MX2008012875A - Derivados de azabiciclo [3.1.0] hexilo como moduladores de los receptores d3 de la dopamina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (1)' o una sal de los mismos: en donde en donde G se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroa rilo bicíclico de 8 a 11 miembros; A es un grupo Pl o un grupo P2, en donde Pl es un entero que varía de O a 5; R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C14, haloalquilo de C14, alcoxi de C14, haloalcoxi de C1..4, alcanoilo de C1..4 y SF5 o corresponde a un grupo R6 y cuando p es un entero que varía de 2 a 5, cada R1 puede ser el mismo o diferente; R2 es hidrógeno o alquilo de C1..4 n es 3, 4, 5 ó 6; R6 es una porción seleccionada del grupo que consiste de: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1- dioxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y tal grupo R6 está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo de C1.4, haloalquilo de C,4, alcoxi de C1..4, alcanoilo de C,4 R4 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C14, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C,..4, haloalcoxi de C, alcanoilo de C14 y NR'R"; o R4 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tal grupo fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C1..4, haloalquilo de C14, alcoxi de C4, alcanoilo de C1..4, haloalcoxi de C1.4 y SE5 R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1..4, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de C1..4, alcoxi de C1..4, haloalcoxi de C1..4, alcanoilo de C,..4 y NR'R"; o R5 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tales grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C14, haloalquilo de C1..4, alcoxi de C14, alcanoilo de C1.4 y SF5 R7 es hidrógeno o alquilo de C12 R' es H, alquilo de C14 o alcanoilo de C1..4 R" se define como R'; R' y R" tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5, 6 miembros; en donde al menos uno de R4 y R5 es hidrógeno; y en donde únicamente un grupo R2 puede ser diferente de hidrógeno, a procedimientos para su preparación, a intermediarios usados en estos procedimientos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia como moduladores de los receptores D3 de la dopamina, por ejemplo para tratar la dependencia de drogas, como agentes antipsicóticos para tratar trastornos de espectro obsesivo compulsivo, o para tratar la eyaculación precoz.

Description

DERIVADOS DE AZABICICLO G3.1.0? HEXILO COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES D? DE LA DOPAMINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procesos para su preparación, a intermedios usados en estos procedimientos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como moduladores de los receptores D3 de la dopamina. Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como documento WO2005/080382 y describe los compuestos de la siguiente fórmula o sales de los mismos: en donde G se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; p es un entero que varía de 0 a 5; R-? se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de C1 -4, haloalcoxi de C-i-4, alcanoilo de Ci. ; o corresponde a un grupo R6; R2 es hidrógeno o alquilo de d.4; · R3 es alquilo de Ci.4; R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 1 1 miembros, cualquiera de los grupos está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C- , haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de C-|.4; R5 es una porción seleccionada del grupo que consiste de: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1 ,1 -dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y tal grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo de Ci- l haloalquilo de C- , alcoxi de C1-4, alcanoilo de C-|. ; y en cuando Ri es cloro y p es 1 , tal Ri no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula; y cuando R-i corresponde a R5, p es 1 . Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de la dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina D3. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de condiciones en donde la modulación, especialmente el antagonismo/inhibición del receptor D3 es benéfico, por ejemplo, para tratar la dependencia a los fármacos o como agentes antipsicóticos. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en donde G se selecciona del grupo que consiste de: fenilo grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo hete bicíclico de 8 a 1 1 miembros; A es un grupo P1 o un grupo P2, en donde P1 es y P2 es p es un entero que varía de 0 a 5; Ri es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci.4, alcoxi de Ci.4, haloalcoxi de d.4, alcanoilo de Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R6; y cuando p es un entero que varía de 2 a 5, cada R1 puede ser el mismo o diferente; R2 es hidrógeno o alquilo de C-|. ; n es 3, 4, 5 ó 6; R6 es una porción seleccionada del grupo que consiste de: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1 ,1-dioxido-2-isotiazolidinílo, tienilo, tíazolílo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y tal grupo R6 está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo de d.4, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci.4; R4 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de C 4, alcoxi de Cn. , haloalcoxi de C1- , alcanoilo de d.4 y NR'R"; o R es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tal grupo fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C1 -4, haloalquilo de C1 -4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de C1-4, haloalcoxi R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de C1.4, alcoxi de Ci_4, haloalcoxi de C1.4 , alcanoilo de C1-4 y NR'R"; o R5 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tales grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C -4, haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci-4 y SF5; · R7 es hidrógeno o alquilo de C -2; R' es H, alquilo de Ci-4 o alcanoilo de C1-4; R" se define como R'; R' y R" tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5, 6 miembros; en donde al menos uno de R4 y R5 es hidrógeno; y en donde únicamente un grupo R2 puede ser diferente de hidrógeno. Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "c/'s" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillos bicíclicos). En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que se corresponden con los compuestos de fórmula (I), o sales de los mismos, que tienen disposición "cis", representados destacando en negrita los enlaces en donde G, A, p, n, Ri , R2 y R7 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, particularmente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1 .OJhexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisomeros que son enantiomeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. Se valorará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisomeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención comprenda todos los estereoisomeros individuales (diastereoisomeros y enantiomeros) y todas sus mezclas, que incluyen pero no se limitan a mezclas racémicas, que demuestran actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente. En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración "cis"); por medio de la resolución óptica de una mezcla que contiene los dos estereoisómeros que son enantiomeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano, pueden obtenerse los estereoisómeros individuales de compuestos de fórmula (I)' como se muestra en el siguiente esquema de reacción: La configuración absoluta del centro quiral en la posición 1 y 5 puede asignarse usando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basada en las prioridades de los grupos. En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden con los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en la configuración mostrada en la siguiente figura en los centros quirales de las posiciones indicadas 1 y 5: en donde G, A, p, n, R-,, R2 y R7 son como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula (I), o una sal de los mismos. Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IA) enriquecidos en una configuración en los centros indicados 1 y 5, corresponden en una modalidad al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra modalidad, los isómeros corresponden al menos con 95% de e.e. En otra modalidad, los isómeros corresponden al menos con 99% de e.e. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IH) que corresponden con isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en configuración (1 S.5R) o (1 R.5R) en donde G, A, p, n, Ri y R2 son como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula (I) y R7 es hidrógeno, o una sal de los mismos. Puede generarse una nomenclatura diferente para la configuración absoluta asignada al centro quiral llamado 1 [(1 R) o (1 S)] mediante los diferentes significados para el grupo G. Por ejemplo, cuando el grupo G es un grupo fenilo, la nomenclatura de la configuración absoluta para los compuestos de fórmula (IH) es (1 S,5R). Se cree en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1 S,5R) o (1 R,5R) de fórmula (IH) corresponden en una modalidad al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico). En otra modalidad, los isómeros corresponden al menos con 95% de e.e. En otra modalidad, los isómeros corresponden al menos con 99% de e.e. En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1 R,5S).

En otra modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IL) que corresponden con isómeros estereoquímicos de compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en la configuración mostrada en la siguiente figura en los centros quirales de las posiciones indicadas 1 y 5: en donde G, A, p, n, R-?, R2 y R7 son como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula (I), o una sal de los mismos. La expresión "alquilo de C- ", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte del grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y ter-butilo. La expresión "grupo cicloalquilo de C3- ", como se usa en este documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo, monocíclico, no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares. La expresión "grupo alcoxi de C1.4" , como se usa en este documento, puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi y similares. La expresión "grupo alcanoilo de C- ", como se usa en este documento, puede ser un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, /'-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo o -butilcarbonilo y similares. El término "halógeno", como se usa en este documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "haloalquilo de dV, como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en el que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno tal como, por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares. La expresión "grupo haloalcoxi de C 1.4" , como se usa en este documento, puede ser un grupo alcoxi de C^.A como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF2 o OCF3. El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un resto carbocíclico aromático, tal como fenilo, bifenilo o naftilo. La expresión "heteroarilo monocíclico de 5,6 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterociclo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono.

Los grupos heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros representativos incluyen (pero sin limitación): furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo. La expresión "heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterociclilo, biciclico, aromático, de 8 a 1 1 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxigeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los grupos heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros representativos incluyen (pero sin limitación): benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo y ftalazinilo. La expresión heterociclilo de 5-14 miembros se refiere a un anillo heterociclilo, monocíclico de 5 a 7 miembros o policíclico de 7 a 14 miembros, que está saturado, insaturado o es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores está condensado a un anillo de benceno, así como anillos heterocíclicos tricíclicos (y superiores). El heterociclo puede unirse mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen los heteroarilos que se han descrito anteriormente. De esta manera, además de los heteroarilos aromáticos indicados anteriormente, los heterociclos también incluyen (pero sin limitación) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamailo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada. Como se usa en este documento, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Evidentemente, tales sales deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacétíco, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, . múcico, gentisico, ¡sonicotinico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y ariisulfónico, por ejemplo bencensulfonico y p-toluensulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Las sales que tienen un anión o catión que no es farmacéuticamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermediarios útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vi tro. En una modalidad, es halógeno, ciano, acetilo, trifluorometilo o trifluorometoxi. En otra modalidad, R-, es trifluorometilo. En una modalidad, R2 es hidrógeno. En otra modalidad R2 es alquilo de d.4 (por ejemplo, metilo). En una modalidad R es hidrógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1- , alcoxi de C-| .4 , haloalcoxi de C- , alcanoilo de Ci-4, halógeno, fenilo o hidroxi. En otra modalidad R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_4 (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), haloalquilo de C1-4 (por ejemplo, trifluorometilo), un heterociclo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiofenilo, pirrolidinilo, piridinilo, isoxazolilo, piridazinilo, oxazolilo o pirazinilo opcionalmente sustituido), fenilo opcionalmente sustituido, ciano o cicloalquilo de C3.7 (por ejemplo, ciclopropilo). En una modalidad más, R4 es un grupo fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, piridazinilo, oxazolilo o pirazinilo opcionalmente sustituido). En una modalidad R5 es hidrógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de C1.4, haloalcoxi de Ci.4, alcanoilo de Ci-4, fenilo, hidroxi o halógeno. En otra modalidad, R5 es hidrógeno. En una modalidad, R6 es un grupo seleccionado entre: isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo, -CH2-N-pirrolilo, 1 ,1 -dióxido-2-isotiazolidinilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 2-tiazolilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, ciano, alquilo de C1-2 (por ejemplo, metilo), haloalquilo de C1.2 (por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi de Ci.2 (por ejemplo, metoxi), alcanoilo de C1.3 (por ejemplo, acetilo). En una modalidad, G es fenilo. En una modalidad, R es hidrógeno o metilo. En otra modalidad, R7 es hidrógeno. En una modalidad, p es 0, 1 ó 2. En otra modalidad, p es 1 . En una modalidad, n es 3 ó 4. En otra modalidad, R4 es hidrógeno, metilo, hidroxi, fenilo o flúor.

