WO1995013279A1 - N-substituierte azabicycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

N-substituierte azabicycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung Download PDF

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WO1995013279A1
WO1995013279A1 PCT/EP1994/003583 EP9403583W WO9513279A1 WO 1995013279 A1 WO1995013279 A1 WO 1995013279A1 EP 9403583 W EP9403583 W EP 9403583W WO 9513279 A1 WO9513279 A1 WO 9513279A1
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azabicyclo
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ethyl
fluorophenyl
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PCT/EP1994/003583
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Gerd Steiner
Rainer Munschauer
Liliane Unger
Hans-Jürgen Teschendorf
Thomas Höger
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new N-substituted azabicycloalkane derivatives, their preparation and use for the preparation of active pharmaceutical ingredients.
  • B is a 3, 5 or 6 ring which can contain 1 nitrogen atom and / or 1 oxygen atom and possibly a double bond
  • R 1 is a phenyl group which is mono- or disubstituted, optionally by halogen atoms, -CC 4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C,-C alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups ,
  • R 2 is a hydrogen atom, or a phenyl group which is optionally substituted by halogen, methoxy, hydroxy or amino,
  • n denotes the number 0, 1, 2, 3 or 4,
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy, -C ⁇ C alkyl or
  • Z represents a direct bond, a CO group, CS group or a CH or CH 2 group, in which a hydrogen atom can be replaced by a hydroxy, .amino or C ⁇ -C alkoxy group or a halogen atom , and
  • A is a C 3 -C -alkylene group linked to Y, which may contain one or two non-cumulative double bonds and in which a CH or CH 2 group is replaced by a nitrogen or sulfur atom or an NH or N-CH group and the ring can be monosubstituted either by a fluorine or chlorine atom or by a methyl, methoxy, nitro or amino group or, in the case of a benzene ring, by fluorine or chlorine atoms or by methyl, trifluoromethyl, nitro or hydroxy -, Methoxy, amino, monomethyl or dimethylamino groups can be mono-, di- or tri-substituted,
  • R 1 phenyl, optionally substituted by fluorine, chlorine, methoxy, nitro, trifluoromethyl, hydroxy or amino,
  • R 2 is hydrogen, methyl
  • R 3 methyl, hydroxy
  • R 1 is preferably substituted in the cer p position by fluorine and chlorine or in the m position ⁇ .h fluorine or chlorine
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl or hydroxy
  • the compounds of formula I according to the invention can be prepared by using a compound of formula II
  • n, R 3 , X, Y, Z and A have the meanings given above and Nu represents a nucleofugic leaving group, with a 3-azabicycloalkane derivative of the formula III
  • Halogen atoms in particular bromine or chlorine, are preferably used as the nucleofugic leaving group for Nu.
  • reaction is conveniently carried out in the presence of an inert base, such as triethylamine or potassium carbonate, as an acid-binding agent in an inert solvent, such as a cyclic saturated ether, in particular tetrahydrofuran or dioxane, or a benzene hydrocarbon, such as toluene or xylene.
  • an inert base such as triethylamine or potassium carbonate
  • an acid-binding agent in an inert solvent, such as a cyclic saturated ether, in particular tetrahydrofuran or dioxane, or a benzene hydrocarbon, such as toluene or xylene.
  • the reaction is generally carried out at from 20 to 150 ° C., in particular from 80 to 140 ° C., and is generally completed within 1 to 10 hours.
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • Racemates can be easily obtained by classic cleavage with optically active carboxylic acids, e.g. Tartaric acid derivatives, in an inert solvent, e.g. lower alcohols, into which enantiomers separate.
  • optically active carboxylic acids e.g. Tartaric acid derivatives
  • an inert solvent e.g. lower alcohols
  • the free 3-azabicycloalkane derivatives of the formula I can be converted in the customary manner into the acid addition salt of a pharmacologically acceptable acid, preferably by reacting a solution with an equivalent of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties. They can be used as neuroleptics (especially atypical ones), antidepressants, sedatives, hypnotics, CNS protectives or muscle relatives. Several of the qualities of activity mentioned can occur in combination in a compound according to the invention.
  • the pharmacological properties can be used as neuroleptics (especially atypical ones), antidepressants, sedatives, hypnotics, CNS protectives or muscle relatives. Several of the qualities of activity mentioned can occur in combination in a compound according to the invention.
  • the pharmacological properties can be used as neuroleptics (especially atypical ones), antidepressants, sedatives, hypnotics, CNS protectives or muscle relatives. Several of the qualities of activity mentioned can occur in combination in a compound according to the invention.
  • the pharmacological properties can be used as neuroleptics (especially atypical ones), antidepressants, sedatives, hypnotics, CNS protectives
  • Efficacy is demonstrated both in vivo and in vitro, with substance characterization particularly due to the sometimes very high and selective affinity for receptor subtypes, eg dopa in di-, D-, D 3 - and especially D -receptors; Serotonin 1A, 1D and 2 receptors, Alpha 1 and 2 receptors; Histamine 1 and muscarinic receptors is possible.
  • substance characterization particularly due to the sometimes very high and selective affinity for receptor subtypes, eg dopa in di-, D-, D 3 - and especially D -receptors; Serotonin 1A, 1D and 2 receptors, Alpha 1 and 2 receptors; Histamine 1 and muscarinic receptors is possible.
  • mice show increased exploration behavior in a new environment, which manifests itself in increased motor activity. This motor activity is measured in light barrier cages for the time from 0-30 minutes after the animals (NMRI mice, female) have been inserted into the cages.
  • ED50 dose that reduces motor activity by 50% compared to placebo-treated controls.
  • mice Female NMRI mice receive 1.21 mg / kg apomorphine s.c. In this dose apomorphine leads to motor activation which, when the animals are kept in wire mesh cages, manifests itself in permanent climbing. Climbing is rated with a score (every 2 min for 30 min):
  • ED50 dose that inhibits animal climbing activity by 50% compared to placebo-treated controls.
  • mice receive 1 mg / kg methamphetamine po.o. and are used after 30 min in light-cage to measure motor activity (2 animals / cage, 4 cages / dose).
  • the test substances are given orally 30 minutes before methamphetamine.
  • the increase in activity by methamphetamine is calculated as the difference between methamphetamine controls and placebo controls for the period 15 to 60 minutes after the animals have been inserted in the measuring cages and is set equal to 100%.
  • the ED100 is the dose of the test substance that completely cancels the increase in activity.
  • mice Female Sprague-Dawley rats received L-5-HTP at a dose of 316 mg / kg i.p. The animals then develop an arousal syndrome, of which symptoms
  • the invention also relates to a therapeutic agent, characterized in that it contains a compound of the formula I or its pharmacologically acceptable acid addition salt as active ingredient in addition to conventional carriers and diluents, and the use of the new compounds in combating diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally, intravenously or intramuscularly in the customary manner.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 1 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in common galenical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (cf. H. Sucker et al: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.
  • the light-colored solids were filtered off with suction, washed with a little methyl t-butyl ether and water and dried at 50 ° C. in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase methylene chloride / methanol 97/3. 6.7 g (68%) of product (polar main zone) having a melting point of 197 to 199 ° C. were isolated.
  • the aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase was concentrated after drying with sodium sulfate.
