DE1903112C - 4 Methoxy 2,3 dihydro IH pyrrolo eckige Klammer auf 2,3 b eckige Klammer zu chinoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimit tel - Google Patents
4 Methoxy 2,3 dihydro IH pyrrolo eckige Klammer auf 2,3 b eckige Klammer zu chinoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimit telInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 4-Metho.\y-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]chinoline der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Methoxygruppe bedeutet, deren Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
X ist beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen der vorstehenden
Formel I und ihre Salze eine hohe antiphlogistische und analgeitische Wirkung aufweisen.
Die Ergebnisse von Vergleichsversuchrn sind nachstehend angegeben.
A. Antiphlogistische Aktivität
Die Test verbindung wird in einer 0,5% igen Carboxymethylcelluloselösung
suspendiert und dann Wistar-King-Ratten von 120 bis 140 g Körpergewicht
p.o. verabreicht. Nach einer Stunde wird eine 1 % ige Caragecuinlösung mit einer Dosis von 0,05 ml/Ratte
subplantar in eine rechte Hinterpfote injiziert. Jeweils stündlich nach der Injizierung wird dann in üblicher
Weise das Pfotenvolumen gemessen, indem die betreffende
Pfote bis zu einer markierten Stelle über dem Knöchel in ein mit Wasser gefülltes Überlaufgefäß
getaucht wird. Die hemmende Wirkung (in Piozen*) der Verbindung gegenüber dem Carageenin-Ödem
wird aus der Schwellungszunahme im Verhältnis zum Pfotenausgangsvolumen bestimmt.
B. Analgetische Wirkung
ίο Die Testverbindung wird in einer ö,5%igen Carboxymethylcelluloselösung
suspendiert und dann männlichen Mäusen vom dd-Stamm von 15 bis 18 g
Körpergewicht p.o. verabreicht. 30 Minuten später A-ird den Versuchstieren 0,6%ige Essigsäure i,p. oder
p.o. in einer Dosis von 0,01 mg/g verabreicht. Innerhalb eines Zeitraumes von 10 bis 15 Minuten, 25 bis
30 Minuten, 40 bis 45 Minuten und 55 bis 60 Minuten, jeweils nach Verabreichung der Essigsäure, wird
die Zahl der Mäuse, die Krümmungsbewegungen ausführen, gezählt. Die analgetische Wirkung (ED50-Wert)
wird nach Litchfield — Wilcoxon durch die Anzahl der Mäuse, die keine Krümmungsbewegungen ausführen, bestimmt.
C. Akute Toxizität
Die Testverbindung wird in einer 0.5%igen Carboxymethylcelluloselösung
suspendiert und dann männlichen Mäusen vom dd-Stamm von 15 ± 1 g Körpergewicht i.p. oder p.o. verabreicht. Der LD50-Wert
wird nach Litchfield—Wilcoxon bestimmt.
| Unterdrückung des Caragccnin- | Dosis | Aktivität | Analgetische Wirkung | Akute Toxizität*) | |
| ödems | (mg kg) | (%) | ED50 (mg,kg) | LD50 (mg,1<g) | |
| Verbindung | 100 | 65,9 | |||
| 200 | 79,3 | 5 (i.p.) | 223 (Lp.) | ||
| 4-Methoxy-7-chlor-2,3-dihydro- | 33 (p.o.) | >1500 (p.o.)**) | |||
| I H-pyrroIo[2.3-b]chinolin- | 100 | 27,5 | |||
| hydrochlorid (I) | 200 | 35,8 | 36 (i.p.) | >2000 (Lp.)**) | |
| l-BenzyM-methoxy-T-chlor^J-dihydro- | |||||
| I H pyrrolo[2.3-b]chinolin- | 200 | 18,2 | |||
| hydrochlorid (II) | 41 (i.p.) | >600 (Lp.)**) | |||
| l-BcnzyMJ-dimethoxy^J-dihydro- | |||||
| 1 H-pyrrolo[2.3-b]chincilin- | 100 | 29,9 | |||
| hydrochlorid (III) | 200 | 38.8 | 7 (i.p.) | >600 (Lp.)**) | |
| l-Benzyl-4-methoxy-2.3-d,hydro- | |||||
| 1 H-pyrrolo[2,3-b]chinolin- | 100 | 10,0 | |||
| hydrochlorid (IV) | 200 | 47.6 | 3 (i.p.) | 80 (Lp.) | |
| 4-Methoxy-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[2.3-b]- | 100 | 45,6 | |||
| chinolin-hydrochlorid (V) | 200 | 68,3 | 117 (i.p.) | 263 (i.p.) | |
| !,2-Diphcnyl-4-butyl-3.5-clioxo»pycapolidin | 205 (p.o.) | 390 (p.o.) | |||
*) 72 Stunden nach Verabreichung.