En otra modalidad, R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R6 es isoxazolilo, 2-pirrolidinonilo o 1 , 1 -dióxido-2-isotiazolidinilo. En otra modalidad, R7 es hidrógeno. En una modalidad, A es un grupo Pi . En otra modalidad, p es 1 y R-, es trifluorometilo. En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal del mismo, donde Ri , R2, R4, 5, p, n y R7 son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (IB), en una modalidad, n es 3 ó 4, p es 1 , R1 es trifluorometilo, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, metilo, hidroxi, flúor o un grupo fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (IG) o una sal del mismo, donde R-i , R2, R4, R5, p, n y R7 son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (IG), en otra modalidad, n es 3 ó 4, p es 1 , R-, es trifluorometilo, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, metilo, hidroxi, fenilo o flúor, R5 es hidrógeno y R es hidrógeno. La configuración absoluta de los compuestos de la presente invención puede asignarse de acuerdo con el método descrito en la Publicación Internacional PCT WO2005/080382. Otras modalidades de la presente invención son compuestos de fórmula (IB)' que corresponden con los isómeros estereoquímicos de compuestos de fórmula (IB) como se ha definido anteriormente enriquecidos en la configuración (1 S, 5R). En una modalidad, se proporciona un isómero estereoquímico de fórmula (IB)' o una sal del mismo, enriquecido en la configuración mostrada en la siguiente figura en los centros quirales en la posición indicada 1 y 5, donde R^ R2, R4, R5, p, n y R7 son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (IB)', en una modalidad, n es 3 ó 4, p es 1 , R-? es trifluorometilo, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, metilo, hidroxilo, flúor o un grupo fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno y R7 es hidrógeno. En otra modalidad, se proporciona un isómero estereoquimico de fórmula (IG)' o una sal del mismo, enriquecido en la configuración mostrada en la siguiente figura en los centros quirales en la posición indicada 1 y 5, donde Ri, R2, R4, R5, p, n y R7 son como se han definido para la fórmula (I): En la Fórmula (IG)', en una modalidad, n es 3 ó 4, p es 1 , es trifluorometilo, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, metilo, hidroxilo, fenilo o flúor, R5 es hidrógeno y R7 es hidrógeno. En una modalidad más, se proporciona un isómero estereoquimico enriquecido en la configuración (1 S,5R) de fórmula (IM) o una sal del mismo, donde R4 y n son como se han definido para la fórmula (I): (IM) En la Fórmula (IM), en una modalidad, n es 3 ó 4, p es 1 y R4 es un grupo fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, piridazinilo, oxazolilo o pirazinilo opcionalmente sustituido). Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales. Los especialistas en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad juntamente con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los correspondientes solvatos. Además, dentro del contexto de esta invención se incluyen profármacos. Tal como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte, en el interior del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use de prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 1 15-130, cada uno de ellos incorporado en este documento como referencia. Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de la estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a éstos) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquéllos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) o sales de los mismos, pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención. En lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermediarios en los procedimientos químicos) se denominan "compuestos de la invención". Los especialistas en la técnica apreciarán que en la preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para uso de acuerdo con la presente invención son bien conocidos por los especialistas en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991 ) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Entre los ejemplos de grupos adecuados protectores de oxigeno, se pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o ter-butildimetilsililo; éteres alquilicos tales como tetrahidropiranilo o ter-butilo; o ésteres tales como acetato. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l y 125l. Los compuestos de la presente invención y sales no farmacéuticamente aceptables de los mismos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 1C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones unitarios), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media in vivo o la necesidad de dosis menores y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención y sales no farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible. Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas tautoméricas, incluyendo las mezclas.

Se apreciará por el especialista en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en las formas tautoméricas (IC) y (ID) como se describe a continuación: Las dos formas tautoméricas pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención. Se apreciará por el especialista en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en las formas tautoméricas (IE) y (IF) como se describe a continuación: Las dos formas tautoméricas pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención. En una modalidad, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: En una modalidad, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0)hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(4-{( 1 S.5R/1 R,5S)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-fluoro-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(5-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}pentil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; o una sal de los mismos. En otra modalidad, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona¡ 5-metil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}butil)-2,4(1 H,3H)-p¡rim¡d¡ndiona; 5-met¡l-1-(4-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pir¡m¡dind¡ona; 1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}butil)-2,4(1H,3H)-p¡rimidindiona; 5-fluoro-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-p¡r¡m¡d¡ndiona; 5-metil-1 -(5-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1H,3H)-pirim¡d'ind'iona; 5-fen¡l-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimid¡nd¡ona; 5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(1 -pirrol¡dinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡midindiona; 5-c¡clopropil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pinmidind¡ona; 1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(tnfluoromet¡l)fen¡l]-3-azabic¡clo[3. .0]hex-3-il}propil)-5-(2-t¡enil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡nd¡ona; 5-(trifluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimid¡nd¡ona; 5-(tr¡fluorometil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-met'il-2-tienil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pinmidincarbonitnlo; 2,4-dioxo-1 -(4-{(1 S.5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo; 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluorofenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid'indiona; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metii-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(3-piridacinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(tnfluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pinmidindiona; 5-(3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.10]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pinmidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinN)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 4- tioxo-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,4-dihidro-2( H)-pirimidinona; 5- (2,6-difluoro-3-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-6-metil-3-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(metilox¡)-3-p¡rid¡n¡l]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rim¡dindiona; 1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}propil)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-d¡metil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 ]hex-3-il}but¡l)-2,4(1H,3H)-pirimidind¡on o una sal de los mismos. En una modalidad adicional, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(t fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡mid¡ndiona; 5-met¡l-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(4-{(1 S.5R/1 R,5S)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}butil)-2,4(1 H,3H)-pirim¡d¡nd¡ona; 1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-fluoro-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-p¡rim¡d¡nd¡ona¡ 5-metil-1 -(5-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclop.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-fenil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)íen¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1Hl3H)-pirimidind¡ona; 5-(1-pirrol¡dinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-ciclopropil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡midind¡ona; 1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-'il}prop'il)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(trifluorometil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; 5-(trifluorometil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitnlo; 2,4-dioxo-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitnlo; 5-(2-metil-3-pindinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-pindinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluorofenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pinmidindiona; 5-(4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡midind¡ona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; 5-(3-p¡ridacinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-pirid¡nil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡nd¡ona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(2-metil-3-pir¡d¡nil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; 5-(6-metil-2-p¡rid¡nil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-met¡lfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡m¡dind¡ona; 5-(6-metil-2-pir¡din¡l)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}but¡l)-2,4(1 H,3H)-pir¡midindiona; 4- tioxo-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}but¡l)-3,4-dihidro-2(1 H)-p¡rimid¡nona; 5- (2,6-difluoro-3-p¡rid¡n¡l)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirim¡dindiona; 5-(2-fluoro-6-metil-3-pirid¡n¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(met¡loxi)-3-p¡r¡d¡nil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}propil)-5-[6-(tnfluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-met¡l-3-pirid¡n¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimid¡ndiona¡ 5-(2,4-d¡metil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-d¡met¡l- ,3-oxazol-5-¡l)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4- (tnfluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 ]hex-3-¡l}but¡l)-2,4(1H,3H)-pir¡midindiona; 5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( 1 H ,3H)-pirimidindiona; 5-(3-fluoro-4-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidind¡ona; 5-(2-cloro-5-fluoro-3-pir¡dinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5- (6-fluoro-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 6- [2,4-d¡oxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-5-pir¡midinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡nil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R/1 R,5S)-1 -[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1 -{3-[(1 S,5R/1 R,5S)-1 -(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1 H,3H)-pirimidind¡ona; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirim¡dindiona; 5-[2-(1-metiletil)fenil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-{2-[(trifluorometil)oxi]fenN}-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; o una sal de los mismos. En una modalidad adicional, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(4-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; 5-fluoro-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(5-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}pentil)-2,4(1 H,3H)-pirim'idindiona; 5-fen¡l-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona¡ 5-(2-tienil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡nmid'ind'iona; 5-(1 -pirrolidinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-p¡r¡midindiona; 5-ciclopropil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; . 5-(trifluoromet¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(trifluorometil)-1 -(4-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifiuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pinmidindiona; 5-(3-metil-2-t¡en¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirim¡dindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0)hex-3-il}but¡l)-2,4( 1 H,3H)-p¡rim¡d¡ndiona; 2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pinmidincarbonitrilo; 2,4-dioxo-1 -(4-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}butil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-pinmidincarbonitrilo; 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluorofenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo(3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-pindac'inil)-1-(3-{( S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-met¡l-4-p¡ridinil)-1-(4-{(1S>5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirim¡dind¡ona; 5-(2-met¡l-3-p¡ridin¡l)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}butil)-2,4(1 H,3H)-pir¡mid¡ndiona; 5-(6-metil-2-piridin¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rim¡d¡ndiona; 5-(2-metilfenil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-p¡rid¡nil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 4- t¡oxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}but¡l)-3,4-dih¡dro-2(1H)-pirimidinona¡ 5- (2>6-d¡fluoro-3-pir¡dinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4- (trifluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-p¡ridin¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(met¡lox¡)-3-piridin¡l]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1H,3H)-p'irim¡dind'iona; 1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3 ]hex-3-il}propil)-5-[6-(tr¡fluoromet¡l)-2-pindinil]-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-3-p¡r¡dinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡m¡dind¡ona; 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡cto[3.1 ]hex-3-¡l}butil)-2,4(1H,3H)-pir¡midindiona; 5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridin¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-fluoro-4-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1H,3H)-pirim¡d¡nd¡ona; 5-(2-cloro-5-fluoro-3-pirid¡nil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-p¡rid¡n¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 6-[2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R/1 R,5S)-1 -[3-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; 1 -{3-[(1 S.5R/1 R,5S)-1 -(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3- ¡l]propil}-5-(2-fluoro-3-pir¡dinil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -(3-{(l S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(1 -metiletil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-cloro-2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-{2-[(trifluorometN)oxi]fenil}-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3. .0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pir¡mid¡nd¡ona; 5-(2-fluoro-5-metil-3-pind'inil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-6-metil-3-p¡rid¡nil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-cloro-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4( 1 H,3H)-pirim¡dind¡ona; 5-(6-cloro-3-p¡rid¡nil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; 3-[2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-p¡rim¡dinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(4-met¡l-3-pir¡dinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona¡ 5-(2-p¡racinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rim¡dindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; o una sal de los mismos.

