【発明の詳細な説明】
Ｎ−置換アザビシクロアルカン
誘導体、その製造および使用
本発明は、新規のＮ−置換アザビシクロアルカン誘導体、その製造および薬剤
有効成分の製造のための使用に関する。
塩基性置換５−または６−員複素環状窒素誘導体は、神経遮断薬としての作用
を有することは公知である〔欧州特許（ＥＰ）第１９６１３２号、欧州特許（Ｅ
Ｐ）第７００５３号、ドイツ特許（ＤＥ）第４２４３２８７号の各明細書。
その際、ドーパミン受容体亜型親和性の他に、セレトニン受容体に対して観察
された高い親和性が、特別の役割を果たすように考えられる。
式Ｉ；
〔式中、
Ｂは、窒素原子１個および／または酸素原子１個および場合によれば二重結合
を有していてもよい３−、５−または６−員環であり、
Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル−、ヒドロキ
シ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
−、アミノ−、モノメチルアミノ−、ジメチルアミノ−、シアノ−またはニトロ
基により、モノまたはジ置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシたはアミノで置換されて
いてもよいフェニル基であり、
ｎは、数０、１、２、３または４を表し、
Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−またはＣ1〜Ｃ4−アル
コキシ基であり、または隣接する炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ−またはＣ＝Ｓ
−基を表し、
ＸおよびＹは、炭素原子、ＣＨ−、ＣＨ2−、ＮＨ−またはＣ1〜Ｃ4−アルキル
−Ｎ−基または窒素原子を表し、
Ｚは、直接結合、ＣＯ−基、ＣＳ−基またはその中の水素原子がヒドロキシ−
、アミノ−またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基またはハロゲン原子と交換されていて
もよいＣＨ−あるいはＣＨ2−基、を表し、かつ
Ａは、水素原子、ヒドロキシ−、アミノ−、メルカプト−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルアミノ−、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ−また
はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基または隣接する炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ−基を
表し、または
Ａは、Ｙと結合されたＣ3〜Ｃ4−アルキル基を表し、これは非累積二重結合１
個または２個を有していて
もよく、かつＣＨ−またはＣＨ2−基の中で、窒素−または硫黄原子またはＮＨ
−またはＮ−ＣＨ3−基により置換されていてもよく、かつその際、環はフッ素
−または塩素原子またはメチル−、メトキシ−、ニトロ−またはアミノ基により
一置換されているか、またはベンゼン環の場合には、これらはフッ素−または塩
素原子またはメチル−、トリフルオロメチル−、ニトロ−、ヒドロキシ−、メト
キシ−、アミノ−、モノメチル−まはたジメチルアミノ基により−または二置換
されていてもよく、
かつ、その際、式Ｉの右部分中の環は、窒素原子１において、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル基を有し、かつ非累積二重結合１〜３個を有していてもよい〕のＮ−置換３
−アザビシクロアルカン誘導体、およびその塩が薬理学的に許容性の酸と一緒に
なって、価値のある薬理学的性質を有することを発見した。
置換Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎとしては、殊には下記のものが挙げられる：
Ｒ1：フッ素、塩素、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシま
たはアミノにより置換されていてもよいフェニル、
Ｒ2：水素、メチル、
Ｒ3：メチル、ヒドロキシ、
ｎ：２。
式Ｉの左部分中の二環式環系は、殊には、
である。
式Ｉの右部分中の環系は、殊には、
である。
有利には、殊に
Ｒ1：有利にはｐ−位にフッ素および塩素、またはｍ−位にフッ素または塩素
で置換されておいるフェニル、
Ｒ2：水素またはメチル、かつ
Ｒ3：メチルまたはヒドロキシ、
の化合物であり、かつ、分子の右部分中の環系は、７−メチル−５Ｈ−トリアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン、
２（３Ｈ）−ベンゾイミダゾロン、
インドリノン−２、
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、２（１Ｈ）−キノロン、
２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、または
２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）ピリミジノン
から誘導される。
本発明による式Ｉの化合物は、式II：
〔式中、ｎ、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、上記の意味を有し、Ｎｕは求電子性(
nukleofuge)脱離基を表す〕の化合物を、式III：
〔式中、Ｂ、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する〕の３−アザビシクロアルカ
ン誘導体と一緒に反応させ
、このようにして得られた化合物を場合によれば生理学的に許容性の酸の酸付加
塩に誘導して製造できる。
Ｎｕのための求電子性脱離基は、有利にはハロゲン原子、殊には臭素または塩
素が該当する。
この反応は、酸結合剤として不活性塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸
カリウムの存在下で、不活性溶剤、環状飽和エーテル、殊には、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサン、またはベンゼン系炭化水素、例えばトルエンまたはキシ
レン中で行うと有利である。
この反応は、通常、温度２０〜１５０℃、殊には８０〜１４０℃において行い
、かつ一般に１〜１０時間以内に終了する。
本発明による式Ｉの化合物は、通常の有機溶剤、有利には低級アルコール、例
えばエタノールからの再結晶により晶出させるか、またはカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することができる。
ラセミ体は、簡単な分割方法で、光学活性カルボン酸、例えば酒石酸誘導体を
用いる古典的分割法により、不活性溶剤、例えば低級アルコール中で鏡像異性体
に分離できる。
式Ｉの遊離の３−アザビシクロアルカン誘導体は、通例の方法により、薬理学
的に許容性の酸の酸付加体に誘導でき、有利には対応する酸の当量を含む溶液と
混合させる。薬理学的に許容性の酸は、例えば塩酸、
リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸またはクエン酸である。
本発明による化合物は、価値のある薬理学的性質を有する。これらは、神経遮
断薬（殊には非定型）、抗うつ薬、鎮静薬、催眠薬、中枢神経系防御薬または筋
遮断薬として応用できる。上記の作用性の多くは、本発明による化合物の場合に
組み合わせて発現させることができる。薬理学的作用の証明は、生体内でも生体
外でも行われ、その際、物質の特性試験は、殊には受容体亜型、例えばドーパミ
ンＤ1、Ｄ2、Ｄ3およびなかでもＤ4受容体；セロトニン１Ａ−、１Ｄ−および２
−受容体、アルファ１−および２−受容体；ヒスタミン１−ならびにムスカリン
受容体に対する部分的に非常に高く選択的な親和性により可能である。
生体内特定試験のために下記の方法を利用した：
ａ）オリエンテーション自発運動性の影響
マウスは、新しい環境において、増進した運動活性として現れる探査行動の増
大を示す。この運動活性は、遮光性ケージ内で、動物（ＮＭＲＩマウス、雌）を
ケージに入れた後０〜３０分間で測定する。ＥＤ５０：プラシーボとして処置し
た対照群と比較して運動活性が５０％低下する投与量。
ｂ）アポモルヒネ拮抗作用
雌ＮＭＲＩマウスにアポモルヒネ１．２１ｍｇ／ｋ
ｇを皮下投与する。アポモルヒネは、この投与により運動活性化を起こし、これ
は、動物を金網ケージ中に収容している場合に、継続的なよじ登り行動として表
れる。このよじ登り行動は、採点して評価する（３０分間に、２分毎）。
０：動物が足４本を床に着けている。
１：動物が足２本を金網にかけている。
２：動物が足４本を金網にかけている（よじ登り）。
抗精神病薬の前処置により、よじ登り行動を抑制できる。
ＥＤ５０：プラシーボとして処置した対照群と比較した動物のよじ登り行動が
５０％抑制される投与量。
ｃ）メタンフェタミン拮抗作用
雌ＮＭＲＩマウスにメタンフェタミン１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０分後に
運動活性測定のために遮光ケージ内に収容する（動物２匹／ケージ、４ケージ／
投与群）。試験物質は、メタンフェタミンの３０分前に経口投与する。メタンフ
ェタミンによる活性上昇は、動物を測定用ケージに収容の後１５〜６０分間にお
ける、メタンフェタミン対照群とプラシーボ対照群との差異を算出し、１００％
とする。ＥＤＩ００は、活性上昇が完全に抑制された試験物質の投与量である。
ｄ）Ｌ−５−ＨＴＰ拮抗作用
雌スプレーグ−ドーリー−ラット(Sprague-Dawley-Ra
tten)にＬ−５−ＨＴＰを３１６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。これにより、動