  • the crude product (5.4 g) was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase methylene chloride / methanol 93/7). 1.6 g (36%) of product were isolated, melting point from 67 ° C. decomposition.

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), worin B, R?1, R2, n, R3¿, A, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, sowie deren Herstellung beschrieben. Die neuen Verbindungen können als Neuroleptika (insbesondere atypische), Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika, ZNS-Protektiva oder Muskelrelaxantien Verwendung finden.

Description

N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Azabicycloalkan- Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Es ist bekannt, daß basisch substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Stickstoff-Derivate Wirkungen als Neuroleptika aufweisen (EP 196 132, EP 70 053, DE 42 43 287).
Hierbei scheinen die beobachteten hohen Affinitäten zu Serotonin- Rezeptoren neben den Dopamin-Rezeptorsubtyp-Affinitäten eine besondere Rolle zu spielen.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte 3-Azabicycloalkan- Derivate der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
B ein 3 - , 5- oder 6-Ring ist , der 1 Stickstoff atom und/oder 1 Sauerstoffatom und eventuell eine Doppelbindung enthalten kann ,
R1 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl, Trifluor- methyl-, Hydroxy-, Cχ-C -Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubsti- tuierte Phenylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, ein oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy, Hydroxy oder Amino substituierte Phenyl¬ gruppe ist,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Cι~C -Alkyl- oder
Cι-C -Alkoxygruppe ist, oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine C=0- oder C=S-Gruppe bedeutet, X und Y Kohlenstoffatome, CH-, CH -, NH- oder Cι-C4-Alkyl-N- Gruppen oder Stickstoffatome bedeuten,
Z eine direkte Bindung, eine CO-Gruppe, CS-Gruppe oder eine CH- bzw. CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom gegen eine Hydroxy-, .Amino- oder Cχ-C -Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht sein kann, darstellt, und
A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, .Amino-, Mercapto-, Cι-C -Alkylamino-, Di-Cι-C -al ylamino-, Cι-C -Alkylthio- oder Cι~C4-Alkoxygruppe oder zusammen mit dem benachbarten Kohlen¬ stoffatom eine C=0-Gruppe bedeutet, oder
A eine mit Y verknüpfte C3-C -Alkylengruppe bedeutet, die eine oder zwei nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann und in der eine CH- oder CH2-Gruppe durch ein Stickstoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder N-CH -Gruppe ersetzt sein kann und wobei der Ring entweder durch ein Fluor- oder Chlor¬ atom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe monosubstituiert oder im Fall eines Benzolrings dieser durch Fluor- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Monomethyl- oder Dimethylamino- gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
und worin der Ring im rechten Teil der Formel I am Stickstoffatom Nr. 1 eine Cι-C -Alkylgruppe tragen und 1 bis 3 nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaf en besitzen.
Als Substituenten R1, R2, R3 und n sind besonders folgende Bedeu¬ tungen zu nennen:
R1: Phenyl, gegebenenf lls durch Fluor, Chlor, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder Amino substituiert,
R2 Wasserstoff, Methyl
R3: Methyl, Hydroxy,
n: 2.
Das bicyclische Ringsystem im linken Teil der Formel I ist besonders
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Rl
Das Ringsystem im rechten Teil der Formel I ist besonders
Figure imgf000005_0004
Bevorzugt sind insbesonders die Verbindungen, in denen
R1 vorzugsweise in cer p-Stellung durch Fluor und Chlor oder in der m-Stellung α .h Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl
R2 Wasserstoff oder Methyl und
R3 Methyl oder Hydroxy
sind und sich das Ringsystem im rechten Teil des Moleküls von 7-Methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2 (3H) -Benzimidazolon,
Indolinon-2,
2,4-(lH,3H)-Chinazolindion,
2(lH)-Chinolon,
2-Methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on oder
2-Methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H)pyrimidinon ableitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
R3
Nu-(CH2)n—|— | ιι,
in der n, R3, X, Y, Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Nu eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem 3-Aza- bicycloalkan-Derivat der Formel III
Figure imgf000006_0001
worin B, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säure¬ additionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Als nukleofuge Abgangsgruppe für Nu kommen vorzugsweise Halogen- atome, insbesondere Brom oder Chlor, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer inerten Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, als säurebindendes Mittel in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 150°C, insbesondere von 80 bis 140°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs¬ mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um¬ kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Racemate lassen sich in einfacher Weise durch klassische Spaltung mit optisch aktiven Carbonsäuren, z.B. Weinsäure-Derivaten, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. niederen Alkoholen, in die Enantiomeren auftrennen.
Die freien 3-Azabicycloalkan-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen Säure überführt werden, vorzugsweise durch Ver¬ setzen einer Lösung mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf. Sie können als Neuroleptika (insbesondere atypische) , Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika, ZNS-Protektiva oder Muskelrelar-.antien Verwendung finden. Mehrere der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei einer erfindungsgemäßen Verbindung auftreten. Der pharmakologische
Wirkungsnachweis erfolgt sowohl in vivo wie auch in vitro, wobei die Substanzcharakterisierung insbesondere durch die teilweise sehr hohe und selektive Affinität zu Rezeptor-Subtypen, z.B. Dopa in Di-, D -, D3- und vor allem D -Rezeptoren; Serotonin 1A-, 1D- und 2-Rezeptoren, Alpha 1- und 2-Rezeptoren; Histamin 1- sowie Muscarin-Rezeptoren, möglich ist.
Für die in vivo Charakterisierung wurden folgende Methoden heran¬ gezogen:
a) Beeinflussung der Orientierungsmotilität
Mäuse zeigen in einer neuen Umgebung ein vermehrtes Explora- tionsverhalten, das sich in einer gesteigerten motorischen Aktivität äußert. Diese motorische Aktivität wird in Licht¬ schrankenkäfigen für die Zeit von 0 - 30 min nach Einsetzen der Tiere (NMRI-Mäuse, weibl.) in die Käfige gemessen. ED50: Dosis, die die motorische Aktivität im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50 % reduziert. b) Apomorphin-.Antagonismus
Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1,21 mg/kg Apomorphin s.c. Apomorphin führt in dieser Dosis zu einer motorischen Aktivierung, die sich, wenn man die Tiere in Maschendraht¬ käfigen hält, in einem permanenten Klettern äußert. Das Klettern wird mit einem Score bewertet (alle 2 min während 30 min) :
0: Tier hat vier Pfoten am Boden 1: Tier hat zwei Pfoten am Draht
2: Tier hat vier Pfoten am Draht (klettert).