**) Kein Tod bei Verabreichung der angegebenen Dosis.
Für die Anwendung als Arzneimittel können die erfindungsgemiißen Verbindungen der allgemeinen
Formel t und ihre Salze in Form Üblicher pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden, welche pharmakologisch verträgliche Trägermittel für die enteraie
oder parenterale Anwendung enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel t und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man in
an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Diazomethan
umsetzt, vorzugsweise in Lösung oder Suspension und in Anwesenheit eines Überschusses des Diazomethans,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt. Diese Umsetzung findet üblicherweise bei
erhöhter Temperatur und vorzugsweise unter erhöhtem Druck während mehrerer Stunden statt.
Auch bei den Ausgangsverbi.idungen der allgemeinen
Formel III handelt es sich um neue Verbindungen, die durch Umsetzen eines 3-(/i-Halogenäthyll-chinolins
der allgemeinen Formel
in der Z ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkalitnetallmethylat
bzw. mit einer Mischung aus einem Alkalimetallhydroxyd und Methanol umsetzt, vorzugsweise
in Lösung und in Anwesenheit eines Überschusses des Metoylats.
Als organisches Lösungsmittel fur die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit
Diazomethan eignet sich z. B. Äther, Tetrahydrofuran. Dioxan oder Methanol. Vorzugsweise werden
etwa 5 bis 10 Mol Diazomethan je MoI der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II angewendet.
Das Diazomethan kann in Form einer Lösung eingesetzt werden, welche in üblicher Weise
erhalten wird, indem man N-Methyl-N-nitrosop-toluolsulfonamit"
mit einem Alkalihydroxyd beb-ndelt. beispielsweise mit Kaliumhydroxyd oder
Natriumhydroxyd. Im allgemeinen euolgt die Um-Setzung
mit Diazomethan, indem nr-n die Reaktionsmi.v-hung etwa 16 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur
stehenläßt.
Bei den Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II handelt es sich um neue Verbindungen, die (iurch Umsetzung eines 2,3-Dihydrofuro[3,2-c]-chinolins
der allgemeinen Formel
IV
40
45
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und V ein Halogenatom bedeutet, beispielsweise ein
Chlor- oder Bromatom, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
H2N - R
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
hergestellt werden können.
Die Umsetzung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III mit Natriummethylat oder einer
Mischung aus Methanol und beispielsweise Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd wird durchgerührt,
indem man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel ItI zu einer Lösung des Alkalimetallmethylats
in einem organischen Lösungsmittel gibt, wobei sich als Lösungsmittel z. B. Methanol, Äthanol, Benzol.
Toluol. Diäthylenglykolmonomethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan eignen. Man kann
aber auch die Verbindung der allgemeinen Formel tll 6s
mit einer Mischung eines Alkalimetallhydroxyds in wasserfreiem Methanol umsetzen. Vorzugsweise werd etwa 2 Mol Alkalimetallmethylat je Mol der
in der X und Z die vorstehend angegebene Bedeutunr haben, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen
Formel
H2N- R
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. hergestellt werden «önnen.
Die so hergestellten Verbindungen der allgemeiner Formel I können durch Behandlung mit einer Säure
in die entsprechenden Salze übergeführt werden Hierfür eignen sich beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure. Perchlorsäure. Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure und
Bernsteinsäure.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
a) Eine Lösung von 4-Chior-2.3-aihydrofuro[3,2-c]-chinolin
im Toluol wird mit 40%igem wäßrigem Ammoniak versetzt und in einem Autoklav 10 Stunden
auf 14-0 bis 150° C erhitzt. Die sich abscheidenden
Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Hydroxy-2.3-dihydro-l H-pyrrolo[2,.'l-b]-chinolin
in Form farbloser Kristalle vom F. 225 bis 227 C (Zersetzung).
