EP0971928A1 - Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)-one en tant que lingands des recepteurs 5-ht, 5-ht2 et 5-ht1-like - Google Patents

Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)-one en tant que lingands des recepteurs 5-ht, 5-ht2 et 5-ht1-like

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Publication number
EP0971928A1
EP0971928A1 EP98914928A EP98914928A EP0971928A1 EP 0971928 A1 EP0971928 A1 EP 0971928A1 EP 98914928 A EP98914928 A EP 98914928A EP 98914928 A EP98914928 A EP 98914928A EP 0971928 A1 EP0971928 A1 EP 0971928A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
mixture
mmol
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98914928A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gary Mccort
Christian Hoornaert
Caroline Cadilhac
Olivier Duclos
Eric Guilpain
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of quinoline-2 (1H) -one and of dihydroquinoline-2 (1H) -one, their preparation and their therapeutic application.
  • R 6 and R 7 each independently of one another represent either a hydrogen atom or a halogen atom 0 or a (C x -C 4 ) alkyl group
  • R 8 represents either a hydrogen atom, either a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R represents either a naphthyl, tetrahydronaphthyl, benzyl, phenyl, pyridyl, isoquinoline or benzoyl group, the said groups being able to be substituted by a chlorine atom 5 or fluorine or a methoxy group
  • E and J are each a hydrogen atom or together form a bond.
  • R ] _ and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group , either a (C x -Cg) alkyl group, or a (C ⁇ C g ) alkoxy group, or a trifluoromethyle group, or a trifluoromethoxy group, or a -COOH group, or a group -COOR 4 , or a group - CONH 2 , either a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5r or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group - HCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , either a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group,
  • R 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) p NH 2 / or a group - ( CH 2 ) n C00H, either a group - (CH 2 ) n C00R 4 , or a group - (CH 2 ) n CN, or a group
  • the preferred compounds are the compounds of formula (I) in which
  • ⁇ ⁇ represents either a single bond or a double bond, the group (G) being in position 3 or 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) - one, m is equal at 2,
  • Z represents a nitrogen atom
  • R ] _ represents either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a group
  • (C 1 -C 4 ) alkyl either a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , or a group - (CH 2 ) n CONHR 4 , or a group
  • R 5j is a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is 2, 3 or 4 and
  • A represents either a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -OCOOR 4 , -OCO (CH 2 ) n 0R 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -
  • OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined above), or a furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino group, pyridazino or oxopyrido and their salts of addition to pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • the particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • A represents a benzo group substituted by a hydroxy group, -OCOR 4 , -OCOOR 4 , -OCO (CH 2 ) n OR 4 , -OS0 2 NR 4 R 5 or -OP (0) (OH) 2 (R 4 , R 5 and n being as defined above) as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
  • Certain compounds of formula (I) may exist in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers which are also part of the invention.
  • Another object of the present invention is also the use of the compounds of formula (I) according to the invention as defined above as well as those for which A represents a benzo group optionally substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methoxy group , m is equal to 2, the group (G) is in position 4 of quinoline-2 (1H) -one or of dihydroquinoline-2 (1H) -one, R ⁇ and / or R 2 represent an atom of hydrogen, halogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R 3 a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, for the manufacture of a medicament useful for treatment and prevention various forms of pathology, such as cardiac, renal, ocular, cerebral, or lower limb ischemia, heart failure, myocardial infarction, angina, thrombosis (alone or as an adjuvant to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty
  • the compounds of formula (I) comprising a quinoline-2 (1H) -one substituted in position 4 can be synthesized according to scheme 1.
  • the compound of formula (III) thus obtained is cyclized, in the presence of a mineral or organic acid, preferably anhydrous, such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, or trifluoromethanesulfonic acid at a temperature between 10 and 150 ° C and a 2-oxo-1, 2 -dihydro-quinoline-4-acetic acid, substituted or not, of formula (IV) is obtained which is esterified with an alcohol of formula R 6 OH (where R 6 is a (C 1 -C 4 ) alkyl group), by any esterification method, preferably by the action of thionyl chloride.
  • a mineral or organic acid preferably anhydrous, such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, or trifluoromethanesulfonic acid at a temperature between 10 and 150 ° C and a 2-oxo-1, 2 -dihydro-quinoline-4-acetic acid, substituted or not, of formula (IV) is obtained which is esterified with an alcohol of
  • ester of formula (V) is reduced by a hydride in an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in dioxane or excess sodium borohydride in tetrahydrofuran at reflux. , or lithium borohydride in tetrahydrofuran at room temperature to obtain an alcohol of formula (VI) (in which m is equal to 2); the compounds of formula (VI) are obtained, in which m is equal to 3 or 4, from those where m is equal to 2 by homologation techniques known to those skilled in the art. Then the compounds of formula (VI) (in which m is equal to 2, 3 or 4) are activated into compounds of formula (VII) (in which Y represents a leaving group such as an atom of Diagram 1
  • an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in dioxane or excess sodium borohydride in tetrahydrofuran at reflux. , or lithium borohydride in tetrahydrofuran at room temperature
  • R 3 # H chlorine or bromine for example by reaction with thionyl chloride in chloroform at reflux or dibromotri phenylphosphorane at room temperature in dichloromethane or in compounds of formula (VII) (in which Y represents a leaving group such as the groups methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy), for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
  • a base such as pyridine or triethylamine.
  • the corresponding compound of formula (la) can be alkylated (in which R 3 represents a hydrogen atom) using an electrophilic agent of the R 3 Br or R 3 I type, such as for example tert-butyl bromoacetate, bromomethanesulfonamide,
  • N-methylbromomethanesulfonamide bromoacetamide, N-methylbromoacetamide, N, N-dimethylbromoacetamide or 2-bromoethyl acetate in the presence of a base such as sodium or potassium hydride, in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, in the presence or absence of a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide.
  • a compound of formula (Va) corresponding to a compound of formula (V) is reacted (in which R x represents an iodine atom, R 2 and R 6 are as defined above and R 3 is a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group) with a cyanide salt in the presence of a copper salt in a polar solvent such as dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, or with trimethyl cyanide - silyl in the presence of a palladium catalyst, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] in triethylamine at reflux to obtain a compound of formula (Vb) which can either be transformed into a compound of formula (VId) then into a compound of formula (Vie) (in which R 7 is a hydrogen atom or a (C x -C 4 ) alkyl group), or transform into a carboxamide derivative of formula (Vc)
  • a compound of formula (Via) corresponding to a compound of formula (VI) is reacted (in which R x represents an iodine atom, R is as defined above and R 3 is an atom of hydrogen or a (C x -C 4 ) alkyl group) with a thiolate such as sodium thiomethoxide in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] in an alcohol, such as ethanol, propanol or n-butanol to prepare a compound of formula (VIb) (in which R 4 is a (C x -C 4 ) alkyl group) which can be transformed by oxidation into a compound of formula (Vie).
  • a thiolate such as sodium thiomethoxide
  • an alcohol such as ethanol, propanol or n-butanol
  • the compounds of formula (I) comprising a 3, 4-dihydroquinoline-2 (1H) -one substituted in position 3 can be synthesized according to scheme 5.
  • An ortho-nitro-benzaldehyde of formula (IX) is reacted (in which R x and R 2 are as defined previously) with the - [ ⁇ -butyrolactonylidene] triphenylphosphorane at reflux of an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or toluene and a compound of formula (X) is obtained which is converted into the dihydroquinoline compound of formula (XI) (in which m is equal to 2), by a reduction-cyclization reaction, either under hydrogen in an acetic acid / tetrahydrofuran mixture in the presence of palladium, or a compound of formula (Ie) (in which R 3 represents a hydrogen atom and m is equal to 2), the alcohol of formula (XI) obtained above is oxidized to the aldehyde of
  • an alcohol of formula (XIV) (in which m is equal to 2) is obtained which is transformed into derivative of formula (XV) (in which Y represents a group leaving, for example, a chlorine or bromine atom and m is equal to 2), for example by reaction with thionyl chloride in chloroform or dibromotriphenylphosphorane in dichloromethane or in compounds of formula (XV) (in which Y represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy), for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • the compound of formula (XV) is condensed with a compound of formula (VIII) in the pure phase or in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide, at a temperature between 20 and 150 ° C., in the presence of a base such as sodium bicarbonate. If we want to prepare a compound of formula (If) (in which m is equal to 3 or 4), we carry out on the compound of formula (XI) or on the corresponding compound of formula (XIV) (in which m is equal to 2) an approval of one or two methylenic units according to methods known to those skilled in the art, then we continue according to diagram 5.
  • the compounds of formulas (le) and (If) (in which R 3 is different from a hydrogen atom) can also be obtained respectively from the compounds of formulas (le) and (Id) corresponding (in which R 3 represents a hydrogen atom), by alkylation with an electrophilic agent by means of a base such as sodium hydride or potassium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran, in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
  • a base such as sodium hydride or potassium hydroxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • 4-piperazin-1-ylfuro [3, 2, c] pyridine was prepared from 3-furanacrylic acid and 1-methyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo [3, 2, c] pyridine starting from N-methyl-pyrrole-2 -carboxaldehyde according to known methods such as for example that described by JS New et al., J. Med. Chem. , 32, pp 1147-1156 (1989) and by F. Eloy et al. J. Het. Chem. , 8 . , p 57 (1971).
  • the numbers of the compounds exemplified refer to those of the table, given below which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • the ratio (x: y) corresponds to the ratio (acid: base). '
  • Example 1 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4 - (1 (H) -pyrrolo [3, 2-c] pyridin-4-yl) piperazin-1- hydrochloride yl] ethyl] -1, 2 -dihydroquinoline-1- acetamide (2: 1)
  • reaction medium is heated to 55 ° C for 3 hours and then cooled to 5 ° C. It is hydrolyzed with 60 ml of water and extracted with ether. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. 9 g of product are obtained in the form of a yellow oil. Quantitative return
  • a mixture of 16 g (50.79 mmol) of 3 - [1- [(3, 4-dimethoxyphenyl) methyl] -1H-pyrrole-2-prop-2 -enoate is heated for 8 hours at 60 ° C. ethyl and 10 g (0.25 mole) of sodium hydroxide in 50 ml of dioxane and 25 ml of water.
  • the reaction medium is concentrated to 2/3, it is cooled in an ice bath and acidified to pH 2 with a 6N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the precipitate is filtered off, rinsed successively with water and with ether and dried under vacuum. 13 g of product are obtained in the form of a light beige solid.
  • the reaction medium is diluted with a volume of a saturated aqueous sodium chloride solution and then it is extracted with ether. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue is taken up in 30 ml of dichloromethane and this solution is added dropwise to a mixture of 40 ml of diphenylmethane and 8.8 ml of tri-n-butylamine preheated to 210 ° C. The mixture is then heated to 210 ° C. for 15 minutes and then the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature.
  • the gum obtained is triturated in 300 ml of n-pentane and purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with dichloromethane then with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2).
  • the aqueous phase is neutralized to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and the organic phase is recovered.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • reaction medium is concentrated to dryness and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2 then
  • reaction medium is cooled to room temperature and filtered through Celite.