物は興奮症候群を現し、その中で、
−足踏み、および
−振せん
の症状を点数（０＝存在せず、１＝中程度、２＝顕著に発生）を用いて、Ｌ−５
−ＨＴＰ投与後２０〜６０分間に１０分毎に評価する。平均して、Ｌ−５−ＨＴ
Ｐ投与後に１７点に達する。試験物質は、Ｌ−５−ＨＴＰ投与前６０分に経口投
与する。ＥＤ５０としては、対照群点数平均の５０％に低下した投与量を算出す
る。
上記の方法は、物質を抗精神病薬として特性試験するために好適である。殊に
は、メタンフェタミンにより誘発された運動性興奮の抑制は、抗精神病作用の評
価として用いられる。Ｌ−５−ＨＴＰ症候群の抑制作用を用いてセロトニン拮抗
作用を表示でき、これはいわゆる非定型神経遮断薬の特徴となる作用特性である
。
これらの試験において、この新規の化合物は良好な作用を示す。
本発明は、このように、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容性の酸付加塩
を作用物質として通例の担体および希釈剤の他に含むことを特徴とする治療薬、
ならびに疾患の治療の際のこの新規の化合物の応用に
も関する。
本発明による化合物は、通例の方法により、経口または非経口、静脈内または
筋肉内に投与できる。
投与量は、患者の年齢、状態および体重により、また投与方法に依存する。通
例、作用物質の日用量は、経口投与の場合には１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、
非経口投与の場合には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
この新規の化合物は、通常の製剤の適用形で固体または液体で投与でき、例え
ば錠剤、フィルムコーティング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、糖衣錠、座薬
、液剤、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤である。これらは、通例の方法で
製造される。作用物質は、その際、通例の製剤助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤
、保存剤、錠剤崩壊剤、流れ調整剤、柔軟剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、
遅延剤、抗酸化剤および／または噴射ガスを用いて製剤できる。ズッケルら［H.
Suckeretal:PharmazeutischeTechnologie,Thieme-Verlag,Stuttgart,1978）参照
］。このようにして得られた適用剤型は、作用物質を通常１〜９９重量％含む。
新規化合物の合成のための出発物質として必要な式IIおよびIIIの物質は、公
知であるか、または献記載の製造方法により類似の出発物質から合成できる。
下記の実施例は、本発明の説明のためのものである。
一次製品の製造：
Ａ．エキソ−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン
ａ）６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔３
，３，０〕オクタン−２．４−ジオン
サルコシン１７．８ｇ（２００ｍＭ）、ベンズアルデヒド１５．２ｍｌ（１５
０ｍＭ）およびマレインイミド９．７ｇ（１００ｍＭ）をトルエン５００ｍｌ中
に懸濁し、３時間、デイーン−シュタルク (Dean-Stark)装置内で還流しながら
加熱した。その後、再びサルコシン１７．８ｇ（２００ｍＭ）、ベンズアルデヒ
ド１５．２ｍｌ（１５０ｍＭ）を加え、さらに１時間還流しながら加熱した。冷
却した後、硫酸ナトリウム５０ｇを加え、数分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮
し、残留した濃厚な油状物（３７．２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール９８／５）により精製した。このよ
うにして濃縮エンド付加物（エンド：エキソ＝８０：２０）４．２ｇ（１８％）
および濃縮エキソ付加物（エキソ：エンド＝８０：２０）１０．７ｇ（４７％）
を得た。
ｂ）エキソ−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，０〕オクタ
ン
純テトラヒドロフラン１８０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム７．０ｇ（
１８５ｍＭ）の懸濁液に、室温において良く攪拌しながら、２５分以内に、純テ
トラヒドロフラン１３０ｍｌ中の濃縮エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，
５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−２．４−ジオン８
．５ｇ（３７ｍＭ）の溶液を滴下した。弱い発熱反応が鎮静した後に、さらに１
８時間室温で攪拌した。その後、氷で冷却し、強く攪拌しながら、１０％カセイ
ソーダ７０ｍｌをゆっくりと加え、攪拌しながら室温に戻した。析出した水酸化
物を吸引濾過し、数回テトラヒドロフランを用いてさらに洗浄し、一緒にした濾
液を濃縮した。淡色の油状物６．３ｇ（８４％）を単離した。
Ｂ．エンド−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン
手順Ａ．ｂ）と同様にして、濃縮エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５
−シス−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，０〕オクタン−２．４−ジオン４．
２ｇ（１８ｍＭ）および水素化アルミニウムリチウム３．５ｇ（９１ｍＭ）から
、濁った油状物３．０ｇ（８１％）を得た。
Ｃ．３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン
ａ）７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔
３，３，０〕オクタン−２，４−ジオン
Ｎ−ベンジル−グリシン塩酸塩２０．１ｇ（１００ｍＭ）、パラホルムアルデ
ヒド７．５ｇ（２５０ｍＭ）およびＮ−フェニル−マレインイミド８．７ｇ（５
０ｍＭ）をトルエン５００ｍｌ中に懸濁し、最後にＮ−エチル−ジイソプロピル
アミン１７．４ｍｌ（１００ｍＭ）を加えた。反応混合物を３０分間ディーン−
シュタルク装置中で還して濾過し、濾液を濃縮した。残留した粘度が高い油状物
（１８．６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメ
タン）を用いて精製した。淡色の油状物８．７ｇ（５６％）を得た。
ｂ）７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔
３，３，０〕オクタン
純テトラヒドロフラン７５ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム２．６５ｇ（
７１ｍＭ）の懸濁液に、室温においてゆっくりと純テトラヒドロフラン１００ｍ
ｌ中の７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔
３，３，０〕オクタン−２．４−ジオン８．７ｇ（２８ｍＭ）の溶液を滴下した
。その後、さらに２時間還流しながら攪拌した。引き続き、氷で冷却し、強く攪
拌しながら、１０％カセイ
ソーダ３０ｍｌをゆっくりと滴下し、析出した水酸化物を吸引濾過した。テトラ
ヒドロフランでさらに洗浄し、一緒にした濾液を濃縮すると濁った油状物７．２
ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール９７：３）を用いて精製した。収量：５．８ｇ（７３％）透明な油状
物。
ｃ）３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，０〕オ
クタン
７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔３，
３，０〕オクタン５．８ｇ（２１ｍＭ）をメタノール１７０ｍｌ中に溶かし、活
性炭担持パラジウム（１０％）０．７ｇを加えた。次いで、攪拌しながら水７ｍ
ｌ中のギ酸アンモニウム６．６ｇ（１０４ｍＭ）の溶液を滴下した。その後、３
時間、５０℃で攪拌し、引き続き、さらに活性炭担持パラジウム（１０％）０．
５ｇを加え、さらに１時間、５０℃で攪拌した。触媒を吸引濾過し、メタノール
で良く洗浄し、一緒にした濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を水中に取込み
、ｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。有機相を乾燥
および濃縮すると、白色固体３．０ｇが得られ、これを少量のエーテル中に温浸
した。吸引濾過および乾燥して、無色の微細結晶１．７ｇ（４３％）を得た。
Ｄ．エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ〔３
，１，０〕ヘキサン
ａ）シス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−トランス−３−フェニル−シ
クロプロパン
純テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム７．９ｇ（
２１３ｍＭ）の懸濁液に、氷で冷却しながら０℃でゆっくりと純テトラヒドロフ
ラン２５０ｍｌ中のトランス−３−フェニル−シス−１，２−シクロプロパン−
ジカルボン酸−ジメチルエステル２０．０ｇ（８５ｍＭ）の溶液を滴下した。ゆ
っくりと室温に戻し、さらに１８時間攪拌した。引き続き、氷で冷却しながら、