b) 6.5 g der so hergestellten Verbindung werden in 400 ml Methanoi gelöst. Dann setzt man eine Lösunc
von Diazomethan in Äther hinzu, welche man aui
37 g N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid und
l!,2g Kaliumh>Jroxyd hergestellt hat. Diese Reaktionsmischung läßt man 36 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand
mit 2%iger Natronlauge gewaschen. Danach wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält 4.7 g4-Methoxy-2.3-dihydro-1 H-pyrrolo[2,.i-b"|-
chinolin im Form farbloser rhombischer Prismen: F. 217 bis 219° C. Da3 entsprechende Hyο
>chlorid schmilzt mäch dem Umkristallisieren aus Äii.inol bei
214 bis 215°C (Zersetzung),
a) Ein« Lösung von ^-Dichlor-ZS-dihydrofuro[3,2-c]chinolin in einer Mischung aus 28%igcm
Ammoniak, Toluol und Äthanol wird 7 Stunden in einem Autoklav auf 140 bis 150°C erhitzt. Die sich
dabei abscheidenden Kristalle werden zwecks Ent* fernung von Verunreinigungen in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat
mit Essigsäure angesäuert. Dabei scheidet sich
4-Hydroxy-7-chlor-2,3-dihydra-l H-pyrrolo[2,3-b]-chinolin
ab. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 261 bis 263 C (Zersetzung).
b) Eine Suspension von 2,7 g der erhaltenen freien Base in 450 ml Methanol wird mit einer Ätherlösung
von Diazomethan versetzt, die gemäß Beispiel 1 aus 37 g N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid erhallen
worden ist. Man läßt diese Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird
wie Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 2%iger Natronlauge gewaschen.
Der Rückstand wird dann aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1.7 g 4-Methoxy-7-chlor-2,3
- dihydro -1 H - pyrrolo[2,3 - b]chinolin in Form farbloser Granulate vom F. 224 bis 225° C. Das entsprechende
Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 203 bis 204 C (Zersetzung).
a) Eine Mischung von 4,7-Dichlor-2,3-dihydrofuro[3.2-c]chinolin
und Benzylamin in Xylol wiid 15 Stunden aui 160 bis 180'C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther versetzt, wobei l-Benzyl-4-hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-1
H-pyrrolo[2,3-b]chinoIin ausfällt. Dieses hat einen ociiini.tz.puiiki von 2603C (Zersetzung).
b) Eine Suspension von 4,0 g der so hergestellten Verbindung in einer Mischung aus 100 ml Methanol
und 400 ml Äther wird mit einer Ätherlösung vom Diazomethan versetzt, welche die 5fache stöchiometrische
Menge an Diazomethan enthält. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen, dann unter vermindertem Druck einpsdampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3.3 g l-Benzyl-4-methox>7-chlor-2.3-dihydro-l
H-pyrroIo[2.3-b]chinolin in Form farbloser Schuppen; K 122 bis 124 C. Das
entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 206 bis 208 C (Zersetzung).
a) Eine Mischung von 4-Chlor-7-methoxy-2.3-dihydrofuro['v2-cjchinohn
und Benzylamin in Xylol wird 16 Stunden auf 165 C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionsmischurig mit Äther versetzt,
wobei l-Benzyl^-hydroxy^-methoxy^..1 dihydro-
1 H-pyrrolo[2.3-b]ch'inolin ausfallt; F. 2«6 C
!Zersetzung).
bl I-.ine Suspension von 5.0 g der so hergestellten
\ erbiiidung in 150 ml Methanol wird mit einer Ätherio&ung
von Diazomethan versetzt, welche die 5fachc
btoehiometrische Menge an Diazomethan enthält. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit 2%iger Natronlauge gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4.1 g 1-Benzyl-4.7
* dimethoxy - 2,3 - dihydro - 1 H - pyrrolo[2.3 - b]-chinolin
in Form farbloser Prismen; F. 122 bis 124"C.
Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 188 C (Zersetzung).
a) Eine Mischung aus 2,4-Dichlor-3-(^chloräthyl)-chinolin und Benzylamin in Xylol wird 15 Stundet»
.n einem Autoklav auf 105 bis 170 C erhitzt. Nach
dem Abdesiiliicren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform untei sauren Bedingungen
extrahiert. Nach chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxid (Laufmittel η-Hexan—Benzol
2:1) wird das i-Benzyl-4-chlor-2,3-dihydrolH-pyrrolo[2,3-b]chinolin
erhalten; F. 140 bis 141:C.
b) Eine Lösung von 2,0 g Kalium in einer Mischung
b) Eine Lösung von 2,0 g Kalium in einer Mischung
"ο von 20 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Diäthylenglykolmonomethyläther
wird mit 2,0 g der so hergestellten Chinolinverbindung versetzt. Das Gemisch wird 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt und
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt. Das
unlösliche Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der ChloroformextiiXt getrocknet und dann unter
vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
ze Man erhält 0,44 g l-Benzyl^methoxy^^-dihydro-1
H-pyrrolo[2,3-b]chinolän in Form farbloser Nadeln; F. 139 bis 1400C. Das entsprechende Hydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 199 bis 2000C (Zersetzung).
a) 2,4,7-Trichlor-3-(/(-chloräthyl)-chinolin wird in einer Mischung aus 40%igem wäßrigem Ammoniak.
