ES2745291T3 - Moléculas difuncionales que contienen PEG para su uso en la inhibición de cataratas y presbicia - Google Patents

Moléculas difuncionales que contienen PEG para su uso en la inhibición de cataratas y presbicia Download PDF

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Abstract

Una composición oftálmica que comprende una molécula difuncional, en la que la molécula difuncional es**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Moléculas difuncionales que contienen PEG para su uso en la inhibición de cataratas y presbicia
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a composiciones y a métodos de inhibición o reversión del progreso de cambios relacionados con la edad en el cristalino de un ojo. La presente invención se refiere a una composición oftálmica que comprende una molécula difuncional como se define en las reivindicaciones, así como a dicha composición para su uso en un método de inhibición o reversión del progreso de formación de catarata, presbicia, o degeneración relacionada con la edad de un cristalino en un ojo.
Antecedentes
El cristalino del ojo es una estructura transparente que está suspendida inmediatamente detrás del iris, que enfoca los rayos de luz en la retina. El cristalino contiene proteínas tanto solubles como insolubles; juntas constituyen el 35 por ciento del peso húmedo del cristalino. En un cristalino joven y saludable, las proteínas solubles, denominadas de forma habitual cristalinas, constituyen el 90 por ciento de las proteínas del cristalino. Durante el proceso de envejecimiento, las cristalinas del cristalino forman agregados insolubles, que, al menos en parte, explican la disminución de la deformabilidad del núcleo del cristalino, que caracteriza la presbicia, la pérdida de la capacidad del ojo para cambiar el enfoque para ver objetos cercanos. Se cree que la formación de agregados insolubles de cristalinas del cristalino en la presbicia es una etapa temprana en la formación de cataratas relacionadas con la edad.
Las cataratas se definen por opacidad u opacificación en el cristalino del ojo. A medida que un individuo envejece, las cataratas se forman a medida que las cristalinas presentes en la lente se convierten en agregados, lo que aumenta la opacidad de la lente. De forma específica, hay una disminución progresiva en la concentración de la chaperona soluble, a-cristalina, en los núcleos de los cristalinos humanos con la edad, a medida que se incorpora en agregados de alto peso molecular y proteínas insolubles. La presencia de agregados compromete la salud y la función del cristalino y, si no se tratan, las cataratas pueden provocar una pérdida de visión sustancial o incluso ceguera. En la actualidad, el tratamiento más común para las cataratas es la cirugía.
Las cristalinas son proteínas estructurales que se expresan en su mayor parte en las células de fibra óptica del ojo de los vertebrados. Las cristalinas se dividen en dos subfamilias: las cristalinas a (aA y aB) que son miembros de la pequeña superfamilia de proteínas de choque térmico, que también funcionan como proteínas estructurales y chaperonas moleculares; y la superfamilia unida evolutivamente de las p- y Y-cristalinas que funcionan principalmente como proteínas estructurales en el cristalino y contribuyen a la transparencia y las propiedades refractivas de la estructura del cristalino. Además de su papel en el desarrollo de cataratas, aA-cristalina y aB­ cristalina se han visto implicadas en enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alexander, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
El documento de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2008/0227700 describe desagregación de proteínas utilizando péptidos que tienen actividades de chaperona como tratamiento terapéutico. De forma específica, se usaron péptidos aB para desagregar los agregados de p-cristalina inducidos por pH medidos por dispersión de luz. La provisión de un suministro continuo de alfa cristalinas en la lente es un desafío. Lo que se necesita son métodos alternativos adecuados para la desagregación de cristalinas para la inhibición y/o reversión de cataratas y presbicia. El documento de Patente WO-A-2014/152818 describe la inhibición o reversión de la progresión de la formación de cataratas o presbicia en un ojo mediante la administración de un agente de enmascaramiento de carga de y-cristalina, que puede ser una molécula difuncional que contiene PEG. El ejemplo 5 describe el efecto de CA(PEG)4, que difiere de los compuestos reivindicados en el presente documento en que contiene 4 grupos PEG.
Sumario
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de información. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En un aspecto no reivindicado, una composición oftálmica comprende una molécula difuncional, comprendiendo la molécula difuncional una amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloruro de sulfonilo, aldehído, carbodiimida, acil azida, anhídrido, fluorobenceno, carbonato, éster de N-hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido o éster de fluorofenilo, sustituido o sin sustituir; unido de forma covalente a una cerda molecular, en el que la cerda molecular es un polietilenglicol que tiene de 1 a 3 grupos oxietileno; un alcoxi-polietilenglicol que tiene de 1 a 3 grupos alcoxietileno, o un ariloxipolietilenglicol que tiene de 1 a 3 grupos ariloxietileno.