Durch Vorbehandlung mit Antipsychotika ist das Kletterver¬ halten zu hemmen. ED50: Dosis, die die Kletteraktivität der Tiere im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50 % hemmt.
c) Methamphetamin-Antagonismus
Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1 mg/kg Methamphetamin p.o. und werden nach 30 min in Lichtsehrankenkäfige zur Messung der motorischen Aktivität eingesetzt (2 Tiere/Käfig, 4 Käfige/ Dosis) . Die PrüfSubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin oral gegeben. Die Aktivitätssteigerung durch Methamphetamin wird für die Zeit 15 bis 60 min nach Einsetzen der Tiere in die Meßkäfige als Differenz von Methamphetaminkontrollen zu Placebokontrollen berechnet und gleich 100 % gesetzt. Die ED100 ist die Dosis der PrüfSubstanz, die die Aktivitäts¬ steigerung vollständig aufhebt.
d) L-5-HTP-Antagonismus
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten erhalten L-5-HTP in einer Dosis von 316 mg/kg i.p. Die Tiere entwickeln darauf ein Erregungssyndrom, von dem Symptome
- for paw treading und
- tre or mit Hilfe eines Scores (0 = nicht vorhanden, 1 = mäßig,
2 = deutlich ausgeprägt) alle 10 min in der Zeit von 20 bis 60 min nach L-5-HTP-Gabe bewertet werden. Im Mittel wird nach L-5-HTP-Gabe ein Score von 17 erreicht. Die PrüfSubstanzen p.o. werden 60 min vor L-5-HTP gegeben. Als ED50 wird die Dosis errechnet, die im Mittel den Kontrollscore um 50 % vermindert. Die aufgeführten Methoden sind geeignet, Substanzen als Anti- psychotika zu charakterisieren; insbesondere die Hemmung von durch Methamphetamin induzierter motorischer Stimulierung gilt als prädiktiv für eine antipsychotische Wirkung. Mit der Hemmung des L-5-HTP-Syndroms kann eine Serotonin-antagonistische Wirkung aufgezeigt werden, eine Wirkungsqualität, wie sie für die soge¬ nannten atypischen Neuroleptika charakteristisch ist.
In diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions- salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg¬ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll¬ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Flie߬ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma¬ lerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II und III sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell¬ methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Herstellung der Vorprodukte
A. Exo-2-Phenyl-3-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan
a) 6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan- 2,4-dion
17,8 g (200 mM) Sarcosin, 15,2 ml (150 mM) Benzaldehyd und 9,7 g (100 mM) Maleinimid wurden in 500 ml Toluol suspendiert und 3 h in einer Dean-Stark-Apparatur zum
Rückfluß erhitzt. Danach wurden nochmals 17,8 g (200 mM) Sarcosin und 15,2 ml (150 mM) Benzaldehyd zugegeben und eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküh¬ len wurden 50 g Natriumsulfat zugegeben, wenige Minuten gerührt und abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das verbliebene dickflüssige Öl (37,2 g) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 98/5) . Auf diese Weise erhielt man 4,2 g (18 %) angereichertes endo-Addukt (endo:exo = 80:20) und 10,7 g (47 %) angereichertes exo-Addukt (exo:endo = 80:20) .
b) Exo-2-Phenyl-3-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan
Zu einer Suspension von 7,0 g (185 mM) Lithiumaluminium¬ hydrid in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur unter gutem Rühren innerhalb von 25 min eine Lösung von 8,5 g (37 mM) angereichertem exo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]- octan-2,4-dion in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach dem Abklingen der leicht exothermen Reaktion wurde noch 18 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach tropfte man unter Eiskühlung langsam 70 ml zehnprozentige Natronlauge unter heftigem Rühren hinzu und ließ unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Man saugte die ausgefallenen Hydroxide ab, wusch mit Tetrahydrofuran mehrmals nach und engte die vereinigten Filtrate ein. Man isolierte 6,3 g (84 %) helles Öl.
B. Endo-2-Phenyl-3-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan
Analog zur Vorschrift A.b) erhielt man aus 4,2 g (18 mM) angereichertem endo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-2,4-dion und 3,5 g (91 mM) Lithium¬ aluminiumhydrid 3,0 g (81 %) trübes Öl. 3-Phenyl-l, 5-cis-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0] octan
a) 7-Benzyl-3-phenyl-l, 5-eis-3 , 7-diazabicyclo[3.3.0] oetan- 2 ,4-dion
20,1 g (100 mM) N-Benzyl-glycin-hydrochlorid, 7,5 g (250 mM) Paraformaldehyd und 8,7 g (50 mM) N-Phenyl- maleinimid wurden in 500 ml Toluol suspendiert und schließlich 17,4 ml (100 mM) N-Ethyl-diisopropylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min in einer Dean-Star -Apparatur zum Rückfluß erhitzt, danach über Natriumsulfat filtriert und das Filtrat eingeengt. Das zurückgebliebene zähe Öl (18,6 g) wurde durch Säulen¬ chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlor- methan) . Man erhielt 8,7 g (56 %) helles Öl.
b) 7-Benzyl-3-phenyl-l, 5-cis-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0] octan
Zu einer Suspension von 2,65 g (71 mM) Lithiumaluminium- hydrid in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 8,7 g (28 mM) 7-Benzyl-3-phenyl-l, 5-cis-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0] oetan- 2,4-dion in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Danach wurde noch 2 h unter Rückfluß nachgerührt. .Anschließend wurden unter Eiskühlung langsam 30 ml zehnprozentige
Natronlauge zugetropft und die ausgefallenen Hydroxide abgesaugt. Nachwaschen mit Tetrahydrofuran und Einengen der vereinigten Filtrate lieferte 7,2 g eines trüben Öls, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlor- methan/Methanol 97:3) gereinigt wurde. Ausbeute: 5,8 g (73 %) klares Öl.
c) 3-Phenyl-1, 5-cis-3 ,7-diazabicyclo[3.3.0]octan
5,8 g (21 mM) 7-Benzyl-3-phenyl-l,5-cis-3 ,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan wurden in 170 ml Methanol gelöst und 0,7 g Palladium auf Kohle (10 %) zugesetzt. Unter Rühren wurde dann eine Lösung von 6,6 g (104 mM) Ammoniumformiat in 7 ml Wasser zugetropft. Danach wurde 3 h bei 50°C gerührt, anschließend weitere 0,5 g Palladium auf Kohle (10 %) zugesetzt und eine weitere Stunde bei 50°C nach¬ gerührt. Der Katalysator wurde abgesaugt, gut mit Methanol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufge- nommen, auf pH 9-10 eingestellt und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Trocknen und Einengen der organischen Phase lieferte 3,0 g weiße Festkörper, die in wenig Ether digeriert wurden. Absaugen und Trocknen ergaben 1,7 g (43 %) farblose, feine Kristalle.
Exo-6-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
a) cis-l,2-Bis (hydroxymethyl)-trans-3-phenyl-cyclopropan
Zu einer Suspension von 7,9 g (213 mM) Lithiumaluminium¬ hydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man unter Eiskühlung bei 0°C langsam eine Lösung von 20,0 g
(85 mM) trans-3-Phenyl-cis-l,2-cyclopropan-dicarbonsäure- dimethylester in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man ließ langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte noch 18 h nach. Anschließend wurden unter Eiskühlung langsam 70 ml zehnprozentige Natronlauge zugetropft, die aus¬ gefallenen Hydroxide abgesaugt und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Einengen des Filtrats ergaben 14,7 g (97 %) zähes, gelbes Öl.
b) cis-l,2-Bis (methansulfonyloxymethyl)-trans-3-phenyl- cyclopropan
Zu einer Lösung von 32,2 g (281 mM) in 350 ml absolutem Pyridin tropfte man bei -5°C eine Lösung von 14,7 g (82 mM) cis-l,2-Bis (hydroxymethyl) -trans-3-phenyl-cyclo- propan in 70 ml absolutem Pyridin so zu, daß die Innen¬ temperatur nicht über 0°C anstieg und rührte noch 3 h bei -5°C nach. Anschließend goß man die kalte Reaktionsmi¬ schung auf Eiswasser, das zuvor mit 60 ml konz. Schwefel- säure versetzt worden war. Man rührte noch 1 h nach und dekantierte die überstehende Lösung von dem ausgefalle¬ nen, schmierigen Niederschlag ab, nahm diesen in wenig Dimethylformamid auf und goß diese Lösung unter Rühren auf Eiswasser. Nach 1 h Rühren wurde der feinkristalline Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrock¬ net. Man erhielt 19,6 g (78 %) helles Pulver.