En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de las sales de clorhidrato de los compuestos listados a continuación: 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(4-{( 1 S.5R/1 R,5S)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona¡ 5-fluoro-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1 -(5-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}pentil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-fenil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ,0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-tienil)-1 -(3-{(1 S ,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(1 -pirrolidinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-ciclopropil-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(tnfluorometil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(tnfluorometil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet'il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo; 2,4-dioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-i!}butil)- ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo; 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pinmidindiona; 5-(2-fluorofenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pinmidindiona; 5-(3-piridacinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-pir¡dinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}prop'il)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0)hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 4- tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}butil)-3,4-dihidro-2(1H)-pinmidinona; 5- (2,6-difluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenit]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(metiloxi)-3-piridinil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}propil)-5-[6-(tnfluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-d¡metil-1,3-oxazol-5-¡l)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3^ ]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pinmidindiona; 5-(5-cioro-2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5- (6-fluoro-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(thfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 6- [2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3^ ]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3HV pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 1-{3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-p¡r¡midindiona; 5-[2-(1-met¡letil)fen¡l]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-p¡r¡m¡dind¡ona; 5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-p¡r¡mid¡ncl¡ona; 5-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-3-p¡ridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡r¡midindiona; 5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometi feni -S-azabiciclo .l.OJhex-S-ilJpropi ^^ÍIH.SH)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-6-met¡l-3-pir¡din¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidind¡ona; 5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-p¡rim'id'ind'iona; 3-[2,4-dioxo-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}prop¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidin¡l]-2-piridincarbonitrilo; 5-(4-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡r¡m¡dind¡ona; 5-(2-p¡racinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}but¡l)-2,4(1 H,3H)-pirim¡dindiona. En otra modalidad, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de las sales de diclorhidrato de los compuestos listados a continuación: 5-(1 -pirrolidinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-piridacinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo(3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p'inm'idindiona; 5-(3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-pindinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-[2-(metiloxi)-3-piridinil]-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3. ,0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1R,5R)-1-metil-5-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic'iclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.10]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-'il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5- (6-fluoro-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 6- [2,4-d¡oxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R/1R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1-{3-[(1S,5R/ R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabicicto[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. ,0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-cloro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-cloro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometi!)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 3-[2,4-d'ioxo-1-(3-{(1S,5/:?)-1-[4-(triftuorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(4-metil-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-piracinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona. En otra modalidad, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-dimetil- ,3-oxazol-5-il)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-piridacinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pirim¡d¡ndiona; o una sal de los mismos. En una modalidad adicional, los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen: 5-(2-tienil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona; 5-f enil- 1 -( 3-{( 1 S , 5 R)- 1 -[4-( trif luorometil )f en il]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona; 1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(trifluorometil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo; 2,4-dioxo-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo; 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil -3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-piridacinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2>4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-pindinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pinmidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2>4(1 H,3H)-p¡nmidind¡ona; 5-(2-metilfenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenN]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 4- tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}but¡l)-3,4-dihidro-2(1H)-p¡rim¡dinona; 5- (2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-met¡l-3-p¡ndinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1R,5R)-1-met¡l-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-5-[6-(tr¡fluorometil)-2-p¡r¡dinil]-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-3-p¡r¡dinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidind¡ona; 5-(2,4-d¡metil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-d¡metil-1,3-oxazol-5-¡l)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4- (tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pinmidindiona; 5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5- (2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 6- [2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo; 5-(2-fluoro-3-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 1-{3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-cloro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-rnetil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; o una sal de los mismos. En aún una modalidad adicional, un compuesto ejemplar de la invención es la 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona o una sal del mismo. En otra modalidad, un compuesto ejemplar de la invención es el clorhidrato de la 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse siguiendo algunos de los procedimientos descritos en la Publicación Internacional del PCT WO2005/080382. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)' o una sal del mismo como se definió anteriormente, que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en donde Ri , R?, G y p son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de fórmula ( II I): X-ÍCHR^A (III) en donde R2, A y n son como se definen para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I I) co mo se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (IV) en donde R2, A y n son como se definen para la fórmula (I); y posteriormente de manera opcional para el procedimiento (a) o el procedimiento (b): (i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y/o (ii) formar una sal; y/o (¡ü) convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo a otro compuesto de fórmula (I)' o una sal del mismo. El proceso (a) puede realizarse usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria. El grupo saliente X puede ser halógeno tal como cloro. Como alternativa, X puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquilsulfoniloxi de C1 4 (por ejemplo, metansulfoniloxi), alquilsulfoniloxi de C1 4 o haloalquilsulfoniloxi de C1 4 (por ejemplo, trifluorometansulfoniloxi); o ariisulfoniloxi donde el grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo biciclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, donde en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo de C1 2; por ejemplo para-toluensulfoniloxi. Cuando X es un halógeno, la reacción puede realizarse usando una base tal como carbonato potásico en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro sódico en un disolvente tal como A/,A/-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo 60°C. El proceso (b) puede realizarse usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria por medio de aminación reductora. Por ejemplo, cuando, para los compuestos de fórmula (IV) R2 es hidrógeno, la reacción puede realizarse usando triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como 1 ,2 dicloroetano a 0°C. En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (la), es decir un compuesto de fórmula (I)' en la que p es 1 ó 2 y un grupo R-i es un grupo R6, que comprende las siguientes etapas: c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V): en la que R-? y R7 son como se han definido para la fórmula (I), Pg es un grupo protector de amina adecuado, tal como por ejemplo un grupo ter-butoxicarbonilo, p es 0 ó 1 e Y es halógeno, un grupo perfluoroalquilsuifoniloxi (por ejemplo, t fluorometilsulfoniloxi), o Y es un grupo M seleccionado entre un derivado de boro (por ejemplo, una función ácido borónico B(OH)2) o una función metal tal como trialquilestannilo (por ejemplo, SnBu3), haluro de cinc o haluro de magnesio; con un compuesto de fórmula R6-Yi , en la que R6 es un grupo isoxazolilo, tienilo, tiazolilo o piridilo opcionalmente sustituido, Y1 es halógeno cuando Y es un grupo M; o, cuando Y es halógeno o un grupo perfluoroalquilsuifoniloxi, Y-¡ es un grupo M como se ha definido anteriormente o hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, CS2CO3) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd); la expresión "grupo saliente" se entiende como por un químico especialista, es decir, un grupo que puede desplazarse por un nucleófilo, por ejemplo en una reacción de tipo S|\|2, S( |1 o S(\jAr; para formar un compuesto de fórmula (XXXIV) en la que Ri y R7 son como se han definido para la fórmula (I), Pg es un grupo protector de amina adecuado, tal como por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo, p es 0 ó 1 y R6 es un grupo isoxazolilo, tienilo, tiazolilo o piridilo opcionalmente sustituido; d) retirar el grupo Pg; e) hacer reaccionar el producto obtenido con un compuesto de fórmula (III) o (IV), como se ha definido anteriormente, en las condiciones descritas para los procedimientos a) o b); y después de esto opcionalmente: (i) retirar cualquier grupo protector; y/o (ii) formar una sal; y/o (iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de fórmula (la) o una sal del mismo. La reacción de un compuesto de fórmula (V) con R Yi de acuerdo con el proceso (c) puede realizarse en presencia de un metal de transición, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio, tefrac/'s-trifenilfosfinapaladio (0) o el complejo formado in situ a partir de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y 4,5-bis(difenilfosíino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando M es una función ácido borónico tal como B(OH)2, la reacción puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo usando carbonato sódico acuoso en un disolvente adecuado tal como dioxano. Cuando M es trialquilestannilo, la reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en presencia de LiCI. Cuando M es un haluro de cinc o magnesio, la reacción puede realizarse en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Cuando M es hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs2C03) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd) la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como dioxano en presencia de una base adecuada tal como Cs2C03. El sustituyente Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como t fluorometilsulfoniloxi; e Yi puede ser un grupo M, tal como hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs2C03) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd). Los compuestos de fórmula (I I) pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, J. Med. Chem. 1981 , 24, 481 -490 o Publicación Internacional PCT WO2005/080382). La interconversión de grupos Ri puede realizarse por metodología bien conocida en la técnica (por ejemplo, desmetilación de un grupo metoxi que produce un grupo hidroxi usando un reactivo ácido de Lewis adecuado tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte tal como diclorometano).