  • the filtrate is concentrated to dryness and 15 ml of ethyl acetate are added to the residue. After trituration, it is drained and dried under vacuum.
  • the mixture is heated for 48 hours at 70 ° C and evaporated to dryness.
  • the residue is triturated in 65 ml of dichloromethane and filtered.
  • the solid thus obtained is taken up in 300 ml of a mixture of ethyl acetate: methanol (95: 5) and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the crude product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia. 0.2 g of product is obtained in the form of the base.
  • the reaction medium is filtered and the filtrate is evaporated.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (4:96) containing traces of ammonia. 1 g of base is obtained in the form of a white solid.
  • This solid is taken up in 10 ml of methanol and 0.55 ml of 2N hydrochloric ether is added. It is drained, rinsed with
  • thiazolo [4,5-c] pyridine-5-oxide To a solution of 2.60 g (19.12 mmol) of thiazolo [4,5-c] pyridine in 280 ml of chloroform is added 4.5 g (21 (03 mmol) 3-chloroperbenzoic acid and the mixture is brought for 2 hours at reflux temperature. The reaction medium is evaporated and the residue is triturated with twice 150 ml of ether. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
  • the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and diluted with 400 ml of ether.
  • the solid is drained and taken up in 200 ml of chloroform. Wash with a concentrated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • reaction medium is then diluted in 400 ml of chloroform and then washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a 3% aqueous solution of sodium bicarbonate and then a saturated aqueous solution in. sodium chloride.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (97: 3, 95: 5 then 93: 7) containing traces of ammonia.
  • the base is taken up in 10 ml of methanol and 0.54 ml of 2N hydrochloric ether is added. The solid is drained, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
  • the mixture is stirred for 48 hours at room temperature.
  • the reaction medium is concentrated to dryness, the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane and this solution is washed with water.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, first eluting with an ethyl acetate methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia and then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing traces of ammonia.
  • Example 10 (compound No. 50) 7-fluoro-4- [2- (4-pyrido [3, 4-Jb] pyrazin-5-yl piperazin-1-yl) ethyl] quinoline-2 hydrochloride (1H) - one (2: 1)
  • the acetonitrile is evaporated and 20 ml of water are added.
  • the solid is drained, rinsed with ether, taken up in 12 ml of a dichloromethane: methanol mixture (7: 3) and filtered.
  • the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia, then with an ethyl acetate: methanol mixture. (9: 1) containing traces of ammonia.
  • 6-fluoro-1-pizzarazin-1-ylîsoqumoléme To a solution of 1.05 g (5.67 mmol) of 4- (1, 1-methylethyl) pichtrazme-carboxylate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran at - 70 ° C, under nitrogen, 2.27 ml (5.67 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise. The mixture is left stirring for 15 minutes at this temperature and then 0.41 g (2.26 mmol) of l-chloro-6-fluoroisoqumoleme dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise.
  • reaction medium is hydrolyzed by adding 20 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Extraction is carried out with ethyl acetate, the organic phase is recovered, it is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: n-heptane mixture (3: 7). 0.35 g of product is obtained in the form of an amorphous white solid.
  • 1, 1-dimethylethyl is hydrogenated 1.4 g (3.10 mmol) of 4- [4- [3 - (1, 1-methylmethoxy) -1-hydroxy-3-oxopropyl] -3-n ⁇ tropy ⁇ dm-2 -yl] piperazine-1-1, 1-dimethylethylcarboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 2 g of Raney nickel activated under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) at room temperature for 4 hours. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated to dryness.
  • the solid obtained is taken up in 3 ml of methanol and 0.26 ml of a 2N hydrochloric ether solution is added, followed by 40 ml of ether. The solid is drained, rinsed with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
  • HC1 represents a hydrochloride and (x: y) the ratio (acid: base); the absence of any mention means that the compound is in the base form.
  • (d) corresponds to a fusion with decomposition.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antagonistic properties of serotonin and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the compounds of the invention were subjected to a test for inhibition of the vasopressor effect of serotonin.
  • Male rats Sprague-Dawley, Charles River ' France) weighing 250 to 300 g are used, which are anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg / ip) and which are maintained under artificial respiration (Harvard TM respirator).
  • - breathing frequency 70 ml per minute, air volume 1 ml per 100 g of body weight.
  • the animals are amyele using a metal rod, introduced by the orbit of the right eye down along the spine.
  • the right and left vagus nerves are sectioned (bivagotomy), the right carotid artery is ligated, the left carotid artery being catheterized to measure blood pressure using a pressure cell (Statham TM P23Db type).
  • a femoral vein is catheterized for the administration of various compounds.
  • the increases in mean arterial pressure induced by serotonin administered intravenously at a dose of 30 ⁇ g / kg are measured.
  • the compounds of the invention or the vehicle are administered 5 minutes (for iv studies) or 75 minutes (for oral studies) before administration of serotonin.
  • the compounds of the invention are administered in doses ranging from 0.001 to 10 mg / kg.
  • the percentage inhibition of the control response to serotonin is used to assess the antagonistic potential for serotonin of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention have also been the subject of an assay for inhibition of the binding of [H] spiroperidol to the 5-HT serotonergic receptors of the rat cerebral cortex.
  • the homogeneous mixture is centrifuged at 40,000 xg for 10 minutes then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged.
  • the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 500 mg of wet tissue per 10 ml of buffer.
  • the tissue is then subjected to a 10 minute preliminary incubation at 37 ° C in the presence of 10 ⁇ m / 1 of pargyline, then to a 20 minute incubation at 37 ° C in the presence of ' 3 H-spiroperidol (specific activity: 19 Ci per mmol) at a concentration of 0.3 nM and of the compound to be studied at concentrations ranging from 0.0001 to 100 ⁇ M.
  • the IC 50 is determined graphically, a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the specific binding is defined as being the binding displaced by 100 ⁇ M of 5-HT.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are less than 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been tested in a sumatriptan vasoconstriction model of the saphenous vein isolated from dogs (antagonistic activity at the level of the 5-HT 1 _ like receptor, according to HUMPHREY et al. In Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123).
  • Saphenous veins of Beagles or Anglopoitevin dogs are removed under pentobarbital anesthesia administered by intravenous injection.
  • the vessel is cut into a helix 0.4 cm wide and then divided into segments 0.5 cm long.
  • Each fragment, mounted between two clamps, is placed in a tank with isolated organs containing 20 ml of a physiological Krebs solution of the following composition (mM): NaCl 118; KC1 4.7; MgCl 2 1.2; CaCl 2 2.6; NaHC0 3 25; Glucose 11.1; ascorbic acid 0.11.
  • the organ maintained at 37 ° C under a stream of carbogen (95% 0 -5% C0 2 ) at pH 7.4 is connected to a Hugo Sachs type 351 isometric sensor under voltage basal of 2 g and connected to a Gould 240OS polygraph allowing the recording of blood pressure variations. Data acquisition is automated by microinformatics system. After a rest of 90 minutes interspersed with frequent rinses during which the basal tension is readjusted, the organ is stimulated by 3 ⁇ M of noradrenaline in order to check its viability. A concentration-response contractile curve for Sumatriptan is then constructed cumulatively between 10 nM and 10 ⁇ M.
  • thromboses (alone or as an adjuvant to thrombolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions. They can also be used, alone or in combination with other substances in vascular grafting procedures.
  • the compounds of the invention can be used in combination with other substances with cardiovascular or cardiopulmonary activity, such as antithrombotics, thrombolytics, ⁇ -blockers, calcium antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane inhibitors synthetase.
  • these compounds can be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, topical ocular formulations in association with suitable excipients. These forms are dosed to allow administration of 0.1 mg to 1 g, one to several times a day.

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle <o>---</o> représente une liaison simple ou double, G représente (G) en position 3 ou 4, m = 2 à 4, Z représente un atome d'azote ou un groupe -CH-, R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe amino, hydroxy, nitro, cyano, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, -COOH, -COOR4, -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -SR4, -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, -(CH2)pOH, -(CH2)pNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCN, -(CH2)n-tétrazolyle, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHOH, -(CH2)pSH, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)nSO2NR4R5, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nCONR4R5, -(CH2)pNHSO2R4, -(CH2)pNHCOR4, -(CH2)pOCOR4, R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4)alkyle, n = 1 à 4, p = 2 à 4, et A représente un groupe benzo éventuellement substitué ou un hétérocycle substitué ou non. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE QUINOLEIN-2(lH>-ONE ET DE DIHYDROQUINOLEIN-2(1H)-ONE EN TANT QUE LINGANDS DES RECEPTEURS 5-HT, 5-HT2 ET 5-HT1-LIKE
5 La présente invention a pour objet des dérivés de quinoléin-2 (1H) -one et de dihydroquinoléin-2 (1H) -one, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La demande EP 0364327 décrit des composés de formule (1] 0
dans laquelle R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome 0 d'halogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, R représente soit un groupe naphtyle, tétrahydronaphtyle, benzyle, phényle, pyridyle, isoquinoléinyle ou benzoyle, les dits groupes pouvant être substitués par un atome de chlore 5 ou de fluor ou par un groupe méthoxy et E et J sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
5 dans laquelle
=~ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, le groupe (G) représente
et est en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (1H) -one, m est égal à 2, 3 ou 4 , Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-
R]_ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cx-Cg) alkyle, soit un groupe (C^Cg) alcoxy, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5r soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe - HCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe -(CH2)pNH2/ soit un groupe - (CH2) nC00H, soit un groupe - (CH2)nC00R4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe
- (CH2)n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nC0NH2 , soit un groupe - (CH2) nC0NH0H, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4 , soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5 , soit un groupe - (CH2 ) nC0NHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2) pNHC0R4/ soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et A représente soit un groupe benzo éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un groupe thieno et pouvant être par exemple un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels A représente un groupe benzo éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe méthoxy, m est égal à 2, le groupe (G) est en position 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (1H) -one, Rx et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces composés, les composés préférés sont les composés de formule (I) dans laquelle
=^~ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, le groupe (G) étant en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 ( 1H) - one, m est égal à 2,
Z représente un atome d'azote,
R]_ représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe
(C-L-Cg) alcoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe - (CH2 ) nC0NH2 , soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , soit un groupe
- (CH2)nCONR4R5j soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et
A représente soit un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy, -OCOR4, -OCOOR4, -OCO (CH2) n0R4 , -OS02NR4R5 ou -
OP(0) (OH) 2 (R4, R5 et n étant tels que définis précédemment), soit un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables .
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle
=^~ représente une double liaison, le groupe (G) étant en position 4 de la quinoléin-2 (1H) -one, m est égal à 2, Z représente un atome d'azote, R représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle et
A représente un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy, -OCOR4, -OCOOR4, -OCO(CH2)nOR4, -OS02NR4R5 ou -OP (0) (OH) 2 (R4, R5 et n étant tels que définis précédemment) ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables .
Certains composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères qui font également partie de l'invention.
La présente invention a également pour but l'utilisation des composés de formule (I) selon l'invention tels que définis précédemment ainsi que ceux pour lesquels A représente un groupe benzo éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe méthoxy, m est égal à 2, le groupe (G) est en position 4 de la quinoléin-2 (1H) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (1H) -one, R± et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies, comme les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires.