c) 3- (4-Methoxyphenylmethyl) -exo-6-phenyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hexan
5,0 g (16,6 mM) cis-l,2-Bis(Methansulfonyloxyme¬ thyl) -trans-3-phenyl-cyclopropan wurden in 6,8 g (50 M) 4-Methoxy-benzylamin eingetragen und 2 h unter gutem Rühren auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen löste man den Ansatz in Methylenchlorid, wusch die organische Phase zweimal mit Wasser und engte nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein. Das Rohprodukt (4,9 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 99/1). Man isolierte 2,2 g (48 %) Produkt als gelbes Öl.
d) Exo-6-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
2,2 g (7,9 mM) 3- (4-Methoxyphenylmethyl) -exo-6-phenyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan wurden in 70 ml Methanol gelöst und 0,6 g Palladium auf Kohle (10 %) zugesetzt. Unter Rühren wurde dann eine Lösung von 2,5 g (39 mM) Ammonium¬ formiat in 3 ml Wasser zugetropft. Danach wurde 1 h bei 50°C gerührt. Der Katalysator wurde abgesaugt, gut mit Methanol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufge- nom en, auf pH 9-10 eingestellt und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Trocknen und vorsichtiges Einengen der organischen Phase bei maximal 30°C Badtemperatur lieferte 1,1 g (88 %) Produkt als gelbes Öl.
6- (4-Fluor-phenyl) -1,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en
a) 3-Benzyl-6- (4-fluorphenyl) -6-hydroxy-l, 5-cis-3-aza- bicyclo[3.3.0]octan
Zu 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden unter Stick¬ stoff zunächst 1,4 g (56 mM) Magnesiumspäne gegeben und da a h eine Lösung von 9,4 g (54 mM) 4-Brom-l-fluorbenzol in 55 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach .Ab¬ klingen der schwach exothermen Reaktion wurde noch 1 h nachgerührt. Danach wurde eine Lösung von 10,5 g (49 mM) 3-Benzyl-6-oxo-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan (K. Miya- jima, M. Takemoto and K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 39, 3175 (1991) in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und anschließend 5 h zum Rückfluß erhitzt. Unter Eis- kühlung wurden dann 50 ml einer gesättigten Ammoniumchlo¬ rid-Lösung zugetropft, die ausgefallenen Hydroxide abge¬ saugt und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Man engte die vereinigten Filtrate ein, nahm den Rückstand in Was¬ ser auf, stellte mit zehnprozentiger Natronlauge auf pH 11 ein und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter Natrium¬ chlorid-Lösung gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und eingeengt. Das verbliebene Öl (14,8 g) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol, 98,5/1,5). Man erhielt 11,5 g (75 %) gelbes Öl. b) 6- (4-Fluorphenyl) -6-hydroxy-l, 5-cis-3-aza- bicyclo[3.2.0]octan
9,0 g (29 mM) 3-Benzyl-6- (4-fluorphenyl) -6-hydroxy-l,5- cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan wurden in 250 ml Methanol gelöst und 2,0 g Palladium auf Kohle (10 %) zugesetzt. Unter Rühren wurde dann eine Lösung von 9,1 g (145 mM) Ammoniumformiat in 11 ml Wasser zugetropft und nach been¬ deter Zugabe noch 3 h zum Rückfluß erhitzt. Der Katalysa- tor wurde abgesaugt, gut mit Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit zehnprozentiger Natron¬ lauge auf pH 9-10 eingestellt und zweimal mit Dichlor- methan extrahiert. Trocknen und Einengen der organischen Phase ergaben 5,4 g (84 %) gelbliches Öl.
c) 6- (4-Fluorphenyl) -1, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en
6,9 g (31 mM) 6- (4-Fluorphenyl) -6-hydroxy-l, 5-cis-3-aza- bicyclo[3.3.0]octan wurden in 50 ml halbkonzentrierter Salzsäure aufgenommen und 5 h zum Rückfluß erhitzt. An¬ schließend wurde unter Eiskühlung mit Wasser verdünnt, mit konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen und Einen- gen der organischen Phase ergaben ein dunkles Öl (5,9 g), das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methanol/wäßrige Ammoniaklösung 95/5) gereinigt wurde. Man erhielt 5,3 g (84 %) braunes Öl.
F. 6- (4-Fluorphenyl) -1, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan
5.3 g (26,1 mM) 6- (4-Fluorphenyl)-1,5-cis-3-azabicyclo-
[3.3.0]oct-6-en wurden in 100 ml Methanol gelöst und 1,0 g Palladium auf Kohle (10 ) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Normalbedingungen katalytisch hydriert. Der Kata¬ lysator wurde abgesaugt, gut mit Methanol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate zur Trockne eingeengt. Man isolierte
4.4 g (82 %) Produkt als exo/endo-Diastereomerengemisch, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methanol/ Ammoniumhydroxid 90/10) aufgetrennt wurde.
G. Exo-7-Phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan
Eine Reaktionsmischung aus 9,9 g (50 M) 3-Benzyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en (K. Miyajima, M. Takemoto and K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 39, 3175 (1991)), 14,0 ml (125 mM) Iodbenzol, 0,9 g (4,0 mM) Palladium(II) -acetat, 2,1 g (8,0 mM) Triphenylphosphin, 4,3 g (50 mM) Piperidin und 2,3 g (50 mM) Ameisensäure in 100 ml Dimethylformamid wurde 6 h lang unter gutem Rühren auf 80°C aufgeheizt. Nach dem Einengen des Ansatzes im Ölpumpenvakuum verteilte man den Rückstand zwischen Wasser und Methylen¬ chlorid, säuerte mit zehnprozentiger Salzsäure an und engte die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/n-Hexan 1/1). Man isolierte 3,6 g (26 %) des N-Benzylderivates, das durch katalytische Hydrierung analog Beispiel F in das Endprodukt (gelbes Öl) übergeführt wurde.