ゆっくりと１０％カセイソーダ７０ｍｌを滴下し、析出した水酸化物を吸引濾過
し、テトロヒドロフランを用いてさらに洗浄した。濾液を濃縮して、粘度が高い
黄色の油状物１４．７ｇ（９７％）を得た。
ｂ）シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−トランス−３−
フェニル−シクロプロパン
純ピリジン３５０ｍｌ中の３２．２ｇ（２８１ｍＭ）の溶液に、−５℃におい
て、純ピリジン７０ｍｌ中のシス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−トラン
ス−３−フェニル−シクロプロパン１４．７ｇ（８２ｍＭ）の溶液を内部温度が
０℃を超えないようにして加え、さらに３時間、−５℃で攪拌した。引き続き、
低温の反応混合物をあらかじめ濃硫酸６０ｍｌと混合しておいた氷水に注いだ。
さらに１時間攪拌し、上部
の溶液を析出した油分が付着した沈殿からデカンテーションして分離し、これを
少量のジメチルホルムアルデヒド中に取込み、この溶液を攪拌しながら氷水に注
いだ。１時間攪拌した後、微細な結晶性沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥し
た。淡色粉末１９．６ｇ（７８％）を得た。
ｃ）３−（４−メトキシフェニルメチル）−エキソ−６−フェニル−３−アザ
ビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン
シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−トランス−３−フェ
ニル−シクロプロパン５．０ｇ（１６．６ｍＭ）を４−メトキシ−ベンジルアミ
ン６．８ｇ（５０ｍＭ）中に取込み、２時間、よく攪拌しながら１００℃に加熱
した。冷却した後、内容物を塩化メチレン中に溶かし、有機相を水を用いて２回
洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後に濃縮した。粗製品（４．９ｇ）
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン／メタノール
９９／１）により精製した。黄色の油状物として製品２．２ｇ（４８％）を単離
した。
ｄ）エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン
３−（４−メトキシフェニルメチル）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシ
クロ〔３，１，０〕ヘキサン２．２ｇ（７．９ｍＭ）をメタノール７０ｍｌ中に
溶かし、活性炭担持パラジウム（１０％）０．６ｇを加えた。次いで、攪拌しな
がら水３ｍｌ中のギ酸アンモニウム２．５ｇ（３９ｍＭ）の溶液を滴下した。そ
の後、１時間、５０℃で攪拌した。触媒を吸引濾過し、さらにメタノールを用い
てよく洗浄し、一緒にした濾液を乾燥するまで濃縮した。残留物を水中に取込み
、ｐＨ９〜１０に調整し、３回ジクロロメタンを用いて抽出した。乾燥し、浴温
度最高３０℃において有機相を注意して濃縮して、黄色の油状物として製品１．
１ｇ（８８％）を得た。
Ｅ．６−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３
，３，０〕オクト−６−エン
ａ）３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５
−シス−３−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン
純テトラヒドロフラン２０ｍｌに窒素雰囲気中でまずマグネシウム切削片１．
４ｇ（５６ｍＭ）を加え、その後、純テトラヒドロフラン５５ｍｌ中の４−ブロ
モ−１−フルオロベンゼン９．４ｇ（５４ｍＭ）の溶液を滴下した。弱い発熱反
応が鎮静した後に、さらに１時間攪拌した。その後、純テトラヒドロフラン４０
ｍｌ中の３−ベンジル−６−オキソ−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３，３
，０〕オクタン［K.Miyajima,M.TakemotoandK.Achiwa,Chem.Pharm.Bull.39,3175
(1991)］１
０．５ｇ（４９ｍＭ）の溶液を滴下し、引き続き５時間還流しながら加熱した。
次いで、氷で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌを滴下し、析出し
た水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランを用いてさらに洗浄した。一緒に
した濾液を濃縮し、残留物を水中に取込み、１０％カセイソーダを用いてｐＨ１
１に調整し、ジクロロメタンを用いて２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液を用いて１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留した油
状物（１４．８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール９８．５／１．５）により精製した。黄色の油状物１１．
５ｇ（７５％）を得た。
ｂ）６−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕オクタン
３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シ
ス−３−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン９．０ｇ（２９ｍＭ）をメタノー
ル２５０ｍｌ中に溶かし、活性炭担持パラジウム（１０％）２．０ｇを加えた。
次いで攪拌しながら水１１ｍｌ中のギ酸アンモニウム９．１ｇ（１４５ｍＭ）の
溶液を滴下し、添加が終わった後、さらに３時間還流しながら加熱した。触媒を
吸引濾過し、メタノールを用いてよく洗浄し、一緒にした濾液を乾燥するまで濃
縮した。残留物を水中に取込み、１０％カセイソーダを用いてｐＨ９〜１０に調
整し、ジクロロメタンを用いて２回抽出した。有機相を乾燥および濃縮して、黄
色の油状物５．４ｇ（８４％）を得た。
ｃ）６−（４−フルオロフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３，
３，０〕オクト−６−エン
６−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シス−３−アザビ
シクロ〔３，３，０〕オクタン６．９ｇ（３１ｍＭ）を半濃塩酸５０ｍｌ中に取
込み、５時間還流しながら加熱した。引き続き氷で冷却しながら水で薄め、濃カ
セイソーダを用いてｐＨ１１に調整し、ジクロロメタンを用いて２回抽出した。
有機相を乾燥および濃縮すると暗色の油状物（５．９ｇ）が得られ、これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：メタノール／アンモニア水溶液９
５／５）により精製した。褐色油状物５．３ｇ（８４％）を得た。
Ｆ．６−（４−フルオロフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３，
３，０〕オクタン
６−（４−フルオロフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３，３，
０〕オクト−６−エン５．３ｇ（２６．１ｍＭ）をメタノール１００ｍｌ中に溶
かし、活性炭担持パラジウム（１０％）１．０ｇを加えた。反応混合物を標準条
件下で触媒により水素化した。触媒を吸引濾過し、メタノールを用いてさらによ
く洗浄し、一緒にした濾液を乾燥するまで濃縮した。エキソ／エンド鏡像異性体
混合物として製品４．４ｇ（８２％）を単離し、これをカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶離液：メタノール／水酸化アンモニウム９０／１０）により
分離した。
Ｇ．エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３，３，０〕
オクタン
ジメチルホルムアルデヒド１００ｍｌ中の３−ベンジル−１，５−シス−３−
アザビシクロ〔３，３，０〕オクト−６−エン［K.Miyajima,M.TakemotoandK.Ac
hiwa,Chem.Pharm.Bull.39,3175(1991)]９．９ｇ（５０ｍＭ）、ヨードベンゼン
１４．０ｍｌ（１２５ｍＭ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．９ｇ（４．０ｍＭ）
、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ｍＭ）、ピペリジン４．３ｇ（５０
ｍＭ）およびギ酸２．３ｇ（５０ｍＭ）から成る反応混合物を６時間、よく攪拌
しながら８０℃に加熱した。内容物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残留物を水
と塩化メチレンの間に分配し、１０％塩酸を用いて酸性化し、有機層を硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した後に濃縮した。粗製品をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、溶離液：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン１／１）により精製した。Ｎ−
ベンジル誘導体３．６ｇ（２６％）が単離され、これを実施例Ｆと同様にして接
触水素化すると、最終製品（黄色の油状物）に転換できた。
同様にして、下記が製造できる（実施例Ｏ．参照）エキソ−７−（ｐ−フルオ
ロ−フェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３，３，０〕オクタン