En un aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (lia), es decir un compuesto de general formula (II) en la que R7 es hidrógeno y G es un grupo fenilo y R se define como para compuestos de fórmula (I). (lia) El proceso puede realizarse convenientemente también para preparar compuestos de fórmula (llb), en la que el resto fenilo del compuesto (Ha) se reemplaza por piridina. Este proceso comprende las siguientes etapas: en la que: la etapa (a') se refiere a la diazotación de una anilina (VI) seguido de reacción con maleimida para dar la 3-arilmaleimida (VII); la etapa (b') se refiere a la ciclopropanación de (VII ) para proporcionar la imida bicíclica (VIII); la etapa (c') se refiere a la reducción de la imida imida (VII I) para dar compuestos de fórmula (lia). La etapa (a') puede realizarse usando métodos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313 describe la formación de arilmaleimidas usando este planteamiento). Como alternativa, en muchos casos, esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCI2 anhidro, y un organonitrito adecuado, tal como nitrito de fer-butilo, en un disolvente compatible, tal como acetonitrilo, se le añade lentamente una solución de un compuesto de fórmula (VI). Esto se sigue de un periodo de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado. La etapa (b') consiste en la lenta adición de una solución del compuesto de fórmula (VII) purificado, o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (VII), disuelto en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto se sigue de un periodo de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado. La etapa (c') puede realizarse usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo a 65°C en el caso de borano como agente reductor. Esto se sigue de un tratamiento adecuado. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso sintético alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (II). Este proceso comprende las siguientes etapas: (XI ) ( I I) en donde: Ri , p y G son como se han definido para la fórmula (I), RgO es un grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo protector adecuado e Y es halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; donde: la etapa (a") se refiere a la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)boronato (IX) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (X); la etapa (b") se refiere a la ciclopropanación de (XI) seguido, si es apropiado, de desprotección para proporcionar la amina bencílica (II). La etapa (a") puede realizarse usando métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo usando tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) como fuente de paladio catalítico (0) en presencia de fluoruro de cesio, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada. Adecuadamente, puede ser 4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo y PG bencilo, representando un compuesto de estructura (X) como se menciona en Synlett 2002, 5, 829-831 . La etapa (b") consiste en una reacción de ciclopropanación realizada, por ejemplo, usando el reactivo generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto se sigue de una reacción de desprotección. En otro aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (lie), es decir, compuestos de fórmula general (II) en la que R7 es alquilo de d-2 y G es un grupo fenilo. Este proceso comprende las siguientes etapas: ( lie) en donde: la etapa (a") se refiere a la bromación del compuesto (XV) para dar el compuesto (XVI); la etapa (b") se refiere a la reacción del compuesto (XVI) con una amina bencílica (propensa a producir la escisión bencílica en condiciones ácidas) para dar la ¡mida (XVII); la etapa (c") se refiere al acoplamiento del compuesto (XVII) con un ácido arilborónico para dar el compuesto (XVIII); la etapa (d") se refiere a la retirada del grupo protector bencílico del compuesto (XVIII) para dar el compuesto (XIX); la etapa (e") se refiere a la ciclopropanación de (XIX) para proporcionar la ¡mida bencílica (XX); la etapa (f") se refiere a la reducción de la ¡mida (XX) para dar compuestos de fórmula (lie). La etapa (a') puede realizarse usando bromo en presencia de AICI3, y calentando la mezcla a una temperatura elevada, adecuadamente a 120°C. La etapa (b") puede realizarse calentando el compuesto (XVI) junto con una amina bencílica apropiada (adecuadamente como 3,4-(dimetoxi)bencilamina o 2,4-(dimetoxi)bencilamina) en presencia de AcONa y AcOH. La etapa (c") puede realizarse usando métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo usando Pd(PPh3)2Cl2 como fuente de paladio catalítico (0) en presencia de fluoruro de cesío, BnEt3NCI y un ácido arilborónico genérico en una mezcla apropiada de disolventes, (tal como 1 :1 de tolueno/H2O) a una temperatura adecuada (tal como a 90°C). La etapa (d") puede realizarse a través de un método apropiado para escisión ácida del grupo protector bencílico, tal como uno de los mencionados en "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991 ) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Adecuadamente, si el grupo bencílico se representa por 3,4-(dimetoxi)bencilo, la protección puede retirarse por reacción del compuesto (XVIII) con TFA y anisol en presencia de ácido sulfúrico.

La etapa (e") puede realizarse a través de la adición lenta de una solución del compuesto purificado de fórmula (XIX), o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (XIX), disuelto en un disolvente adecuado tal como dimetiisulfoxido, a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado tal como dimetiisulfoxido y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto se sigue de un periodo de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado. La etapa (G) puede realizarse usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-Al® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 65°C, en el caso de que se use borano como agente reductor. Esto se sigue de un tratamiento adecuado. Un compuesto de fórmula (Illa), es decir, compuestos de fórmula (III) como se ha definido anteriormente, donde A es un grupo P-i , puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI): en la que R4 y R5 son como se han definido anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula (XIII): L(CHR2)n X (XIII) en la que R2 se define como para la fórmula (I), X es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (III) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo. El grupo saliente L puede ser halógeno, tal como cloro. Como alternativa, L puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquilsulfoniloxi C1 (por ejemplo, metansulfoniloxi), alquilsulfoniloxi C1 4 o haloalquilsulfoniloxi C (por ejemplo, trifluorometansulfoniloxi); o arilsulfoniloxi donde el grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo biciciico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, donde en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo de C1 2; por ejemplo para-toluensulfoniloxi. Cuando L es un halógeno, la reacción puede realizarse usando una base tal como carbonato potásico en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro sódico en un disolvente tal como ?/, V-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo a 60°C. Un compuesto de fórmula (IVa), es decir compuestos de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente donde A es un grupo P-i , puede prepararse: f) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI): en la que R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XXII) MCR2(CHR2)n.1 X (XXII) en la que R2 se define como para la fórmula (I), X es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (III) y M es un grupo protector carbonilico apropiado (por ejemplo, dimetilacetal o dioxolano); y después g) escisión del grupo protector. La escisión del grupo protector puede realizarse en condiciones apropiadas conocidas por el especialista en la técnica. Por ejemplo, cuando M es dimetilacetal, la escisión puede realizarse por tratamiento con una solución diluida de ácido clorhídrico en dioxano o metanol con calentamiento suave (por ejemplo, a 60°C). Un compuesto de fórmula (IVa), como se ha definido anteriormente, también puede prepararse: h) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI), como se ha definido anteriormente: con un compuesto de fórmula (XXIII) NCR2(CHR2)n-i X (XXIII) en la que R2 se define como para la fórmula (I), X es como se ha definido anteriormente y N es una función alcohólica protegida (por ejemplo: terbutildimetilsililo) para formar un compuesto de fórmula (XXXIII) y después i) por escisión del grupo protector en condiciones apropiadas conocidas por el especialista en la técnica y posterior oxidación de la función alcohólica libre obtenida para dar un grupo carbonilo. Por ejemplo, cuando N es un grupo protector de terbutildimetilsililo, la escisión puede realizarse por tratamiento con una solución 1 N de ácido clorhídrico en dioxano a 0°C durante 1 hora. Las condiciones apropiadas para la etapa de oxidación comprenden peryodinano de Dess-Martin mediante oxidación en THF seco como disolvente a 0°C durante 1 hora.

Los compuestos de fórmula (XIII), (XXII) y (XXIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por reacciones conocidas en la bibliografía. Los compuestos de fórmula (XXI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por reacciones conocidas en la bibliografía o a través de los procedimientos que se describen a continuación en este documento. Los compuestos (XXIa), es decir compuestos de fórmula (XXI) en la que R5 es H y R es un grupo fenilo o un grupo heteroarilo monociclico de 5 ó 6 miembros, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema sintético de reacción: (XXIV) (XXV) La etapa (m) se refiere al acoplamiento de compuestos de fórmula (XXIV) (disponibles en el mercado, donde Rx puede ser un grupo metilo, bencilo o t-butilo) con un ácido o éster fenil o heteroarilborónico para dar compuestos de fórmula (XXV) cuando K es halógeno, es decir bromo o yodo. Cuando K es ácido borónico, la etapa (m) se refiere al acoplamiento con derivados de halógeno de fenilo o heteroarilo, es decir derivados de bromo o yodo. La etapa (n) se refiere a la escisión del grupo protector di Rx para dar el compuesto (XXVI). Las condiciones adecuadas para la escisión de los grupos protectores de metilo o t-butilo son condiciones ácidas; las condiciones adecuadas para la retirada del grupo bencilo comprenden el uso de Me3Sil en diclorometano. La etapa (m) puede realizarse adecuadamente usando un método convencional para el acoplamiento de Suzuki, usando por ejemplo Pd(OAc)2 como fuente de paladio catalítico (0), en presencia de Na2C03 como base y un ácido arilborónico o éster arilborónico adecuado en un disolvente apropiado, tal como nPrOH. La etapa (n) puede realizarse típicamente usando una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano como disolvente a 0°C durante 1 hora. Se proporciona un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (Id), es decir compuestos de fórmula (I) en la que G es un grupo fenilo, Ri no es yodo, R2 y R7 son hidrógeno, A es un grupo P1 , R5 es hidrógeno y R4 es un grupo fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede comprender las siguientes etapas: (xxxi) (xxxii) Cd) La etapa (o) se refiere a la protección de la función uracílica N-3 de compuestos de fórmula (XXVII) con un grupo protector adecuado para dar compuestos de fórmula (XXVIII). Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, la reacción puede realizarse usando cloruro de benzoilo en piridina seca como disolvente a temperatura ambiente durante 3 horas. La etapa (p) se refiere a la alquilación de la función uracílica N-5 de compuestos de fórmula (XXVIII) para dar compuestos de fórmula (XXIX), en la que M es un grupo protector de carbonilo apropiado (por ejemplo, dimetilacetal o dioxolano). La reacción puede realizarse adecuadamente por ejemplo usando 3-bromo-1 ,1 -dimetoxipropano o 3-bromo-1 ,1 -dimetoxibutano disponible en el mercado y carbonato potásico como base en D F seca. La etapa (q) se refiere a la escisión del grupo protector de carbonilo de compuestos de fórmula (XXIX) para dar compuestos de fórmula (XXX). Esta etapa puede realizarse típicamente usando una solución 1 N de ácido clorhídrico en dioxano como disolvente a 60°C.

