｃ_６またはＣ_１０アリール基、および４から１０環員を含む複素環は、単環または二環である。二環からなる複素環の環融合は、炭素−炭素結合においてである。
【００６４】
本発明のある実施態様において、本発明のチアゾリウムおよびイミダゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウムおよびイミダゾリウムのＣ_４−Ｃ_５炭素）とともに、融合した二重結合（チアゾリウムおよびイミダゾリウムのＣ_４−Ｃ_５二重結合）を含む、二つまでの二重結合を持つ、融合したＣ_５からＣ_７までのシクロアルキル環を形成する、Ｒ^２およびＲ^３置換体を含む。シクロアルキル環は、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、フルオロ基、およびオキソ置換体からなる官能基の一つまたはそれ以上によって、置換されうる。当業者は、どこのシクロアルキル基が二重結合を含み、ｓｐ^２混成炭素原子が一つの置換基（アミノ−またはオキソ−ではありえない）のみを含みうることを認識するだろう。シクロアルキル環におけるｓｐ^３混成炭素原子は、（１）二つのアミノ基、および（２）一アミノおよび一フルオロ基は、同様のｓｐ^３混成炭素原子では置換され得ないことを除いては、ともに置換されうる。
【００６５】
本発明のある実施態様において、本発明のチアゾリウムおよびイミダゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウムおよびイミダゾリウムのＣ４−Ｃ５炭素）とともに、５から８員複素環（すなわち、二環の複素環が形成される）を形成するＲ^２およびＲ^３置換基を含む。これらの実施態様において、複素環は好ましくは芳香族ではない。これらの実施態様中の特別な化合物は、チアゾリウムおよびイミダゾリウムに融合した環において、硫黄原子を含む。これらの特別な化合物におけるこれらの硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）ｎ、ここでｎは０，１，または２であるように、様々な酸化状態で存在しうる。
【００６６】
本発明のある実施態様において、本発明のチアゾリウムおよびイミダゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウムおよびイミダゾリウムのＣ_４−Ｃ_５炭素）とともに、５または６員ヘテロアリール環（すなわち、二環の芳香族複素環が形成される）を形成する、Ｒ^２およびＲ^３置換基を含む。本発明の好ましい二環の芳香族複素環は、プリン類似体［ＱはＮであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれらの環炭素（イミダゾリウム環のＣ_４およびＣ_５）とともにピリミジン環を形成する］である。
【００６７】
ハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードでありうる。
【００６８】
本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物は、生物学的および薬学的に許容可能な塩として形成される。有効な塩形態は、ハリド、とくにブロマイドおよびクロライド、トシレート、メタンスルフォネート、ブロシレート、フマレート、マレエート、サクシネート、アセテート、メシチレンスルフォネート塩、その他同種類のものである。他の関連する塩は、同様に非毒性の、および生物学的および薬学的に許容可能であるアニオンを使用して生成されうる。有効な塩形態は、ハリド（特にブロマイドおよびクロライド）、トシレート、メタンスルフォネート、ブロシレート、フマレート、マレエート、サクシネート、アセテート、メシチレンスルフォネート、その他同種類のものである。他の関連する塩は、同様に非毒性の、および生物学的または薬学的に許容可能であるアニオンを使用して生成されうる。
【００６９】
本発明の代表的な化合物は下記（またはそれらの塩）：
１−メチル−３−（２−シアノメチレン）イミダゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチレン）−４，５−ジメチル−チアゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロヘクセノ−チアゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチル）−４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウムブロマイド
１−メチル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチル）−４，５−ジメチルチアゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチレン） −４，５−シクロペンテノチアゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロヘクセノチアゾイミダゾリウムブロマイド
３−（２−シアノメチレン）イミダゾリウムブロマイド
１−メチル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
１−ビニル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
１−アリル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
１−（４−アセチルフェニル）−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
１−フェニル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
１−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムクロライド
３−（２−シアノメチル）−１−メチルベンジミダゾリウムクロライド
１，５−ジシクロヘキシル−３−（２−シアノメチル）イミダゾリウムブロマイド
【００７０】
上記化合物は、たとえば蛋白質を含む、標的分子における糖化終末産物の生成を阻害する効果、またはそのような蛋白質において既に形成された糖化終末産物を切断または逆行指せる効果をもつ。糖化終末産物の形成による蛋白質の架橋は、他の蛋白質の閉じ込めに寄与し、皮膚の弾性低下およびしわ、ある種の腎疾患、動脈硬化、変形性関節症、その他同様のもののような状態のｉｎ ｖｉｖｏでの進展になる。同様に、非酵素的な褐色化を受ける植物の物質は悪化し、食料品の場合には、ダメになるまたは硬質化し、その結果食べられない、まずい、栄養の無い状態になる。このように本発明に従って使用された化合物は、後期メイラード効果および上記の悪化における仲介をを阻害し、蛋白質物質に既に存在する糖化終末産物の濃度を減少させる。
【００７１】
本発明の理論的根拠は、後糖化段階、例えば蛍光発色団および架橋の形成、糖尿病の反後遺症および老化に関連し、導くそれらの存在、を阻害すると同様に逆行させる薬剤を使用することである。理想的な薬剤は、そのような発色団、および動脈および腎臓において生じるような、蛋白質のらせん構造とその他の蛋白質上の蛋白質の捕捉との間の架橋の形成を防止し、既に存在するそのような架橋の量を逆行させるだろう。
【００７２】
本発明の化合物が反応すると考えられる初期の糖化産物の化学的性質は、変化しうる。したがって、ここで使用されるように、語“初期糖化産物”はその視野にいくつか、および全てのそのような変化を含むことを意図される。例えば、糖化終末産物の生成に関与する、および本発明の化合物との反応によって阻害されうるカルボニル基をもつ、初期糖化産物が推定される。一つの実施態様において、初期糖化産物は糖化終末産物を生成するために縮合しうる、アマドリ産物またはそれらのさらに縮合、脱水、および／または転移産物の反応性カルボニル基を含みうる。他のシナリオでは、一つまたはそれ以上のカルボニル基（グリコアルデヒド、グリセルアルデヒド、または３−デオキシグルコソンのような）を含む、反応性のカルボニル化合物は、アマドリまたは他の初期糖化産物の切断から生成しうるし、アミンまたはアマドリ産物との続く反応によって、アルキルフォルミルグリコシルピルロルのような糖化終末産物を含むカルボニル基を生成しうる。
【００７３】
数人の研究者が糖化終末産物形成の機構を研究している。Ｅｂｌｅ等（１９８３）” Ｎｏｎｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｇｌｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２５８： ９４０６−９４１２によるｉｎ ｖｉｔｒｏの研究は、グルコース非存在下、糖化された蛋白質と糖化されていない蛋白質との架橋に関係している。Ｅｂｌｅ等は、メイラード反応の機構を明らかにしようとし、モデル系としてＲＮａｓｅの制御された初期糖化を行った。一つの状況において、糖化された蛋白質物質が単離され、グルコースの存在しない環境下におかれ、架橋の程度を決定するために観察した。Ｅｂｌｅ等は、架橋が糖化された蛋白質とだけではなく、糖化されていない蛋白質とも同様に起こり続けることを観察した。観察の一つは、糖化された蛋白質と蛋白質物質との間の反応は、蛋白質のアミノ酸側鎖上の位置で起こるようであるということであった。確証的な実験は、糖化された蛋白質の結合において、遊離のリジンがＲＮａｓｅ上のリジンと競合することを示した。