Ｈ．エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４，３，０〕ノナン
ａ）エンド−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−４−エン−シス−
１，２−ジカルボン酸無水物
トルエン１００ｍｌ中のトランス−１−ｐ−フルオロ−フェニル−１，３−ブ
タジエン５３．０ｇ（３５８ｍＭ）を無水マレイン酸３４．３ｇ（３５０ｍＭ）
と一緒にゆっくりとよく攪拌しながら１００℃に加熱し、１．５時間この温度に
保持した。冷却した後、半分に濃縮し、氷浴中で冷却して製品を晶出させた。結
晶を吸引濾過し、少量の冷トルエンを用いてさらに洗浄した。融点８８〜９０℃
の製品５９ｇ（６９％）を単離した。
ｂ）シス−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シス−１，２−ビス（ヒドロキシメ
チル）−シクロヘキセン−４
純テトラヒドロフラン１７０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム３．５ｇ（
９２ｍＭ）に、室温でよく攪拌しながらテトラヒドロフラン６０ｍｌ中のエンド
−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−４−エン−シス−１，２−ジカ
ルボン酸無水物１２．０ｇ
（４９ｍＭ）の溶液を４５分以内に滴下して加えた。１．５時間さらに攪拌した
後に、さらに２時間還流温度に加熱した。冷却した後に、氷で冷却しながら注意
してよく攪拌しながら１０％カセイソーダを滴下して加え、析出した水酸化物を
吸引濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を１０％カセイソーダとメチ
ル−ｔ−ブチル−エーテルとの間に分配した。水層をメチル−ｔ−ブチル−エー
テルを用いて２回抽出し、その後、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後
に濃縮した。透明な油状物として製品８．９ｇ（７７％）を単離した。
ｃ）シス−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シス−１，２−ビス（メタンスルホ
ニルオキシメチル）−シクロヘキセン−４
ピリジン７０ｍｌ中のシス−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シス−１，２−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−シクロヘキセン−４ １９．７ｇ（８４ｍＭ）を、０
℃においてよく攪拌しながらピリジン１００ｍｌ中のメタンスルホニルクロリド
２８．６ｇ（２５０ｍＭ）の溶液に滴下し、２時間、０℃においてさらに攪拌し
た。引き続き、あらかじめ濃硫酸６４ｍｌと混合してある氷水中に混合物を注入
し、塩化メチレンを用いて２回抽出した。有機相を１０％硫酸を用いて２回洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に濃縮した。淡色油状物として製品３０
．３ｇ（９２％）を単離し
た。
ｄ）３−ベンジル−エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３
−アザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−７
シス−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シス−１，２−ビス（メタンスルホニル
オキシメチル）−シクロヘキセン−４ ２１．８ｇ（５６ｍＭ）をベンジルアミ
ン２０ｍｌ（１８３ｍＭ）中に少しづつ、よく攪拌しながら加えた（発熱反応）
。引き続き、さらに２時間、１３０で加熱した。冷却した後、反応混合物をメチ
ル−ｔ−ブチル−エーテル２００ｍｌと混合し、結晶化するまでさらに攪拌した
。結晶を吸引濾過し、メチル−ｔ−ブチル−エーテルを用いてさらに洗浄した後
、濾液をアンモニア水溶液を用いて２回よく洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥した後に濃縮した。粗製品（１６．５ｇ）をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶離液：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン６／４）により精製した
。淡色油状物として製品１０．５ｇ（６１％）を単離した。
ｅ）エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノナン
メタノール２００ｍｌ中の３−ベンジル−エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニ
ル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−７ １０．０ｇ（
３２ｍＭ）を活性炭担持パラジウム（１０％）１．３
ｇの存在下でで室温で接触水素化した。触媒を吸引濾過した後、メタノールを用
いて洗浄すると、濃縮の後、淡色油状物として粗製品７．８ｇを単離し、これを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：メタノール／アンモニア水溶
液８５／１５）により精製した。融点７６〜７８℃の製品４．６ｇ（６６％）を
単離した。
同様にして下記が製造できる。
ｆ）エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕
ノナン
ｇ）エンド−６−ｐ−トリフルオロメチル−フェニル−１，５−シス−−３−
アザビシクロ〔４．３．０〕ノナン
Ｉ．エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノネン−７
トルエン１００ｍｌ中のシス−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シス−１，２−
ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−シクロヘキセン−４ ７．６ｇ（１９
．４ｍＭ）に、０．３１攪拌式オートクレーブ中で、アンモニア２０ｍｌを圧入
し、混合物を５時間自発圧力において１５０℃に加熱した。引き続き反応生成物
を氷水に注入し、有機相を不溶性部分から吸引濾過した後に、水でさらに洗浄し
た。乾燥、濃縮して、粗製品４．４ｇを単離し、これをカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶離液：メタノール／アンモニア水
溶液８５／１５）により精製した。無色の油状物として製品０．９ｇ（２１％）
。
Ｋ．６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３
．０〕ノネン−６
ａ）エンド−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−４−エン−シス−１
，２−ジカルボン酸イミド
トルエン１００ｍｌ中のトランス−１−ｐ−フルオロ−フェニル−１，３−ブ
タジエン５０．０ｇ（３３８ｍＭ）をマレイン酸イミド３２．０ｇ（３３０ｍＭ
）と一緒にして、よく攪拌しながらゆっくりと１００℃に加熱し、２時間この温
度に保持した。冷却した後、半分に濃縮し、氷浴中で冷却して製品を晶出させた
。結晶を吸引濾過し、少量の冷トルエンを用いてさらに洗浄した。融点１８４〜
１８６℃の製品６９．７ｇ（８６％）を単離した。
ｂ）３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−３−エン−シス−１，２−
ジカルボン酸イミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオロ−フェニル−
シクロヘキソ−４−エン−シス−１，２−ジカルボン酸イミド９．８ｇ（４０ｍ
Ｍ）を少しづつよく攪拌しながら水素化ナトリウム（８０％）２．４ｇ（８０ｍ
Ｍ）と混合させた（発熱反応）。さらに２時間４５℃でさらに攪拌し、引き続き
混合物を冷却した後、氷水に注いだ。１０％塩酸を用いて酸性化した後、メチル
−ｔ−ブチル−エーテル１
００ｍｌと混合し、強く攪拌した。淡色の固体を吸引濾過し、少量のメチル−ｔ
−ブチル−エーテルおよび水を用いてさらに洗浄し、５０℃、真空中で乾燥した
。粗製品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン／メ
タノール９７／３）により精製した。融点１９７〜１９９℃の製品（極性の主要
ゾーン）６．７ｇ（６８％）を単離した。
ｃ）６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３
．０〕ノネン−６
純テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム１．９６ｇ（
５１ｍＭ）に、室温において、よく攪拌しながらテトラヒドロフラン５０ｍｌ中
の３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−３−エン−シス−１，２−ジカ
ルボン酸イミド４．０ｇ（１６．４ｍＭ）の溶液を４５分以内に滴下して加えた
。さらに１．５時間攪拌した後に、さらに３時間還流温度に加熱した。冷却した
後、氷冷却下で注意して１０％カセイソーダをよく攪拌しながら滴下して加え、
折出した水酸化物を吸引濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を水とメ
チル−ｔ−ブチル−エーテルの間にｐＨ１０において分配した。有機相を５％塩
酸で抽出し、濃カセイソーダを用いてアルカリ性に調整し、メチル−ｔ−ブチル