Analog läßt sich herstellen (siehe Beispiel 0) :
exo-7- (p-Fluor-phenyl) -1,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan
Endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
a) Endo-3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-4-en-cis-l,2-dicarbon- säureanhydrid
53,0 g (358 mM) trans-1-p-Fluor-pheny1-1,3-butadien in 100 ml Toluol wurden mit 34,3 g (350 mM) Maleinsäure- anhydrid langsam unter gutem Rühren auf 100°C aufgeheizt und 1,5 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen engte man auf die Hälfte ein und ließ unter Kühlen im Eisbad das Produkt auskristallisieren. Die Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig kaltem Toluol nachgewaschen. Man isolierte 59 g (69 %) Produkt mit Schmp. 88 bis 90°C.
b) Cis-3-p-Fluor-phenyl-cis-l,2-bis(hydroxymethyl) -cyclo- hexen-4
Zu 3,5 g (92 mM) Lithiumaluminiumhydrid in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur und unter gutem Rühren eine Lösung von 12,0 g (49 mM) endo-3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-4-en-cis-l,2-dicarbon- Säureanhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran innerhalb 45 min hinzu. Nach 1,5 h Nachrührzeit erhitzte man noch 2 h auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen tropfte man unter Eiskühlung vorsichtig zehnprozentige Natronlauge unter gutem Rühren hinzu und saugte die ausgefallenen Hydroxide ab. Das Filtrat engte man zur Trockne ein und verteilte den Rückstand zwischen zehnprozentiger Natronlauge und Methyl-t-butyl-ether. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methyl-t-butyl-ether nachextrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein¬ geengt. Man isolierte 8,9 g (77 %) Produkt als klares Öl.
c) Cis-3-p-Fluor-phenyl-cis-l,2-bis (methansulfonyloxy- methyl) -cyclohexen-4
19.7 g (84 mM) cis-3-p-Fluor-phenyl-cis-l,2-bis (hydroxy¬ methyl) -cyclohexen-4 in 70 ml Pyridin wurden bei 0°C unter gutem Rühren zu einer Lösung aus 28,6 g (250 mM) Methansulfonylchlorid in 100 ml Pyridin zugetropft und 2 h bei 0°C nachgerührt. .Anschließend goß man die Mischung auf Eiswasser, in das vorher 64 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen worden war, und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen wur¬ den zweimal mit zehnprozentiger Schwefelsäure gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Man isolierte 30,3 g (92 %) Produkt als helles Öl.
d) 3-Benzyl-endo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-aza- bicyclo[4.3.0]nonen-7
21.8 g (56 mM) cis-3-p-Fluor-phenyl-cis-l,2-bis (methan¬ sulfonyloxymethyl) -cyclohexen-4 wurden in 20 ml (183 mM) Benzylamin portionsweise unter gutem Rühren eingetragen (exotherme Reaktion) . .Anschließend erhitzte man noch 2 h lang auf 130°C. Nach dem .Abkühlen versetzte man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methyl-t-butyl-ether und ließ bis zur Kristallisation nachrühren. Nach Absaugen der Kristalle und Nachwaschen mit Methyl-t-butyl-ether wusch man das Filtrat zweimal mit wäßriger Ammoniaklösung durch und engte die organische Phase nach Trocknen mit Natrium¬ sulfat ein. Das Rohprodukt (16,5 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/ n-Hexan 6/4). Man isolierte 10,5 g (61 %) Produkt als helles Öl.
e) Endo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
10,0 g (32 mM) 3-Benzyl-endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3- azabicyclo[4.3.0]nonen-7 in 200 ml Methanol wurden in Gegenwart von 1,3 g Palladium auf Kohle (10 %) bei Raum¬ temperatur katalytisch hydriert. Nach Absaugen des Kata¬ lysators unter Nachwaschen mit Methanol isolierte man nach dem Einengen 7,8 g Rohprodukt als helles Öl, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methanol/wäßrige Ammoniaklösung 85/15) gereinigt wurde. Man isolierte 4,6 g (66 %) Produkt mit Schmp. 76 bis 78°C.
Analog lassen sich herstellen:
f) Endo-6-Phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
g) Endo-6-p-Trifluormethyl-phenyl-1, 5-cis-3-aza- bicyclo[4.3.0]nonan
I. Endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonen-7
Zu 7,6 g (19,4 mM) cis-3-p-Fluor-phenyl-cis-l,2-bis (methan¬ sulfonyloxymethyl) -cyclohexen-4 in 100 ml Toluol wurden in einem 0,3 1 Rührautoklav 20 ml Ammoniak aufgepreßt und das
Gemisch 5 h lang bei Eigendruck auf 150°C erhitzt. Der Reak- tionsaustrag wurde anschließend auf Eiswasser gegossen und die organische Phase nach Absaugen der unlöslichen Anteile mit Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen und Einengen iso- lierte man 4,4 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methanol/wäßrige Ammoniaklösung 35/15) gereinigt wurde. 0,9 g (21 %) Produkt als farbloses Öl.
K. 6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonen-6
a) Endo-3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-4-en-cis-l,2-dicarbon- säureimid
50,0 g (338 mM) trans-l-p-Fluor-phenyl-1, 3-butadien in 100 ml Toluol wurde mit 32,0 g (330 mM) Maleinsäureimid langsam unter gutem Rühren auf 100°C aufgeheizt und 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen engte mein auf die -Hälfte ein und ließ unter Kühlen im Eisbad das Produkt auskristallisieren. Die Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig kaltem Toluol nachgewaschen.
Man isolierte 69,7 g (86 %) Produkt mit Schmp. 184 bis 186°C.
3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-3-en-cis-l,2-dicarbonsäureimid
9,8 g (40 mM) endo-3-p-Flι_-.r-phenyl-cyclohex-4-en-cis- 1,2-dicarbonsäureimid in 100 ml Dimethylformamid wurden portionsweise unter gutem Rühren mit 2,4 g (80 mM) Natriumhydrid (80 %) versetzt (exotherme Reaktion) . Man ließ noch 2 h bei 45°C nachrühren und goß anschließend die Mischung nach dem Abkühlen auf Eiswasser. Nach dem Ansäuern mit zehnprozentiger Salzsäure versetzte man mit 100 ml Methyl-t-butyl-ether und rührte kräftig durch. Die hellen Festkörper wurden abgesaugt, mit wenig Methyl-t- butyl-ether und Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylen¬ chlorid/Methanol 97/3. Man isolierte 6,7 g (68 %) Produkt (polare Hauptzone) mit Schmp. 197 bis 199°C.
6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonen-6
Zu 1,96 g (51 mM) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur und unter gutem Rühren eine Lösung von 4,0 g (16,4 mM) 3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-3-en-cis-l,2-dicarbonsäureimid in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb 45 min hinzu. Nach
1.5 h Nachrührzeit erhitzte man noch 3 h auf Rückflu߬ temperatur. Nach dem Abkühlen tropfte man unter Eis¬ kühlung vorsichtig zehnprozentige Natronlauge unter gutem Rühren hinzu und saugte die ausgefallenen Hydroxide ab. Das Filtrat engte man zur Trockne ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Methyl-t-butyl-ether bei pH = 10. Die organische Phase wurde mit fünfprozentiger Salzsäure extrahiert, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Methyl-t-butyl-ether extrahiert. Nach Trocknen und Einengen isolierte man
1.6 g (45 %) Produkt als helles Öl.