En otro aspecto no reivindicado, un método de inhibición o reversión del progreso de la formación de cataratas, presbicia, o degeneración relacionada con la edad de un cristalino en un ojo comprende poner en contacto el ojo con una cantidad inhibidora de cataratas eficaz de una composición oftálmica que comprende una molécula difuncional, comprendiendo la molécula difuncional una amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloruro de sulfonilo, aldehído, carbodiimida, acil azida, anhídrido, fluorobenceno, carbonato, éster de N-hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido o éster de fluorofenilo, sustituido o sin sustituir; unido de forma covalente a una cerda molecular, en el que la cerda molecular es un polietilenglicol que tiene de 1 a 3 grupos oxietileno; un alcoxi-polietilenglicol que tiene de 1 a 3 grupos alcoxietileno, o un ariloxipolietilenglicol que tiene de 1 a 3 grupos ariloxietileno.
En otro aspecto no reivindicado, una composición oftálmica comprende además al menos una segunda molécula difuncional que comprende una amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloruro de sulfonilo, aldehído, carbodiimida, acil azida, anhídrido, fluorobenceno, carbonato, éster de N-hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido o éster de fluorofenilo, sustituido o sin sustituir; unido de forma covalente a una segunda cerda molecular, en el que la segunda cerda molecular es un polietilenglicol lineal o ramificado que tiene de 4 a 200 grupos oxietileno, alcoxietileno o ariloxietileno, poli(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA); poli(2-hidroxietil)metacrilato (HEMA); una poli(2-oxazilina), poli(m-fosfocolina), polilisina, o poli(ácido glutámico), teniendo la segunda cerda molecular un peso molecular de 150 a 8000. La molécula difuncional para su uso de acuerdo con la invención es como se define en las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
Las Figuras 1 y 5-7 son a modo de referencia.
La Figura 1 muestra realizaciones de grupos funcionales para las moléculas difuncionales descritas en el presente documento. En cada estructura, R es la cerda molecular.
La Figura 2 muestra la función de correlación medida g2-1 trazada frente al período de desfase (período de retraso) para el ángulo dispersión de 30° para la proteína YD-cristalina humana no modificada.
La Figura 3 muestra el análisis CONTIN del peso de varios tiempos de relajación para la proteína YD-cristalina humana no modificada.
La Figura 4 muestra el análisis de los datos para la proteína YD-cristalina humana usando la teoría de la dispersión dinámica de la luz.
La Figura 5 muestra la función de correlación medida g2-1 trazada frente al período de desfase (período de retraso) para el ángulo dispersión de 30° para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)4.
La Figura 6 muestra el análisis CONTIN del peso de varios tiempos de relajación para la proteína YD-cristalina humana no modificada modificada con CA(PEG)4.
La Figura 7 muestra el análisis de los datos para la proteína YD-cristalina modificada con CA(PEG)4 usando la teoría de la dispersión dinámica de la luz.
La Figura 8 muestra la función de correlación medida g2-1 trazada frente al período de desfase (período de retraso) para el ángulo de dispersión de 30° para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)1. La Figura 9 muestra el análisis CONTIN del peso de varios tiempos de relajación para proteína YD-cristalina humana no modificada modificada con CA(PEG)1.
La Figura 10 muestra el análisis de los datos para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)1 usando la teoría de la dispersión dinámica de la luz.
La Figura 11 muestra la función de correlación medida g2-1 trazada frente al período de desfase (período de retraso) para el ángulo de dispersión de 30° para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)2. La Figura 12 muestra el análisis CONTIN del peso de varios tiempos de relajación para la proteína YD-cristalina humana no modificada modificada con CA(PEG)2.
La Figura 13 muestra el análisis de los datos para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)2 usando la teoría de la dispersión dinámica de la luz.
La Figura 14 muestra la función de correlación medida g2-1 trazada frente al período de desfase (período de retraso) para el ángulo de dispersión de 30° para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)3. La Figura 15 muestra el análisis CONTIN del peso de varios tiempos de relajación para la proteína YD-cristalina humana no modificada modificada con CA(PEG)3.
La Figura 16 muestra el análisis de los datos para la proteína YD-cristalina humana modificada con CA(PEG)3 usando la teoría de la dispersión dinámica de la luz.
Los expertos en la materia podrán entender y comprobar las características que se han descrito anteriormente y otras características a partir de la descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones adjuntas que siguen a continuación.
Descripción detallada
En el presente documento se describen métodos de desagregación/prevención de la formación de un agregado de cristalina que comprende poner en contacto el agregado de cristalina con una composición que comprende una molécula difuncional en una cantidad suficiente para desagregar y/o prevenir la formación del agregado de cristalina. El experto habitual en la materia podrá entender que, si bien las moléculas difuncionales que se desvelan en el presente documento se describen en términos generales en forma de agentes de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina, también se espera que desagreguen/eviten la agregación de proteínas de p-cristalina. Además se describen métodos para inhibir o revertir el progreso de la formación de cataratas en un ojo que comprende poner en contacto el ojo con una cantidad eficaz inhibidora de cataratas de una composición oftálmica que comprende las moléculas difuncionales como se describe en el presente documento. También se describen métodos para inhibir o revertir el progreso de la presbicia en un ojo que comprende poner en contacto el ojo con una cantidad eficaz de una composición oftálmica inhibidora de la presbicia que comprende las moléculas difuncionales que se describen en el presente documento.