【００７４】
即時の発明の化合物が既に形成された糖化終末産物を逆行させる機構については、任意の特別な理論によって結合されることは望ましくないが、研究は可能な機構を明らかにするために構築される。初期の研究は、アマドリ産物（ＡＰ）のｉｎ ｖｉｖｏでの運命を調べ、共有結合で、グルコース由来の架橋の形成につながりうる一つの経路を同定した。この経路は、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３のスキームＡに示されるように、連続的なベータエリミネーションを介したＡＰの脱水によって進行する。このようにＡＰ（１）の４−ヒドロキシ基の欠失は、１，４−ジデオキシ−１−アルキルアミノ２，３−ヘクソジウロース（ＡＰ−ジオン）（２）を与える。アミノ−１，４−ジデオキシオソンの構造をもつＡＰ−ジオンは、ＡＧＥ−阻害剤アミノグアニジンでモデルＡＰｓを捕捉することによって単離された。つづく５−ヒドロキシ基の除去は、１，４，５−トリデオキシ−１−アルキルアミノ−２，３−ヘクスロス−４−エン（ＡＰ−ｅｎｅ−ｄｉｏｎｅ）（３）を与え、それはその１，２−エノール型のトリアセチル誘導体として単離された。アマドリ−ジオン、特にＡＰ−ｅｎｅ−ｄｉｏｎｅは、蛋白質に存在するアミン（Ｌｙｓ， Ｈｉｓ）−またはスルフィドリル（Ｃｙｓ）−を基にした、求核原子の添加のための標的として働くことによって、蛋白質架橋反応に対して反応性が高いことが期待され、それによってＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３に説明されたように安定な架橋の型（４）を生産する。
【００７５】
（３）の線状ＡＰ−ｅｎｅ−ｄｉｏｎｅおよび（４）の安定な架橋は５または６員のラクトル環のどちらかを形成するように環状化しうることに注意する。ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３において示されたスキームを参照。
【００７６】
グルコース由来の架橋形成の主要な経路は、ＡＰ−ｅｎｅ−ｄｉｏｎｅを通じて進行するという可能性が、ｉｎ ｖｉｖｏでのこの経路の発生を調べるのと同様に、結果生じたａ−ジカルボニルによる蛋白質架橋を誘起させることを目的とした実験によって調査された。理論に制限されなければ、本発明のイミダゾリウム化合物は”二配位子の”求核原子として作用すると考えられ、特にＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３のスキームＢに同様な方法で、架橋の二つのカルボニル間の炭素−炭素開裂反応を誘起させることを意図されている。
【００７７】
本発明は同様に、糖化終末産物の形成を阻害する、および既に形成された糖化終末産物の量を逆行させる方法に関連し、それは本発明の組成物を有する標的分子に接触することを含む。標的蛋白質が植物または動物起源の食品に含まれている場合において、これらの食品は様々な常法によって、本薬剤を含む組成物を適用しているということもありうる。
【００７８】
食品産業において、亜硫酸塩剤がメイラード反応を阻害することが数年前に明らかになり、食品加工および貯蔵に共通に使用されている。しかしながら最近、食品中の亜硫酸塩剤が喘息において、危険な、致命的でさえある反応に関係していた。結果として鮮果および野菜の亜硫酸塩剤処理は禁止されている。アレルギー反応の機構は、知られていない。したがって本組成物および薬剤は、このように食品の処理における亜硫酸塩剤の非毒性代替物を提供する。
【００７９】
本発明の方法および組成物は、動物および植物の両者において鍵蛋白質の老化をとめること、およびある程度逆行させることに可能性を秘めており、および付随してそれの結果として経済、および医学的な利益の両者を与える。食品の場合には、本組成物の投与は、食品の損傷を遅らせる可能性を秘めており、それによって食品の保存期間を延長させ、消費者により利用しやすくする。ヒトにおいてアレルギーまたは喘息を引き起こすことが知られる二酸化硫黄のような、現在使用されている防腐剤を非毒性の、生物学適合性の化合物に置き換えることは、本発明のさらなる優位な点である。
【００８０】
本発明の治療における意味合いは、糖化および架橋による鍵蛋白質の老化において同定され、実証された老化過程の呈し、およびある程度逆行させることに関連する。このように身体の蛋白質、および特に構造的な身体の蛋白質、コラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白質、神経蛋白質、腎臓糸球体基底膜および他の血管外マトリックス構成要素はすべて、本発明の実行からそれらの寿命および作用に恩恵を受けるであろう。本発明はこのように、網膜症、白内障、糖尿病性腎疾患、糸球体硬化、末梢血管疾患、閉塞性動脈硬化、神経障害（末梢神経障害）、脳卒中、高血圧、粥状動脈硬化、変形性関節症、関節周囲硬直、皮膚の弾力性の欠失およびしわ、関節の硬化、糸球体腎炎その他同様のもののような、架橋された標的蛋白質による蛋白質の捕捉を伴う病状の発生率を減少させる。同様に、これらの病状のすべてははっきりと見え、この高血糖の結果の糖尿病で苦しむ患者において加速して生じる傾向にある。このように本治療法は、高年齢のまたは上に述べた病状の一つで苦しむどちらの患者において、これらまたは関連した病状の治療に関連する。
【００８１】
糖化終末産物を通じての蛋白質架橋は、血管壁におけるコラーゲンのような構造蛋白質の溶解度を減少させ得、コラーゲンに対するリポ蛋白質のように、血清蛋白質を捕捉することもあり得る。またこれは内皮の透過性増大になり、結果として内皮下マトリックスにおいて噴出した血漿蛋白質の共有結合による捕捉、および酵素による血漿およびマトリックス蛋白質の生理的分解を受けにくくなる。こうした理由で、慢性高血糖症によって誘導される糖尿病性血管の段階的な閉塞は、グルコース由来の架橋の過剰な形成に起因すると考えられる。そのような糖尿病性の微小血管変化および微小血管閉塞は、本発明の組成物および方法を利用する糖化終末産物形成の化学的阻害および逆行によって、効果的に防止および逆行されうる。
【００８２】
糖化終末産物形成を介した分子架橋は、血管壁におけるコラーゲンのような構造蛋白質の溶解度を減少させ得、コラーゲンに対するりポ蛋白質のような血清蛋白質の捕捉もしうる。またこれは、内皮の透過性の増大となり、結果として内皮下マトリックスにおいて噴出した血漿蛋白質の共有結合による捕捉、および酵素による血漿およびマトリックス蛋白質の生理的分解を受けにくくなる。こうした理由で、慢性高血糖症によって誘導される糖尿病性血管の段階的な閉塞は、グルコース由来の架橋の過剰な形成に起因するとの仮説がたてられている。そのような糖尿病性の微小血管変化および微小血管閉塞は、本発明の組成物および方法を利用する糖化終末産物形成の化学的阻害および逆行によって、効果的に防止および逆行されうる。
【００８３】
標的器官における慢性糖尿病性損傷の進展は、第一に高血糖症に関連しているので、緊密な代謝制御が終末器官損傷を遅らせる、または防ぎさえするだろう。Ｎｉｃｈｏｌｌｓ等， Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ６０， Ｎｏ． ４， ｐ． ４８６ （１９８９），参照、そこではマウス糖尿病性腎症における島同質移植、およびアミノグアニジンの効果を議論している。これらの研究はさらにアミノグアニジンが糖尿病ラットにおいて大動脈壁蛋白質の架橋を減少させることを明らかにし、Ｂｒｏｗｎｌｅｅ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３２： １６２９−１６３２ （１９８６）による、糖尿病の合併症のこの付加的な標的組織に対する初期の研究を確証する。また付随的な研究は、アミノグアニジンによる腎臓に捕捉されたイムノグロブリンの減少を示した（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ等， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， （１）： ４２Ａ （１９８６））。
【００８４】
アミノグアニジン投与が糖尿病神経障害の進展に干渉するという、ストレプトゾトシン−糖尿病ラットモデルにおける、さらなる証拠は糖尿病性腎症の目印である腎臓における形態学的な変化に関して、Ｂｒｏｗｎｌｅｅ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３２： １６２９−１６３２ （１９８６）によって提出された。これらの研究者は、糸球体基底膜厚の増加、糖尿病性腎症の特徴的であり、主要な構造上の異常、がアミノグアニジンで阻害されたことを報告した。