Elle a également pour but l'utilisation des composés de formule (I) selon l'invention tels que définis précédemment, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et la prévention des hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire et des vasospasmes coronaires ou périphériques.
Selon l'invention, les composés de formule (I) comportant une quinoléin-2 (1H) -one substituée en position 4 peuvent être synthétisés selon le schéma 1.
On fait réagir de la 4- (acétyloxy) - 2H, 3H-pyrane-2 , 6-dione avec un composé de formule (II) (dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle) à température ambiante dans un solvant polaire tel que l'acide acétique. Après séchage, on cyclise le composé de formule (III) ainsi obtenu, en présence d'un acide minéral ou organique, de préférence anhydre, tel que l'acide sulfurique concentré, l'acide polyphosphorique, ou l'acide trifluorométhanesulfonique à une température comprise entre 10 et 150 °C et on obtient un acide 2 -oxo-1, 2 -dihydro-quinoléine-4 -acétique, substitué ou non, de formule (IV) que l'on estérifie avec un alcool de formule R6OH (où R6 est un groupe (C1-C4) alkyle) , par n'importe quelle méthode d' estérification, de préférence par l'action du chlorure de thionyle. Ensuite on réduit l'ester de formule (V) ainsi obtenu, par un hydrure dans un solvant aprotique comme, par exemple, 1 ' hydrure de lithium et d'aluminium dans le dioxane ou le borohydrure de sodium en excès dans le tétrahydrofurane au reflux, ou le borohydrure de lithium dans le tétrahydrofurane à température ambiante pour obtenir un alcool de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2) ; on obtient les composés de formule (VI) , dans laquelle m est égal à 3 ou 4 , à partir de ceux où m est égal à 2 par des techniques d'homologation connues de l'homme du métier. Ensuite on active les composés de formule (VI) (dans laquelle m est égal à 2, 3 ou 4) en composés de formule (VII) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel qu'un atome de Schéma 1
(II) :ιn;
.IV) (V)
:ia) R3 =
:ib) , R3 # H chlore ou de brome) par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme au reflux ou le dibromotri phénylphosphorane à température ambiante dans le dichloro méthane ou en composés de formule (VII) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para- toluènesulfonyloxy) , par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine . Finalement on fait réagir les composés de formule (VII) avec un composé de formule (VIII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 °C et 150 °C, de préférence dans 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (la) ou (Ib) .
Dans une variante selon l'invention, pour préparer un composé de formule (Ib) (dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène), on peut réaliser l'alkylation du composé de formule (la) correspondant (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène) à l'aide d'un agent électrophile du type R3Br ou R3I, tel que par exemple le bromoacétate de tert-butyle, la bromométhanesulfonamide, la
N-méthylbromométhanesulfonamide , la bromoacétamide, la N-méthylbromoacétamide , la N, N-diméthylbromoacétamide ou l'acétate de 2-bromoéthyle en présence d'une base telle que 1 ' hydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium.
Si on veut préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)nCOOH, on réalise une désestérification des composés de formule (Ib) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe - (CH2) nCOOR4.
Si on veut préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)pOH, on réalise une désacétylation des composés de formule (Ib) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe (CH2) OCOR4
Pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe cyano, -CONH2, -COOH, -COOR4, -SR4 ou -S02R4 où R4 est un groupe (C1-C4) alkyle, la cyclisation du composé de formule (III) en quinoléinόne de formule (IV) étant défavorisée, on conduit plutôt la synthèse des composés de formules (V) et (VI) correspondants selon les schémas 2 et 3.
Schéma 2
(VId) (Vie )
(Va) (Vb) (Vc)
Selon le schéma 2, on fait réagir un composé de formule (Va) correspondant à un composé de formule (V) (dans laquelle Rx représente un atome d'iode, R2 et R6 sont tels que définis précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) avec un sel de cyanure en présence d'un sel de cuivre dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone , ou avec le cyanure de triméthyl- silyle en présence d'un catalyseur de palladium, de préférence du tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] dans la triéthylamine au reflux pour obtenir un composé de formule (Vb) que l'on peut soit transformer en composé de formule (VId) puis en composé de formule (Vie) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) , soit transformer en dérivé carboxamide de formule (Vc) par des méthodes classiques connues de 1 ' hommme du métier.
Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (Via) correspondant à un composé de formule (VI) (dans laquelle Rx représente un atome d'iode, R est tel que défini précédemment et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) avec un thiolate tel que le thiomethoxyde de sodium en présence de tétrakis (triphénylphosphine) palladium [0] dans un alcool, tel que 1 ' éthanol , le propanol ou le n-butanol pour préparer un composé de formule (VIb) (dans laquelle R4 est un groupe (Cx-C4) alkyle) que l'on peut transformer par oxydation en composé de formule (Vie) .
Pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe nitro, amino, -NHCOR4, -NHS02R4 ou -N(R4)2, R4 étant un groupe (Cx-C4) alkyle, on conduit la synthèse des composés de formule (VII) correspondants selon le schéma 4.
On réalise la nitration d'un composé de formule (Vlla) correspondant à un composé de formule (VII) (dans laquelle Rx est un atome d'hydrogène, X un atome d'halogène et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle) pour obtenir un composé de formule (Vllb) que l'on transforme en composé de formule (VIle) par réduction à l'hydrogène, composé que l'on transforme soit en composé de formule (VIId) par réaction avec un chlorure d'acide carboxylique de formule R4C0C1, soit en composé de formule (Vile) par réaction avec un chlorure Schéma 4
(viib) (VIIc) (Vllf)
(Vlld) d'acide sulfonique de formule R4S02C1, soit en composé de formule (Vllf) par réaction de N-dialkylation . Ensuite on fait réagir ces composés avec un composé de formule (VIII) selon le schéma 1.
Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe hydroxy, on peut réaliser une désalkylation du composé alcoxyle correspondant de formule (I) (dans laquelle Rx et/ou R2 représentent un groupe alcoxyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, comme par exemple un traitement à l'acide bromhydrique à 48 % dans l'eau.
Selon l'invention, les composés de formule (I) comprenant une 3 , 4-dihydroquinoléin-2 (1H) -one substituée en position 3 peuvent être synthétisés selon le schéma 5. On fait réagir un ortho-nitro-benzaldéhyde de formule (IX) (dans laquelle Rx et R2 sont tels que définis précédemment) avec le - [γ-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane au reflux d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le toluène et on obtient un composé de formule (X) que l'on transforme en dihydroquinoléinone de formule (XI) (dans laquelle m est égal à 2), par une réaction de réduction- cyclisation, soit sous hydrogène dans un mélange acide acétique /tétrahydrofurane en présence de palladium, soit un composé de formule (le) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 2) , on oxyde l'alcool de formule (XI) obtenu précédemment en aldéhyde de formule (XII), de préférence par la 1 , 1 , 1-triacétoxy-l , 1-dihydro-l , 2- benzodioxol-3 (1H) -one (réactif de Dess-Martin) dans le dichlorométhane ou par le système tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde , en présence de tamis moléculaire 4 Â, également dans le dichlorométhane et sous hydrogène dans le tétrahydrofurane en présence de platine et d'acide ortho-phosphorique anhydre lorsque Rx ou R2 représente un atome d'halogène, soit sans hydrogène supplémentaire, en présence de zinc et d'acide chlorhydrique concentré dans la N-méthyl pyrrolidone, lorsque Rx ou R2 représente un groupe -OS02CF3. Ensuite, si on désire obtenir on condense le composé ainsi obtenu avec un composé de formule (VIII), par une réaction d'amination réductrice en présence de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoboro- hydrure de sodium dans 1 ' éthanol . Pour préparer les composés de formule (Id) (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et m est égal à 3 ou 4) , on réalise sur le composé de formule (XI) ou sur le composé de formule (XII) correspondant (dans lesquelles m est égal à 2), une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 5.
Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (le) où R3 est différent d'un atome d'hydrogène, alors on transforme Schéma 5
(XIII)
(XI)
(XIV) (XII)
l'alcool de formule (XI) (dans laquelle m est égal à 2) en composé de formule (XIII) (dans laquelle P représente un groupe protecteur comme par exemple un groupe trialkyl- silyle) , par réaction avec un composé tel que par exemple le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle, puis on fait réagir le composé (XIII) ainsi obtenu avec un agent électrophile de type R3Br ou R3I (dans laquelle R3 est tel que défini précédemment) en présence d'une base comme 1 ' hydrure ' de sodium, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du tétrahydrofurane. Après déprotection, par exemple au moyen de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane, on obtient un alcool de formule (XIV) (dans laquelle m est égal à 2) que l'on transforme en dérivé de formule (XV) (dans laquelle Y représente un groupe partant par exemple un atome de chlore ou de brome et m est égal à 2) , par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme ou le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou en composés de formule (XV) (dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para-toluènesulfonyloxy) , par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine . Finalement on condense le composé de formule (XV) avec un composé de formule (VIII) en phase pure ou dans un solvant tel que 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 150 °C, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium. Si on veut préparer un composé de formule (If) (dans laquelle m est égal à 3 ou 4) , on réalise sur le composé de formule (XI) ou sur le composé de formule (XIV) correspondant (dans lesquelles m est égal à 2) une homologation de une ou deux unités méthyléniques suivant des méthodes connues de l'homme du métier puis on continue selon le schéma 5.
On peut également obtenir les composés de formules (le) et (If) (dans lesquelles R3 est différent d'un atome d'hydrogène) respectivement à partir des composés de formules (le) et (Id) correspondants (dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène), par alkylation avec un agent electrophile au moyen d'une base telle que 1 ' hydrure de sodium ou 1 ' hydroxyde de potassium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, en présence ou non d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Ainsi la 4- (acétyloxy) - 2H, 3H-pyrane-2 , 6-dione est préparée à partir de l'acide 3 -oxo-glutarique selon E.G. FRANDSEN et N. JACOBSEN, J. Che . Soc . Perkin I, pp 933-6 (1978).
Le procédé de cyclisation est adapté de ceux décrits dans les demandes de brevets européens EP0364327 et EP0577325. L'introduction d'un nitrile sur les composés de formule (V) est réalisée selon la méthodologie décrite par N. CHANTANI et T. HANAFUSA, J. Org . Chem . 5_1, pp 4714-4716 (1986) .
La substitution nucléophile aromatique des aryles iodés, par des thiolates est basée sur la méthode de T. MIGITAL et coll. Bull. Chem . Soc . Japan, 5_2, pp 1385 (1980). Le 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde est préparé à partir du 5-hydroxy-2-nitrobenzaldéhyde selon Galun et coll. J". Het. Chem . 16 , p 221 (1979) .
L' - [γ-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane est préparée selon H. Zimmer et coll. J. Het . Chem . 2 , p 95 (1965) et Helv. Chim . Acta 4_6_, p 1580 (1963), à partir de l' -bromobu- tyrolactone.
La méthode de synthèse des composés de formule (V) par une réaction de réduction-cyclisation est décrite dans T. Jean et coll., J. Med. Chem. , 16., p 663 (1973).