El presente inventor ha empleado técnicas tales como la dispersión dinámica de la luz para estudiar los agregados formados por las Y-cristalinas en solución. Tanto las p como las Y-cristalinas son proteínas estructurales altamente estables que comprenden cuatro motivos clave griegos en dos dominios. Mientras que las p-cristalinas forman dímeros, así como hetero y homooligómeros, las Y-cristalinas son monómeros en el ojo. Además, mientras que las p-cristalinas exhiben una fuerza repulsiva en solución, las Y-cristalinas exhiben una interacción atractiva atribuida a interacciones no específicas de proteínas o agua. También se ha planteado la hipótesis de que las modificaciones de tiol provocan que se formen agregados de Y-cristalina en solución.
La familia de las Y-cristalinas humanas contiene cinco miembros, las yA-D cristalinas y la y-S cristalina. Las yA-D cristalinas se expresan de forma temprana en el desarrollo y se encuentran principalmente en el núcleo del cristalino; las yC e yD cristalinas son las más prevalentes. Se ha demostrado que el desplegamiento y replegamiento de la y-D cristalina in vitro conduce a una mayor agregación de proteínas debido a la falta de estabilidad de la proteína replegada.
Sin el deseo de quedar unidos a teoría alguna, se cree que la agregación de Y-cristalina es tanto un fenómeno electrostático como un fenómeno hidrófobo, dominando las fuerzas electrostáticas. La adición de las proteínas de choque térmico aA- y aB-cristalina altera la agregación de Y-cristalina. Un agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina que puede alterar las interacciones electrostáticas puede sustituir la actividad de chaperona de a­ cristalina y prevenir/reducir el tamaño del agregado de Y-cristalina.
La administración de moléculas difuncionales (por ejemplo, agentes de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina) se puede usar para tratar enfermedades y/o afecciones resultantes de la agregación de Y-cristalinas, tales como cataratas y presbicia. Como se usa en el presente documento, una catarata es una opacidad del cristalino del ojo causada por interacciones de proteínas alteradas en el cristalino. Las interacciones proteicas incluyen el plegamiento incorrecto de las proteínas, así como las interacciones proteína-proteína, tales como agregación. La presbicia es el deterioro de la visión debido al avance de los años o la vejez. Los síntomas de la presbicia incluyen disminución de la capacidad de enfoque para objetos cercanos, fatiga visual, dificultad para leer letras pequeñas, fatiga al leer o mirar una pantalla iluminada, dificultad para ver claramente de cerca, menor contraste al leer la impresión, necesidad de luz más brillante y más directa para leer, necesidad de mantener el material de lectura más alejado para poder verlo con claridad y dolores de cabeza, especialmente dolores de cabeza cuando se usa la visión de cerca. Las personas que padecen presbicia pueden tener una visión normal, pero se pierde la capacidad de enfocar objetos cercanos al menos parcialmente con el tiempo, y esas personas llegan a necesitar gafas para tareas que requieren visión cercana, tales como leer. La presbicia afecta a casi todas las personas mayores de 40 años en mayor o menor grado.
En el método de inhibición de la progresión de la formación de cataratas en un ojo, el ojo ya puede contener una o más cataratas en desarrollo o completamente desarrolladas antes de entrar en contacto con las moléculas difuncionales. Por lo tanto, el método se puede usar para la inhibición de la formación de cataratas adicionales en el ojo, o para la inhibición de la formación de cataratas maduras a partir de las cataratas en desarrollo ya presentes en el ojo. Alternativamente, el ojo puede estar libre de cataratas en desarrollo o completamente desarrolladas antes de que entre en contacto con las moléculas difuncionales.
En el método para la reversión de la progresión de la formación de cataratas en un ojo, se logra al menos una reversión parcial o total de las cataratas en el ojo al poner en contacto el ojo con una molécula difuncional como se describe en el presente documento.
Del mismo modo, en el método de inhibición de la progresión de la presbicia en un ojo, el individuo ya puede estar experimentando uno o más síntomas de presbicia antes de que el ojo entre en contacto con la molécula difuncional. En consecuencia, el método se puede usar para reducir la progresión de los síntomas experimentados o para inhibir la formación de síntomas adicionales de presbicia. Alternativamente, el ojo puede estar libre de cualquier síntoma de presbicia antes de entrar en contacto con la molécula difuncional.
En el método para la reversión de la progresión de la presbicia en un ojo, se logra al menos una reversión parcial o total de los síntomas de la presbicia en el ojo al poner en contacto el ojo con una molécula difuncional como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, un agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina es una molécula adecuada para interferir en las interacciones electrostáticas proteína-proteína, tales como las interacciones electrostáticas proteína-proteína de Y-cristalina, que conducen a la agregación de Y-cristalina. En una realización, el agente de enmascaramiento no es un polipéptido. Los agentes de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina evitan que se formen agregados de Y-cristalina y/o reducen el tamaño de los agregados formados previamente.