Ammoniumchlorid und Äthanol suspendiert und 7 Stunden in einem Autoklav auf 110 bis 120 C
erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abnitriert und aus einer Mischung von
Chloroform und Methanol umkristallisiert. Man erhält 4.7-Dichlor-2,3-dinydrt -1 H-pyrroIo[2.3-b]-chinolin
in Form farbloser Rhomben; F. 236 bis 238 C.
b) Eine Lösung von 2 g Kalium in einer Mischuni; aus 20 ml wasserfreiem Methanol und 50 ml wasserfreiem
Benzol wird mit Γ ? der so hergestellten Chinolinverbindung ve-setzt und 36 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft
Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt Das unlösliche Produkt wird mit C hloroform extrahiert.
der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird aus Methanol umkristallisicrt. Man erhält 0.24 g 4 - Methoxy - 7 - chlor - 2.3 - dihydro -IH- py rrolo[2.3-b]chinolin
in Form farbloser Granulate vom
F. 224 bis 225 C. Das entsprechende Hydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 203 bis 204 C" (Zersetzung).
Eine Lösung von 305 ρ Kaliumhydroxyd in 2750 ml wasserfreiem Methanol wird .tiit 65,2 g 4,7-Dichlor-2,3-dihydro-lH-pyrroIo[2,3-b]chinolin versetzt und
16 Stunden im Autoklav auf 120 bis 124° C erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit 150 ml einer 10%igen Lösung von
Salzsäure in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält. 16 g 4*Mcthoxy*7-chlor-
2,3'dihydro-l H«pyrrolot2,3'b]chinolin-hydrochlorid
in Form schwachgelbgefärbter Nadeln; F. 202 bis 203 C (Zersetzung). Die Mutterlauge wird eingedampft uird mit einer großen Menge Wasser ver-
setzt. Diese Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird an Aluminiumoxyd
chromatographisch gereinigt (Laufmittel Chloroform). Die erhaltene freie Base wirdsa^das Hydrochlorid
übergeführt. Man erhält so 4.(Tg weitere Kristalle.
a) Eine Mischung aus 2,4-Dichlor-7-methoxy-3-(/<-chloriithyl)-chinolin
und Benzylamin in Xylol wird 16 Stunden im Bombenrohr auf 160 bis 1700C
erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform unter sauren Bedingungen
extrahiert. Nach chromatographischer Reinigung an Aluminiumoxyd (Laufmittel η-Hexan—Benzol
2:1) erhält man l-BenzyM-chloM-methoxy-2,3-dihydro-l
H-pyrrolo[2,3-b]chinolin; F. 117 bis 119"C.
b) Eine Lösung von 1,5 g Kalium in einer Mischung aus 5 ml wasserfreiem Methanol und 50 ml wasserfreiem
Benzol wird mit 3 g der so hergestellten Chinolinverbinduiig versetzt. Die Mischung wird
48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 0,66 g 1-Benzyl-4,7
- dimethoxy - 2,3 - dihydro -1 H - pyrrolo[2,3 - b]-chinolin in Form farbloser rhombischer Prismen;
F. 122 bis 124°C. Das entsprechende Hydrochlorid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1880C (Zersetzung).
Claims (7)
- Patentansprüche:I. 4-Methoxy-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[2,3-b]-chinoline der altgemeinen FormelOCH3in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Melhoxygruppe bedeutet, und deren Salze mit Säuren.
- 2. 4 - Methoxy - 7 - chlor - 2.3 - dihydro -1 H - pyrrolo[2,3-b]chinoliii und sein Hydrochlorid.
- 3. l-Benzyl^-methoxy^-chlor^^-dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]chinolin und sein Hydrochlorid.
- 4. 1 - Benzyl - 4,7 - dimethoxy - 2.3 - dihydro-1 H - pyrrolo[2,3 - b]chinolin und sein Hydrochlorid.
- 5. l-Benzyl-4-methoxy-2.3-dihydro-l H-pyrrolo[2,3-b]chinolin und sein Hydrochlorid.
- 6. 4-Methoxy-2,3-dihydro-l H-pyrrolo[2.3-b]-chinolin und sein Hydrochlorid.
- 7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine übliche Trägersubstanz.
Family
ID=
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