La etapa (r) se refiere a la aminación reductora de compuestos de fórmula (XXX) para dar compuestos de fórmula (XXXI). Típicamente, esta etapa puede realizarse usando triacetoxiborohidruro sódico como agente reductor en 1 ,2-dicloroetano seco como disolvente a 0°C durante 1 hora. La etapa (s) se refiere a la escisión del grupo protector de compuestos de fórmula (XXXI) para dar compuestos de fórmula (XXXII). Cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, la etapa puede realizarse por medio de una solución diluida de NH3 (al 3% en MeOH) a temperatura ambiente durante 3 horas. La etapa (t) se refiere al acoplamiento del compuesto (XXXII) con un ácido o éster fenil o heteroarilborónico para dar los compuestos (XXXIII). Esta etapa puede realizarse usando un método convencional para el acoplamiento de Suzuki, usando por ejemplo Pd(OAc)2 como fuente de paladio catalítico (0), en presencia de Na2C03 como base y un ácido fenil o heteroarilborónico adecuado o éster fenil o heteroarilborónico en un disolvente apropiado, tal como nPrOH. Como alternativa, los compuestos de fórmula (Id), como se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante las siguientes etapas: (XXVII) (XXVIII) (XXXIV) (XXXII) ( |d ) (XXXI) La etapa (o) se refiere a la protección de la función uracílica N-3 de los compuestos de fórmula (XXVII) con un grupo protector adecuado para dar compuestos de fórmula (XXVIM). Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo benzoílo, la reacción puede realizarse usando cloruro de benzoilo en piridina seca como disolvente a temperatura ambiente durante 3 horas. La etapa (u) se refiere a la alquilacion de la función uracílica N-5 de compuestos de fórmula (XXVIII) para dar compuestos de fórmula (XXXIV). La reacción puede realizarse adecuadamente usando 3-bromo-1 -cloro-propano o 3-bromo-1 -cloro-butano disponible en el mercado y carbonato potásico como base en DMF seca. La etapa (v) se refiere a la alquilacion de compuestos de fórmula (XXXIV) para dar compuestos de fórmula (XXXI). Típicamente, esta etapa puede realizarse en condiciones de alquilacion convencionales conocidas por el especialista en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en EtOH y en presencia de DIPEA, a través de irradiación de microondas.

La etapa (s) se refiere a la escisión del grupo protector de compuestos de fórmula (XXXI) para dar compuestos de fórmula (XXXII). Cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, la etapa puede realizarse por medio de una solución diluida de NH3 (al 3% en MeOH) a temperatura ambiente durante 3 horas. La etapa (t) se refiere al acoplamiento del compuesto (XXXII) con un ácido o éster fenil o heteroarilborónico para dar los compuestos (XXXIII). Esta etapa puede realizarse usando un método convencional para el acoplamiento de Suzuki, usando por ejemplo Pd(OAc)2 como fuente de paladio catalítico (0), en presencia de Na2C03 como base y un ácido fenil o heteroarilborónico o éster fenil o heteroarilborónico adecuado en un disolvente apropiado, tal como nPrOH. Los compuestos de fórmula (le), es decir compuestos de fórmula (I)' en la que R2, R3, R , R5, 6, R7 , n, G y p son como se han definido anteriormente para la fórmula (I) y A es un grupo P1 , pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV): en la que R2, R7 , G, n y p son como se han definido para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XXI): en la que R4 y R5 son como se han definido anteriormente en este documento. Un compuesto de fórmula (XIV) en la que Ri , R7, G y p son como se han definido para la fórmula (I), X es un grupo saliente y R2 es hidrógeno y n es 3, puede prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula (II) en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, con un derivado de propilo que tiene dos grupos salientes preferiblemente de reactividad diferencial en las posiciones 1 y 3, por ejemplo 1 -bromo-3-cloropropano. Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I)' y sales de los mismos puede realizarse usando métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen: (i) convertir uno o más de R-? de alcoxi (por ejemplo, metoxi) en hidroxi, (ii) convertir uno o más de R-i de hidroxi en sulfoniloxi, tal como alquilsulfoniloxi o haloalquilsulfoniloxi, por ejemplo metansulfoniloxi, alquilsulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, (iii) convertir uno o más de R-? de halógeno o perfluoroalquilsulfoniloxi en ciano; y opcionalmente después de esto formar una sal de fórmula (I)'. Cuando se requiere un enantiómero o diastereoisomero específico de un compuesto de fórmula (I) o sales del mismo, éste puede obtenerse, por ejemplo, por resolución de una mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos convencionales. De esta manera, por ejemplo, los enantiómeros o diestereoisomeros específicos de los compuestos pueden obtenerse a partir de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica correspondiente usando métodos cromatográficos quirales tales como, por ejemplo, HPLC quiral. Como alternativa, puede sintetizarse un enantiómero o diastereoisomero específico de un compuesto de general formula (I), o sales del mismo, a partir de los intermediarios ópticamente activos apropiados usando cualquiera de los procedimientos generales descritos en este documento. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, muestran afinidad para los receptores de dopamina, en particular el receptor D3, y se espera que sean útiles en el tratamiento de patologías que requieren modulación de tales receptores, tales como afecciones sicóticas. También se ha descubierto que muchos de los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen mayor afinidad por los receptores D3 de la dopamina que por D2. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor D3 de la dopamina caracterizado recientemente puede producir una actividad antipsicótica beneficiosa sin EPS significativos. (Véase, por ejemplo, Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146 - 151 ; y Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993). En una modalidad, se proporcionan compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos que tienen una afinidad mayor (por ejemplo, >10x o >100x mayor) por el receptor D3 de la dopamina que por el receptor D2 de la dopamina (esta afinidad puede medirse usando la metodología convencional - véase este documento). Los compuestos de la invención pueden usarse convenientemente como moduladores selectivos de los receptores D3. Por la localización de los receptores D3, también se puede prever que los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D3 (por ejemplo, véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231 -252). Los ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras afecciones que pueden tratarse por los compuestos incluyen trastornos relacionados con sustancias, trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo incluyendo trastornos de la memoria tales como enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, amnesia, agresión, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad gástrica, por ejemplo, IBS. Una amplia serie de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos parecen estar relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo, y constituyen una familia de trastornos relacionados denominados trastornos de espectro obsesivo-compulsivo (OC). Los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de un trastorno de espectro obsesivo-compulsivo, incluyendo trastornos somatoformes tales como el trastorno dismórfico corporal y hipercondriasis, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, trastorno por atracón, parafilia y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, torticolis, autismo, síndrome de Diógenes y trastornos del movimiento, incluyendo el síndrome de Tourette. Como se usa en este documento, se entiende que la frase "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye el trastorno obsesivo-compulsivo. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de la eyaculación precoz. Los términos que describen las indicaciones usadas en este documento se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la International Classification of Diseases, 10a Edición (IC D-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV. El término "trastorno psicótico" incluye: La esquizofrenia que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo no diferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1 ), que incluye los subtipos de tipo erotomaniaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a un trastorno médico generalizado, que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81 ) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9). El término "trastornos relacionados con sustancias" incluye: Trastornos relacionados con los fármacos incluyendo los trastornos por uso de fármacos tales como la dependencia de drogas, ansia de fármacos y drogadicción; trastornos inducidos por fármacos tales como la intoxicación por fármacos, abstinencia de drogas, delirio inducido por fármacos, demencia persistente inducida por fármacos, trastorno amnésico persistente inducido por fármacos, trastorno psicótico inducido por fármacos, trastorno del estado de ánimo inducido por fármacos, trastorno de ansiedad inducido por fármacos, disfunción sexual inducida por fármacos, trastorno del sueño inducido por fármacos y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia del alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81 ), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291 .9); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas), tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305,70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado emocional inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de otra manera relacionado con anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con el cannabis, tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, dísfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinogenos, tales como la dependencia de alucinogenos (304.50), abuso de alucinogenos (305.30), intoxicación con alucinogenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinogenos, trastorno psicótico inducido por alucinogenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinogenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinogenos y trastorno relacionado con alucinogenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tal como la dependencia de inhaladores (304.60), adícción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado de ánimo inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tal como la dependencia de la nicotina (305.1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9) ; trastornos relacionados con opioides tal como la dependencia de opioides (304.00), adicción a opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89) , abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tales como dependencia de la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) (304.60), adicción a la fenciclidina (305.90) , intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10) , adicción a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansioliticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansioliticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con polisustancias, tal como la dependencia de polisustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y óxido nitroso. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognoscitivo. La expresión "deterioro cognoscitivo" incluye deterioro cognoscitivo en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognoscitivo, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una afección para la que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de la dopamina), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, a un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Modulación, como se usa en este documento, especialmente se refiere a inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos). En una modalidad, la afección es un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno psicótico, un trastorno de espectro obsesivo-compulsivo o eyaculación precoz. La invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia. La invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de receptores de dopamina (especialmente receptores D3 de la dopamina). La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la que es beneficiosa la modulación de receptores de dopamina (especialmente receptores D3 de la dopamina). En una modalidad, los compuestos de la invención se usan en el tratamiento de psicosis tales como esquizofrenia, en el tratamiento de abuso de sustancias, en el tratamiento de trastornos de espectro obsesivo-compulsivo y en el tratamiento de la eyaculación precoz.

También se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección psicótica, abuso de sustancias en un mamífero, trastornos de espectro obsesivo-compulsivo y eyaculación precoz. También se proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una afección psicótica (por ejemplo, esquizofrenia), abuso de sustancias, trastornos de espectro obsesivo-compulsivo y eyaculación precoz en un mamífero. También se proporciona un compuesto de la invención para uso como una sustancia terapéutica activa en un mamífero, por ejemplo para uso en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en este documento. El "tratamiento" incluye la profilaxis, donde ésta es apropiada para la(s) afección(es) pertinentes. Para usar en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en la presente. El compuesto de la invención puede administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse de acuerdo con esto. El compuesto de la invención que es activo cuando se administra por vía oral puede formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un veh ículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante. Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos habituales y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recargarse para usar con un dispositivo de atomización. Alternativamente, el envase cerrado puede ser un dispositivo de distribución unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individual o un distribuidor de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinada a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un distribuidor de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo.

Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el principio activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches. En una modalidad, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada dosificación unitaria para la administración oral contiene por ejemplo de 1 a 250 mg (y para administración parenteral contiene por ejemplo de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de la invención calculado como la base libre. Los compuestos de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular entre 0.1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como la base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces por día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.