【００８５】
とともに、これらのデータは本発明の教示によって、糖化終末産物（ＡＧＥｓ）の生成の阻害および逆行が、糖尿病による構造的な障害と同様、ＡＧＥｓの生成によって生じる老化中の変化を防ぐと同様に、後期と同様初期においてもある程度逆行させうることを強く示唆する。
【００８６】
赤血球細胞の変形性における糖尿病誘導性の変化は、より硬直した細胞膜になるが、架橋の他の徴候であり、アミノグアニジンはｉｎ ｖｉｖｏでそのような変化を予防、治療、または逆行させることが示されている。そのような研究において、誘導性の、長期糖尿病をもつニュージーランド白ウサギが、赤血球細胞（ＲＢＣ）変形性（ｄｆ）における試験化合物の効果を研究するために使用された。試験化合物は、糖尿病ウサギに経口チューブ補給（胃までチューブによる送液）によって１００ ｍｇ／ｋｇの速度で投与された。
【００８７】
糖尿病のさらなる結果は、通常慢性糖尿病と関連している骨形成の減少に結びつく、高血糖誘導性のマトリックス骨分化である。動物モデルにおいて、糖尿病はマトリックス誘導性の骨分化を７０％まで減少させる。
【００８８】
本発明の組成物が、ｉｎ ｖｉｖｏまたは治療目的に利用される場合において、その中で使用される化合物または薬剤は、生物学適合性であることが注意されうる。薬学的な組成物は、本発明の薬剤または化合物の治療上有効量で用意され、およびこの目的に利用される既知の物質から選択された、薬学的に許容可能なキャリアーを含みうる。本発明の徴候を治療するために、薬学的な化合物の有効量は、臨床医によって認識されるだろうが、治療されようとする疾患または回避、または治療されようとする状態の一つまたはそれ以上の徴候を治療、減少、改善、除去、または予防するために、または疾患の病状または状態における臨床的に認識できる変化を他に生じるために有効量を含む。
【００８９】
製薬の組成物は本発明の化合物の治療上有効量になるように用意され得、この目的に利用される既知の物質から選択された、製薬上許容可能なキャリアーを含みうる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９９５； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｐｉｅｎｔｓ， ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９を参照。そのような組成物は、舌下、直腸、鼻の、膣の、局所の（貼布、または他の経皮的供与装置の使用を含む）、エーロゾルの使用による肺経路によって、または非経口的に、例えば筋内、皮下、腹腔内、動脈内、静脈内、またはくも膜下を含む、のような投与方法に依存して、様々な形態で調製されうる。
【００９０】
主題の化合物に加え、本発明の組成物は製薬上許容可能なキャリアーを含みうる。”製薬上許容可能なキャリアー”という語は、この中で使用される様に、一つまたはそれ以上の適合性のある固体または液体の充填希釈剤または哺乳類またはヒトを含む、動物への投与に適するカプセル化された物質を意味する。”適合性のある”という語は、このなかで使用されているように、主題の化合物とまたはお互い混合することのできる、通常の使用法において組成物の製薬上の有効性を実質的に減少させるようなどんな相互作用も無いような、組成物の化合物を意味する。液体の投与形態が使用される時は、本発明の化合物は組成物の構成要素において、可溶性であることが好ましい。製薬上許容可能なキャリアーは、もちろん治療される動物への投与に適するように、十分に高純度および十分に低毒性であるべきである。
【００９１】
製薬上許容可能なキャリアーまたはそれの構成要素として役立つ物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースのような糖；コーンスターチおよびポテトスターチのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースのようなセルロースおよびその誘導体；紛状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびマグネシウムステアラートのような固体潤滑剤；カルシウムサルフェート；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎ^ＴＭブランドの乳化剤のような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；着色剤；香料添加剤；錠剤成形剤；安定化剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質無しの水；等張生理食塩水；およびリン酸緩衝液。主題の化合物と共に使用される製薬上許容可能なキャリアーの選択は、基本的に化合物が投与される方法によって決定される。主題の化合物が注射されるのであれば、好ましい製薬上許容可能なキャリアーは、血液と適合性があり、そのｐＨを約７．４に調整した滅菌の生理食塩水である。
【００９２】
主題の化合物を投与する好ましい態様が経口的であるならば、好ましい単位投薬形式はそれゆえに錠剤、カプセル、トローチ剤、噛むことのできる錠剤、その他同様のものである。そのような単位投薬形態は、主題の化合物の安全および有効な量を含み、それは好ましくは約０．７または３．５ ｍｇから約２８０ ｍｇ／７０ ｋｇまで、より好ましくは約０．５ ｍｇまたは１０ ｍｇから約 ２１０ ｍｇ／７０ ｋｇである。経口投与のための単位投薬形態の調製に適した、製薬上許容可能なキャリアーは、技術的によく知られている。錠剤は典型的に、不活性な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースのような、慣習的な製薬上適合するアジュバント；デンプン、ゼラチン、およびスクロースのような結合剤；デンプン、アルギニン酸、およびクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクのような潤滑剤を含む。二酸化シリコンのような粉末流動促進剤は、粉末混合した時の流動性を改善するために使用されうる。ＦＤ＆Ｃ染色剤のような着色剤は、外観のために加えられうる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味のような甘味料および香料添加剤は、噛むことのできる錠剤に有効なアジュバントである。キャリアー構成物の選択は、味、価格、および貯蔵時の安定性のような二次的な検討材料に依存するが、本発明の目的には重要ではなく、技術的に熟練した人によって容易につくられうる。
【００９３】
経口組成物もまた液体、乳濁液、懸濁液、その他同様のものを含む。そのような組成物の調製に適した製薬上許容可能なキャリアーは、技術的によく知られている。そのような液体経口組成物は、主題の化合物を好ましくは約０．０１２％から約０．９３３％間で含み、より好ましくは約０．０３３％から約０．７％まで含む。シロップ、エリキシル剤、乳濁液および懸濁液のためのキャリアーの典型的な構成物は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、および水である。懸濁液のために、典型的な懸濁剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ^ＴＭ、ＲＣ−５９１）、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムを含み；典型的な界面活性剤は、レシチン、およびポリエチレンオキシドソルビタン（例えば、ポリソルベート８０）を含む。典型的な防腐剤は、メチルパラベン、および安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物はまた、上に明らかにしたように甘味料、香料添加剤、着色料のような、一つまたはそれ以上の構成物を含むかもしれない。
【００９４】
主題の化合物を全身へ行き渡らせるために有効な他の組成物は、舌下および口腔投薬形式を含む。そのような組成物は典型的に、スクロース、ソルビトール、およびマンニトールのような、一つまたはそれ以上の可溶性の充填物質；およびアカシア、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上に明らかにした粉末流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤、および香味添加剤もまた含まれるかもしれない。
【００９５】
組成物はまた、活性が必要である部位に運ばれるために使用されうる；眼の疾患のために点滴目薬、ゲル、およびクリームのような。
【００９６】