Analog lassen sich herstellen:
d) 6-Phenyl-l-5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonen-6
L. Exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
a) Exo-3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-4-en-cis-l,2-dicarbonsäure- imid
15,0 g (61 mM) endo-3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-4-en-cis- 1,2-dicarbonsäureimid in 100 ml Dimethylformamid wurden portionsweise unter gutem Rühren mit 12,9 g (94 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 2 h bei 100°C gehalten. Anschließend goß man die Mischung nach dem Abkühlen auf Eiswasser. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure extrahierte man mit Methyl-t-butyl-ether und wusch die organische Phase mit zehnprozentiger Salzsäure nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man 18,1 g Rohprodukt, das aus 50 ml Ether ausgerührt wurde. Man isolierte 12,1 g (81 %) farblose Kristalle mit Schmp. 119 bis 121°C. Die Konfiguration des Produktes wurde durch die Kristallstrukturanalyse bewiesen.
b) Exo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7-en
Zu 3,2 g (84 mM) Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml ab¬ solutem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur und unter gutem Rühren eine Lösung von 6,5 g (26 mM) 3-p-Fluor-phenyl-cyclohex-4-en-cis-l,2-dicarbonsäureimid in 60 ml Tetrahydrofuran innerhalb 45 min hinzu. Nach
1.5 h Nachrührzeit erhitzte man noch 3 h auf Rückflu߬ temperatur. Nach dem Abkühlen tropfte man unter Eis¬ kühlung vorsichtig zehnprozentige Natronlauge unter crutem Rühren hinzu und saugte die ausgefallenen Hydroxide ab. Das Filtrat engte man zur Trockne ein und verteilte den Rückstand zwischen zehnprozentiger Salzsäure und Methyl- t-butyl-ether. Die wäßrige Phase wurde mit Methyl-t- butyl-ether gewaschen, mit konzentrierter Natronlau r . alkalisch gestellt und zweimal mit Methyl-t-butyl-ether extrahiert. Nach Trocknen und Einengen isolierte man
3.6 g (64 %) Produkt als helles Öl.
c) Exo-6-p-Fluor-pheny-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
Erhalten durch katalytische Hydrierung von exo-6-p-Fluor- phenyl-1, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7-en nach der Vor¬ schrift von Beispiel F: Ausbeute 89 %.
Analog läßt sich herstellen:
d) exo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
M. Exo-7-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-8-en
a) Exo-4-Phenyl-cyclohex-5-en-cis-l,2-dicarbonsäureimid
Eine Reaktionsmischung aus 15,1 g (100 mM) Cyclohex-4-en- cis-l,2-dicarbonsäureimid, 28,0 ml (250 mM) Iodbenzol, 1,8 g (8,0 mM) Palladium(II) -acetat, 2,1 g (8,0 mM) Triphenylphosphin, 8,5 g (100 mM) Piperidin und 4,6 g (100 mM) Ameisensäure in 200 ml Dimethylformamid wurde 6 h lang unter gutem Rühren auf 80°C aufgeheizt. Nach dem Einengen des Ansatzes im Ölpumpenvakuum verteilte man den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, säuerte mit zehnprozentiger Salzsäure ein und engte die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein. Das Roh¬ produkt (31 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/n-Hexan 1/1) . Man iso¬ lierte 2 Hauptfunk ionen: die polare Zone ergab 3,9 g (17 %) Produkt als gelbliches Öl.
b) Exo-7-Phenyl-1, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-8-en
Zu 3,0 g (17,2 mM) exo-4-Phenyl-cyclohex-5-en-cis-l,2- dicarbonsäureimid in 150 ml Tetrahydrofuran wurden portionsweise 1,0 g (26 mM) Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur und unter gutem Rühren zugegeben. Nach 0,5 h Nachrührzeit erhitzte man noch 3 h auf Rückflu߬ temperatur. Nach dem Abkühlen tropfte man unter Eis¬ kühlung vorsichtig zehnprozentige Natronlauge unter gutem Rühren hinzu und saugte die ausgefallenen Hydroxide unter Nachwaschen mit Tetrahydrofuran ab. Das Filtrat engte man zur Trockne ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Methyl-t-butyl-ether bei pH = 10. Nach Trock¬ nen und Einengen isolierte man 3,2 g Rohprodukt als dunkles Öl. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulen- Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/ Methanol 1/1). Man isolierte 1,1 g (32 %) Produkt als helles Öl.
N. 7-Phenyl-3-azabicyclo[4.3.0]non-l-en
a) 4-Phenyl-cyclohex-l-en-l,2-dicarbonsäureimid
Die unpolare Hauptfraktion der Säulenchromatographie von Beispiel M.a) ergab 3,2 g (15 %) Produkt als farbloses Öl-Kristallgemisch.
b) 7-Phenyl-3-azabicyclo[4.3.0]non-l-en
Analog Beispiel M.b) ergab die Reduktion mit Lithium- aluminiumhydrid 0,7 g (25 %) Produkt als helles Öl.
0. Exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]nonan
a) 4-p-Fluor-phenyl-cyclohex-l-en-l,2-dicarbonsäureimid
Eine Reaktionsmischung aus 45,3 g (300 mM) Cyclohex-4-en- cis-l,2-dicarbonsäureimid, 82,5 ml (750 mM) p-Brom-fluor- benzol, 5,4 g (24 mM) Palladium(II) -acetat, 6,3 g (24 mM) Triphenylphosphin, 29,7 ml (300 mM) Piperidin und 11,4 ml (300 mM) Ameisensäure in 600 ml Dimethylformamid wurde 6 h lang unter gutem Rühren auf 95 bis 100°C aufgeheizt. Nach dem Einengen des Ansatzes im Ölpumpenvakuum ver- teilte man den Rückstand zwischen Wasser und Methylen¬ chlorid, säuerte mit zehnprozentiger Salzsäure an, wusch die organische Phase mit zehnprozentiger Salzsäure nach und engte die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein. Das Rohprodukt (71 g) rührte man in
350 ml Essigester mit saugte die braunen Festkörper unter Nachwaschen mit Essigester ab. Einengen des Filtrates lieferte 56 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/n-Hexan 40/60) gerei- nigt wurde. Man isolierte 2 Haup fraktionen: die unpolare Zone ergab 13,3 g Produkt, das aus einem l:l-Gemisch aus Essigester und n-Hexan ausgerührt wurde. Man isolierte 8,9 g (12 %) Produkt mit Schmp. 136 bis 137°C.
b) 7-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[4.3.0]non-l-en
Zu 9,4 g (38 mM) 4-p-Fluor-phenyl-cyclohex-l-en-l,2- dicarbonsäureimid in 300 ml Tetrahydrofuran wurden por¬ tionsweise 4,5 g (118 mM) Lithiumaluminiumhydrid w-""~rend 45 min bei Raumtemperatur und unter gutem Rühren z,...9- geben. Nach 0,5 h Nachrührzeit erhitzte man noch 6 h auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen tropfte man unter Eiskühlung vorsichtig zehnprozentige Natronlauge unter gutem Rühren hinzu und saugte die ausgefallenen Hydroxide unter Nachwaschen mit Tetrahydrofuran ab. Das Filtrat engte man zur Trockne ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Methyl-t-butyl-ether bei pH = 10. Man extrahierte anschließend die organische Phase zweimal mit zehnprozentiger Salzsäure und stellte darauf die saure wäßrige Phase mit konzentrierter Natronlauge wieder alka¬ lisch. Anschließend extrahierte man zweimal mit Methyl-t- butyl-ether. Nach Trocknen und Einengen isolierte mein 1,8 g (22 %) Produkt als helles Öl.
c) Exo-4-p-Fluor-phenyl-cyclohex-5-en-cis-l,2-dicarbonsäure- imid
Die polare Hauptfraktion der Säulenchromatographie von Beispiel O.a) ergab 9,2 g Produkt, das in wenig Ether digeriert wurde. Man isolierte 4,3 g (6 %) Produkt mit Schmp. 139 bis 142°C.
d) Exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-8-en
Analog Beispiel O.b) ergab die Reduktion mit Lithium¬ aluminiumhydrid 2,4 g (63 %) Produkt als helles Öl. e) Exo-7-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.OJnonan
Die katalytische Hydrierung analog Beispiel F ergab 2,2 g (92 %) Produkt als gelbliches Öl.
