DE4338397A1 - N-Substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

N-Substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

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DE4338397A1
DE4338397A1 DE19934338397 DE4338397A DE4338397A1 DE 4338397 A1 DE4338397 A1 DE 4338397A1 DE 19934338397 DE19934338397 DE 19934338397 DE 4338397 A DE4338397 A DE 4338397A DE 4338397 A1 DE4338397 A1 DE 4338397A1
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Rainer Dr Munschauer
Liliane Dr Unger
Hans-Juergen Dr Me Teschendorf
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Es ist bekannt, daß basisch substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Stickstoff-Derivate Wirkungen als Neuroleptika aufweisen (EP 196 132, EP 70 053).
Hierbei scheinen die beobachteten hohen Affinitäten zu Serotonin- Rezeptoren neben den Dopamin-Affinitäten eine besondere Rolle zu spielen.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate der Formel I
worin
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogen­ atome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro­ gruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe ist, oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine C=O- oder C=S-Gruppe bedeutet,
X und Y Kohlenstoffatome, CH-, CH₂-, NH- oder C₁-C₄-Alkyl-N- Gruppen oder Stickstoffatome bedeuten,
Z eine direkte Bindung, eine CO-Gruppe, CS-Gruppe oder eine CH- bzw. CH₂-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom gegen eine Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht sein kann, darstellt, und
A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di-C₁-C₄-alkylamino-, C₁-C₄-Alkylthio- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder zusammen mit dem benachbarten Kohlen­ stoffatom eine C=O-Gruppe bedeutet, oder
A eine mit Y verknüpfte C₃-C₄-Alkylengruppe bedeutet, die eine oder zwei nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann und in der eine CH- oder CH₂-Gruppe durch ein Stickstoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder N-CH₃-Gruppe ersetzt sein kann und wobei der Ring entweder durch ein Fluor- oder Chlor­ atom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe monosubstituiert oder im Fall eines Benzolrings dieser durch Fluor- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Monomethyl- oder Dimethylamino­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
und worin der Ring im rechten Teil der Formel I am Stickstoffatom Nr. 1 eine C₁-C₄-Alkyl-, Allyl- oder Benzylgruppe tragen und 1 bis 3 nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Als Substituenten R¹, R², und n sind besonders folgende Bedeu­ tungen zu nennen:
R¹: Phenyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Jod, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder Amino substituiert,
R²: Methyl und Hydroxy, n: 2.
Das Ringsystem im rechten Teil der Formel I ist besonders
Bevorzugt sind insbesonders die Verbindungen, in denen
R¹ vorzugsweise in der p-Stellung durch Fluor oder Chlor oder in der m-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl und
R² Methyl oder Hydroxy
sind und sich das Ringsystem im rechten Teil des Moleküls von 7-Methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
7-Methyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,
8-Methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on, 2,4-(1H,3H)-Chinazolindion,
2-Methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,
6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on oder
2-Methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)pyrimidinon ableitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der n, R², X, Y, Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Nu eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem über­ brückten 4,7,8, 9-Tetrahydro-isoindolin-Derivat der Formel III
worin B, R¹, und die 5,6-Bindung die oben angegebene Bedeutung ha­ ben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Als nukleofuge Abgangsgruppe für Nu kommen vorzugsweise Halogen­ atome, insbesondere Brom oder Chlor, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer inerten Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, als säurebindendes Mittel in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 150°C, insbesondere von 80 bis 140°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs­ mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um­ kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Racemate lassen sich in einfacher Weise durch klassische Spaltung mit optisch aktiven Carbonsäuren, z. B. Weinsäure-Derivaten, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen, in die Enantiomeren auftrennen.
Die freien überbrückten 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer pharmakologisch verträglichen Säure überführt werden, vor­ zugsweise durch Versetzen einer Lösung mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methan­ sulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxal­ säure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf. Sie können als Neuroleptika (insbesondere atypische), Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika, ZNS-Protektiva oder Muskelrelaxantien Verwendung finden. Mehrere der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei einer erfindungsgemäßen Verbindung auftreten. Der pharmakologische Wirkungsnachweis erfolgt sowohl in vivo wie auch in vitro, wobei die Substanzcharakterisierung insbesondere durch die teilweise sehr hohe und selektive Affinität zu Rezeptor-Subtypen, z. B. Dopamin D₁-, D₂-, D₃-, D₄-Rezeptoren; Serotonin 1A-, 1D- und 2-Rezeptoren, Alpha 1- und 2-Rezeptoren; Histamin 1- sowie Muscarin-Rezeptoren, möglich ist.
Für die in vivo Charakterisierung wurden folgende Methoden heran­ gezogen:
  • a) Beeinflussung der Orientierungsmotilität
    Mäuse zeigen in einer neuen Umgebung ein vermehrtes Explora­ tionsverhalten, das sich in einer gesteigerten motorischen Aktivität äußert. Diese motorische Aktivität wird in Licht­ schrankenkäfigen für die Zeit von 0-30 min nach Einsetzen der Tiere (NMRI-Mäuse, weibl.) in die Käfige gemessen. ED50: Dosis, die die motorische Aktivität im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% reduziert.
  • b) Apomorphin-Antagonismus
    Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1,21 mg/kg Apomorphin s.c. Apomorphin führt in dieser Dosis zu einer motorischen Aktivierung, die sich, wenn man die Tiere in Maschendraht­ käfigen hält, in einem permanenten Klettern äußert. Das Klettern wird mit einem Score bewertet (alle 2 min während 30 min):
    0: Tier hat vier Pfoten am Boden
    1: Tier hat zwei Pfoten am Draht
    2: Tier hat vier Pfoten am Draht (klettert).
    Durch Vorbehandlung mit Antipsychotika ist das Kletterver­ halten zu hemmen.
    ED50: Dosis, die die Kletteraktivität der Tiere im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% hemmt.
  • c) Methamphetamin-Antagonismus
    Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1 mg/kg Methamphetamin p.o. und werden nach 30 min in Lichtschrankenkäfige zur Messung der motorischen Aktivität eingesetzt (2 Tiere/Käfig, 4 Käfige/ Dosis). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin oral gegeben. Die Aktivitätssteigerung durch Methamphetamin wird für die Zeit 15 bis 60 min nach Einsetzen der Tiere in die Meßkäfige als Differenz von Methamphetaminkontrollen zu Placebokontrollen berechnet und gleich 100% gesetzt. Die ED100 ist die Dosis der Prüfsubstanz, die die Aktivitäts­ steigerung vollständig aufhebt.
  • d) L-5-HTP-Antagonismus
    Weibliche Sprague-Dawley-Ratten erhalten L-5-HTP in einer Dosis von 316 mg/kg i.p. Die Tiere entwickeln darauf ein Erregungssyndrom, von dem Symptome
    - for paw treading und
    - tremor
    mit Hilfe eines Scores (0 = nicht vorhanden, 1 = mäßig, 2 = deutlich ausgeprägt) alle 10 min in der Zeit von 20 bis 60 min nach L-5-HTP-Gabe bewertet werden. Im Mittel wird nach L-5-HTP-Gabe ein Score von 17 erreicht. Die Prüfsubstanzen p.o. werden 60 min vor L-5-HTP gegeben. Als ED50 wird die Dosis errechnet, die im Mittel den Kontrollscore um 50% vermindert.
Die aufgeführten Methoden sind geeignet, Substanzen als Anti­ psychotika zu charakterisieren; insbesondere die Hemmung von durch Methamphetamin induzierter motorischer Stimulierung gilt als prädiktiv für eine antipsychotische Wirkung. Mit der Hemmung des L-5-HTP-Syndroms kann eine Serotonin-antagonistische Wirkung aufgezeigt werden, eine Wirkungsqualität, wie sie für die soge­ nannten atypischen Neuroleptika charakteristisch ist.
In diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions­ salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II und III sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell­ methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 3-β-[4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindolin-2-yl)-ethyl- 2,4-(1H,3H)-chinazolindion
3,0 g (21,89 mM) 4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindolin in 50 ml Xylol wurden mit 5,9 g (21,89 mM) 3-β-Brom-ethyl-2,4- (1H,3H)-chinazolindion sowie mit 3,12 g (21,89 mM) fein pulveri­ siertem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid versetzt und unter Rühren 3 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen engte man am Rotationsverdampfer ein und ver­ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natrium­ sulfat eingeengt.
Das Rohprodukt (8,4 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Tetrahydrofuran/Petrolether 50/50). Man isolierte 2,1 g (30%), Schmp. 207 bis 209°C.
Analog lassen sich herstellen:
  • 2. 5-β-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]­ ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)pyrimidon
  • 3. 3-β-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 4. 3-β-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro­ isoindolin-2-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 5. 3-β-[4,7-Methano-5-m-chlor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro­ isoindolin-2-yl]-ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion,
  • 6. 3-β-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]­ ethyl-2,4-(1H,3H)-chinazolindion
  • 7. 5-β-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 8. 5-β-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro­ isoindolin-2-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)- pyrimidinon,
  • 9. 5-β-[4,7-Methano-5-m-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro­ isoindolin-2-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)- pyrimidinon,
  • 10. 5-β-[4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon
  • 11. 5-β-[4,7-Oxa-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 12. 5-β-[4,7-Oxa-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl-2-methylamino-3,6-dimethyl-4(3H)-pyrimidinon,
  • 13. 6-β-[4,7-Oxa-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl-7-methyl-5H-thiazolo[3.2-a)-pyrimidin-5-on,
  • 14. 3-β-[4,7-Oxa-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl-2-methyl-4H-pyrido[1.2-a)-pyrimidin-4-on.