−エーテルを用いて２回抽出した。乾燥、濃縮して、淡色油状物として製品１．
６ｇ（４５％）を単離した。
同様にして下記が製造できる。
ｄ）６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−
６
Ｌ．エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノナン
ａ）エキソ−３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−４−エン−シス−
１，２−ジカルボン酸イミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオロ−フェニル−
シクロヘキソ−４−エン−シス−１，２−ジカルボン酸イミド１５．０ｇ（６１
ｍＭ）を少しづつよく攪拌しながら微細に粉砕した炭酸カリウム１２．９ｇ（９
４ｍＭ）と混合し、２時間１００℃に保持した。引き続き、冷却した後、混合物
を氷水に注いだ。濃塩酸を用いて酸性化した後、メチル−ｔ−ブチル−エーテル
を用いて抽出し、有機相を１０％塩酸を用いてさらに洗浄した。乾燥、濃縮して
粗製品１８．１ｇを単離し、エーテル５０ｍｌから攪拌析出させた(ausruehren)
。融点１１９〜１２１℃の無色結晶１２．１ｇ（８１％）を単離した。製品の形
態は、結晶構造解析により確認した。
ｂ）エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−７−エン
純テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中の水素化アルミ
ニウムリチウム３．２ｇ（８４ｍＭ）に、室温でよく攪拌しながら、テトラヒド
ロフラン６０ｍｌ中の３−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−４−エン−
シス−１，２−ジカルボン酸イミド６．５ｇ（２６ｍＭ）の溶液を４５分以内で
滴下して加えた。さらに１．５時間攪拌した後、さらに３時間還流温度に加熱し
た。冷却した後、氷冷却下で注意して１０％カセイソーダをよく攪拌しながら加
え、析出した水酸化物を吸引濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を１
０％塩酸とメチル−ｔ−ブチル−エーテルとの間に分配した。水相をメチル−ｔ
−ブチル−エーテルを用いて洗浄し、濃カセイソーダを用いてアルカリ性に調整
し、メチル−ｔ−ブチル−エーテルを用いて２回抽出した。乾燥、濃縮の後、淡
色油状物として製品３．６ｇ（６４％）を単離した。
ｃ）エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノナン
実施例Ｆ．の手順により、エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シ
ス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エンを接触水素化して得られる
。収率：８９％。
同様にして、下記が製造できる。
ｄ）エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕
ノナン
Ｍ．エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−エン
ａ）エキソ−４−フェニル−シクロヘキソ−５−エン−シス−１，２−ジカル
ボン酸イミド
ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のシクロヘキソ−４−エン−シス−１，２
−ジカルボン酸イミド１５．１ｇ（１００ｍＭ）、ヨードベンゼン２８．０ｍｌ
（２５０ｍＭ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．８ｇ（８．０ｍＭ）、トリフェニ
ルホスフィン２．１ｇ（８．０ｍＭ）、ピペリジン８．５ｇ（１００ｍＭ）およ
びギ酸４．６ｇ（１００ｍＭ）から成る反応混合物を、６時間、よく攪拌しなが
ら８０に加熱した。油ポンプ真空中で生成物を濃縮した後、残留物を水と塩化メ
チレンとの間に分配し、１０％塩酸を用いて酸性化し、有機相を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥した後に濃縮した。粗製品（３１ｇ）をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶離液：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン１／１）により精製した。
２主要画分を単離した。極性ゾーンは、黄色の油状物として製品３．９ｇ（１７
％）であった。
ｂ）エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕
ノン−８−エン
テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のエキソ−４−フェニル−シクロヘキソ−５
−エン−シス−１，２−ジカルボン酸イミド３．０ｇ（１７．２ｍＭ）に、少し
づつ水素化アルミニウムリチウム１．０ｇ（２６ｍＭ
）を室温でよく攪拌しながら加えた。０．５時間さらに攪拌した後、さらに還流
温度で３時間加熱した。冷却した後、氷で冷却しながら注意して１０％カセイソ
ーダをよく攪拌しながら加え、析出した水酸化物を吸引濾過してテトラヒドロフ
ランを用いて洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を水とメチル−ｔ−
ブチル−エーテルとの間にｐＨ１０において分配した。乾燥および濃縮の後に、
暗色の油状物として粗製品３．２ｇを単離した。粗製品をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン／メタノール１／１）により精製した
。淡色の油状物として製品１．１ｇ（３２％）を単離した。
Ｎ．７−フェニル−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−１−エン
ａ）４−フェニル−シクロヘキソ−１−エン−１，２−ジカルボン酸イミド
実施例Ｍ．ａ）のカラムクロマトグラフィーの非極性主画分は、無色の油−結
晶混合物として製品３．２ｇ（１５％）となった。
ｂ）７−フェニル−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−１−エン
実施例Ｍ．ｂ）と同様にして、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する
と、淡色の油状物として製品０．７ｇ（２５％）が得られた。
Ｏ．エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５
−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノナン
ａ）４−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−１−エン−１，２−ジカル
ボン酸イミド
ジメチルホルムアミド６００ｍｌ中のシクロヘキソ−４−エン−シス−１，２
−ジカルボン酸イミド４５．３ｇ（３００ｍＭ）、ｐ−ブロモ−フルオロベンゼ
ン８２．５ｍｌ（７５０ｍＭ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）５．４ｇ（２４ｍＭ）
、トリフェニルホスフィン６．３ｇ（２４ｍＭ）、ピペリジン２９．７ｍｌ（３
００ｍＭ）およびギ酸１１．４ｍｌ（３００ｍＭ）から成る反応混合物を、６時
間、よく攪拌しながら９５〜１００℃で加熱した。油ポンプ真空中で生成物を濃
縮した後、残留物を水と塩化メチレンとの間で分配し、１０％塩酸を用いて酸性
化した後、有機相を１０％塩酸を用いて洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムを用い
て乾燥した後に濃縮した。粗製品（７１ｇ）を酢酸エステル３５０ｍｌ中で攪拌
し、褐色の固体を吸引濾過し、酢酸エステルを用いてさらに洗浄した。濾液を濃
縮すると、粗製品５６ｇが得られ、、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、溶離液：酢酸エステル／ｎ−ヘキサン４０／６０）により精製した。２主
画分を単離した。非極性ゾーンは、製品１３．３ｇとなり、これを酢酸エステル
とｎ−ヘキサンとの１：１混合物から攪拌析出させた。融点１３６〜１３７℃の
製品８．９ｇ（１２％）を単離した。
ｂ）７−ｐ−フルオロ−フェニル−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−１
−エン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の４−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキ
ソ−１−エン−１，２−ジカルボン酸イミド９．４ｇ（３８ｍＭ）に、少しづつ
水素化アルミニウムリチウム４．５ｇ（１１８ｍＭ）を４５分間、室温でよく攪
拌しながら加えた。さらに０．５時間攪拌した後、さらに６時間還流温度で加熱
した。冷却した後、氷で冷却しながら注意して１０％カセイソーダをよく攪拌し
ながら加え、析出した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランを用いてさら
に洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物を水とメチル−ｔ−ブチル−エ
ーテルとの間にｐＨ１０において分配した。引き続き、有機相を１０％塩酸を用
いて２回抽出し、次いで酸性の水相を濃カセイソーダを用いて再びアルカリ性に
調整した。引き続き、メチル−ｔ−ブチル−エーテルを用いて２回抽出した。乾