En una realización específica, el agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina es una molécula difuncional que contiene un grupo funcional unido de forma covalente a una cerda molecular. La molécula difuncional interactúa con cargas en las moléculas de Y-cristalina, tales como los residuos de lisina y arginina cargados positivamente y los residuos de glutamato y aspartato cargados negativamente. La cerda molecular es una especie hidrófila y soluble en agua que proporciona distancia entre las moléculas de Y-cristalina, evitando la agregación. Sin el deseo de quedar limitados por teoría alguna, se cree que la molécula difuncional interactúa con la proteína y coloca de forma eficaz la cerda molecular sobre la proteína, y el grupo funcional se puede expulsar durante la reacción. La cerda molecular, que puede interactuar con las cristalinas a través de interacciones covalentes, hidrófobas o iónicas, evita la agregación de las moléculas de Y-cristalina. Sin el deseo de quedar limitados por teoría alguna, se cree que las moléculas difuncionales que se describen en el presente documento también pueden actuar como inhibidores de la interacción de la p-cristalina.
Los grupos funcionales ejemplares (que pueden ser grupos salientes o grupos reactivos, por ejemplo) incluyen, a modo de ejemplo, una amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloruro de sulfonilo, aldehído, carbodiimida, acil azida, anhídrido, fluorobenceno, carbonato, éster de N-hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido o éster de fluorofenilo, sustituido o sin sustituir. La Figura 1 muestra realizaciones de grupos funcionales en las que el grupo R es la cerda molecular. Sin el deseo de quedar limitados por teoría alguna, cuando la molécula difuncional contiene COOH, sale agua cuando reacciona con el grupo amina de una proteína. Sin el deseo de quedar limitados por teoría alguna, cuando la molécula difuncional contiene N-hidroxisuccinimida no se libera agua. En una reacción de NH2, sale agua cuando el NH2 reacciona con un grupo COOH en la proteína.
Las cerdas moleculares a modo de ejemplo incluyen polietilenglicoles lineales o ramificados que tienen de uno a tres grupos oxietileno, polietilenglicoles modificados tales como alcoxi- y ariloxi polietilenglicoles que tienen de uno a tres grupos oxietileno, alcoxietileno o ariloxietileno. En una realización específica, el agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina difuncional es:
Figure imgf000005_0001
De acuerdo con la invención, el agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina difuncional es de la fórmula anterior CA(PEG)n.
En una realización, la composición oftálmica comprende además al menos una segunda molécula difuncional, comprendiendo las al menos una segunda molécula difuncional una amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloruro de sulfonilo, aldehído, carbodiimida, acil azida, anhídrido, fluorobenceno, carbonato, éster de N-hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido o éster de fluorofenilo, sustituido o sin sustituir, unido de forma covalente a una segunda cerda molecular, en el que la segunda cerda molecular es un polietilenglicol, un alcoxipolietilenglicol, o un alcoxipolietilenglicol que tiene de 4 a 200 grupos oxietileno, alcoxietileno o ariloxietileno; poli(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA); poli(2-hidroxietil)metacrilato (HEMA); una poli(2-oxazilina), poli(m-fosfocolina), polilisina, o poli(ácido glutámico), teniendo la segunda cerda molecular un peso molecular de 150 a 8000.
La molécula difuncional y la al menos una segunda molécula difuncional pueden estar presentes en cualquier relación en peso, tal como 1:99 a 99: 1.
En una realización, las moléculas difuncionales que se describen en el presente documento también son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. En una realización específica, las moléculas difuncionales se administran en forma de composiciones orales en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas.
Una ventaja de los agentes de enmascaramiento de carga de Y-cristalina que se describen en el presente documento es que se espera que sean eficaces en presencia de modificaciones postraduccionales de Y-cristalinas, que incluyen, por ejemplo, transamidación, oxidación, conexinas modificadas y disfuncionales, y altas concentraciones de iones inorgánicos y orgánicos como Ca+2.