Les méthodes d'hydrogénation en présence d'un halogène ou d'un triflate sont publiées dans le brevet allemand DE3006748 et dans T. Rossi et coll., J. Am. Chem . Soc . , 115 , p 5843 (1993), respectivement.
La méthode d'oxydation d'alcools par le réactif de Dess-Martin est décrite dans D. Dess et J. Martin J". Org. Chem . 4_8, P 4155 (1983) et R. Ireland et L. Liu, J. Org. Chem . 5_8_, p 2899 (1993) .
La méthode d'oxydation d'alcools par la tétrapropylammonium perruthénate/N-méthyl morpholine N-oxyde est adaptée de celle décrite par . Griffith et coll. J". C. S . Chem . Com . , p 1625 (1987) .
La méthode de bromation d'alcools et d'ethers silylés par le dibromotriphénylphosphorane est inspirée de celles de' J. Aizpurua J. Org. Chem . , 5_1 , p 4941 (1986) et de J. Sandri et coll. Synth . Commun . 22. , p 2945 (1992).
La 4-pipérazin-l-ylfuro [3 , 2 , c] pyridine a été préparée à partir de l'acide 3-furanacrylique et la l-méthyl-4- pipérazin-1-ylpyrrolo [3 , 2 , c] pyridine à partir du N-méthyl - pyrrole-2 -carboxaldehyde selon des méthodes connues comme par exemple celle décrite par J.S. New et coll., J. Med . Chem . , 32 , pp 1147-1156 (1989) et par F. Eloy et coll. J. Het . Chem. , 8., p 57 (1971) .
La 7-méthoxyisoquinoléin-l (2H) one est préparée selon la méthode décrite par J.F. Ajao, J". Het. Chem. , 22., P 329-331, (1985) .
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus .
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide :base) . '
Exemple 1 (composé n° 25) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4- [2- [4 - (1 (H) -pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] -1 , 2 -dihydroquinoléine-l- acétamide (2:1)
1.1. 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2 -oxo-1 , 2 -dihydroquinoléine- l-acétamide
1.1.1. acide 3 - (acétyloxy) -5- [ (3-fluorophényl) amino] -5- oxopent-2 -énoïque Dans un ballon de 1 litre, on dissout 20 g (180 mmoles) de
3 -fluorobenzèneamine dans 85 ml d'acide acétique, on agite la solution à la température ambiante et on ajoute 36 g (212 mmoles) de 4- (acétyloxy) -2H, 3H-pyrane-2 , 6-dione . Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le milieu reactionnel sur 1,5 litres d'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. On récupère le produit sous forme d'un solide blanc que l'on essore, que l'on rince successivement à l'eau et à l'éther et que l'on sèche sous vide. On obtient 37,38 g de produit. Rendement = 74 %
Point de fusion = 133-134 °C
1.1.2. acide 5 (7) -fluoro-2-oxo-l , 2-dihydroquinoléine-4- acétique Dans un ballon de 250 ml contenant 115 ml d'acide sulfurique concentré, on introduit par peties quantités 37 g (131 mmoles) d'acide 3- (acétyloxy) -5- [ (3-fluorophényl) amino] - 5-oxopent-2-énoïque et on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 45 °C puis pendant 2 heures à 100 °C. Après refroidissement on verse le milieu reactionnel dans 1 litre d'eau glacée et on agite le mélange pendant 15 minutes. On essore le solide obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche pendant 48 heures sur pentoxyde de phosphore à 50 °C sous vide .
On obtient 24,36 g d'un mélange de 82 % d'acide 7-fluoro-2- oxo-1, 2 -dihydroquinoléine-4 -acétique et de 18 % d'acide 5-fluoro-2 -oxo-1 , 2 -dihydroquinoléine-4 -acétique que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 84 %
Point de fusion = 250 °C (fusion avec décomposition)
1.1.3 7-fluoro-2-oxo-l , 2 -dihydroquinoléine-4 -acétate de méthyle Dans un ballon de 500 ml on introduit 24,81 g (122 mmoles) d'acide 5 (7) -fluoro-2-oxo-l , 2 -dihydroquinoléine-4 -acétique et 190 ml de méthanol . On refroidit la suspension ainsi obtenue dans un bain de glace, on la place sous agitation et on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 24,5 ml (336 mmoles) de chlorure de thionyle. On laisse le milieu reactionnel sous agitation pendant une nuit à la température ambiante puis pendant 3 heures à 50 °C. On évapore sous vide, on reprend le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 110 ml d'une solution aqueuse glacée d' hydrogénocarbonate de sodium à 3 % et on laisse le mélange sous agitation. On récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On obtient 27 g de mélange d'esters. On sépare les isomères en triturant le résidu successivement dans 500, 400 puis 300 ml d'éthanol absolu au reflux. Après la dernière trituration, on obtient un solide blanc que l'on essore, que l'on rince à 1 ' éthanol et que l'on sèche sous vide .
On obtient 17,54 g de l'isomère 7-fluoro. Rendement =- 66 % Point de fusion = 257-258 °C
1.1.4 7-fluoro-4- (2-hydroxyéthyl) quinoléin-2 (1H) -one Dans un ballon de 500 ml, sous agitation magnétique, on introduit 10,49 g (44,64 mmoles) de 7-fluoro-2 -oxo-1 , 2- dihydroquinoléine-4 -acétate de méthyle, 300 ml de tétrahydrofurane anhydre puis 6,75 g (178 mmoles) de borohydrure de sodium en poudre à 98 %. On porte le mélange à la température de reflux et on chauffe pendant 24 heures à cette température. On refroidit le milieu reactionnel par un bain de glace, on ajoute goutte à goutte 15 ml de méthanol puis 5 g (132 mmoles) de borohydrure de sodium en poudre à 98 %. On chauffe de nouveau le mélange à la température de reflux pendant 24 heures. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu par un mélange dichlorométhane : acide chlorhydrique aqueux 1 N (1:1) et on récupère le précipité. On l'essore, on le lave par du dichlorométhane et on le triture dans l'éther. Finalement on essore et on sèche sous vide . On obtient 6,85 g de produit. Rendement = 74 % Point de fusion = 224 °C
1.1.5. 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin-2 (1H) -one Dans un ballon de 250 ml, on introduit sous agitation 160 ml de chloroforme, 3 gouttes de diméthylformamide, 2 gouttes de pyridine, 4,3 g (20,77 mmoles) de 7-fluoro-4- (2-hydroxyéthyl) quinoléin-2 (1H) -one puis 7 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 4 heures. On laisse refoidir le milieu reactionnel à 5-10 °C et on le verse dans 150 ml d'une solution saturée aqueuse d' hydrogénocarbonate de sodium préalablement refroidie à 5-10 °C. On agite le mélange pendant 10-15 minutes puis on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On filtre la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. On rassemble les solides ainsi obtenus .
On obtient 4,78 g de produit Rendement quantitatif Point de fusion = 185-186 °C
1.1.6. 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2-oxo-l , 2 -dihydroquinoléine-l-acétamide A 1,0 g (4,44 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin- 2(lH)-one en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane refroidi à 0 °C, on ajoute 0,39 g (7,1 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu, 0,43 g (1,33 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium puis goutte à goutte une solution de 0,9 g (6,66 mmoles) de 2-bromoacétamide dans 13 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 °C puis pendant une nuit à la température ambiante. On concentre le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane. On essore l'insoluble, on lave le filtrat à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane :méthanol contenant des traces d'ammoniaque (98:2, 95 : 5 puis 90 : 10) . On obtient 1 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 83 % Point de fusion = 200 °C
1.2. 4 -pipérazin- 1 -yl - 1H-pyrrolo [3 , 2 - c] pyridine 1.2.1. 1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl)méthyl] -lH-pyrrole-2- carboxaldéhyde A une suspension refroidie à 0 °C de 4 g (94,6 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 % dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (31,5 mmoles) de lH-pyrrole-2 -carboxaldehyde dans
10 ml de diméthylformamide puis on agite le mélange à 0 °C pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte 11,7 g (63 mmoles) de 4- (chlorométhyl) -1 , 2 -diméthoxybenzène et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On hydrolyse le milieu reactionnel ave 30 ml d'eau puis on extrait à l'éther. On recueille la phase organique, on la lave avec 3 volumes d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient n-heptane : acétate d'ethyle (8:2, 7:3 puis 6:4).
On obtient 7 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 90 % 1.2.2. 3- [1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrole-2- prop-2 -énoate d'ethyle
A 1,4 g (34 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 % préalablement lavé à 1 ' éther diisopropylique et en suspension dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 6 ml (30 mmoles) de triéthyl phosphonoacétate dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange sous agitation à cette température pendant 20 minutes puis on ajoute goutte à goutte une solution de 7 g (28,57 mmoles) de 1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrole- 2 -carboxaldehyde dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe le milieu reactionnel à 55 °C pendant 3 heures puis on le refroidit à 5 °C. On l'hydrolyse avec 60 ml d'eau et on l'extrait à l' éther. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore. On obtient 9 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement quantitatif
1.2.3. acide 3- [1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrol- 2-yl] prop-2-énoïque
On chauffe pendant 8 heures à 60 °C un mélange de 16 g (50,79 mmoles) de 3 - [1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -1H- pyrrole-2-prop-2 -énoate d'ethyle et de 10 g (0,25 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml de dioxane et 25 ml d'eau. On concentre le milieu reactionnel aux 2/3, on le refroidit au bain de glace et on l'acidifie à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N. On essore le précipité, on le rince successivement à l'eau et à 1 ' éther et on le sèche sous vide . On obtient 13 g de produit sous forme d'un solide beige clair.
Rendement = 89 % Point de fusion = 170 °C
1.2.4. 1- [ (3, 4 -diméthoxyphényl) méthyl] -1, 5-dihydro-4H- pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4-one A un mélange de 13 g (45,3 mmoles) d'acide 3-[l-[(3,4- diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrol-2-yl] prop-2 -énoïque et de 7,5 ml (54,3 mmoles) de triéthylamine dans 60 ml de dioxane, sous atmosphère d'azote et à 5 °C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,7 ml (49,8 mmoles) de diphénylphosphoryl- azide puis on agite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante. On dilue le milieu reactionnel avec un volume d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on l'extrait à l' éther. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore. On reprend le résidu dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute cette solution goutte à goutte à un mélange de 40 ml de diphénylméthane et 8,8 ml de tri-n-butylamine préchauffé à 210 °C. On chauffe alors le mélange à 210 °C pendant 15 minutes puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On triture la gomme obtenue dans 300 ml de n-pentane et on la purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2) .
On obtient 10,4 g de produit sous forme d'un solide jaune amorphe . Rendement = 85 %
Point de fusion = 120 °C
1.2.5 4-chloro-l- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 6,5 g (24 mmoles) de 1- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -1, 5-dihydro-4H-pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4 -one et de 32 ml (0,36 mole) de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu reactionnel à sec, on reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute 50 ml d'eau. On neutralise la phase aqueuse à pH 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on récupère la phase organique. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.