P. 6-Phenyl-1, 5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-6-en
5,0 g (41 mM) Benzaldehydoxim in 50 ml Methylenchlorid wurden mit 6,8 g (41 mM) 1-Trifluoracetyl-3-pyrrolin versetzt. Unter gutem Rühren tropfte man anschließend 36,9 g (74 mM) einer fünfzehnprozentigen Natriumhypochlorit-Lösung hinzu (exo¬ therme Reaktion) . Nach 2 h Nachrühren wurde das Reaktions- gemisch auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Ammoniak¬ lösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat ein¬ geengt. Das Rohprodukt (13,1 g) reinigte man durch Säulen¬ chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid) . Man isolierte 3,5 g (30 %) des Trifluoracetylderivates, das noch während 30 min bei Raumtemperatur in 2 n methanolischer
Natronlauge verseift wurde zum Endprodukt mit Schmp. 78 bis 80°C.
Die Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid lieferte exo/endo-6- Phenyl-1,5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan als helles Öl.
Analog läßt sich herstellen:
6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oct-6-en,
exo/endo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0]- octan Beispiel 1
3-ß-[exo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-eis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oetan- 3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion
2,5 g (12,4 M) exo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan in 50 ml Xylol wurden mit 3,95 g (14,9 mM) 3-ß-Brom-ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion sowie mit 2,0 g (14,9 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kalium- jodid versetzt und unter gutem Rühren 6 h unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen engte mein am Rotationsverdampfer ein und ver¬ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nach¬ extrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Das Rohprodukt (7,1 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylen- chlorid/Methanol 95/5). Man isolierte 2,5 g (52 %) Produkt mit Schmp. 128-130°C.
Analog lassen sich herstellen:
2. 3-ß-[endo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0] - octan-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion, Schmp. 211-213°C,
3. 3-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion, Zersp. 230°C (Dihydrochlorid) ,
4. 3-ß- [exo-6-p-Trifluormethyl-phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7- diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl] -ethyl-6-fluor-2,4- (1H,3H) - chinazolindion,
5. 3-ß-[exo-6-m-Chlor-phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion,
6. 3-ß- [exo-6-p-Methoxy-phenyl-7-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-6-methyl-2,4-(1H,3H) -china¬ zolindion,
Beispiel 7
5-ß- [exo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl]-ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon
2,5 g (12,4 mM) exo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan in 50 ml Xylol wurden mit 3,2 g (14,9 M)
5-ß-Chlor-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon sowie mit 2,0 g (14,9 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid versetzt und unter gutem Rühren 5 h unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen engte man am Rotationsverdampfer ein und ver¬ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser.
Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nach- extrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Das Rohprodukt (5,4 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylen- chlorid/Methanol 93/7). Man isolierte 1,6 g (36 %) Produkt, Schmp. ab 67°C Zersetzung.
Analog lassen sich herstellen: 5
8. 5-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl- 4 (3H) -pyrimidinon,
10 9. 1-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2 (3H) -benzimidazolon,
10. 5-ß- [exo-6-p-Nitro-phenyl-7-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl- 15 4 (3H) -pyrimidinon,
11. 5-ß-[exo-6-Phenyl-7-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabicyclo-
[3.3.0] -octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) - pyrimidinon, 20
12. 5-ß-[endo-6-Phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo-
[3.3.0]-octan-3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H) - pyrimidinon,
25 13. 3-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0]octan-3-y1] -ethyl-2-methyl-4H-pyrido[1.2-a]- pyrimidin-4-on,
14. 1-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabi- 30 cyclo[3.3.0]octan-3-yl]-ethyl-indolin-2-on,
15. 6-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-3-yl] -ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a] - pyrimidin-5-on,
35
16. 1-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-7-methyl-l, 5-cis-3,7-diazabicyclo- [3.3.0]octan-3-yl] -ethyl-2 (1H) -chinolon,
17. 3-ß-[7-Phenyl-l, 5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl] - 40 ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion, Schmp. 215-216°C,
18. 3-ß- [7-p-Fluor-phenyl-l, 5-eis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion,
45 19. 5-ß-[7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3,7-diazabicyclo[3.3.0]oetan- 3-yl]-ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, 20. 3-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl] - ethyl-2, 4- (1H,3H) -chinazolindion,
21. 3-ß- [exo-6-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl] -ethyl- 5 2,4- (1H, 3H) -chinazolindion,
22. 3-ß-[6,6-Diphenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-ethyl- 2,4- (1H, 3H) -chinazolindion,
10 23. 5-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl] - ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
24. 6-ß- [exo-6-m-Chlor-phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl] - ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-5-on,
15
25. 3-ß- [6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0] oct-6-en- 3-yl] -ethyl-2, 4- (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 265-267°C,
26. 5-ß- [6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en- 20 3-yl] -ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
27. 6-ß- [6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en- 3-yl] -ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3 ,2-a]pyrimidin-5-on,
25 28. l-ß-[6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en-3-yl]- ethyl-2 (3H) -benzimidazolon,
29. 1-ß-[6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en- 3-yl]-ethyl-indolin-2-on, 30
30. 1-ß-[6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]oct-6-en- 3-yl] -ethyl-2 (1H)-chinolon,
31. 3-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 35 3-yl]-ethyl-2, - (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 129-130°C,
32. 5-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl]-ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
40 33. 6-ß-[exo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-3-yl]- ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-5-on,
34. 1-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl] -ethyl-indolin-2-on, 45 35. 1-ß- exo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 3-yl -ethyl-2 (1H) -chinolon,
36. 3-ß- endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 5 3-yl -ethyl-2, 4- (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 182-183°C,
37. 5-ß- endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-
3-yl -ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
10 38. 6-ß- endo-Phenyl-1, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-3-yl] - ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-5-on,
39 1-ß- endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-
3-yl -ethyl-indolin-2-on,
15
40, 1-ß- endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-
3-yl -ethyl-2 (1H) -chinolon,
41. 3-ß- exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan- 20 3-yl -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion,
42. 5-ß- exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-
3-yl -ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
25 43. 6-ß- exo-7-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-3-yl] - ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-5-on,
44, 1-ß- exo-7-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-
3-yl -ethyl-indolin-2-on,
30
45 1-ß- exo-7^p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[3.3.0]octan-
3-yl -ethyl-2 (1H) -chinolon,
46. 3-ß- endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 35 3-yl -ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion, Schmp. 200-202°C,
47 5-ß- [endo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 3-yl] -ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, Schmp. 68-70°C,
40
48. 3-ß- [endo-6-Phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-3-yl] - ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 100-101°C,
49. 5-ß-[endo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-3-yl] - 45 ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, Schmp. 182-184°C (Dihydrochlorid) , 50. 3-ß-[endo-6-p-Trifluormethyl-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo- [4.3.0]non-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion,