Las moléculas difuncionales se ponen en contacto con el ojo para inhibir la progresión de las cataratas y/o reducir las cataratas existentes, o para inhibir y/o reducir los síntomas de la presbicia. Como se usa en el presente documento, la expresión "poner en contacto con el ojo" abarca métodos para aplicar de forma directa las moléculas difuncionales al ojo. En el método que se ha descrito anteriormente, se pueden usar medios adecuados conocidos por los expertos en la materia para poner en contacto el ojo con las moléculas difuncionales. Algunos ejemplos de tales métodos incluyen un compuesto que se inyecta en el ojo, se deja caer o se pulveriza en el ojo, se aplica en forma de un dispositivo oftálmico, se aplica por iontoforesis o se aplica de forma tópica al ojo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad inhibidora de cataratas eficaz" significa una cantidad que inhibirá la progresión o formación de cataratas en un ojo o inhibirá la progresión o formación de cataratas maduras a partir del desarrollo de cataratas ya presentes en el ojo. La cantidad eficaz inhibidora de cataratas del agente de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina dependerá de varios factores conocidos por los expertos en la materia. Dichos factores incluyen, entre otros, el tamaño del ojo, el número y la progresión de cualquier catarata completamente desarrollada o en desarrollo que ya esté presente en el ojo, y el modo de administración. La cantidad eficaz de inhibición de cataratas también dependerá de si la composición farmacéutica se administrará una sola vez, o si la composición farmacéutica se administrará de forma periódica, durante un período de tiempo. El período de tiempo puede ser cualquier número de días, semanas, meses o años. En una realización, la cantidad inhibidora de cataratas eficaz del agente de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina, de forma específica las moléculas difuncionales que se describen en el presente documento, es de aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 0,1 g. De forma más específica, la cantidad eficaz de inhibición de cataratas puede ser de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,05 g. Algunas cantidades a modo de ejemplo de las moléculas difuncionales en las composiciones oftálmicas son de un 0,00005 % en peso a un 50 % en peso, o más, por ejemplo, de forma más específica de un 0,01 % en peso a un 10 % en peso, y de la forma más específica de un 1 % en peso a un 3 % en peso.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad inhibidora de la presbicia eficaz" significa una cantidad que reducirá un síntoma de presbicia en un ojo o inhibirá la progresión de síntomas adicionales de presbicia en el ojo. La cantidad inhibidora de la presbicia eficaz del agente de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina dependerá de varios factores conocidos por los expertos en la materia. Dichos factores incluyen, entre otros, el tamaño del ojo, la cantidad y el tipo de síntomas ya presentes en el individuo y el modo de administración. La cantidad eficaz de inhibición de cataratas también dependerá de si la composición farmacéutica se administrará una sola vez, o si la composición farmacéutica se administrará periódicamente, durante un período de tiempo. El período de tiempo puede ser cualquier número de días, semanas, meses o años. En una realización, la cantidad inhibidora de la presbicia eficaz del agente de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina, de forma específica las moléculas difuncionales que se describen en el presente documento, es de aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 0,1 g. De forma específica, la cantidad eficaz inhibidora de la presbicia puede ser de aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 0,05 g. Algunas cantidades a modo de ejemplo de las moléculas difuncionales en las composiciones oftálmicas son de un 0,00005 % en peso a un 50 % en peso, o más, por ejemplo, de forma más específica de un 0,01 % en peso a un 10 % en peso, y de la forma más específica de un 1 % en peso a un 3 % en peso.
Como se usa en el presente documento, la expresión "composición oftálmica" se refiere a una formulación, dispositivo de administración, mecanismo o sistema farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración al ojo. La expresión "composiciones oftálmicas" incluye soluciones, suspensiones, geles, ungüentos, aerosoles, dispositivos de depósito o cualquier otro tipo de formulación, dispositivo o mecanismo adecuado para el suministro a corto o largo plazo de agentes de enmascaramiento de carga de Y-cristalina, por ejemplo, moléculas difuncionales, al ojo. A diferencia de las formulaciones orales, por ejemplo, las composiciones oftálmicas exhiben características técnicas específicas asociadas a su aplicación a los ojos, que incluyen el uso de vehículos oftálmicos farmacéuticamente aceptables que evitan la inducción de diversas reacciones tales como, por ejemplo, irritación de la conjuntiva y la córnea, cierre de los párpados, secreción de lágrimas y reacciones dolorosas. De forma ventajosa, las composiciones oftálmicas específicas están en forma de soluciones o suspensiones oftálmicas (es decir, gotas para los ojos), ungüentos oftálmicos o geles oftálmicos que contienen agentes de enmascaramiento de carga de y-cristalina, por ejemplo, moléculas difuncionales. Dependiendo de la forma particular seleccionada, las composiciones pueden contener varios aditivos tales como agentes de tamponamiento, agentes de isotonización, solubilizantes, conservantes, agentes que aumentan la viscosidad, agentes quelantes, agentes antioxidantes, antibióticos, azúcares y reguladores del pH.
Algunos ejemplos de conservantes incluyen, entre otros, clorobutanol, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruros de piridinio, alcoholes de fenetilo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico, cloruro de bencetonio, copolímeros dihalogenados hidrófilos de óxido de etileno y dimetil etilenimina, y las mezclas de los mismos, y similares. Los agentes que aumentan la viscosidad se pueden seleccionar, por ejemplo, entre metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, sulfato de condroitina y las sales de los mismos. Los agentes de solubilización adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polietilenglicol, polisorbato 80 y monoestearato de polioxietileno. Los agentes quelantes habituales incluyen, entre otros, edetato de sodio, ácido cítrico, sales de ácido dietilentriamino pentaacético, ácido dietilentriamino pentametilenfosfónico y agentes estabilizantes tales como edetato de sodio e hidrogenosulfito de sodio.