本発明の組成物は液体または乳濁液を含み、好ましくは局部的な鼻腔内投薬を意図した主題の化合物の安全および有効な量を含む水溶液、または乳濁液を含む。そのような組成物は、主題の化合物を好ましくは約０．０１％から約１０．０％ｗ／ｖ含み、より好ましくは約０．１％から約２．０％含む。同様の組成物は、鼻腔内経路によって主題の化合物を全身に行き渡らせるために好ましい。本発明の組成物は、鼻腔内投与によって全身へ主題の化合物を供給することを意図した組成物は、経口または非経口投与によって、安全および有効であると決定されるのと同量の主題の化合物を好ましく含む。鼻腔内投与に使用されるそのような組成はまた、ベンザルコニウムクロリドおよびチメロザル、その他同様のもののような防腐剤；リン酸、クエン酸、および酢酸のような緩衝液；エデト酸ナトリウムおよびその他のもののようなキレート剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、およびその他のもののような浸透圧保護剤；アスコルビン酸、アセチルシスチン、メタビスルフォートナトリウムおよびその他のもののような抗酸化剤；香料；セルロースおよびその誘導体を含むポリマーのような粘度調節剤；ポリビニルアルコール、および必要に応じ、これらの水溶性組成物のｐＨを調節するための酸および塩基、の安全および有効な量を典型的に含む。組成物はまた、局所麻酔または他の活性を含む。
【００９７】
本発明の他の好ましい組成物は、噴霧および吸入による投与を意図した主題の化合物の安全および有効な量を含む、水溶液、乳濁液、または乾燥粉末を含む。そのような組成物は、噴霧する手段を備えた容器に典型的に含まれる。そのような組成物はまた、典型的にクロロフルオロカーボン１２／１１および１２／１１４およびより環境に穏やかなフルオロカーボンのような噴射剤、または他の非毒性の揮発性物質； 必要に応じ、活性のある薬剤を溶媒和または懸濁するための共溶媒を含む、水、グリセロール、およびエタノールのような溶媒；アスコルビン酸、メタビスルフィットのような安定化剤；セチルピリジニウムクロリドおよびベンザルコニウムクロリドのような防腐剤；塩化ナトリウムのような浸透圧保護剤； 緩衝液； およびサッカリンナトリウムのような香味添加剤を含む。そのような組成物は、喘息およびその他同様のもののような呼吸疾患を治療するために有効である。
【００９８】
本発明の他の好ましい組成物は、局所眼投与を意図した主題の化合物の安全および有効な両を含む水溶液を含む。そのような組成物は、主題の化合物を好ましく約０．０１％から約０．８％ ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０５％から約０．３％含む。そのような組成物はまた、典型的にベンザルコニウムクロリドまたはチメロザルのような防腐剤； ポロキサマー、修飾されたセルロース、ポビドン、および精製水のような媒介物； 塩化ナトリウム、マンニトール、およびグリセリンのような浸透圧保護剤； 酢酸、クエン酸、リン酸、およびホウ酸のような緩衝液； メタビスルフィットナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびアセチルシステインのような抗酸化剤を一つまたはそれ以上含む。酸および塩基は、これらの処方のｐＨを調整するために、必要に応じて使用されうる。
【００９９】
経口投与に有効な本発明の他の好ましい組成物は、主題の化合物の安全および有効な量を含む、錠剤およびカプセルのような固体、および溶液、懸濁液、および乳濁液（好ましくは、柔らかいゼラチンカプセルの中に）のような液体を含む。そのような組成物は、慣習的な方法、主題の化合物が胃腸管において、望ましい作用をのばすよう様々な時間に放出されるように、典型的にｐＨまたは時間依存のコーティングで、表面をおおわれる。そのような投与形態は典型的に、一つまたはそれ以上のセルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^ＴＭ ｃｏａｔｉｎｇｓ、ワックス、およびセラックを含むが、これらに制限されない。
【０１００】
本発明の化合物は、例えば点眼薬に適した剤形を使用して、眼、経口、非経口的に投与される。眼への投与のために、軟膏または滴下できる液体は、塗布具または目薬の容器のような技術的に知られた、眼の供給系によって供給されるかも知れない。そのような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールのようなｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、ソルビン酸、ＥＤＴＡ、またはベンジルクロミウムクロリドのような防腐剤、および希釈液および／または担体の通常の量を含みうる。製薬調合についての情報のために、最新版と同様にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １６^ｔｈ Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ，１９８０ を参照。
【０１０１】
様々な別途の投与媒体は、当業者のものに明らかであり、ゆっくりと放出する剤形、リポソームの剤形およびポリマーマトリックスを制限なく含む。
【０１０２】
他の好ましい実施態様において、製薬的に有効な量は体重に対して一日約０．１または０．５から４ ｍｇ／ｋｇまでである。まして好ましくは、製薬的に有効な量は体重に対して、一日約１ ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施態様において、その量は一日量において投与され、それぞれの投与量は体重に対して約１ ｍｇ／ｋｇである。
【０１０３】
ＡＧＥの生成またはＡＧＥによる架橋の形成を破壊、逆行、または阻害することにおいて、本発明の化合物の活性は、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３に述べられた方法のいくつかによってアッセイされうる。
【０１０４】
一つの実施態様において、本発明の化合物は腹腔内透析によって生じた損傷を減少、最小化、または逆行ために使用される。腹腔内透析において、透析溶液は高濃度の炭水化物を含み、膜機能の欠失に導くＡＧＥ架橋を形成することによって、腹腔内組織に損傷を与えることが知られている。本発明の化合物の有効な量は、そのような透析溶液に取り込まれ、または別に腹腔内を灌流されうる。そのような有効な量の幅は、例えば腹腔内を洗う溶液に対して、約２ ｍｇ／Ｌから約１００ ｍｇ／Ｌである。
【０１０５】
他の実施態様において、本発明は哺乳類において、正常な老化と関連した心臓血管硬化もまた逆行させうる種類の化合物を明らかにする。確立したＡＧＥ架橋を破壊することによって、これらの種類の化合物は左心室と関連した拡張期硬化を緩和する。他種類の化合物の類似の活性について述べている、Ｍ． Ａｓｉｆ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． ＵＳＡ ９７， ２８０９−２８１３， ２０００を参照。結果として心臓機能は、左心室（ＬＶ）拡張終末期体積（ＥＤＶ）の増加、一回拍出量、拡張終期末圧（ＥＤＰ）の減少によって明らかなように、有意に改善される。本発明の方法は、上述の機構によって遂行されると考えられるけれども、本発明の方法が別の機構を通じて心筋の弾力性を改善する可能性は除外されない。
【０１０６】
本発明は、心筋弾力性の血行動態の指標を観測するための方法を提供する。これらの指標は、化合物投与の治療の進行中に対象を観測するために使用されうる。またそれらは、本発明の方法の候補者である患者を特定するために使用されうる。心筋弾力性の有効な血行動態指標は、左心室拡張終末期体積（ＥＤＶ）、一回拍出量、拡張終期末圧（ＥＤＰ）および左心室硬化を含む。
【０１０７】
左心室硬化は心筋弾力性の好ましい指標である。この変数は、拡張終期末体積（ＥＤＶ）、および拡張終期末圧（ＥＤＰ）から計算されうる。これら二つの変数は、イヌにおいて実験的に決定されうる。イヌにおける計測のための有効な方法は、頚動脈を通じての左心室（ＬＶ）の室および近位大動脈へのカテーテルの挿入を伴う。例えば、Ｇｏｏｄａｌｅ−Ｌｕｂｉｎ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ（ｎｏ． ８ Ｆｒｅｎｃｈ）が使用されうる。圧力増幅器を使用した生理学的な記録系および周波数応答のために最適に減衰された、液の充満したカテーテルを装備した変換器が、ＬＶおよび動脈の圧力を記録しうる。典型的に変換器は胸部中央におかれ、均等な感度を提供するようにバランスを保たれる。動物において、本発明は血管内体積ローディング後のＥＤＶおよびＥＤＰの計測を提供する。典型的に、血管内ローディングの増加は、１０％デキストラン−４０の投与を通じて成し遂げられる。ローディング薬剤の注入速度は、好ましくは３分間に３ ｍｌ−ｍｉｎ^−１ｋｇ^−１である。傷付いていない動物において、ＬＶ圧および体積の同時の計測は、体積ローディングの前後になされうる。ＥＤＰは、呼吸サイクルの呼気の終わりに圧力測定から計測されうる。
【０１０８】