51. 5-ß- [endo-6-p-Trifluormethyl-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo- 5 [4.3.0]non-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H)- pyrimidinon,
52. 3-ß- [endo-6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-
7-en-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 174-176°C, 10
53. 5-ß-[endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-
7-en-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H)- pyrimidinon,
15 54. l-ß-[endo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 7-en-3-yl] -ethyl-2 (3H) -benzimidazolon,
55. 1-ß- [endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-
7-en-3-yl] -ethyl-indolin-2-on, 20
56. 3-ß- [6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en-
3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion, Schmp. 237-239°C
(Fumarat) ,
25 57. 5-ß-[6-p-Fluor-pheny1-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en- 3-yl] -ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, Schmp. 189-192°C (Dihydrochlorid) ,
58. 3-ß- [6-Phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en-3-yl] - 30 ethyl-2,4- (1H, 3H)-chinazolindion,
59. 5-ß-[6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en-3-yl] - ethyl-2-methylanjino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
35 60. 3-ß-[6-p-Trifluormethyl-phenyl-1, 5-cis-3-azabicyclo-
[4.3.0]non-6-en-3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion,
61. 5-ß-[6-p-Trifluormethyl-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0] non-6-en-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H)- 40 pyrimidinon,
62. 1-ß-[6-p-Fluor-phenyl-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en- 3-yl].-ethyl-2 (3H)-benzimidazolon,
45 63. l-ß-[6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en- 3-yl]-ethyl-indolin-2-on, 64. 1-ß- [6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-6-en- 3-yl]-ethyl-2 (1H) -chinolon,
65. 3-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7- 5 en-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolidon, Schmp. 142-143°C
(Fu arat) ,
66. 5-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7- en-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3 ,6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, Schmp. 63-65°C,
10
67. 3-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7- en-3-yl] -ethyl-2-methyl-4H-pyrido[l.2-a]pyrimidin-4-on,
68. 1-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7- 15 en-3-yl] -ethyl-2 (1H) -chinolon,
69. 1-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7- en-3-yl] -ethyl-2 (3H) -benzimidazolon,
20 70. 1-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7- en-3-yl] -ethyl-indolin-2-on,
71. 3-ß- [exo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7-en-3-yl]- ethyl-2, 4- (1H, 3H) -chinazolindion,
25
72. 5-ß-[exo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-7-en-3-yl] - ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
73. 3-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 30 3-yl]-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion, Schmp. 103-105°C,
74. 5-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-
3-yl]-ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl- (3H)pyrimidinon, Schmp. 68-70°C, 35
75. 3-ß-[exo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-3-yl]-ethyl- 2,4- (1H,3H)-chinazolindion,
76. 5-ß- [exo-6-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-3-yl]-ethyl- 40 2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
77. 6-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 3-yl] -ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a]-pyrimidin-5-on,
45 78. l-ß-[exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 3-yl] -ethyl-2 (3H) -benzimidazolon, 79 . l-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l , 5-cis-3 -azabicyclo [ 4 .3 . 0 ] non- 3-yl] -ethyl-indolin-2-on,
80. 1-ß- [exo-6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 5 3-yl] -ethyl-2 (1H)-chinolon,
81. 3-ß-[exo-7-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-8-en-3-yl] - ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion,
10 82. 5-ß- [exo-7-Phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non-8-en-3-yl] - ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, Schmp. 75-77°C (Dihydrochlorid x H20) ,
83. 3-ß- [exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 15 8-en-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 159-162°C (Fumarat) ,
84. 5-ß-[exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 8-en-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H) - 20 pyrimidinon, Schmp. 240-243°C (Dihydrochlorid) ,
85. 3-ß-[7-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[4.3.0]non-l-en-3-yl] - ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion, Schmp. 75-77°C,
25 86. 5-ß-[7-Phenyl-3-azabicyclo[4.3.0]non-l-en-3-yl]-ethyl- 2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon, Schmp. 155-157°C (Dihydrochlorid x 2H20) ,
87. 5-ß-[7-p-Fluor-phenyl-3-azabicyclo[4.3.0]non-l-en-3-yl] - 30 ethyl-2-methylamino-3, 6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
Schmp. 175-177°C (Dihydrochlorid),
88. 3-ß-[exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0] on- 3-yl]-ethyl-2,4- (1H, 3H) -chinazolindion,
35
89. 5-ß-[exo-7-p-Fluor-pheny1-1,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 3-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H) -pyrimidinon,
90. 1-ß-[exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 40 3-yl]-ethyl-2 (3H)-benzimidazolon,
91. 1-ß- [exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 3-yl]-ethyl-indolin-2-on,
45 92. l-ß-[exo-7-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-3-azabicyclo[4.3.0]non- 3-yl]-ethyl-2 (1H)-chinolon, 93. 3-ß- [6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0] oct-6-en-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion, Schmp. 90~92°C,
94. 5-ß-[6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0] oct-6-en-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4 (3H) - pyrimidinon, Schmp. 231-233°C,
95. 3-ß-[exo/endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-8-oxa-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0] -octan-3-yl] -ethyl-2,4- (1H,3H) -chinazolindion,
96. 5-ß- [exo/endo-6-p-Fluor-phenyl-l, 5-cis-8-oxa-3,7-diazabi- cyclo[3.3.0] -octan-3-yl] -ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl- 4 (3H) -pyrimidinon,
97. 1-ß-[6-p-Fluor-phenyl-l,5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0] oct-6-en-3-yl] -ethyl-indolin-2-on,
98. 6-ß-[6-Phenyl-l,5-cis-8-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.0]- oct-6-en-3-yl] -ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-
5-on.

Claims

Patentansprüche
1. N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate der Formel I
Figure imgf000031_0001
worin
B ein 3-, 5- oder 6-Ring ist, der 1 Stickstoffatom und/oder 1 Sauerstoffatom und eventuell eine Doppelbindung enthal¬ ten kann,
R1 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C -Alkyl,
Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Mono- methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Cι-C4-Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Methoxy, Hydroxy oder Amino substituierte Phenylgruppe ist,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Cι-C -Alkyl- oder Cι-C -Alkoxygruppe ist, oder zusammen mit dem benach¬ barten Kohlenstoffatom eine C=0- oder C=S-Gruppe bedeutet,
X und Y. Kohlenstoffatome, CH-, CH -, NH- oder Cι-C -Alkyl- N-Gruppen oder Stickstoffatome bedeuten,
Z eine direkte Bindung, eine CO-Gruppe, CS-Gruppe oder eine CH- bzw. CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom gegen eine Hydroxy-, Amino- oder Cι~C -Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht sein kann, darstellt, und A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino-, Mercapto-,
Cι-C -Alkylamino-, Di-Cι-C -alkylamino-, Cι-C4-Alkylthio- oder Cι-C -Alkoxygruppe oder zusammen mit dem benach¬ barten Kohlenstoffatom eine C=0-Gruppe bedeutet, oder
A eine mit Y verknüpfte C3-C4-Alkylengruppe bedeutet, die eine oder zwei nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann und in der eine CH- oder CH -Gruppe durch ein Stick¬ stoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder N-CH3-Gruppe ersetzt sein kann und wobei der Ring entweder durch ein
Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe monosubstituiert oder im Fall eines Benzolrings dieser durch Fluor- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Monomethyl- oder Dirnethylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
und worin der Ring im rechten Teil der Formel I am Stick¬ stoffatom Nr. 1 eine Cι-C4-Alkylgruppe tragen und 1 bis 3 nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und •Verwendung —
Zusammenfassung
Es werden Verbindungen der Formel I
Figure imgf000033_0001
worin B, R1, R2, n, R3, A, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, sowie deren Herstellung beschrieben. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krank¬ heiten.
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