Algunos tampones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a tampones de borato, tampones de fosfato, tampones de carbonato, tampones de acetato y similares. La concentración de tampón en las composiciones oftálmicas puede variar de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 150 mM o más, dependiendo del tampón particular elegido.
Como se usa en el presente documento, el término "vehículo" pretende incluir un vehículo, diluyente o excipiente adecuado para uso oftálmico. Excipiente se refiere a un ingrediente que proporciona uno o más volumen, imparte características de procesamiento satisfactorias, ayuda a controlar la velocidad de disolución y, de otro modo, proporciona características deseables adicionales a las composiciones. En particular, los excipientes se seleccionan de manera que la composición oftálmica no desencadene una secreción de lágrimas que arrastre al ingrediente activo. Los excipientes aceptables son bien conocidos por el experto en la materia, que sabrá cómo seleccionarlos dependiendo de la formulación deseada.
En una realización, el agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina se administra en forma de un dispositivo oftálmico, tal como una lente de contacto o un tapón lagrimal. Los dispositivos oftálmicos adecuados incluyen dispositivos biocompatibles con una calidad correctiva, cosmética o terapéutica.
En una realización, el agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina se puede adherir, incorporar o asociar a una lente de contacto, opcionalmente en forma de una composición de liberación controlada. La lente de contacto se puede producir utilizando materiales conocidos, por ejemplo, sin limitación, hidrogeles, hidrogeles de silicona, elastómeros de silicona y materiales permeables a gases tales como poli(metacrilato de metilo) (PMMA), polímeros de éster de ácido metacrílico, copolímeros de monómeros de (met)acrilato de oligosiloxanilalquilo/ácido metacrílico y similares. Algunos ejemplos específicos de materiales para lentes oftálmicas blandas que contienen agua incluyen los que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.817.726, los polímeros de metacrilato de 2-hidroxietilo que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.905.125, los materiales para lentes oftálmicas que se describen en el documento de Solicitud de Patente Europea n.° 781.777, la lente de hidrogel que está revestida con una capa lipídica con antelación que se describe en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.942.558. También se pueden usar lentes de contacto de uso general, tales como lentes duras o rígidas de tipo córnea, y lentes de gel, hidrogel o de tipo blando que se producen a partir de los materiales conocidos anteriores.
Es habitual en la industria de lentes de contacto caracterizar las lentes de contacto en dos categorías principales; hidrogeles convencionales y de silicona. Los hidrogeles de base convencional comenzaron en forma de poli(metacrilato de hidroxietilo) (poli HEMA) y evolucionaron a copolímeros de poliHEMA con otros restos hidrófilos tales como n-vinil pirrolidona (nVP), acrilamida, dimetil acrilamida y fosforilcolinas metacriladas. También se pueden emplear lentes de alcohol polivinílico.
Los hidrogeles de silicona (SiH) consisten por lo general en copolímeros de monómeros, prepolímeros o macrómeros de met(acrilamida) silicona o silicona metacrilada con monómeros de hidrogel convencionales habituales. Algunos ejemplos de monómeros de silicona incluyen, sin limitación, polidimetilsiloxano trisustituido, tetrasustituido, terminado en alquilo, metacrilado (PDMS) y copolímeros en bloque de silicona y monómeros hidrófilos. Los copolímeros en tribloque ABA son comunes, en los que el grupo A es un bloque hidrófilo y el grupo B es el bloque de monómero de silicona. Además de los metacrilatos, otros grupos reactivos incluyen vinilo, acrilamida o cualquier otro grupo reactivo capaz de experimentar polimerización por reacción en cadena. La reticulación y la polimerización también se pueden lograr a través de crecimiento por etapas y otros métodos de polimerización que utilizan monómeros con al menos difuncionalidad. Un ejemplo para la polimerización de crecimiento por etapas es la reacción de un grupo hidroxilo con un grupo ácido carboxílico en dos aminoácidos o a partir de ácido tereftálico y etilenglicol.
Los métodos de revestimiento basados en plasma se usan de forma habitual en hidrogeles de silicona, incluyendo oxidación de plasma y revestimientos de plasma.
Se puede producir una composición de agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina de liberación sostenida, por ejemplo, incorporando, asociando o adhiriendo a la lente de contacto la composición de agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina de acuerdo con los métodos conocidos para producir las lentes de contacto con fármacos de liberación sostenida como se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 5.658.592; 6.027.745; WO2003/003073; US-2005-0079197, o por otros medios adecuados. De forma específica, sin limitación, la lente de contacto se puede producir por adhesión del agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina a una parte de un agente de liberación sostenida finamente dividido o en gel tal como polivinilpirrolidona, hialuronato de sodio y similares. Además, se puede producir una liberación sostenida por formación de un depósito de composición de agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina tal como mediante la producción de una lente de contacto a partir de un miembro que forma una superficie delantera de la lente y un miembro que forma una superficie trasera de la lente.
En una realización, el agente de enmascaramiento de carga se puede insertar en el humor acuoso o vitreo en forma de una inyección con liberación controlada.