ＬＶ体積は二次元心エコーによって決定されうる。好ましい実施態様において、位置の画像化および減衰設定は、心臓内領域の定義を最適化するように調節され、それはＬＶ室内へ生理食塩水を泡立てることによって線引きされうるものである。これらの計測における心臓速度の影響は、同様のＲ−Ｒ間隔で心室容積を比較することによって、好ましく最小化される。好ましい実施態様において、この比較はＵｌｔｒａｍａｒｋ ４ ｓｙｓｔｅｍ （Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用することによってなされる。３から４連続の心臓周期における拡張終期および収縮終期容積は、計測および平均化され得、駆出分画および拍出体積が続いて算出される。心室体積はｌｅｎｇｔｈ−ｄｉａｍｅｔｅｒ法（Ｖｕｉｌｌｅ， Ｃ． ＆ Ｗｅｙｍａｎ， Ａ． Ｅ．（１９９４） Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ， ｅｄ． Ｗｅｙｍａｎ， Ａ． Ｅ． （Ｌｅａ ＆Ｇｅｂｉｇｅｒ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）， ｐｐ． ５７５−６２４）によって、心内エコーの喉からとられた計測の心尖断片で導き出されうる。心内および心外領域は、デジタル化タブレット上のビデオディスプレイから直接線引きされうる。拡張終期フレームは、拡張終期のマーカーとしてＲ波を用いることによる分析のために、選択されうる。
【０１０９】
左心室における拡張期圧−体積の関係を特徴付けるために（Ｇａａｓｃｈ， Ｗ． Ｈ． （１９９４） Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ， ｅｄｓ． Ｇａａｓｃｈ， Ｗ． Ｈ． ＆ Ｌｅｗｉｎｔｅｒ， Ｍ． Ｍ． （Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）， ｐｐ． １４３−１４９）， 指数方程式Ｐ＝ｂｅ^ｋＶが使用され得、ここではＰ ＝ ｍｍＨｇでの圧力、Ｖ ＝ ｍｌ／ｋｇでの体積、ｂ ＝ ｍｍＨｇでの妨害された圧力、およびｋは完全な心室における、室硬化の係数を表す。圧力および体積の二つの座標が使用されうる。典型的に早期拡張座標は、僧帽弁が開く前の拡張期圧の最低値および収縮終末期体積からなる。ＥＤＰおよび体積は、こうして第二座標として利用されうる。室硬化定数ｋは、体積に対する圧力の自然対数の傾斜として計算されうる： ｌｎ（Ｐ） ＝ ｋＶ ＋ ｌｎ（ｂ）。室硬化は、相関ｄＰ／ｄＶ ＝ ｋＰから得られる。算出した体積における連続的な増加で、心筋硬化は先行荷重依存の現象として増加することが期待されるだろう（Ｋａｔｏ， Ｓ．， Ｓｐｉｎａｌｅ， Ｆ． Ｇ．， Ｔａｎａｋａ， Ｒ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｗ．， Ｃｏｏｐｅｒ， Ｉ． Ｖ． Ｇ． ＆ Ｚｉｌｅ， Ｍ． Ｒ． （１９９５） Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｃｏｌ． ２６９ Ｈ８６３−Ｈ８６８）。心筋硬化はＥ ＝ ｋ ｓｔｒｅｓｓから算出されうる。
【０１１０】
好ましい実施態様において、本発明の方法にとっての患者は、心臓弁膜症または心膜疾患がない。典型的にこの評価は、心エコーによって決定されうる。
【０１１１】
本発明は、心不全（例えば、鬱血性心不全）において心筋組織を含む、心臓血管組織への損傷を治療または防止することに有効である。本方法は心不全において、心筋の弾力を改良し、または心筋の弾力のいくらかの欠失を減少させるために、一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含みうる。メルクマニュアル、第七版、に注記されたように、心不全（鬱血性心不全）は血行動態、腎臓、および神経ホルモン応答の特徴的なパターンを示す、症候性心筋機能不全として述べられうる。鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、血漿体積が増加し、流動体が肺、腹部器官（特に肝臓）、および周辺の細胞組織において蓄積するときに、進行する。ＨＦの臨床徴候は、左または右心室の機能的障害を反映しているかも知れない。左心室（ＬＶ）不全は、冠状大動脈疾患、高血圧、および心筋症の多くの型において、および先天的欠陥（例えば、心室中隔欠損症、ｌａｒｇｅ ｓｈｕｎｔｓを有する動脈管開存症）で特徴的に進行する。右心室（ＲＶ）不全は、先行左心室不全（肺静脈圧を増加させ、肺動脈高血圧に導く）および三尖弁逆流によって最も一般的に引き起こされる。僧帽弁狭窄症、第一肺高血圧、多肺塞栓症、肺動脈または弁狭窄、およびＲＶ梗塞もまた原因である。体積過負荷および体静脈圧の上昇もまた、多血症、または過量輸血、水過剰での急性腎不全、およびＨＦを刺激するどちらかの大静脈の閉塞において生じるかも知れない。これらの状態において、心筋機能は正常であるかも知れない。
【０１１２】
ＨＦは収縮期または拡張期機能不全、またはその両者によって明らかにされる。合併した収縮期および拡張期異常が一般的である。収縮期機能不全（第一に心室収縮機能不全の問題）において、心臓は適切な循環出力を備えた組織を供給することができない。エネルギー利用、エネルギー供給、電気生理的機能、および収縮要素の相互作用において広範囲の欠陥が生じ、これは細胞内Ｃａ^＋＋調節および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）産生における異常を反映しているようである。拡張期機能不全（臨床では計測困難な心室充満に対する抵抗）は、ＨＦの場合の２０から４０％を占める。それは等容性弛緩中（心室圧が急速に落下する時の、大動脈弁閉鎖と僧帽弁開放との間の時間）に計測されるように、延長した心室弛緩時間と一般的に関連している。充満に対する抵抗性（心室硬化）は、心室拡張期圧に直接関連している；この抵抗性は歳とともに増加し、おそらく心筋細胞の欠失および間質性コラーゲン堆積を反映している。拡張期機能不全は、肥大性心筋症、著しい心室肥大を伴った状況（例えば、高血圧、進行性大動脈弁狭窄）、および心筋のアミロイド浸潤において優性であることが推測される。高出力故障は、実質的に心室機能不全になる高ＣＯ濃度の持続と関連したＨＦである。高ＣＯ濃度と関連した状態は、貧血症、脚気、甲状腺中毒、妊娠、進行パジェット病、および動静脈瘻を含む。ＣＨＦは高出力状態において進行するかも知れないが、基礎をなす原因を治療することによって、しばしば改善することが可能である。ＣＯは様々な型の肝硬変において上昇するが、鬱血の開始は流体滞留の心臓および肝臓の機構を反映している。
【０１１３】
本発明はまた、口腔内における非酵素的な褐変に起因する、歯の変色を阻害および逆行させる方法にまで及び、それは本発明の薬剤を含む組成物の糖化終末産物の形成を阻害および逆行させるために有効な量の、そのような療法を必要とする患者への投与を含む。
【０１１４】
口腔内で起こる非酵素的褐変反応は、歯の変色になる。現在使用されている抗プラーク薬は、この非酵素的褐変反応を加速し、さらに歯の染色を加速する。最近、著しい抗プラーク特性をもつ陽イオン性抗細菌薬の類が、口における細菌を殺菌するために、恒常的な使用での口腔洗浄において考案されている。これらの薬剤、陽イオン性防腐剤は、アレキシジン、セプチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジングルコナート、ヘキセジン、およびベンザルコニウムクロリドのような薬剤を含む。
【０１１５】
クロロヘキシジンおよび他の抗プラーク薬剤による歯の染色は、見かけ上メイラード反応の増進に起因している。Ｎｏｒｄｂｏ， Ｊ． Ｄｅｎｔ． Ｒｅｓ．， ５８： １４２９ （１９７９）は、クロロヘキシジンおよびベンザルコニウムクロリドがｉｎ ｖｉｔｒｏ褐変反応を触媒することを報告した。糖誘導体およびアミノ基部分を含んでいる混合物に添加されたクロロヘキシジンは、メイラード反応による、色形成の増加を受けた。クロロヘキシジンの使用は、歯の薄膜の増加になることもまた知られている。Ｎｏｒｄｂｏは、クロロヘキシジンは二つの方法で歯染色という結果になったと提案している： 第一に、よりアミノ基を含む薄膜の形成が増加することによって、および第二に、着色産物に導くメイラード反応の触媒によって。
【０１１６】
この方法に従って、本発明の化合物は口腔内における使用に適した組成物に処方される。特に適した処方は、口腔洗浄剤および活性のある薬剤を取り込んだ歯磨きである。
【０１１７】
本発明の実践において、慣習上の処方技術はそのような口腔洗浄剤および歯磨きの処方でよく知られた量および組み合わせにおいて、典型的に利用される非毒性、製薬的に許容可能なキャリアーとともに利用される。
【０１１８】
本発明の薬剤は、糖化終末産物の形成を阻害および逆行させるのに有効な量で、組成物に処方される。この量は、当然利用される特別な薬剤、特別な投与形態とともに変化するが、典型的には特別な処方の、重量に対して０．０１％から１．０％の範囲内である。
【０１１９】
式Ｉの新規の化合物は、技術的によく知られた合成法の変法によって調製されうる。新規の化合物は、式Ｉのものであり、
【化６】