燥および濃縮の後、淡色の油状物として製品１．８ｇ（２２％）を単離した。
ｃ）エキソ−４−ｐ−フルオロ−フェニル−シクロヘキソ−５−エン−シス−
１，２−ジカルボン酸イミド
実施例Ｏ．ａ）のカラムクロマトグラフィーの極性主画分から製品９．２ｇが
得られ、これを少量のエーテルの中に温浸した。融点１３９〜１４２℃の製品４
．３ｇ（６％）を単離した。
ｄ）エキソ−７−ｐ−フルオロ−フエニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−８−エン
実施例Ｏ．ｂ）と同様にして、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して
、淡色の油状物として製品２．４ｇ（６３％）を得た。
ｅ）エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ
〔４．３．０〕ノナン
実施例Ｆ．と同様に接触水素化して、黄色の油状物として製品２．２ｇ（９２
％）を得た。
Ｐ．６−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ〔３
．３．０〕オクト−６−エン
塩化メチレン５０ｍｌ中のベンズアルデヒドオキシム５．０ｇ（４１ｍＭ）を
１−トリフルオロアセチル−３−ピロリン６．８ｇ（４１ｍＭ）と混合した。引
き続き、よく攪拌しながら１５％次亜塩素酸ナトリウム溶液３６．９ｇ（７４ｍ
Ｍ）を滴下して加えた（発熱反応）。さらに２時間攪拌した後、反応混合物を氷
水に注ぎ、濃アンモニア溶液を用いてアルカリ性に調整し、塩化メチレンを用い
て２回抽出した。一緒にした有機相を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥した後に濃縮した。粗製品（１３．１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、溶離液：塩化
メチレン）により精製した。トリフルオロアセチル誘導体３．５ｇ（３０％）を
単離し、これをさらに３０分間室温で２ｎメタノール性カセイソーダ中で鹸化し
て、融点７８〜８０℃の最終製品とした。
水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて還元すると、エキソ／エンド−６−フ
ェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オ
クタンが淡色油状物として得られた。
同様にして、下記が製造できる：
６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．０〕オクト−６−エン
エキソ／エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
実施例１
３−β−〔エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン
キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３
，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン２．５ｇ（１２．４ｍＭ）を３−
β−ブロモ−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン３．９５ｇ（
１４．９ｍＭ）ならびに微
細な粉末炭酸カリウム２．０ｇ（１４．９ｍＭ）およびヨウ化カリウム０．５ｇ
と混合し、よく攪拌して６時間還流しながら煮沸した。
冷却した後、回転蒸発機を用いて濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との間に
分配した。
水相を塩化メチレンを用いてさらに２回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥した後に濃縮した。粗製品（７．１ｇ）をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン／メタノール９５／５）により精製し
た。融点１２８〜１３０℃の製品２．５ｇ（５２％）を単離した。
同様にして、下記が製造できる。
２．３−β−〔エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−
ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ
，３Ｈ）−キナゾリンジオン、融点２１１〜２１３℃、
３．３−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、分解温度２３０℃（二塩酸塩）、
４．３−β−〔エキソ−６−ｐ−トリフルオロメチル−フェニル−７−メチル
−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕
−エチル−６−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン、
５．３−β−〔エキソ−６−ｍ−クロロ−フェニル−７−メチル−１，５−シ
ス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２
，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
６．３−β−〔エキソ−６−ｐ−メトキシ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
６−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
実施例７
５−β−〔エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−
３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３
，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン２．５ｇ（１２．４ｍＭ）を５−
β−クロロ−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリ
ミジノン３．２ｇ（１４．９ｍＭ）ならびに微細な粉末状炭酸カリウム２．０ｇ
（１４．９ｍＭ）およびヨウ化カリウム０．５ｇと混合し、よく攪拌して５時間
還流しながら煮沸した。
冷却した後、回転蒸発機を用いて濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との間に
分配した。
水相を２回塩化メチレンを用いてさらに抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥した後に濃縮した。粗製品（５．４ｇ）をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶離液：塩化メチレン／メタノール９３／７）により精製し
た。溶融すると６７℃以上で分解する製品１．６ｇ（３６％）を単離した。
同様にして、下記が製造できる：
８．５−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
９．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
２（３Ｈ）−ベンゾイミダゾロン、
10．５−β−〔エキソ−６−ｐ−ニトロ−フェニル−７−メチル−１，５−シ
ス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２
−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
11．５−β−〔エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−
ジアザビシクロ〔３．３．０〕−オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルア
ミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
、
12．５−β−〔エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−
ジアザビシクロ〔３．３．０〕−オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルア
ミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
13．３−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン、
14．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
インドリン−２−オン、
15．６−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕−ピリミジン−５−オン、
16．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−７−メチル−１，５−
シス−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−
２（１Ｈ）−キノロン、
17．３−β−〔７−フェニル−１，５−シス−３，
７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２．４−（
１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、融点 ２１５〜２１６℃、
18．３−β−〔７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ
）−キナゾリンジオン、
19．５−β−〔７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３