En una realización, el agente de enmascaramiento de carga de Y-cristalina se administra en un tapón lagrimal. Como se usa en el presente documento, la expresión tapón lagrimal se refiere a un dispositivo de un tamaño y una forma adecuados para la inserción en el canalículo lagrimal inferior o superior del ojo a través, respectivamente, del punto lagrimal inferior o superior.
En una realización, el agente de enmascaramiento de la carga de Y-cristalina se administra por iontoforesis. La iontoforesis es una técnica que utiliza una pequeña carga eléctrica para administrar un medicamento u otro compuesto químico a través de la piel.
En una realización, la composición oftálmica se administra usando mejora de ultrasonidos.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplos
Métodos
Las secuencias de ADN de cristalina yD y yS se encuentran en plásmidos pQel que fueron proporcionados por los Laboratorios King en Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, MA). Las secuencias de proteína y-cristalina contienen una etiqueta de histidina N-terminal 6 x (etiqueta His) con fines de purificación. Los plásmidos se transformaron en una línea celular competente de clonación para crear ADN de plásmido adicional. Los plásmidos se transformaron posteriormente en una línea celular competente para la expresión de síntesis de proteínas (células TAM 1 de E. coli (Active Motif. Carlsbad, CA)).
El ADN de plásmido de Y-cristalina se transformó por vía química en células de E. coli M15pRep para síntesis de proteínas. Se hicieron crecer cultivos de 1 l para la purificación de proteínas. La proteína Y-cristalina se purificó por cromatografía de afinidad de Ni. La etiqueta His N-terminal contenida en las proteínas de Y-cristalina se une de forma preferente a la columna de Ni. La proteína unida se puede eluir con un gradiente de imidazol que se une de forma competitiva al Ni, lo que libera la proteína purificada. El procedimiento para la purificación es, de forma breve (como anteriormente): la proteína se carga en la columna y se lava en primer lugar con imidazol 20 mM (0 % de B), a continuación 35 mM (10 % de B), y a continuación 60 mM (20 % de B). A continuación, se eluye la proteína a imidazol 150 mM (57 % de B). La pureza se confirmó por electroforesis en gel de SDS PAGE y cromatografía líquida rápida de proteínas (FPLC).
Protocolo de modificación química:
1) Un lote de proteína purificada se intercambió con tampón en PBS pH = 6,8 usando una columna de desalación HiTrap™.
(2) La concentración (A280) se midió antes de la adición de CA(PEG)n.
(3) Se añadieron 100 mg de CA(PEG)n a un lote de 3 a 5 ml de la proteína anterior.
(4) La mezcla se puso en un agitador a 4 °C a 250 rpm durante la noche.
Ejemplo 1: Dispersión dinámica de luz de la proteína YD-cristalina no modificada
En primer lugar, se estudio por DLS una solución de proteína YD-cristalina no modificada a una concentración de 0,1 mg/ml. La función de correlación medida g2-1 se representa gráficamente frente al período de desfase (período de retraso) para el ángulo de dispersión de 30° en la Figura 2. El análisis CONTIN del peso de varios tiempos de relajación se muestra en la Figura 3 para ángulos de dispersión que varían desde 30° a 60°. Está claro que hay dos poblaciones en la solución, una que corresponde a los agregados y la otra que corresponde a la proteína no agregada. El análisis de estos datos utilizando la teoría de la dispersión dinámica de la luz, como se muestra en la Figura 4, muestra que los radios de giro hidrodinámico correspondientes son de 64 nm y 1,2 nm, respectivamente. Ejemplo 2: Dispersión dinámica de luz de la proteína YD-cristalina modificada con CA(PEG)4 (referencia)
Los resultados correspondientes como en el Ejemplo 1 para modificaciones con CA(PEG)4 se dan en las Figuras 57, con resultado de que el agregado está ausente y el tamaño de la proteína sin agregar es de 2 nm. La concentración es de 0,9 mg/ml de proteína y 33 mg/ml de CA(PEG)4. CA(PEG)4 es
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 3: Dispersión dinámica de luz de la proteína YD-cristalina modificada con CA(PEG)i
Los resultados correspondientes como en el Ejemplo 1 para modificaciones con CA(PEG)1 se dan en las Figuras 8­ 10, con resultado de que el agregado está ausente y el tamaño de la proteína sin agregar es de 2 nm. La concentración es de 0,9 mg/ml de proteína y 33 mg/ml de CA(PEG)i. CA(PEG)i es
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 4: Dispersión dinámica de luz de la proteína YD-cristalina modificada con CA(PEG)2
Los resultados correspondientes como en el Ejemplo 1 para modificaciones con CA(PEG)2 se dan en las Figuras 11­ 13, con resultado de que el agregado está ausente y el tamaño de la proteína sin agregar es de 2 nm. La concentración es de 0,4 mg/ml de proteína y 15 mg/ml de CA(PEG)2. CA(PEG)2 es
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 5: Dispersión dinámica de luz de la proteína YD-cristalina modificada con CA(PEG)3
Los resultados correspondientes como en el Ejemplo 1 para modificaciones con CA(PEG)3 se dan en las Figuras 14­ 16, con resultado de que el agregado está ausente y el tamaño de la proteína sin agregar es de 2 nm. La concentración es de 0,3 mg/ml de proteína y 11 mg/ml de CA(PEG)2. CA(PEG)2 es
Figure imgf000009_0004