Métodos de ensayos biológicos La potencia funcional de compuestos de esta invención puede medirse por el siguiente ensayo de proximidad de centelleo GTPS (GTPS-SPA). Las células usadas en el estudio son células de Ovario de Hámster Chino (CHO). Línea celular CHO_D2 CHO_D3 Dopamina CHO D3 (Biocat N° 1060) transducida con proteína G bacmam G0 (Biocat N° 97886) Todas las etapas se realizan a 4°C. Las membranas celulares se preparan del siguiente modo. Se resuspenden sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7.4, usando KOH. Se homogeneizan las células en un mezclador Waring de vidrio durante 2 ráfagas de 15 segundos en 200 mi de amortiguador (HEPES 50 mM, leupeptina 1 mM, 25 ng/ml de bacitracina, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Pepstatina A 2 µ?). (Los 2 últimos reactivos se añadieron como soluciones patrón x100 y x 500 recientes respectivamente en etanol). La mezcladora se sumerge en hielo durante 5 minutos después de la primera ráfaga y 10-40 minutos después de la ráfaga final para permitir que se disipe la espuma. El material después se centrifuga a 500 g durante 20 minutos y el sobrenadante se centrifuga durante 36 minutos a 48,000 g. El sedimento se resuspende en el mismo amortiguador que se ha indicado anteriormente pero sin PMSF y Pepstatina A. El material después se hace pasar a través de una aguja de 0.6 mm, se lleva al volumen requerido (normalmente 4 veces el volumen del sedimento celular original), se preparan alícuotas y se almacenan congeladas a -80°C. En el ensayo, la concentración superior final de fármaco de ensayo es 3 µ? y se realizan curvas de dilución 1 :4 seriadas de 1 1 puntos en DMSO al 100% usando un Biomek FX. Se añade el fármaco de ensayo a 1 % (0.5 ul) del volumen de ensayo total (TAV) a una placa de ensayo de 384 pozos de polipropileno Greiner blanca sólida. Se añade 50% del TAV (25 µ?) de membranas preacopladas (durante 60 minutos a TA), 5 g/pozo, y perlas de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260. Amersham), 0.25 mg/pozo, en HEPES 20 mM (pH 7,4, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM), 60 g/ml de saponina y GDP 30 uM. La tercera adición es una adición de 20% del TAV ( 10 ul) de amortiguador (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, Quinelorane, preparado en amortiguador de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empieza mediante la adición de 29% del TAV (15 ul) de GTP[35S] 0.38 nM final (37 MBq/ml, 1 160 Ci/mmoles, Amersham). Después de todas las adiciones, las placas de ensayo se centrifugan durante 1 minuto a 1 ,000 rpm. La mezcla de ensayo final (45.5 µ?) se incuba a temperatura ambiente para equilibrar durante 3-6 horas antes de realizar la lectura en un aparato de imágenes de luminiscencia ViewLux™ (filtro 613/55), 5 min/placa. El efecto del fármaco de ensayo sobre el valor basal genera valores de fpKi del fármaco de ensayo que se calculan a partir de la Cl50 generada por el experimento de "formato de agonista", usando la ecuación de Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1 +([A]/CE50) donde: [A] es la concentración del agonista Quinelorane en el ensayo y CE50 es el valor de CE50 de Quinelorane obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi. Se estima que los resultados de pKi tienen una precisión únicamente de aproximadamente 0.3-0.5. En el contexto de la presente invención, se usa el pKi funcional (fpKi, correspondiente al logaritmo negativo de fKi) en lugar de Ki funcional (fKi) y los compuestos de fórmula (I) y sus sales típicamente muestran un valor de fpKi para los receptores D3 comprendido entre aproximadamente 7.0 y 9.0. En una modalidad, se proporcionan compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos que tienen mayor afinidad por los receptores D3 de la dopamina que por los receptores D2 de la dopamina. En el cuadro presentado a continuación, se proporciona una lista de ejemplos que muestra al menos una selectividad 100 veces mayor por los receptores D3 con respecto a los receptores D2.

Ejemplo Selectividad E8 100 veces E9 199 veces E16 100 veces E28 316 veces E27 251 veces E30 199 veces E43 100 veces A continuación se proporciona una lista de ejemplos que no mostraron ninguna actividad en el ensayo GTPS-SPA de D2 hasta la mayor concentración ensayada (3 µ?) y, por lo tanto, se consideran selectivos por los receptores D3 con respecto a los receptores D2: E5, E12, E13, E17, E18, E19, E20, E23, E24, E25, E26, E29, E31 , E32, E33, E35, E36, E38, E39, E40, E41 , E42, E44, E45, E47, E48, E50, E51 , E53, E59, E61 , E63, E64.

EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

En los procedimientos que se muestran a continuación, después de cada material de partida, típicamente se hace referencia por número a una Preparación o Ejemplo. Esto se proporciona meramente como ayuda para el químico especialista. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado.

Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar", como apreciarán los especialistas en la técnica, este procedimiento puede implicar una variación mínima, por ejemplo la temperatura de la reacción, la cantidad de reactivo/disolvente, el tiempo de reacción, las condiciones de tratamiento, o las condiciones de purificación cromatográfica. Todas las temperaturas se refieren a °C. Típicamente, los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN) se registraron en instrumentos Va an a 300, 400 ó 500 MHz, o en un instrumento Bruker a 300 y 400 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzs (Hz), los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (d) de Me4S¡, usado como patrón interno, y típicamente se denominan como singuletes (s), singuletes anchos (s a), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuadrupletes (q) o multipletes (m). Típicamente, los espectros de masas (MS) pueden recogerse en un Espectrómetro de Masas de triple cuadrupolo 4 II (Micromass RU) o en un Espectrómetro de Masas Agilent MSD 1 00, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) o en un Espectrómetro de Masas Agilent LC/MSD 1 100, que funciona en modo de ionización ES (+) y ES (-) equipado con un instrumento de HPLC Agilent Serie 1 100. En los espectros de masas, típicamente sólo se menciona un pico del grupo de iones moleculares. La LCMS puede registrarse en las siguientes condiciones: Las cantidades en traza cromatográficas de DAD, los cromatogramas de masas y los espectros de masas pueden recogerse en un sistema de UPLC/MS AcquityTM equipado con un espectrómetro de masas Micromass ZQTM que funciona en ESI positivo. Las fases usadas son: A) 95/5 de H2O/ACN + TFA al 0.1 %; B) 5/95 de H2O/ACN + TFA al 0.1 %. El gradiente es: t = 0 min) 95% de A y 5% de B, t = 0.25) 95% de A y 5% de B, t = 3.30) 100% de B, t = 4.0) 100% de B, seguido de 1 min de reacondicionamiento. Columna: Acquity BEH C18 2, 1 x 50 mm, 1 .7 µ??, 35°C, Flujo: 600 ul/min. Ajuste de masa: Capilaridad 3.25 kV, conc. 20V, temperatura de la fuente 5°C desolvación T 350°C. Las purificaciones por LC-MS preparativa pueden realiza rse en las siguientes condiciones: Instrumento: sistema de HPLC-MS preparativa Waters (2767 y 2525) equipado con detector de serie de fotodiodos y Micromass ZQ.

Columna: Waters XTerra MS C18 ( 19 x 300 mm, 10 um). Caudal 20 ml/min.

Fase móvil: Fase A = agua + TFA al 0.1 %, fase B = acetonitrilo + TFA al 0.1 %. 0-3.0 min (A: 90%, B: 10%), 3.0 min (A: 90%, B: 10%), 3.0-26.0 min (A: 5%, B: 95%), 26.0 min (A: 5%, B: 95%), 26.0-30.0 min (A: 5%, B: 95%), 30.0 min (A: 5%, B: 95%), 30.0-30.5 min (A: 90%, B: 10%), 30.5 min (A: 90%, B: 10%), 30.5-31 .5 min (A: 90%, B: 10%). Típicamente, se recogen las fracciones que contienen el material puro y los disolventes se evaporan. Típicamente, las sales de trifluoroacetato obtenidas de esta manera se neutralizan pasándolas sobre un cartucho SCX. Las purificaciones por HPLC preparativa pueden realizarse en las siguientes condiciones: Instrumento: Shimadzu (LC/8A y SCL/10A) equipado con detector espectrofotométrico de UV (SPD/6A). Columna: Waters SymmetryPrep C18 19 x 30 mm x 7 um; caudal: 20 ml/min; fase móvil: fase A = 9/1 de agua/acetonitrilo + TFA al 0.5%, fase B = 5/95 de agua/acetonitrilo + TFA al 0.5% usando un gradiente de 30 min de 5-100% de disolvente B. Típicamente, se recogen las fracciones que contenían el material puro y los disolventes se evaporan. Típicamente, las sales de trifluoroacetato obtenidas de esta manera se neutralizan pasándolas sobre un cartucho SCX. Típicamente, las rotaciones ópticas pueden medirse usando un polarímetro (Perkin Elmer Modelo 341 ) que funciona a 589 nm (fuente de sodio) [Las mediciones se realizan usando un termostato microcell de 1 decímetro a 23°C. Las concentraciones son típicamente de 10 mg/ml (c =1 )] o usando un polarímetro (Perkin Elmer Model 241 ) que funciona a 589 nm (fuente de sodio) [Las mediciones se realizan usando un termostato microcell de 1 decímetro a 23°C. Las concentraciones son típicamente de 10 mg/ml (c = 0.01 )]. Para las asignaciones iniciales ab OR, se usa el Programa Dalton Quantum Chemistry. La determinación del punto de fusión puede realizarse en un aparato Buchi B-540.

Los compuestos pueden nombrarse usando un programa de nombrado químico ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá) o ISIS/Draw 2.5 SR 2 Autonom (MDL Information System, Inc). Para las reacciones que implican irradiación con microondas, puede usarse un Personal Chemistry EmrysTM Optimizer. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice puede realizarse sobre gel de sílice de malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania) o sobre cartuchos de sílice Biotage rellenados previamente. La purificación también puede realizarse usando cromatografía instantánea manual Biotage (Flash+). Todos estos instrumentos funcionan con cartuchos Biotage Silica. A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones se realizan típicamente en una atmósfera inerte (por ejemplo, en una atmósfera de nitrógeno). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: EtOAc = acetato de etilo, Et2O = éter dietílico, MeOH = metanol; NaBH(AcO)3 = triacetoxiborohídruro sódico, THF = tetrahidrofurano, Tic se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y secado se refiere a una solución secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, DIVISO = sulfóxido de dimetílo; DMF = ?,?'-dimetilformamida, DCM = diclorometano, TEA = trietilamína, DIPEA = díisopropiletilamina, DEAD = dietilazodicarboxílato, TFA = ácido trifluoroacético, n-PrOH = propanol normal, ¡-PrOH = isopropanol, i-Pr20 o DIPE = éter düsopropílico, DME = dimetoxietano, EtOH = etanol, AcOH = ácido acético, DCE = dicloroetano, IPA = alcohol ¡sopropílico, Pd(OAc)2 = diacetato de paladio, Cartucho SPE = Cartucho de Extracción de Fase Sólida; Cartucho SCX = Cartucho de Intercambio Catiónico Fuerte.