On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile marron. Rendement = 55 % 1.2.6. 1- t (3 , 4 -diméthoxyphényl) méthyl] -4- [4- (phénylméthyl) pιpérazιn-1-yl] -IH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine
On chauffe à 130 °C dans une autoclave pendant 60 heures un mélange de 3,8 g (13,26 mmoles) de 4-chloro-l- [ (3 , 4- diméthoxyphényl) méthyl] -IH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine, de 4,63 ml
(26,53 mmoles) de 1- (phénylméthyl) pipérazme et de 3,7 ml
(26,53 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu.
On concentre le milieu reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2 puis
95:5) .
On obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile beige foncé .
Rendement = 68 %
1.2.7. 4 - [4 - (phénylméthyl ) pipérazin- 1 -yl ] - IH-pyrrolo [3 , 2 - c] pyridine
A 450 ml d'ammoniaque liquide refroidi à -70 °C, on ajoute par petites portions 4,0 g (178 mmoles) de sodium puis après dissolution, on obtient une solution de couleur bleue à laquelle on ajoute 3,8 g (8,87 mmoles) de 1- [ (3 , 4-dιméthoxy- phényl) méthyl] -4- [4- (phénylméthyl) pιpérazm-1-yl] -lH-pyrrolo [3 , 2 -c] pyridine en solution dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On laisse le mélange pendant 30 minutes à cette température et on ajoute du chlorure d'ammonium jusqu'à décoloration du milieu reactionnel. On évapore pendant une heure et on reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'ethyle, on lave à l'eau, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5 puis 90:10). On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile beige épaisse . Rendement = 56 %
1.2.8. 4 -pipérazin- 1-yl-lH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine
On hydrogène sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à 60 °C pendant 2 heures 1,4 g (4,8 mmoles) de 4- [4- (phénylméthyl) pipérazin- 1-yl] -IH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine dans 50 ml de méthanol en présence de 150 mg d'hydroxyde de palladium à
20 %. On refroidit le milieu reactionnel à la température ambiante et on filtre sur célite. On concentre le filtrat à sec et on ajoute au résidu 15 ml d'acétate d'ethyle. Après trituration on essore et on sèche sous vide.
On obtient 0,8 g de produit sous forme d'un solide beige.
Rendement = 83 %
Point de fusion = 145 °C
1.3. chlorhydrate de 7-fluoro-2 -oxo-4- [2 - [4- (lH-pyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4 -yl) pipérazin- 1-yl] éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-1-acétamide (2:1) A un mélange de 0,1 g (0,5 mmole) de 4 -pipérazin- 1-yl- 1H- pyrrolo [3 , 2-c] pyridine, 0,06 g (0,72 mmole) de bicarbonate de sodium et 0,05 g de iodure de potassium en solution dans 10 ml d' acétonitrile et 2 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,3 g (1,08 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2-oxo-l, 2- dihydroquinoléine-1-acétamide . On chauffe le mélange pendant 48 heures à 70 °C et on évapore à sec. On triture le résidu dans 65 ml de dichlorométhane et on essore. On reprend le solide ainsi obtenu dans 300 ml d'un mélange acétate d' éthyle : méthanol (95:5) et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,2 g de produit sous forme de base. On reprend 0,2 g de base dans 7 ml de méthanol et on ajoute 0,52 ml d'une solution d' éther chlorhydrique 2 N. On obtient un solide blanc cassé que l'on essore, que l'on rince à l' éther et que l'on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 165 mg de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc.
Rendement = 64 %
Point de fusion = 240 °C Exemple 2 (composé n° 3) chlorhydrate de 3 - [2- (4-furo [3 , 2-c] yridin-4-ylpipérazin-l- yl) éthyl] -6-méthoxy- 1 -méthyl -3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one
(2:1)
2.1. 3- (2-chloroéthyl) -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4-dihydroqui- noléin-2 (IH) -one
2.1.1. 3- [ (5-méthoxy-2-nitrophényl) méthylène] dihydrofuran- 2 (3H) -one A 5,0 g (27 mmoles) de 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde dans
200 ml de toluène, on ajoute 8,3 g (24 mmoles) de - [γ-butyrolactonylidène] triphénylphosphorane . On porte au reflux le mélange reactionnel pendant 6 heures et on le laisse refroidir pendant la nuit. On essore le précipité formé et on le sèche sous vide.
On obtient 4,0 g du produit attendu.
Rendement = 62 %
Point de fusion = 98 °C
2.1.2. 3- (2-hydroxyéthyl) -6-méthoxy-3 , 4-dihydroquinoléin- 2 (IH) -one On soumet à 40 psi (0,3 MPa) d'hydrogène à température ambiante pendant 9 heures, un mélange de 5 g (20 mmoles) de 3- [ (5-méthoxy-2 -nitrophényl) méthylène] dihydrofuran-2 (3H) -one et 0 , 7 g de palladium à 5 % sur charbon dans 100 ml de tétrahydrofurane et 0,60 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur et on évapore le filtrat . On reprend le résidu dans un minimum de dichlorométhane où le produit cristallise. On obtient 3,4 g du produit attendu. Rendement = 77 %
Point de fusion = 90 °C
2.1.3. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 6-méthoxy-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one A 2,4 g (10,84 mmoles) de 3 - (2 -hydroxyéthyl) -6-méthoxy-3 , 4- dihydroquinoléin-2 (IH) -one et 1,36 g (20 mmoles) d' imidazole dans 20 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 4,0 g (26,5 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthyl- silyle et on agite la solution à cette température pendant 3 heures . Ensuite on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 300 ml d' éther. On lave cette solution deux fois avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on la concentre. On obtient 3,5 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement quantitatif
2.1.4. 3- (2-hydroxyéthyl) -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4-dihydro- quinoléin-2 (IH) -one A 3,6 g (11,23 mmoles) de 3 - [2- [ [ (1 , 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6-méthoxy-3 , 4-dihydroquinoléin- 2(lH)-one dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à température ambiante 0,6 g (15 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On laisse en contact pendant 60 minutes puis on ajoute 1 , 6 ml (25,6 mmoles) d' iodure de méthyle et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On évapore à sec, on reprend le résidu dans 100 ml d'eau et on extrait à l' éther. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la concentre. On reprend le résidu dans 80 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 10 ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium à 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 300 ml d' éther. On lave cette solution plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2). On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une huile Rendement = 57 %
2.1.5. 3- (2-chloroéthyl) -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4-dihydroqui- noléin-2 (IH) -one A 1,5 g (6,37 mmoles) de 3 - (2 -hydroxyéthyl) -6-méthoxy-l- méthyl-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one en solution dans 30 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0 , 7 ml (9,6 mmoles) de chlorure de thionyle. Après l'addition, on porte la solution à la température de reflux pendant 1 heure, on laisse refroidir à la température ambiante et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à cette température. On évapore les solvants et on obtient le produit attendu de façon quantitative sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante .
2.2. chlorhydrate de 3- [2- (4-furo [3 , 2 -c] pyridin-4-yl pipérazin- 1-yl) éthyl] -6-méthoxy-l-méthyl-3 , 4- dihydroquinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à la température de reflux pendant 7 heures un mélange de 1 g (3,9 mmoles) de 3- (2-chloroéthyl) -6-méthoxy-l- méthyl-3 , 4-dihydroquinoléin-2 (IH) -one, de 0,8 g (3,9 mmoles) de 4-pipérazin-l-ylfuro [3 , 2-c] pyridine et de 0,65 g (7,8 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 20 ml d' acétonitrile . On filtre le milieu reactionnel et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichlorométhane (4:96) contenant des traces d' ammoniaque . On obtient 1 g de base sous forme d'un solide blanc. On prépare le chlorhydrate dans un mélange d' éther chlorhydrique 3 N et de méthanol . On obtient 0,87 g de chlorhydrate. Rendement = 45 % Point de fusion = 229-231 °C
Exemple 3 (composé n° 26) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (1-méthylpyrrolo [3 , 2-c] pyridin-4-yl)pipérazm-l-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2 : 1)
On chauffe à 60 °C un mélange de 0,3 g (1,39 mmoles) de 1 -méthyl-4 -pipérazin-1-ylpyrrolo [3 , 2 -c] pyridine, 0,47 g (2,08 mmoles) de 4 - (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin-2 (IH) - one et de 0,117 g (1,39 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide . Après 72 heures on ajoute de nouveau 0,25 g (1,10 mmoles) de 4- (2 -chloroéthyl) -7-fluoro- quinoléin-2 (IH) -one, on continue de chauffer le milieu reactionnel sous agitation pendant 24 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu dans 250 ml de dichlorométhane, on lave la solution à l'eau et on évapore le solvant. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle : méthanol (97:3 puis 94:6) contenant des traces d'ammoniaque.
On obtient 0,18 g de base sous forme d'un solide blanc cassé.
Point de fusion = 261 °C
On reprend ce solide dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,55 ml d' éther chlorhydrique 2 N. On essore, on rince à
1' éther et on sèche sous vide à 40 °C.
On obtient 0,18 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc cassé.
Rendement = 28 % Point de fusion = 213 °C (fusion avec décomposition)
Exemple 4 (composé n° 30) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- (4-thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4- ylpipérazin-1-yl) éthyl] -quinoléin-2 (IH) -one (2 : 1)
4.1. 4-pipérazin-l-ylthiazolo [4 , 5-c] pyridine
4.1.1. 4-chloro-3-nitropyridine
On chauffe à 85 °C pendant 2 heures un mélange de 20,48 g (0,146 mole) de 5-nitropyridin-4 (3H) -one et de 70 ml de chlorure de phosphoryle puis on évapore le milieu reactionnel à sec. On ajoute 200 g de glace pilée, on ajuste le pH à 7 avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et on ajoute 200 ml d'eau. On extrait le mélange 3 fois avec 300 ml de dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 23,17 g de produit sous forme d'une huile orange. Rendement = 99 %
4.1.2. 3-aminopyridine-4-thiol A une solution de 14,3 g (90,22 mmoles) de 4-chloro-3- nitropyridine dans 160 ml de méthanol sous agitation à la température ambiante, on ajoute une solution de 11 g (196 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 65 ml de méthanol préalablement saturée par du sulfure d'hydrogène gazeux. On porte le mélange à la température de reflux pendant 5 minutes puis on évapore à sec. On triture le résidu dans l' éther et on l'essore. On obtient 25,5 g de sel de potassium sous forme d'un solide orange. On chauffe à 70 °C une solution de 70 g (310 mmoles) de chlorure d'étain dihydrate dans 125 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique puis on ajoute par petites portions 12,78 g (45,1 mmoles) du sel de potassium précédemment obtenu en suspension dans 50 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange pendant 3 heures à la température de reflux, on refroidit le milieu reactionnel à 5 °C et on ajuste le pH à 6-7 avec une solution d'hydroxyde de sodium concentrée. On essore les sels et on extrait par 3 fois 250 ml d'éthanol absolu bouillant. On rassemble les extraits, on filtre et on concentre. On obtient 4,53 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 77 % Point de fusion = 175-177 °C
4.1.3. thiazolo [4 , 5-c] pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2,5 heures
3,20 g (25,4 mmoles) de 3-aminopyridine-4-thiol en solution dans 100 ml de triéthylformiate contenant 4 gouttes d'une solution d'acide sulfurique concentrée. On laisse refroidir le milieu reactionnel à la température ambiante et on essore l'insoluble. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'ethyle contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,77 g de produit sous forme d'un solide rose- pâle . Rendement = 51 %
Point de fusion = 111 °C
4.1.4. thiazolo [4 , 5-c] pyridine-5-oxyde A une solution de 2,60 g (19,12 mmoles) de thiazolo [4 , 5-c] pyridine dans 280 ml de chloroforme on ajoute 4,5 g (21,03 mmoles) d'acide 3 -chloroperbenzoïque et on porte le mélange pendant 2 heures à la température de reflux. On évapore le milieu reactionnel et on triture le résidu par deux fois 150 ml d' éther. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d' ammoniaque .