［式中、置換基は上述の通りである。］
【０１２０】
式Ｉの化合物の調製のための有効な合成経路は、スキームＩにおいて示される。
【化７】

［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＹおよびＺは、上の本文に述べられた通りであり、Ｘはハリド、メスチレンスルフォナート、またはその生物学的に許容可能な陰イオンである。スキームＩにおいて、適切に置換された式ＩＩのイミダゾールまたはチアゾールは、式Ｉの化合物を生じるために、式ＩＩＩのハロで置換されたアセトニトリルと接触される。反応は、何の溶媒も添加されずに行われ得、または無水溶媒が溶剤として利用されうる。溶媒が使用されるとき、アセトニトリルが本反応のための典型的な溶媒である。反応時間は特別な反応および条件にしたがい変化するが、通常２５−１３０℃の温度で数分から４８時間までの範囲内である。］
【０１２１】
他の合成において、Ｒ^３が−ＣＨ_２ＯＨであるような、式Ｉの化合物の調製は例示される。ホルムアミドはまず、五硫化二リンでの反応によってチオホルムアミドへ変換する。チオホルムアミドは次のように、乾燥ジオキサン中、エチル２−クロロアセトアセタートで反応される：
【化８】

化合物８はその次に、本発明の化合物を作製するために適切なアルキル化剤で反応される。
【０１２２】
ここで式Ｉにおいて、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＯＨおよびＲ^３は−ＣＨ_３であり、下に示した経路が使用されうる。４−ヒドロキシメチル基を含むチアゾール類似体の調製は、例えば、下に示される：
【化９】

化合物１０はその次に、本発明の化合物を作製するために適切なアルキル化剤で反応される。
【０１２３】
様々な反応スキームに示した反応条件は、典型的であることに注意：溶媒および温度としてそのような条件は、通常の技術内での変更を受ける。
【０１２４】
【実施例】
実施例１
１−メチル−３−（２−シアノメチレン）−イミダゾリウムブロミドの調製
【化１０】

１−メチルイミダゾール（１ ｇ， １２．２ ｎｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１．４６ ｇ， １２．２ ｎｍｏｌ）の混合物が撹拌された。発熱反応が起こり、産物は反応混合物から沈殿させた。反応混合物が室温まで冷まされた後、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）（２ｍＬ）が添加される。粗製品は濾過によって回収され、さらなるＣＨ_３ＣＮで洗浄される。粗製品は水に溶解され、脱色炭素で処理され、乾燥するまで減圧乾固される。産物はさらに、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＣＨ_３ＣＮ、およびジエチルエーテルの混合液から１−メチル−３−（２−シアノメチレン）−イミダゾリウムブロミドを白固体結晶： ｍｐ １６５−１６７℃として産出するために、再結晶化によって精製される。
【０１２５】
実施例２
３−（２−シアノメチレン）−４，５−ジメチル−チアゾリウムブロミドの調製
【化１１】

４，５−ジメチルチアゾールおよびブロモアセトニトリルの混合物が、９５℃で１時間撹拌しながら加熱された。産物は３０分以内に混合物から沈殿させた。産物を室温まで冷却後、３０％ ｖ／ｖのジエチルエーテル： ＣＨ_３ＣＮ （１０ ｍｌ）が、撹拌しながら添加された。粗製品は濾過によって回収され、エタノール、およびＣＨ_３ＣＮの混合液から２．１３６ ｇの３−（２−シアノメチレン）−４，５−ジメチル−チアゾリウムブロミドを針状晶： ｍｐ １８４−１８６℃（ｄｅｃ．）として産出するために、再結晶化された。
【０１２６】
実施例３
３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロヘキセノ−チアゾリウムブロミドの調製
【化１２】

チオホルムアミド（０．８ ｇ）および２−クロロシクロヘキサン−１−オン（１．７３ ｇ）、ＭｇＣＯ_３の混合物が、ジオキサン（１２ ｍＬ）中で３０時間灌流された。反応混合物は乾燥するまで減圧乾固され、濃縮物はジエチルエーテル（３０ ｍＬ）に注がれた。結果のエーテル溶液は、１％ ＮａＯＨ溶液（３×１５ ｍＬ）で洗浄された。一緒にしたＮａＯＨ溶液は、ジエチルエーテルで抽出し直した。エーテル相は合わされ、飽和ＮａＣｌ溶液で中性まで洗浄され、つぎにＮａ２ＳＯ４のうえに乾燥された。エーテル溶液は、４，５−シクロヘキセノチアゾール１．０２ ｇを生じるように減圧乾固された。
【０１２７】
４，５−シクロヘキセノチアゾール（１ ｇ， ７．２ ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．８６３ ｇ， ７．２ ）ｍｍｏｌの混合物が、１２０ ℃で１時間、加熱された。冷却後、反応混合物はＣＨ_３ＣＮ 中３０％のジエチルエーテル （１０ ｍＬ）溶液で処理された。産物は濾過によって回収され、さらにＣＨ_３ＣＮ 中３０％のジエチルエーテルで洗浄された。産物は、エタノール、およびＣＨ_３ＣＮの混合液から０．７５２ ｇの３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロヘキセノ−チアゾリウムブロミドを固体結晶： ｍｐ ２１５−２１７℃（ｄｅｃ．）として産出するために、再結晶化された。
【０１２８】
実施例４
３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロミドの調製
２−クロロシクロペンタン−１−オンから３−（２−シアノメチレン）−４，５−シクロペンテノ−チアゾリウムブロミドの調製は、上述の方法においてのように導かれる。
【化１３】