Preparación 1 3-[4-(trifluorometil)feniiyi H-pirrol-2,5-d)ona (PrepD Una mezcla de ácido clorhídrico (al 37% en agua, 285 mi) y agua (190 mi) se añadió a 4-(trifluorometil)anilina ( 150 g, 16 mi) a temperatura ambiente con agitación vigorosa y el precipitado formado se dejó en agitación durante 30 minutos más. La temperatura se redujo a 0°C y a la suspensión agitada se le añadió gota a gota nitrito sódico (70.6 g) en 180 mi de agua. Al final de la diazotización, se obtuvo una solución amarilla transparente. Se añadió gota a gota maleimida ( 180 g) en acetona ( 1 .1 I) a 0°C y después el pH de la solución se ajustó a 3-3.5 mediante la adición de acetato sódico. A la mezcla agitada vigorosamente se le añadió cloruro de cobre (II) (18.8 g). Después de unos minutos, comenzó a desprenderse gas (formación de espuma visible). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 1 h y durante una noche a temperatura ambiente. La acetona se retiró al vacío y el residuo se filtró y se secó durante una noche al vacío para dar el compuesto del título (155 g) en forma de un sólido pardo claro. MS (ES) (m/z): 242.2 [MH+].

Preparación 2: (1 5S/1 S,5f?)-1 -f4-(trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3.1 ,01hexano-2,4-diona (Prep2) Se añadió en pequeñas porciones hidróxido sódico molido (40 g) a una solución agitada de yoduro de trimetiisulfoxonio (219 g) en DMSO (anhidro, 2 l). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 .5 h. Después, se añadió gota a gota 3-[4-(trifluorometil)fen'il]-1 H-pirrol-2,5-diona (Prepl , 120 g) disuelta en DMSO (anhidro, 0.5 I) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, la temperatura se redujo a 0°C y se añadió lentamente NH4CI acuoso saturado (2 I), seguido de Et2O (1 I). Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo repetidamente con Et2O (3 1 I). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 I) y después se secaron sobre Na2S04. La evaporación del disolvente dio un sólido pardo claro que se suspendió en 1 I de diclorometano y 1 I de ciclohexano. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se filtró para dar el compuesto del título ( 1 16 g) en forma de un sólido blanco. MS (ES) {miz): 256.1 [MH+].

Preparación 3: ( 1 R,5S/1 S,5/?)-1 -[4-(trifluorometil)fenin-3-azabiciclo[3.1 .Ojhexano (Prep3) Se cargó borano (1 M en tetrahidrofurano, 1 ,4 I) en un reactor de 5 I en una atmósfera de N2 y se enfrió a 0°C. Después, se añadió gota a gota ( 1 5S/1 S,5f?)-1 -[4-(thfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano-2,4-diona (Prep2, 101 g) disuelta en THF anhidro ( 1 I) con agitación vigorosa, por lo que la temperatura se mantuvo de forma constante por debajo de 5°C y se controló el desprendimiento de gas. Al final de la adición, la mezcla resultante se dejó en agitación a 0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron cuidadosamente metanol (200 mi) seguido de una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (0.8 I) controlando el desprendimiento de gas. Después, el THF se retiró al vacio, el residuo se enfrió a 0°C y se añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico hasta que se alcanzó un valor de pH de 9-10. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 1 I). La retirada del disolvente al vacío dio el compuesto del título (140 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ES) (m/z): 228.1 [MH+].

Preparación 4j ( 1 S.5 V1 -f4-(trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3.1 .Olhexano (Prep4) Se añadió en porciones ácido (S)-(+)-mandélico (94 g) a una solución agitada de (1 R,5SA S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (Prep3, 140 g) en 1 .4 I de THF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó al vacío. Este material se recristalizó 4 veces en THF (10 volúmenes) para dar 32.5 g de un sólido blanco. Después, este material se suspendió en hidróxido sódico (solución 1 M, 400 mi) y Et20 (400 mi) y se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que se completó la disolución. Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et2O (3 x 250 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (3 x 200 mi) y después se secaron sobre Na2S04. La evaporación del disolvente al vacío dio el compuesto del título ( 19 g) en forma de un sólido blanco. La configuración absoluta de los isómeros ópticos se asignó como se describe en la Publicación Internacional PCT WO2005/080382. 1 H RMN (CDCI3): d 7.51 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 1 H), 3.0- 3, 1 (m, 3H), 1 .69 (m, 1 H), 0.8-1 .0 (m, 2H), NH no observado. MS (ES) (miz): 228.1 [MH+].

Cromatografía analítica Columna: chiralcel OD 10 um, 250 x 4.6 mm Fase móvil: A: n-hexano; B: Isopropanol + Isopropílamina al 0.1 % Gradiente: 2% de B ¡socrático Caudal: 1 ml/min intervalo de longitud de onda UV: 200-400 nm Duración del análisis 25 min tiempo de ret. (min) % a/a 16.5 0.4 (1 R,5S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano 21 .7 99.6 compuesto del título Rotación Óptica Específica: [a]D = - 10 ° (CDCI3, T = 20°C, c = 0.004 g/0.8 mi).

Preparación 5: 3-{( S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3. .0 hex-3-il}- -propanol (Prep5) A una solución de (1 S,5/?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 151 mg) en THF seco (3.3 mi) se le añadieron TEA (0.1 12 mi) y 3-bromo-1 -propanol (0.073 mi) y la mezcla resulta nte se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mi), se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (10 g) eluyendo con DCM/MeOH de 99/1 a 96/4 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro ( 143 mg). 1 H RMN (CDCI3): d 7.50 (d, 2H), 7.19 (d , 2H), 4.85 (s a, 1 H), 3.85 (t, 2H), 3.58 (d, 1 H), 3.33 (d, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (dd, 1 H), 2.50 (dd, 1 H), 1 .82 (m, 2H), 1 .72 (m, 1 H), 1 .38 (t, 1 H), 0.91 (dd, 1 H). MS (ES) {miz): 286 [MH+].

Preparación 6: 1 -(4-clorobutil)-5-metil-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep6) Una mezcla de 5-met¡l-2,4(1 H,3H)-pirim¡d¡nd¡ona (timina, 500 mg, disponible en el mercado de Aldrich) y K2C03 (546 mg) en DMSO seco (15 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se añadió 1-bromo-4-clorobutano (0.46 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 7 con una solución acuosa al 2% de HCI y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (25 g) eluyendo con tolueno/acetona de 95/5 a 75/25 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg). ?? RMN (CDCI3): d 8.32 (s a, H), 7.02 (s, 1 H), 3.74 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 1 .95 (s, 3H), 1 .97-1 .75 (m, 4H). MS (ES) (m/z): 217 [MhT].

Preparación 7j 3-(fenilcarbonil)-1 -(3-1( 1 S.5R)-1 -[4- (trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3.1 .0lhex-3-il}propil)-2,4( 1 /-/,3/-/)-pirimid¡nd¡ona (Prep7) A una solución de 3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabiciclo[3.1 ,0]hex-3-il}-1 -propanol (Prep5, 51 mg), 3-(fenilcarbonil)- 2,4( 1 H,3/-/)-pirimidindiona (39 mg, preparada de acuerdo con el procedi miento mencionado en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2827 (1998)) y PPh3 ( 140 mg) en dioxano seco a 1 10°C se le añadió gota a gota DEAD (solución al 40% en tolueno, 0.243 mi). Después de 3 horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (10 g) eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5 seguido de un cartucho SCX (eluyendo con MeOH y después NH3 0.3 M en metanol) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (35 mg). MS (ES) (miz): 484 [MH+].

Preparación 8: 1 -(4-clorobutil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona (Prep8) Una mezcla de 1 -(4-clorobutil)-2,4( 1 /-/,3/-/)-pirimidindiona (uracilo, 500 mg, disponible en el mercado de Aldrich) y K2CO3 ( 1 .23 g) en DMF seca (20 mi) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después, se añadió 1 -bromo-4-clorobutano (0.4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 7 con una solución acuosa al 2% de HCI y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (10 g) eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (141 mg). RMN ( H, CDCI3): d 9.6 (s a, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 5.72 (d, 1 H ), 3.79 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1 .95-1 .75 (m, 4H). MS (ES) (miz): 203 [MH+].

Preparación 9: 1 -(4-clorobutil)-4-fenil-2( 1 H)-pirimidinona ( Prep9) El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en la Publicación PCT WO2004/080981 . MS (ES) {miz): 207 [MH+].

Preparación 10: 1 -(3-cloropropil)-5-fluoro-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona (Prepl O) Una mezcla de 5-fluoro-2,4-bis[(trimetilsilil)oxi]pirimidina (1 g, disponible en el mercado de Lancaster), 1 -bromo-3-cloropropano (0.44 mi) e (10 mg) en 1 ,2-dicloroetano (10 mi) se calentó a reflujo durante 30 h. Después, la mezcla de reacción se trató con agua y el pH se llevó a 7 usando una solución acuosa 6 N de NaOH, la mezcla se extrajo dos veces con DCM, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 95/5 de DCM/MeOH para dar 35 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 264 [MH+].

Preparación IJj 1 -(4-cloropentil)-5-met¡l-2,4( 1 H.3H)-pirimidindiona (Prep1 1 ) Una mezcla de 5-met¡l-2,4(1 H,3/- )-p¡rimidindiona (timina, 500 mg) y K2CO3 (548 g) en DMF seca ( 15 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se añadió 1 -bromo-4-cloropentano (0.548 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidificó a pH 7 con una solución acuosa al 2% de HCI y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de silice eluyendo con DCM/MeOH de 98/2 a 95/5 para dar el compuesto del título ( 100 mg). H RMN (CDCI3): d 8.03 (s a, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 3.72 (t, 2H ), 3.56 (t, 2H), 1 .94 (s, 3H), 1 .93-1 .40 (m, 6H). MS (ES) {miz): 231 [MH+]. 1 -(4-clorobutil)-4-metil-2(1 H)-pir¡midinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en la patente WO2004/080981 . MS (ES) (m/z): 201 [MH+].