On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle.
Rendement = 96 %
Point de fusion = 168-170 °C
4.1.5. 4-chlorothiazolo [4 , 5-c] pyridine On chauffe à la température de reflux un mélange de 2,80 g
(18,42 mmoles) de thiazolo [4 , 5-c] pyridine 5-oxyde et de 40 ml de chlorure de phosphoryle pendant 1,5 heures puis on évapore le milieu reactionnel à sec. On reprend le résidu par 300 ml de chloroforme et on lave la solution avec 200 ml d'une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-heptane : acétate d'ethyle (6:4) contenant des traces d' ammoniaque .
On obtient 2,04 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle .
Rendement = 65 % Point de fusion = 191-192 °C
4.1.6. 4-pipérazin-l-ylthiazolo [4 , 5-c] pyridine
On chauffe dans un autoclave à 120 °C pendant 72 heures un mélange de 1 g (5,87 mmoles) de 4-chlorothiazolo [4 , 5-c] pyridine et de 3,54 g (41,1 mmoles) de pipérazine dans 30 ml d'ethanol absolu. On évapore le milieu reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (90:10 puis 85:15) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,86 g de produit sous forme d'une huile brune. Rendement = 67 % 4.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2 - (4-thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -quinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 57 °C pendant 48 heures un mélange de 0,76 g (3,45 mmoles) de 4-pipérazin-l-ylthiazolo [4 , 5-c] pyridine, 1,46 g (6,56 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-1- méthylquinoléin-2 (IH) -one, 0,49 g (5,83 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d' iodure de potassium' dans 20 ml d' acétonitrile et 3 ml de diméthylformamide . On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante et on dilue par 400 ml d' éther. On essore le solide et on le reprend dans 200 ml de chloroforme. On lave avec une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d' éthyle : méthanol (95:5) puis avec un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,67 g de base sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 48 % Point de fusion = 261-262 °C
On prépare le chlorhydrate dans 1 ' éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Point de fusion = 254-255 °C
Exemple 5 (composé n° 34) chlorhydrate de 7-f luoro-N-méthyl -2 -oxo-4- [2- (4-thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1, 2-dihydroquinoléi- ne-1-acétamide (2:1)
5.1. chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4- thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-1 -acétique (2:1) On ajoute, goutte à goutte, 4,1 ml (2,05 mmoles) d'une solution à 0,5 M de bromoacétate de tert-butyle dans le tétrahydrofurane à un mélange de 0,66 g (1,63 mmoles) de 7-fluoro-4- [2- (4 -thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l- yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one, 0,119 g (2,11 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu et 0,105 g (0,325 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de tétrahydrofurane à 0-5 °C. Après 30 minutes à 0-5 °C, on laisse remonter la température à l'ambiante et on continue l'agitation pendant 15 heures. On évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu dans 150 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (5:95) contenant des traces d'ammoniaque et on obtient 0,81 g de N-acétate de tert-butyle sous forme d'huile épaisse incolore.
Rendement = 96 %
A 0,8 g (1,54 mmoles) de cette huile, on ajoute 50 ml d'une solution 3 Ν d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'ethyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On évapore à sec, on triture le solide blanc obtenu à 1 ' éther et on le sèche sous vide . On obtient 0,661 g de chlorhydrate que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 80 %
5.2. chlorhydrate de 7-f luoro-N-méthyl -2 -oxo-4 - [2- (4- thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1,2- dihydroquinoléine-l-acétamide (2:1)
A 0,325 g (0,6 mmole) de chlorhydrate de l'acide 7-fluoro-2- oxo-4- [2- (4 -thiazolo [4 , 5-c] pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1 , 2-dihydroquinoléine-l-acétique dans 22 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,3 ml (0,72 mmole) de triéthylamine et 0,275 g (0,72 mmole) d' hexafluorophosphate de O- (lH-benzotriazol-1-yl) -N, N, N' , N' -tétraméthyluronium et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. Ensuite on fait barboter pendant une heure dans le mélange de la méthylamine gazeuse puis on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température. On dilue alors le milieu reactionnel dans 400 ml de chloroforme puis on lave successivement par une solution aqueuse saturée en chlorure d' ammonium, une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (97:3, 95:5 puis 93:7) contenant des traces d'ammoniaque.
On obtient 0,21 g de base sous forme d'un solide amorphe de couleur blanc cassé.
Rendement = 72 %
On reprend la base dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,54 ml d' éther chlorhydrique 2 N. On essore le solide, on le rince à 1 ' éther et on le sèche sous vide à 40 °C.
On obtient 0,23 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc .
Point de fusion = 181 °C (fusion avec décomposition)
Exemple 6 (composé n° 16) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-méthoxyisoquinoléin-l-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)
6.1. 7-méthoxy-l-piρérazin-l-ylisoquinoléine 6.1.1. l-chloro-7-méthoxyisoquinoléine
On chauffe pendant 2 heures à la température de reflux 38 g (0,217 mole) de 7-méthoxyisoquinoléin-l (2H) -one dans 20 ml de chlorure de phosphoryle. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu dans 700 g d'eau glacée et on neutralise en ajoutant du bicarbonate de sodium solide. On extrait le mélange par du dichlorométhane et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre. On reprend le résidu dans un mélange de 500 ml d' éther et de 100 ml de n-pentane en présence de charbon activé. On filtre et on évapore le filtrat. On obtient 34 g de produit. Rendement = 81 % Point de fusion = 74-75 °C
6.1.2. 4- (7-méthoxyisoquinoléin-l-yl) pipérazine-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A 8,09 g (43,41 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de (1 , 1-diméthyléthyle) dans 175 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 °C sous azote, on ajoute goutte à goutte 17,3 ml (43,25 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans 1 ' hexane . On laisse le mélange sous agitation pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte 4 g (20,67 mmoles) de l-chloro-7-méthoxyisoquinoléine en solution dans 75 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 0,5 heure puis on hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 400 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l' éther, on récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :n-heptane (1:3 puis 2:3). On obtient 6,2 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé .
Rendement = 87 % Point de fusion = 136-138 °C
6.1.3. 7-méthoxy-l-pipérazin-l-ylisoquinoléine
On agite pendant 16 heures à la température ambiante une suspension de 6,1 g (17,78 mmoles) de 4- (7-méthoxyisoqui- noléin-l-yl) pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'ethyle et 75 ml d'acétate d'ethyle chlorhydrique 3 N. On essore le solide blanc obtenu, on rince à l'acétate d'ethyle puis à 1 ' éther et on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 5,56 g de chlorhydrate sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 211-213 °C On dissout le solide dans 70 ml d'eau, on ajuste le pH à 10- 11 avec une solution d' hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par du chloroforme.
On obtient 4,2 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 99 % Point de fusion = 86-87 °C 6.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-méthoxyisoquino- léin-1-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 55 °C pendant 96 heures un mélange de 0,5 g (2,04 mmoles) de 7-méthoxy-l-pipérazin-l-ylisoquinoléine,
0,92 g (4,13 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléin- 2(lH)-one, 0,34 g (4,08 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d' iodure de potassium dans 20 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (8:1). On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante et on dilue par 50 ml d' éther. On essore le précipité et on le reprend dans 150 ml de chloroforme. On lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,454 g de base sous forme d'un solide blanc. Rendement = 52 %
Point de fusion = 257-258 °C
On prépare le chlorhydrate dans l' éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Point de fusion = 227 °C (fusion avec décomposition)
Exemple 7 (composé n° 11) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-hydroxyisoquinoléin-l- yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)
On chauffe à la température de reflux pendant 10 heures
0,25 g (0,58 mmole) de 7-fluoro-4- [2- [4- (7-méthoxyisoquino- léin-1-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one dans 20 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 %. On refroidit le milieu reactionnel à 5 °C, on essore le précipité obtenu, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide à 40 °C.
On obtient 0,33 g de bromhydrate (2:1) que l'on reprend dans 25 ml d'ethanol absolu saturé en acide chlorhydrique gazeux. On agite la suspension obtenue prendant 6 heures à 30 °C et on la refroidit à la température ambiante. On récupère le précipité, on l'essore, on le rince avec de 1 ' éthanol et on le sèche sous vide à 40 °C. On obtient 0,27 g de chlorhydrate. Rendement = 98 %
Point de fusion = 225-227 °C
Exemple 8 (compose n° 44)
7-fluoro-4- [2-(4- [1,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridin-4- ylpipérazin-1-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one
8.1. 4-pipérazin-l-yl- [1,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine
8.1.1. 2-chloro-3 , 4-diaminopyridine
On chauffe à 100 °C pendant 17 heures 23,1 g (0,146 mole) de 4-chloro-3 -nitropyridine dans 140 ml d'ethanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu reactionnel à sec. On ajoute par petites quantités le solide obtenu à une solution préchauffée à 80 °C de 229,5 g (1,02 moles) de chlorure d'étain dihydrate dans 375 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ensuite le mélange à la température de reflux pendant 1,5 heures. On refroidit le milieu reactionnel à 5 °C, on ajuste le pH à 8-9 avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On essore le précipité et on l'extrait pendant 24 heures dans un appareil d'extraction solide-liquide en utilisant 700 ml d'un mélange benzène : chloroforme (1:1) . Parallèlement on extrait le filtrat avec 3 fois 400 ml d'acétate d'ethyle. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre . On obtient 11,58 g de produit sous forme d'un solide de couleur pêche . Rendement = 60 % Point de fusion = 162 °C
8.1.2. 4-chloro- [1 , 2 , 5] -thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine
A 0,2 g (1,4 mmoles) de 2-chloro-3 , 4-diaminopyridine en suspension dans un mélange de 0,56 ml (6,94 mmoles) de pyridine et de 6 ml de dichlorométhane à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,20 ml (2,8 mmoles) de chlorure de thionyle et on laisse le mélange pendant une heure sous agitation. On ajoute alors 0,1 ml (1,4 mmoles) de chlorure de thionyle et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec, on reprend le résidu par 6 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane .
On obtient 0,2 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 84 % Point de fusion = 115-117 °C
8.1.3. 4- (pipérazin- 1-yl) - [1,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures un mélange de 0,18 g (1,05 mmoles) de 4-chloro- [1 , 2 , 5] thiadiazolo [3 , 4 -c] pyridine et de 0,46 g (5,34 mmoles) de pipérazine dans 6 ml d'alcool isoamylique. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu dans 75 ml de dichlorométhane et on lave cette solution avec 10 ml d'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (9:1) contenant des traces d' ammoniaque .