Claims (2)

1. N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin- Derivate der Formel I worin
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl O, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe ist, oder zusammen mit dem benach­ barten Kohlenstoffatom eine C=O- oder C=S-Gruppe bedeutet,
X und Y Kohlenstoffatome, CH-, CH₂-, NH- oder C₁-C₄-Alkyl- N-Gruppen oder Stickstoffatome bedeuten,
Z eine direkte Bindung, eine CO-Gruppe, CS-Gruppe oder eine CH- bzw. CH₂-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom gegen eine Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht sein kann, darstellt, und
A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, C₁-C₄-Alkylamino-, Di-C₁-C₄-alkylamino-, C₁-C₄-Alkylthio- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe oder zusammen mit dem benach­ barten Kohlenstoffatom eine C=O-Gruppe bedeutet, oder
A eine mit Y verknüpfte C₃-C₄-Alkylengruppe bedeutet, die eine oder zwei nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann und in der eine CH- oder CH₂-Gruppe durch ein Stick­ stoff- oder Schwefelatom oder eine NH- oder N-CH₃-Gruppe ersetzt sein kann und wobei der Ring entweder durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Aminogruppe monosubstituiert oder im Fall eines Benzolrings dieser durch Fluor- oder Chloratome oder Methyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Monomethyl- oder Dimethylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann,
und worin der Ring im rechten Teil der Formel I am Stick­ stoffatom Nr. 1 eine C₁-C₄-Alkyl-, Allyl- oder Benzylgruppe tragen und 1 bis 3 nicht kumulierte Doppelbindungen enthalten kann,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
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