Conclusión: Todos los CA(PEG)1-4 son agentes eficaces en prevenir completamente la agregación de la proteína YD-cristalina según se determina mediante dispersión dinámica de luz. CA(PEG)4 es solo con fines de referencia.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan con un sustituyente, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Algunos sustituyentes a modo de ejemplo incluyen independientemente uno o más grupos alquilo, grupos fenilo, grupos cicloalquilo, halógenos, grupos alquilo halogenados y otros, y/o las combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "grupo alquilo", solo o como parte de un resto mayor (alquilamina, alcoxi y similares) es preferentemente un grupo alifático saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o un grupo cicloalifático saturado con 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente, tal como con grupos seleccionados de alquilo C1-C12, arilo C6-C14, alcoxi, amina, ésteres tales como -COO(R), acetatos tales como -O-CO-(R), éteres tales como -CO(R) y -O(alquilo C1-C12), -COOH, halógenos (preferentemente F, Cl, Br o I), alquilo C1-C12 fluorado o perfluorado, -OH, -S(R), -SiO(R2), -Si(R3) y similares, en los que cada R es independientemente un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10 o arilo C6-C14.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, significa hidrocarburos cíclicos saturados, es decir, compuestos en los que todos los átomos del anillo son carbonos. Algunos ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en el presente documento, un "arilo", solo o como parte de un resto mayor (por ejemplo, diarilamina) es un grupo aromático carbocíclico, que incluye preferentemente 6-22 átomos de carbono. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, grupos carbocíclicos tales como fenilo, naftilo, bifenilo y fenantrilo, y pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente, tal como con grupos seleccionados entre alquilo C1-C12, arilo C6-C14, alcoxi, amina, ésteres tales como -COO(R), acetatos tales como -O-CO-(R), éteres tales como -CO(R) y -O(alquilo C1-C12), -COOH, halógenos (preferentemente F, Cl, Br, o I), alquilo C1-C12 fluorado o perfluorado, -Oh , -S(R) y -Si(R3) y similares, en los que cada R es independientemente un grupo alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10 o arilo C6-C14.
Los términos "alcoxi", como se usan en el presente documento, indican un grupo "alquil-O-", en el que el alquilo se define como anteriormente. Algunos ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi o etoxi.
Como se usa en el presente documento, el término amina incluye NH2 así como alquilaminas, arilalquilaminas y arilaminas, que son grupos alquilo, arilo o arilalquilo amino secundarios o terciarios, en donde los grupos alquilo y los grupos arilo son como se han definido anteriormente. El punto de unión de la alquilamina, arilamina o arilalquilamina está en el nitrógeno. Algunos ejemplos incluyen metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, etilpropilamina, etilhexilamina, ciclohexilamina, fenetilamina, fenilisopropilamina y similares. Las alquilaminas, arilalquilaminas y arilaminas no están limitadas, y pueden ser, por ejemplo, alquilaminas C1-C20, arilalquilaminas C6-C22, arilaminas C6-C22.
Los términos "un", "una" y "uno" no indican ninguna limitación de cantidad, sino que en su lugar indican la presencia de al menos uno de los elementos a los que se hace referencia. El término "o" significa "y/o". Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se deben interpretar como términos abiertos (es decir, cuyo significado es "que incluye, pero no se limita a"). Todos los intervalos descritos en el presente documento son inclusivos y combinables.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición oftálmica que comprende una molécula difuncional, en la que la molécula difuncional es
Figure imgf000011_0001
2. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición oftálmica es una gota ocular.
3. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición oftálmica está en forma de una solución oftálmica, una suspensión oftálmica, una pomada oftálmica, una pulverización, o un gel oftálmico.
4. La composición oftálmica de la reivindicación 3, en la que la composición oftálmica incluye un agente de tamponamiento, un agente de isotonicidad, un solubilizante, un conservante, un agente de aumento de la viscosidad, un agente quelante, un agente antioxidante, un antibiótico, un azúcar, un regulador de pH, o una combinación de los mismos.
5. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición oftálmica está comprendida en un dispositivo oftálmico.
6. La composición oftálmica de la reivindicación 5, en la que el dispositivo oftálmico está en forma de una lente de contacto o un tapón lagrimal.
7. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que la composición oftálmica es una composición de liberación sostenida.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de inhibición o reversión del progreso de formación de catarata, presbicia, o degeneración relacionada con la edad de un cristalino en un ojo.
9. Una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde en dicho método dicha composición oftálmica se administra por goteo, pulverización, inyección, e iontoforesis o refuerzo de ultrasonidos.
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