，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
20．３−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−３−アザビシクロ〔３
．１．０〕ヘキサン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン、
21．３−β−〔エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
22．３−β−〔６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
23．５−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−３−アザビシクロ〔３
．１．０〕ヘキサン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチ
ル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
24．６−β−〔エキソ−６−ｍ−クロロ−フェニル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−３−イル〕−エチル−７−メチル−５Ｈ−トリアゾロ〔３，
２−ａ〕−ピリミジン−５−オン、
25．３−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン、融点２６５〜２６７℃、
26．５−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−
３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
27．６−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−７−メチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン、
28．１−β−〔６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３．３．０
〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾイミダゾロン、
29．１−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オ
ン、
30．１−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクト−
６−エン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロン、
31．３−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン、融点１２９〜１３０℃、
32．５−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−
３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
33．６−β−〔エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−５−オン、
34．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オ
ン、
35．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロ
ン、
36．３−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン、融点１８２〜１８３℃、
37．５−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−
３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
38．６−β−〔エンド−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３．３
．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−５−オン、
39．１−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オ
ン、
40．１−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロ
ン、
41．３−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン、
42．５−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−
３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
43．６−β−〔エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−５−オン、
44．１−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オ
ン、
45．１−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロ
ン、
46．３−β−〔エンド−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオン、融点２００〜２０２℃、
47．５−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，
６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点６８〜７０℃、
48．３−β−〔エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン、融点１００〜１０１℃、
49．５−β−〔エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−
４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点１８２〜１８４℃（二塩酸塩）、
50．３−β−〔エンド−６−ｐ−トリフルオロメチル−フェニル−１，５−シ
ス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
51．５−β−〔エンド−６−ｐ−トリフルオロメチル−フェニル−１，５−シ
ス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２−メチルア
ミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
52．３−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオン、融点１７４〜１７６℃、
５３．５−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルア
ミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
54．１−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕
ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾイミダゾロン、
５５．１−β−〔エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−インドリン−
２−オン、
56．３−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ
）−キナゾリンジオン、融点２３７〜２３９℃（フマル酸塩）、
57．５−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３
，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点１８９〜１９２℃（二塩酸塩
）、
58．３−β−〔６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０
〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン、
59．５−β−〔６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０
〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル
−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
60．３−β−〔６−ｐ−トリフルオロメチル−フェ
ニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イ
ル〕−エチル−２．４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
61．５−β−〔６−ｐ−トリフルオロメチル−フェニル−１，５−シス−３−
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２−メチル
アミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
62．１−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾイ
ミダゾロン、
63．１−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オン