【０１２９】
実施例５
ｍｇ／錠剤
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５
マグネシウムステアラート　　　　　　　　　　　　　　２
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
【０１３０】
化合物、デンプンおよびラクトースが一緒にされ、デンプンペーストで湿った粒にした。湿った粒状化物はトレイ上に置かれ、温度４５℃で一晩乾燥される。乾燥化物は、粒子サイズ約２０ ｍｅｓｈまで砕かれる。マグネシウムステアラート、ステアリン酸、およびデンプンのバランスが添加され、適切な錠剤機での圧縮の前に全体の混合物は混合された。錠剤は、４ ｋｇの硬度をもつ、１１／３２”パンチを使用して２３２ ｍｇの重量に圧縮される。これらの錠剤はＵＳＰ ＸＶＩに述べられた方法にしたがい、半時間内に崩壊する。
【０１３１】
実施例６
ローション　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｇ
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０
ポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　　　３００．０
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　５．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇまで
【０１３２】
実施例７
口内リンス
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．４％
クロルへキシジングルコナート　　　　　　　　　　　０．１２％
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１．６％
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１５％
ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． １　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．００１％
ペパーミント油　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５％
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
Ｔｗｅｅｎ ６０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％まで
【０１３３】
実施例８
歯磨き粉
本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．５％
水中に７０％のソルビトール　　　　　　　　　　　　　 ２５％
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１５％
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　１．７５％
スペアミントの油中に６％の　　　　　　　　　　　　　１５％
Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４
水中に５０％の酸化ナトリウム　　　　　　　　　　１．０％
リン酸二カルシウムの二水和物　　　　　　　　　　　４５％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％まで
【０１３４】
実施例９
架橋阻害検定
架橋の阻害は、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３に述べられたように検定される。
【０１３５】
実施例１０
架橋破壊検定
架橋の破壊は、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３に述べられたように検定される。
【０１３６】
実施例１１
赤血球細胞へのＩｇＧ架橋の測定
本発明の化合物を投与した動物における、赤血球細胞に架橋したＩｇＧ、およびそのような架橋の阻害は、ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３に述べられたように検定される。
【０１３７】
実施例１２
コラーゲンに対する効果
本発明の化合物を動物に投与することの、コラーゲンに対する効果はＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，８５３，７０３に述べられたように検定される。
【０１３８】
“有効な量”の意味は、臨床医によって認識されるだろう、しかし（！）治療されようとする一つまたはそれ以上の疾患の徴候を減少、改善、除外する、（２）治療されようとする疾患を治療することに関連する薬理的な変化を誘導する、（３）疾患の発生頻度を防止、または減少させるために有効な量を含む。ある実施態様において、当化合物は活性を低くするグルコースをもつはずであり、その量は好ましくは有効量を低くするグルコース以下である。
【０１３９】
特許および特許出願に限らず、本明細書に引用されたものを含む全ての出版物および参考文献は、個々の出版物または参考文献が前方に完全に置かれているようにこの中に参考文献によって、完全に取り込まれることが明確におよび個別に示されたように、この中に参考文献によって完全に取り込まれる。本出願が優先権を請求するどの特許出願もまた、出版物および参考文献で上述した方法で、完全にこのなかに参考文献によって取り込まれる。
【０１４０】
本発明は好ましい実施態様で強調して述べられているけれども、好ましい装置および方法において変化したものが使用されること、および本発明がこの中で特に述べられたようなものより別な方法で実践されうることを目的とすることは、当業者には明らかである。したがって本発明は、続く請求によって定義されるように、本発明の精神および適用範囲の中に含まれる全ての変更を含む。

Claims (18)

1. 下式：
   

   

   ［式中、
   ＹはＮまたはＳであり；
   Ｚは、ＹがＳであるとき存在せず、存在するときはＺは、１から７個の炭素原子のアルキル基、ビニル基、アリル基、アリールカルボニル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ）、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ_２）Ｒ^５であり、そこでＲ^５は（ａ）Ｃ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはＣ_１−Ｃ_２のアルケニルジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基、または（ｂ）４−１０の環員および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１−３のヘテロ原子を含む、複素環基であり、そこでは複素環基は、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アリール基およびアラルキル基から選択された、一つまたはそれ以上の置換基によって置換され得、一つまたはそれ以上の置換基は、一つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基によって置換されうる；
   Ｒ^１およびＲ^４は、水素原子、一つまたはそれ以上のハロゲン基、アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、またはアルコキシ基で置換された、アルキル基、あるいはフェニル基を独立にとる；
   Ｒ^２およびＲ^３は：
   １．水素、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アリル基、アミノ基、ｗ−アルキレンスルホン酸、カルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、Ａｒ｛このなかで、芳香族性の規則と一致して、ＡｒはＣ_６またはＣ_１０のアリール基、または５または６員のヘテロアリール環、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮ、または１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、それぞれのヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、または（１、２、３）トリアジンに融合しうる（このなかで環融合はＡｒの炭素−炭素二重結合で生じる。）｝、Ａｒ−アルキル基、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ_２、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ_２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ^１およびＲ^２とともにメチレンジオキシ基を含み；
   または
   ２．それらの環炭素とともに、Ｃ_６またはＣ_１０の芳香融合環システムを形成し；
   または
   ３．それらの環炭素とともに、環を含む−オリウムまたは−オニウムの融合した二重結合を含む二重結合を二つまでもつＣ_５−Ｃ_７融合のシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、フルオロ基、またはオキソ置換体からなる群の一つまたはそれ以上によって置換され得；または
   ４．それらの環炭素とともに、５または６員ヘテロアリール環を形成し、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮまたは１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は一つまたはそれ以上の１−ピロリジニル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、ハロ基または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基で任意に置換されて良い； または
   ５．それらの環炭素とともに、５から８員の複素環を形成し、そのなかで複素環は、炭素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｎ、ここでｎ＝０、１、または２、からなる群から選択された環原子からなる；
   Ｘ−は生物学的に、または薬学的に許容できるアニオンである；
   任意にアリール基またはＡｒは、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、ｗ−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ基、アリル基、アミノ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル−、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、１−ピロリジニル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基からなる群から選択された一つまたはそれ以上の置換基で置換され得； および複素環は、Ａｒのものを除いて、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アミノ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ基、ジアルキルアミノ基、フルオロ基、フルオロアルキル基、ジフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、スルファモイル基、またはトリフルオロメチル基で置換され得る］
   の化合物。
2. Ｒ^２及びＲ^３が独立に水素原子、アルキル基であり、または共に３−４個の炭素原子のアルキレン架橋を形成する、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が水素原子である、請求項１記載の化合物。
4. Ｚが１から７の炭素原子のアルキル基である、請求項１記載の化合物。
5. ＺがＣ_１からＣ_３のアルキル基である、請求項３記載の化合物。
6. Ｒが水素原子である、請求項４記載の化合物。
7. Ｚが１から７炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基、またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺが式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ） に従い、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、ここでＲ^５はＣ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、またはＣ_１−Ｃ_２のアルキレンジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基である、請求項１記載の化合物。
8. Ｚが１から７炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基、またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺが式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ） に従う、請求項１記載の化合物。
9. 下式：
   

   

   ［式中、
   ＹはＮまたはＳであり；
   Ｚは、ＹがＳであるとき存在せず、存在するときはＺは、１から７個の炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基または（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ）、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ_２）Ｒ^５であり、そこでＲ^５は（ａ）Ｃ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはＣ_１−Ｃ_２のアルケニルジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基、または（ｂ）４−１０の環員および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１−３のヘテロ原子を含む、複素環基であり、そこでは複素環基は、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アリール基およびアラルキル基から選択された、一つまたはそれ以上の置換基によって置換され得、一つまたはそれ以上の置換基は、一つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基によって置換されうる；
   Ｒ^１およびＲ^４は、水素原子、一つまたはそれ以上のハロゲン基、低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、またはアルコキシ基で置換された、低級アルキル基、あるいはフェニル基を独立にとる；
   Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が独立に水素原子、アルキル基であり、または共に３−４個の炭素原子のアルキレン架橋を形成する；
   Ｘ−は生物学的に、または薬学的に許容できるアニオンである］
   の化合物。
10. 動物において、（ｉ）皮膚の弾力を改善する、または皺を減らす、（ｉｉ）糖尿病を治療する、または（ｉｉｉ）歯の変色を治療、防止する、または次の状態のひとつまたはそれ以上を改善する、方法であり： （ｉｖ）糖尿病の反後遺症、（ｖ）腎臓損傷、（ｖｉ）血管構造、（ｖｉｉ）高血圧、（ｖｉｉｉ）網膜症、（ｉｘ）レンズ蛋白質への損傷、（ｘ）白内障、（ｘｉ）末梢性神経障害、（ｘｉｉ）変形性関節症、または（ｘｉｉｉ）心臓疾患による循環器病の組織への損傷、（ｘｉｖ）心筋の弾性を改善すること、（ｘｖ）高濃度の還元糖との接触によって生じた腹膜腔内腔における組織への損傷を防ぐ方法であり、化式
    