On obtient 0,17 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle . Rendement = 72 %
8.2. 7-fluoro-4- [2-(4-[l,2,5] thiadiazolo [3 , 4-c] pyridin-4- ylpipérazin-1-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one On chauffe à 50 °C pendant 48 heures un mélange de 0,245 g (1,09 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléine-2 (IH) - one, 0,16 g (0,723 mmole) de 4- (pipérazin-1-yl) -1 , 2 , 5- thiadiazolo [3 , 4-c] pyridine, 0,122 g (1,45 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,04 g d' iodure de potassium dans 8 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (3:1) . On ajoute de nouveau 0,326 g (1,45 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -
7-fluoroquinoléine-2 (IH) -one et 0,121 g (1,44 mmoles) de bicarbonate de potassium et on poursuit le chauffage pendant 72 heures. On évapore à sec, on reprend le résidu par 5 ml d'eau et on essore le précipité. On le rince à 1 ' éther et on le sèche sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'ethyle puis avec un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,2 g de base sous forme d'un solide jaune. Rendement = 67 % Point de fusion = 200-202 °C
Exemple 9 (composé n° 45) chlorhydrate de 7-fluoro-2-oxo-4- [2- (4- [1 , 2 , 5] -thiadiazolo
[3 , 4-c]pyridin-4-ylpipérazin-l-yl) éthyl] -1, 2 -dihydroquinoléine-l-acétamide (2:1)
A une suspension refroidie à 0 °C de 0,12 g (0,292 mmoles) de 7-fluoro-4- [2- [4- (1,2, 5-thiadiazolo [3 , 4-c] pyridin-4 -yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one, 0,068 g (1,21 mmoles) d'hydroxyde de potassium fraîchement moulu, 0,037 g (0,115 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 2,6 ml (1,30 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0 , 5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. On concentre le milieu reactionnel à sec, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave cette solution à l'eau. On récupère la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant d'abord par un mélange acétate d'ethyle méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque puis par un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque.
On obtient 0,07 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 52 %
On prépare le chlorhydrate dans l' éther chlorhydrique 2 N selon la méthode décrite dans l'exemple 3. Point de fusion = 194-196 °C Exemple 10 (composé n° 50) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- (4-pyrido [3 , 4-Jb] pyrazin-5-yl pipérazin- 1-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)
10.1. 5 -pipérazin- 1-ylpyrido [3 , 4-Jb] pyrazine
10.1.1. 5-chloro-pyrido [3 , 4-Jb] pyrazine
On chauffe à la température de reflux pendant 45 minutes un mélange de 2 g (13,93 mmoles) de 2-chloro-3 , 4-diaminόpyridine et 11,2 ml (97,5 mmoles) d'une solution aqueuse de glyoxal à 40 % avec 65 ml de propan-2-ol. On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante, on ajoute 600 ml d'eau et on extrait 3 fois à l' éther. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 2,17 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 94 % Point de fusion = 139 °C
10.1.2. 5-pipérazin-l-ylpyrido [3 , 4-Jb] pyrazine On chauffe pendant 15 heures à 75 °C un mélange de 2,13 g (12,86 mmoles) de 5-chloro-pyrido [3 , 4 -b] pyrazine et 7,75 g (89,97 mmoles) de pipérazine dans 40 ml d'alcool isoamylique. On refroidit le milieu reactionnel à 5 °C et on filtre. On ajoute 20 ml d'eau au filtrat et on l'extrait 2 fois avec 100 ml de dichlorométhane. On recueille les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On filtre sur silice en éluant successivement par du dichlorométhane contenant des traces d'ammoniaque, un mélange dichlorométhane : méthanol (9:1) contenant des traces d'ammoniaque puis un mélange dichlorométhane : méthanol (8,5:1) contenant des traces d'ammoniaque. On triture le produit obtenu dans 1 ' éther et on le sèche sous vide. On obtient 2,31 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 84 % Point de fusion = 194 °C 10.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2 - (4-pyrido [3 , 4-Jb] pyrazin-5-ylpipérazin-l-yl) éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 55 °C pendant 52 heures un mélange de 0,3 g (1,4 mmoles) de 5 -pipérazin- 1-ylpyrido [3 , 4 -Jb] pyrazine, 0,5 g (2,23 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroquinoléine-2 (IH) - one et 0,2 g (2,38 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'un mélange d' acétonitrile : diméthylformamide ('4:1). On évapore 1 ' acétonitrile et on ajoute 20 ml d'eau. On essore le solide, on le rince à l' éther, on le reprend dans 12 ml d'un mélange dichlorométhane :méthanol (7:3) et on filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange acétate d' éthyle : méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque puis par un mélange acétate d' éthyle :méthanol (9:1) contenant des traces d' ammoniaque .
On obtient 0,18 g de base sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 32 % On reprend la base dans 5 ml de méthanol et 0,37 ml d'acétate d'ethyle chlorhydrique 3 N. On essore le précipité, on le rince à 1 ' éther et on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 0,16 g de chlorhydrate. Point de fusion = 198-200 °C
Exemple 11 (composé n° 6) chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (6-fluoroisoquinoléin-1-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one (2:1)
11.1. 6-fluoro-1-pipérazin-l-ylisoquinoléine
11.1.1. 6-fluoro-3 , 4-dihydroisoquinoléin-l (2H) -one A une solution refroidie à 5 °C de 5 g (33,3 mmoles) de 5-fluoroindan-1-one dans 20 ml de chloroforme, sous forte agitation, on ajoute 40 ml d'acide sulfurique concentré puis 2,7 g (41,6 mmoles) d'azoture de sodium par petites fractions en 90 minutes. On laisse la température du milieu reactionnel revenir lentement à la température ambiante puis on agite pendant une nuit à cette température. On verse le milieu reactionnel sur 150 g de glace pilée et on ajuste le pH à 7-8 avec du carbonate de potassium. On extrait avec du dichlorométhane et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant progressivement par un mélange n-heptane : acétate d'ethyle (3:7, 2:8 puis 1:9) . On obtient 2,5 g de produit. Rendement = 45 % Point de fusion = 112 °C
11.1.2. 6-fluoroisoquinoléin-1- (2H) -one
A 3 g (18,16 mmoles) de 6-fluoro-3 , 4-dihydroisoquinoléin-
1 (2H) -one dans 130 ml de dioxane, on ajoute 10,72 g
(47,22 mmoles) de 2 , 3-dichloro-5 , 6-dicyano-l , 4-benzoquinone et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 90 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On lave cette solution deux fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5) . On obtient 1,49 g de produit. Rendement = 50 %
Point de fusion = 222 °C
11.1.3. l-chloro-6-fluoroisoquinoléine
On chauffe à 90 °C pendant 1,5 heures un mélange de 0,37 g (2,27 mmoles) de 6-fluoroisoquinoléin-1- (2H) -one et 6 ml de chlorure d' oxyphosphoryle . On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu avec 100 ml de chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on récupère la phase organique . On la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,43 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement quantitatif. Point de fusion = 93 °C 11.1.4. 6-fluoro-1-pipérazin-1-ylîsoqumoléme A une solution de 1,05 g (5,67 mmoles) de 4- (1, 1-dιméthyl- éthyl) pipérazme-carboxylate dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 °C, sous azote, on ajoute goutte à goutte 2,27 ml (5,67 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 15 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte 0,41 g (2,26 mmoles) de l-chloro-6-fluoroisoqumoléme en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes à - 70 °C puis on hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'ethyle, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :n-heptane (3:7) . On obtient 0,35 g de produit sous forme d'un solide blanc amorphe . Rendement = 75 % On reprend le produit obtenu dans 6 ml d'une solution de dioxane chlorhydrique 4 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 7 heures. On ajoute 100 ml de chloroforme et on lave avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec .
On obtient 0,24 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 %
11.2. chlorhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- (6-fluoroisoqui- nolém-1-yl) pιpérazm-1-yl] éthyl] quιnolém-2 (IH) -one (2:1) On chauffe à 55-60 °C pendant 72 heures un mélange de 0,245 g (1,06 mmoles) de 1- (pιpérazm-1-yl) -6-fluoroisoqumoléme, 0,574 g (2,54 mmoles) de 4- (2-chloroéthyl) -7-fluoroqumo- léme-2 (IH) -one et 0,267 g (3,18 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (2:1) puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On ajoute 100 ml de chloroforme, on lave la solution avec de l'eau et on récupère la phase organique. On la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par de l'acétate d'ethyle puis par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,10 g de base. Rendement = 23 % Point de fusion = 190-195 °C (fusion avec décomposition) On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol : éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 240-243 °C
Exemple 12 (composé n° 56)
2-méthylpropanoate de 1- [4- [2- (7-fluoro-2-oxo-l , 2-dihydro- quinoléin-4-yl) éthyl] ipérazin-1-yl] isoquinoléin-7-yle
A une solution de 0,10 g (0,172 mmole) de dibromhydrate de 7-fluoro-4- [2- [4- ( 7 -hydroxyisoquinoléin- 1-yl) pipérazin- 1- yl] éthyl] quinoléin-2 (IH) -one dans 5 ml de pyridine anhydre à température ambiante, on ajoute 0,15 ml (1,08 mmoles) de triéthylamine et 0,11 ml (0,66 mmole) d'anhydride 2 -méthyl - propionique. On agite le milieu reactionnel à cette température pendant 16 heures puis on évapore à sec. On triture le résidu dans de l'acétate d'ethyle, on essore le solide beige obtenu et on le reprend dans 50 ml de dichlorométhane. On lave avec une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient 0,04 g de base sous forme d'un solide blanc. Rendement = 48 % Point de fusion = 189 °C Exemple 13 (composé n° 59) chlorhydrate du phosphate de 1- [4- [2- (7-fluoro-2-oxo-l, 2- dιhydroqumolém-4-yl) éthyl] pιpérazm-1-yl] ιsoqumolém-7-yle (2:1)
A une solution de 0,15 g (0,36 mmole) de 7-fluoro-4- [2 - [4- (7- hydroxyιsoqumolém-1-yl) pιpérazm-1-yl] éthyl] qumolém- 2 (IH) -one dans 4 ml de diméthylformamide, sous agitation, on ajoute à température ambiante 0,12 g (1,71 mmoles) de IH-tétrazole et 0,43 g (1,72 mmoles) de di- tert-butyldiéthyl- phosphoramidite et on agite le mélange pendant 18 heures. On refroidit le milieu reactionnel à -40 °C et on ajoute une solution de 0,09 g (0,36 mmole) d'iode dans 0,27 ml de tétrahydrofurane et 0,12 ml d'eau. On agite pendant une nuit à la température ambiante puis on ajoute 25 ml d'eau. On extrait le milieu reactionnel avec du dichlorométhane, on essore l'insoluble blanc et on le sèche sous vide. On reprend le solide ainsi obtenu dans 25 ml de dioxane et on ajoute 0,15 ml d'une solution de dioxane chlorhydrique 4 N. On chauffe le mélange à 60 °C dans un bam à ultrasons pendant 4 heures puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On essore le précipité obtenu, on le rmce à 1 ' éther et on le sèche sous vide. On obtient 0,06 g de produit. Rendement = 30 %
Point de fusion = 259 °C
Exemple 14 (composé n° 53) chlorhydrate de 8- [4- [2 - (7-fluoro-1 -méthyl -2 -oxo-1 , 2-dιhydro- qumolém-4 -yl) éthyl) pipérazin- 1-yl] -1 , 7-naphtyπdm-2 { IH) - one (2:1)
14.1. 8-pιpérazm-l-yl-l , 7-naphtyrιdm-2 { IH) -one 14.1.1. 4- (4-méthyl-3-n tropyrιdm-2-yl) pιpérazme-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle
On chauffe à la température de reflux pendant 48 heures un mélange de 4,2 g (24,3 mmoles) de 2-chloro-4-méthyl-3 - nitropyrid e et 13,5 g (72,9 mmoles) de pιpérazme-1- carboxylate de (1 , 1-diméthyléthyle) dans 100 ml d'ethanol absolu. On évapore le milieu reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-heptane : acétate d'ethyle (80:20) puis (70:30) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 7,8 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement = 99 %
14.1.2 4- [4- [2- (diméthyla ino) éthényl] -3-nitropyridin-2 - yl] pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle On chauffe à 140 °C pendant 20 heures un mélange de 7,8 g
(24,2 mmoles) de 4- (4 -méthyl -3 -nitropyridin-2 -yl) pipérazine- 1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle et 11,53 g (96,8 mmoles) d' acétaldiméthylique de la diméthylformamide puis on évapore le milieu reactionnel sous vide. On reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'ethyle (1:1).