、
64．１−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−アザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−６−エン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロン
、
65．３−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、融点１４２〜１４３℃（フマル酸塩）、
66．５−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルア
ミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点６３〜６５℃、
67．３−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２−メチル−
４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、
68．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−
キノロン、
69．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２（３Ｈ）−
ベンゾイミダゾロン、
70．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−インドリン−
２−オン、
71．３−β−〔エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン、
72．５−β−〔エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−７−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−
ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
73．３−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオン、融点１０３〜１０５℃、
74．５−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，
６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点６８〜７０℃、
75．３−β−〔エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン、
76．５−β−〔エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−
４（３Ｈ）−ピリミジノン、
77．６−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−７−メチル−５Ｈ−トリ
アゾロ〔３，２−ａ〕−ピリミジン−５−オン、
78．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾイミ
ダゾロン、
79．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オン、
80．１−β−〔エキソ−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロン、
81．３−β−〔エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−８−エン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン、
82．５−β−〔エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４
．３．０〕ノン−８−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−
ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点７５〜７７℃（二塩酸塩ｘＨ2Ｏ）
、
83．３−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−エン−３−イル〕−エチル−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、融点１５９〜１６２℃（フマル酸塩）、
84．５−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニ
ル−１，５−シス−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−エン−３−イル
〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
、融点２４０〜２４３℃（二塩酸塩）、
85．３−β−〔７−ｐ−フルオロ−フェニル−３−アザビシクロ〔４．３．０
〕ノン−１−エン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン、融点７５〜７７℃、
86．５−β−〔７−フェニル−３−アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−１−エ
ン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−
ピリミジノン、融点１５５〜１５７℃（二塩酸塩ｘＨ2Ｏ）、
87．５−β−〔７−ｐ−フルオロ−フェニル−３−アザビシクロ〔４．３．０
〕ノン−１−エン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル
−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点１７５〜１７７℃（二塩酸塩）、
88．３−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオン、
89．５−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２−メチルアミノ−３，
６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
90．１−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾイミ
ダゾロン、
91．１−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−３−イル〕−エチル−インドリン−２−オン、
92．１−β−〔エキソ−７−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−３−ア
ザビシクロ〔４．３．０〕１ン−３−イル〕−エチル−２（１Ｈ）−キノロン、
93．３−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、融点９０〜９２℃、
94．５−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−
２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点２３１
〜２３３℃、
95．３−β−〔エキソ／エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス
−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕−オクタン−３−イル〕
−エチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ン、
96．５−β−〔エキソ／エンド−６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス
−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕−オクタン−３−イル〕
−エチル−２−メチルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
97．１−β−〔６−ｐ−フルオロ−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３
，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕−オクト−６−エン−３−イル〕−エチル
−インドリン−２−オン、
98．６−β−〔６−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビ
シクロ〔３．３．０〕−オクト−６−エン−３−イル〕−エチル−７−メチル−
５Ｈ−トリアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジノン−５−オン。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４
(72)発明者 リーリアネ ウンガー
ドイツ連邦共和国 Ｄ―67065 ルートヴ
ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ
129
(72)発明者 ハンス−ユルゲン テシェンドルフ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―67373 ドゥーデ
ンホーフェン ゲオルク―ヌス―シュトラ
ーセ ５
(72)発明者 トーマス ヘーガー
ドイツ連邦共和国 Ｄ―68535 エーディ
ンゲン―ネッカーハウゼン ラーテナウシ
ュトラーセ 12