    

    ［式中、
    ＹはＮまたはＳであり；
    Ｚは、ＹがＳであるとき存在せず、存在するときはＺは、１から７個の炭素原子のアルキル基、ビニル基、アリル基、アリールカルボニル基、アミノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ）、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ_２）Ｒ^５であり、そこでＲ^５は（ａ）Ｃ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはＣ_１−Ｃ_２のアルケニルジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基、または（ｂ）４−１０の環員および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１−３のヘテロ原子を含む、複素環基であり、そこでは複素環基は、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アリール基およびアラルキル基から選択された、一つまたはそれ以上の置換基によって置換され得、一つまたはそれ以上の置換基は、一つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基によって置換されうる；
    Ｒ^１およびＲ^４は、水素原子、一つまたはそれ以上のハロゲン基、アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、またはアルコキシ基で置換された、アルキル基、あるいはフェニル基を独立にとる；
    Ｒ^２およびＲ^３は：
    １．水素、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アリル基、アミノ基、ｗ−アルキレンスルホン酸、カルバモイル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、Ａｒ｛このなかで、芳香族性の規則と一致して、ＡｒはＣ_６またはＣ_１０のアリール基、または５または６員のヘテロアリール環、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮ、または１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、それぞれのヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、または（１、２、３）トリアジンに融合しうる（このなかで環融合はＡｒの炭素−炭素二重結合で生じる。）｝、Ａｒ−アルキル基、Ａｒ−Ｏ、ＡｒＳＯ_２、ＡｒＳＯ−、ＡｒＳ−、ＡｒＳＯ_２ＮＨ−、ＡｒＮＨ、（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｎ−Ａｒ）（Ｎ−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ^１およびＲ^２とともにメチレンジオキシ基を含み；
    または
    ２．それらの環炭素とともに、Ｃ_６またはＣ_１０の芳香融合環システムを形成し；
    または
    ３．それらの環炭素とともに、環を含む−オリウムまたは−オニウムの融合した二重結合を含む二重結合を二つまでもつＣ_５−Ｃ_７融合のシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、フルオロ基、またはオキソ置換体からなる群の一つまたはそれ以上によって置換され得；または
    ４．それらの環炭素とともに、５または６員ヘテロアリール環を形成し、そのなかで６員ヘテロアリール環は１から３原子のＮを含み、および５員ヘテロアリール環は１から３原子のＮまたは１原子のＯまたはＳ、および０から２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は一つまたはそれ以上の１−ピロリジニル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基、ハロ基または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基で任意に置換されて良い； または
    ５．それらの環炭素とともに、５から８員の複素環を形成し、そのなかで複素環は、炭素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｎ、ここでｎ＝０、１、または２、からなる群から選択された環原子からなる；
    Ｘ−は生物学的に、または薬学的に許容できるアニオンである；
    任意にアリール基またはＡｒは、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アシロキシアルキル基、アルカノイル基、アルカノイルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンジオキシ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、ｗ−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ基、アリル基、アミノ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、Ａｒ−アルキル−、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、シクロアルキル基、ジアルキルアミノ基、ハロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル基、メルカプト基、ニトロ基、スルファモイル基、スルホン酸、１−ピロリジニル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペラジン−１−イル基、４−［Ｃ_６またはＣ_１０］アリールピペリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、モルフォリン−４−イル基、チオモルフォリン−４−イル基、ピペリジン−１−イル基からなる群から選択された一つまたはそれ以上の置換基で置換され得； および複素環は、Ａｒのものを除いて、特記した任意の置換に加え、アシルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルチオ基、アミノ基、ＡｒＣ（Ｏ）−、ＡｒＯ−、Ａｒ−、カルボキシ基、ジアルキルアミノ基、フルオロ基、フルオロアルキル基、ジフルオロアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、スルファモイル基、またはトリフルオロメチル基で置換され得る］
    の一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む方法。
11. Ｒ^１が水素である一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項８記載の方法。
12. Ｚが１から７の炭素原子のアルキル基である一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項８記載の方法。
13. ＺがＣ_１からＣ_３アルキル基である、一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項８記載の方法。
14. Ｒが水素である一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項１１記載の方法。
15. Ｚが１から７炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基、またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺが式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ） に従い、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５であり、ここでＲ^５はＣ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、ハロ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、またはＣ_１−Ｃ_２のアルキレンジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基である一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項１１記載の方法。
16. Ｚが１から７炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基、またはアルコキシカルボニルアルキル基であり、またはＺが式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ） に従う一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項７記載の方法。
17. 心臓疾患における心筋の弾性を改善するためのまたは真菌の弾性のいずれかの損失を減少するための、一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む、請求項７記載の方法。
18. 動物において、（ｉ）皮膚の弾力を改善する、または皺を減らす、（ｉｉ）糖尿病を治療する、または（ｉｉｉ）歯の変色を治療、防止する、または次の状態のひとつまたはそれ以上を改善する、方法であり： （ｉｖ）糖尿病の反後遺症、（ｖ）腎臓損傷、（ｖｉ）血管構造、（ｖｉｉ）高血圧、（ｖｉｉｉ）網膜症、（ｉｘ）レンズ蛋白質への損傷、（ｘ）白内障、（ｘｉ）末梢性神経障害、（ｘｉｉ）変形性関節症、または（ｘｉｉｉ）心臓疾患による循環器病の組織への損傷、（ｘｉｖ）心筋の弾性を改善すること、（ｘｖ）高濃度の還元糖との接触によって生じた腹膜腔内腔における組織への損傷を防ぐ方法であり、化式
    

    

    ［式中、
    ＹはＮまたはＳであり；
    Ｚは、ＹがＳであるとき存在せず、存在するときはＺは、１から７個の炭素原子のアルキル基、アリールカルボニル基、アミノ基または（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル基であり、またはＺは式−ＣＨ（Ｒ^４）（ＣＮ）、またはＺは−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ_２）Ｒ^５であり、そこでＲ^５は（ａ）Ｃ_６−Ｃ_１０のアリール基、一つまたはそれ以上の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはＣ_１−Ｃ_２のアルケニルジオキシ基によって任意に置換された上記のアリール基、または（ｂ）４−１０の環員および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択された１−３のヘテロ原子を含む、複素環基であり、そこでは複素環基は、アルキル基、オキソ基、アルコキシカルボニルアルキル基、アリール基およびアラルキル基から選択された、一つまたはそれ以上の置換基によって置換され得、一つまたはそれ以上の置換基は、一つまたはそれ以上のアルキル基またはアルコキシ基によって置換されうる；
    Ｒ^１およびＲ^４は、水素原子、一つまたはそれ以上のハロゲン基、低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、またはアルコキシ基で置換された、低級アルキル基、あるいはフェニル基を独立にとる；
    Ｒ^２およびＲ^３は、Ｒ^２及びＲ^３が独立に水素原子、アルキル基であり、または共に３−４個の炭素原子のアルキレン架橋を形成する；
    Ｘ−は生物学的に、または薬学的に許容できるアニオンである］
    の一つまたはそれ以上の化合物の有効量を投与することを含む方法。