On obtient 9 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 %
14.1.3. 4- (4-formyl-3-nitropyridin-2-yl) pipérazine-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle
A 9 g (23,92 mmoles) de 4- [4- [2- (diméthylamino) éthényl] -3 - nitropyridin-2-yl] pipérazine-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 70 ml d'un mélange tétrahydrofurane : eau (1:1), on ajoute 15 g (70,3 mmoles) de periodate de sodium et on agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante. On évapore les solvants sous vide et on reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'ethyle. On lave plusieurs fois à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre . On obtient 7,5 g d'une huile épaisse orange que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 96 % 14.1.4. 4- [4- [3- (1, 1-dιméthyléthoxy) -1 -hydroxy-3 -oxopropyl] - 3-nιtropyπdm-2-yl] pιpérazme-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A 14,5 ml d'une solution de dusopropylamidure de lithium à 1 , 5 M dans le cyclohexane et 50 ml de tétrahydrofurane refroidie à -78 °C, sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,59 g (22,26 mmoles) d'acétate de (1 , 1-dιméthyl- éthyle) dans 15 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,98 g (8,87 mmoles) de 4- (4-formyl-3-nιtropyπdm-2-yl) pιpérazme-1 -carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle dans 15 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 0,75 heure puis on laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante. On hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 100 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium et on extrait à l' éther. On filtre et on concentre à sec. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle : cycloheptane (1:9 puis 3:7).
On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un sirop. Rendement = 69 %
14.1.5. 4- [3-ammo-4- [3- (1, 1-dιméthyléthoxy) - 1 -hydroxy- 3 - oxopropyl] pyrιdm-2-yl] pιpérazme-1 -carboxylate de
1, 1-diméthyléthyle On hydrogène 1,4 g (3,10 mmoles) de 4- [4- [3 - (1 , 1-dιméthyl- éthoxy) -1 -hydroxy-3 -oxopropyl] -3-nιtropyπdm-2-yl] pipérazi- ne-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane en présence de 2 g de nickel de Raney activé sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) à température ambiante pendant 4 heures. On filtre le milieu reactionnel sur célite et on concentre le filtrat à sec.
On obtient 1,31 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement quantitatif.
14.1.6. 8-pιpérazm-l-yl-l, 7-naphtyπdm-2 (1HJ -one On chauffe à 100 °C pendant 0,5 heure un mélange de 1 g (2,37 mmoles) de 4- [3-ammo-4- [3 - (1 , 1-dιméthyléthoxy) -1- hydroxy-3 -oxopropyl] pyridin-2-yl] pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 75 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. On concentre le milieu reactionnel aux deux-tiers et on le neutralise à pH 7 sur bain de glace (5 °C) par addition de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange avec 3 fois 200 ml d'acétate d'ethyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore .
On obtient 0,4 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 75 %
Point de fusion = 190 °C
14.2. chlorhydrate de 8- [4- [2- (7-fluoro-l-méthyl-2-oxo-
1 , 2-dihydroquinoléin-4-yl) éthyl) pipérazin- 1-yl] -1,7- naphtyridin-2 (lHj-one (2:1)
On chauffe à 65 °C pendant 72 heures un mélange de 0,32 g (1,34 mmoles) de 4- (2 -chloroéthyl) -7-fluoro-1-méthyl -3 , 4- dihydroquinoléin-2 (IH) -one, de 0,1 g (0,43 mmole) de 8-pipérazin-l-yl-l, 7-naphtyridin-2 { IH) -one, de 0,190 g (2,26 mmoles) de bicarbonate de sodium et de 0,05 g
(0,30 mmole) d' iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange diméthylformamide : acétonitrile (1:5) . On évapore à sec le milieu reactionnel et on reprend le résidu dans 150 ml de chloroforme. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :méthanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque puis avec un mélange dichlorométhane: méthanol (90 :10) .
On obtient 0,090 g du produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 50 %
On reprend le solide obtenu dans 3 ml de méthanol et on ajoute 0,26 ml d'une solution d' éther chlorhydrique 2 N puis 40 ml d' éther. On essore le solide, on le rince à 1 ' éther et on le sèche sous vide à 40 °C.
On obtient 0,08 g de dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 76 % Point de fusion = 196 °C
Légende du tableau - dans la colonne ^^" : représente une doube laison et représente une liaison simple.
- dans la colonne "pos" : le chiffre correspond à la position de la chaîne sur la quinoléinone ou sur la dihydroquinoléinone . - dans la colonne "Sel" : HC1 représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (acide :base) ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base.
- dans la colonne "Point de fusion" : (d) correspond à une fusion avec décomposition.
Tableau
CD d o T)
CM
4 U d en o
C- CM CM d o -H CM e CM
CD U • • CΛ X CM
i i I
N -3 -3
CM CM CM
en O ^ ^ "Φ
ro X K -d P-l ι
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P.; [ l r-
o SD CO
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Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River' France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard ™-fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel) . On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie) , on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Statham™ P23Db) . On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 μg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d' inhibition de la liaison du [ H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0°C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KC1. On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 °C en présence de 10 μm/1 de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 °C en présence de ' 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 μM.
On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 μM de 5 -HT. Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 μM.
Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5-HT1_like, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol . 1988, 94, 1123) .
Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre- fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (mM) : NaCl 118; KC1 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHC03 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 °C sous un courant de carbogène (95 %0 -5 % C02) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 240OS permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 μM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 μM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan) , on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale) . Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB .
Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine .
A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les β-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase.
A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour .
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique.

Claims

Revendications
1. Composés de formule (Il
dans laquelle =^ représente soit une liaison simple, soit une double liaison,
G représente
et est en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) -one, m est égal à 2, 3 ou 4 ,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH- R et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -C00R4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -C0NHR4, soit un groupe -CONR4R5/ soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2r soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe
- (CH2) nCOOR4 , soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe
- (CH2)n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nCONH2 , soit un groupe - (CH2 ) nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4 , soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5, soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2) pNHCOR4( suit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal a l, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et
A représente soit un groupe benzo éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un thieno et pouvant être par exemple un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères , ainsi que leurs sels d' addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels A représente un groupe benzo éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un groupe méthoxy, m est égal à 2, le groupe (G) est en position 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) -one, R]_ et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que ^^ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, le groupe (G) étant en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) - one, m est égal à 2 ,
Z représente un atome d'azote,
Rλ représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe - (CH2) nCONH2, soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , soit un groupe - (CH2)nCONR4R5( soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C-L-C^ alkyle, n est égal a l, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2 , 3 ou 4 et
A représente soit un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy, -OCOR4, -0C00R4, -OCO (CH2) n0R4 , -OS02NR4R5 ou -OP(0) (OH) 2 (R4, R5 et n étant tels que définis dans la revendication 1) , soit un un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 , caractérisés en ce que ^ - représente une double liaison, le groupe (G) étant en position 4 de la quinoléin-2 (IH) -one, m est égal à 2,
Z représente un atome d'azote,
R]_ représente un atome d'halogène,
R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle et
A représente un groupe benzo substitué par un groupe hydroxy,
-OCOR4, -0C00R4, -OCO(CH2)nOR4, -OS02NR4R5 ou -0P(0) (0H)2 (R4,
R5 et n étant tels que définis dans la revendication 1) , sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé de préparation des composés de formule (la)
dans laquelle Rlf R2 m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (Ib)
dans laquelle R1# R2 , R3 m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII)
dans laquelle Rl r R2 , R3 et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant avec un composé de formule (VIII)
dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.
5. Procédé de préparation des composés de formule (le]
dans laquelle R , R2 , Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (Id)
dans laquelle Rlf R2 , Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et m est égal à 3 ou 4 , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XII)
dans laquelle R1# R2 et m sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII)
dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation des composés de formule (le)
dans laquelle R1# R2 , R3 (différent d'un atome d'hydrogène) , Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et des composés de formule (If)
dans laquelle R1# R2 , R3 (différent d'un atome d'hydrogène), Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et m est égal à 3 ou 4 , procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XV)
dans laquelle Rl r R2 ι R3 (différent d'un atome d'hydrogène), et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant avec un composé de formule (VIII)
dans laquelle Z et A sont tels que définis dans la revendication 1.
7. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)
dans laquelle Rl r R2 , R3 m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est différent d'un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (la)
dans laquelle Rλ , R2 f m, Z et A sont tels que définis dans la revendication 1 avec un agent electrophile.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable .
10. Utilisation des composés de formule (I]
dans laquelle ~ représente soit une liaison simple, soit une double liaison, G représente
et est en position 3 ou 4 de la quinoléin-2 (IH) -one ou de la dihydroquinoléin-2 (IH) -one, m est égal à 2, 3 ou 4 , Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-
Rλ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluoromethyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5/ soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHC0R4 , soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe -(CH2)pNH2/ soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe
- (CH2)nCOOR4, soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe
- (CH2) n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nCONH2 , soit un groupe - (CH2 ) nCONHOH, soit un groupe -(CH2)pSH, soit Un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4 , soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5 , soit un groupe - (CH2) nC0NHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2 ) pNHC0R4 # soit un groupe -(CH2)p0C0R4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 et
A représente soit un groupe benzo éventuellement substitué, soit un hétérocycle substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois sont des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, les autres atomes étant des atomes de carbone, le dit hétérocycle ne pouvant être un thieno et pouvant être par exemple un groupe furo, pyrrolo, pyrazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, thiazolo, oxadiazolo, thiadiazolo, pyrido, pyrimido, pyrazino, pyridazino ou oxopyrido et leurs isomères de positionnement des hétéroatomes, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères , ainsi que de leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies, comme les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thrombolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires.
11. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement et la prévention des hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire et des vasospasmes coronaires ou périphériques .
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