Preparación 13: (1 S,5R)-3-(3-Cloropropil)-1 -Í4- (trifluorometil)fenil1-3-azabiciclo[3.1 .Olhexano (Prep13) A una solución de (1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (P4, 1 .00 g) en THF seco (5 mi) se le añadieron DIPEA (2.4 mi) y 1 -bromo-3-cloropropano (3.7 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó dos veces con una solución saturada de NH4CI en agua (20 mi) y una vez con una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7:3 de ciclohexano/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1 .26 g). RMN (1H, CDCI3): d 7.50 (d, 2H) 7.19 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 1 .92 (m, 2H), 1 .74 (m, 1 H), 1 .67 (t, 1 H), 0.81 (dd, 1 H). MS (ES) (m/z): 304 [MH+].

Preparación 14: 1 -(3-cloropropil)-5-fenil-2,4(1 H.3H)-pirimidindiona (Prep14) Una mezcla de 5-fenil-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (527 mg, disponible en el mercado de Akos) y K2C03 (386 mg) en DMF seca (10 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 1 -bromo-3-cloropropano (0.28 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente d urante 20 horas. Se añadió una porción más de 1 -bromo-3-cloropropano (0.14 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por una cromatografía instantánea sobre sílice (eluyendo con A: diclorometano, B: diclorometano/metanol = 9/1 a una relación A:B = 6:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (150 mg). MS (m/z): 265 [MH+].

Preparación 15: 1 -(3-cloropropil)-5-(2-tienil)-2,4(1 H.3H)-pirimidindiona (Prep15) El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito anteriormente en la Preparación 14 con un rendimiento de 1 20 mg en forma de un aceite incoloro a partir de 5-(2-tienil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (400 mg, disponible en el mercado de Building Blocks for Combinatorial Chemistry and Other Synthesis) MS (ES) (m/z): 271 [MH+].

Preparación 16: 1 -(3-cloropropil)-5-ciclopropil-2,4( 1 H,3H)- pirimidindiona (Prep16) El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito anteriormente en la Preparación 14 con un rendimiento de 1 20 mg en forma de un aceite incoloro a partir de 5-ciclopropil-2,4( 1 H,3H)- pirimidindiona (426 mg, disponible en el mercado de AKos Building Blocks). MS (ES) (m/z): 4229 [MH+].

Preparación 17: 1 -(3-cloropropil)-5-( 1 -pirrolidinil)-2,4(1 H.3H)- pirimidindiona (Prep17) Una mezcla de 5-( 1 -pirrolidinil)-2,4( 1 H,3H)-pirimidindiona (507 mg, disponible en el mercado de Interchim Intermediates) y K2CO3 (386 mg) en DMF seca ( 10 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 1 -bromo-3-cloropropano (0.28 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmue ra, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por una cromatografía instantánea sobre sílice (eluyendo con A: diclorometano, B: diclorometano/metanol = 9/1 a una relación A:B = 6:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro ( 150 mg). MS (ES) (miz): 258 [MH+].

Preparación 19: 1 -f3-(fer-Butil-dimetil-silaniloxi)-propill-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep19) A una suspensión de NaH al 50% (0.42 g, 8.7 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió gota a gota una solución de 5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (1 .2 g, 6.66 mmoles) manteniendo la temperatura a 0°C. Después, la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió (3-bromo-propoxi)-terc-butil-dimetil-silano (2 mi, 8.7 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el material bruto se disolvió en una solución ac. al 25% de ácido cítrico y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (2-8) para dar 0.87 g de 1 -[3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propíl]-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-d¡ona (rendimiento de 37%). MS (ES) (m/z) 353,4 [M+H]+ . 1 H RMN (CDCI3) d 8.75 (s a, 1 H), 7.75 - 7.78 (m, 1 H), 3.96 (dd, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 1 .93 (ddd, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).

Preparación 20: 1 -(3-Hidroxi-propil)-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep20) Una solución de 1 -[3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 19, 0.86 g, 2.4 mmoles) en DCM (10 mi) se enfrió a 0°C y después se añadió TFA (2.8 mi, 36 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (7-3) para producir el compuesto del titulo (0.33 g, rendimiento de 57%). MS (ES) (m/z): 239.1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .76 (s a, 1 H), 8.26 - 8.38 (m, 1 H), 4.56 (t, 1 H), 3.82 (dd, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 1 .71 - 1 .81 (m, 2 H).

Preparación 21 : 3-(5-Trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il)-propionaldehído (Prep21 ) Se disolvió 1 -(3-hidroxi-propil)-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep20, 100 mg, 0.42 mmoles) en THF seco (5 mi), después la solución se enfrió a 0°C y se añadió peryodinano de Dess-Martin (300 mg, 0.71 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Se añadió Et20 y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (1 -1 ) para dar 50 mg del compuesto del titulo (rendimiento de 68%). MS (ES) (m/z): 237,2 [M+H]+.

Preparación 22: 1 -[4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-butin-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep22) TBDMSiO A una solución de 5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (disponible en el mercado de Matrix, 1 .07 g, 5.95 mmoles) en DMF seca (10 mi) se le añadió NaH al 50% (371 mg, 7.7 mmoles). Después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió (3-yodo-butoxi)-ter-butil-dimetil-silano (2 mi, 7.7 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el material bruto se disolvió en una solución ac. al 25% de ácido cítrico y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (2-8) para dar 0.78 g del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (rendimiento de 36%). MS (ES) (m/z): 367.5 [M+Hf . 1H RMN (CDCI3) d: 8.1 1 (s a, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H), 3.87 (dd, 2 H), 3.69 (dd, 2 H), 1 .75 - 1 .89 (m, 2 H), 1 .52 - 1 .62 (m, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H) Preparación 23: 1 -(4-Hidroxi-butil)-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2.4-diona (Prep23) Una solución de 1 -[4-(/er-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep22, 260 mg, 0.71 mmoles) en DCM (15 mi) se enfrió a 0°C y después se añadió TFA (820 µ?, 1 .1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (7-3) para producir el compuesto del título (132 mg, rendimiento de 74%). MS (ES) (m/z): 253.1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .77 (s a, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 3.75 (dd, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 1 .54 - .72 (m, 2 H), 1 .33 - .46 (m, 2 H).

Preparación 24: 4-(5-Trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin- -il)-butiraldehído (Prep24) disolvió 1 -(4-hidroxi-butil)-5-trifluorometil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 23, 44 mg, 0.17 mmoles) en THF seco (5 mi), la solución se enfrió a 0°C y se añadió peryodinano de Dess-Martin (127 mg, 0.28 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 .5 horas. Se añadió Et20 y la solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (1 -1 ) para dar 22 mg del compuesto del título (rendimiento de 50%). MS(ES) m/z 251 , 1 [M+H]+.

Preparación 25: 214-Di-ter-butoxi-5-(3-metil-tiofen-2-il)-pirimidina (Prep25) Se disolvió ácido 2,4-di-ter-butoxi-pirimidin-5-borónico (500 mg, 1 .75 mmoles) en n-PrOH (5 mi) y después se añadieron 2-bromo-3-metiltiofeno (236 µ?, 2.1 mmoles), Na2C03 (556 mg, 5.25 mmoles), PPh3 (133 mg, 0.52 mmoles) y Pd(OAc)2 (40 mg, 0.17 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó y el material bruto se disolvió en agua y se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (1 -99) para dar 170 mg del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (rendimiento de 32%). MS (ES) (m/z): 321 .5 [M+H]+. H RMN (CDCI3) d: 8.20 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1 .59 (s, 9 H), 1 .56 (s, 9 H) Preparación 26: 5-(3-Metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep26) A una solución de 2,4-di-ter-butoxi-5-(3-metil-tiofen-2-il)-pirimidina (Prep 25, 165 mg, 0.52 mmoles) en dioxano (5 ml) se le añadió HCI ac. 4 N en dioxano (1 ml) a 0°C. Después de agitar durante 8 horas, la mezcla se evaporó para dar 1 10 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo) MS (ES) (m/z): 209.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .27 (s a, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 2.13 (s, 3 H) Preparación 27: 1 -[3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-propill-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-p¡rimidin-2,4-diona (Prep27) A una suspensión de 5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep26, 110 mg, 0.52 mmoles) en DMF seca (10 mi) se le añadió NaH al 60% (31 mg, 0.78 mmoles). Después, la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. Después, se añadió (3-bromo-propoxi)-ter-butil-dimetil-silano (180 µ?, 0.7 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre NaHC03 y Et2O. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (2-8) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (73 mg, rendimiento de 37%). MS (ES) (m/z): 381 .6 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .45 (s a, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 3.74 - 3.88 (m, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 2.15 (d, 3 H), 1.82 (t, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.01 (s, 6 H).

Preparación 28: 1 -(3-Hidroxi-propil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep28) Una solución de 1 -[3-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 27, 73 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (8 ml) se enfrió a 0°C y después se añadió HCI 4 N en dioxano (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por trituración con éter diisopropílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (36 mg, rendimiento de 72%). MS (ES) (m/z): 267.3 [M+H)+. H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .48 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.42 (d , 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.47 (s a, 1 H), 3.80 (dd, 2 H), 3.45 (dd, 2 H), 2.16 (s, 3 H ), 1 .77 (dt, 2 H) Preparación 29: 3-r5-(3-Metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehido (Prep29) Se disolvió 1 -(3-hidroxi-propil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-piri 2,4-diona (Prep 28.36 mg, 0.13 mmoles) en THF seco (5 mi), la solución se enfrió a 0°C y después se añadió peryodinano de Dess-Martin (97 mg, 0.22 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (7-3) para dar 17 mg del compuesto del título (rendimiento de 50%). MS (ES) (m/z): 265.3 [M+H]+.

Preparación 30: 1 -[4-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-butill-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep30) A una solución de 5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-díona (Prep 26, 250 mg, 1 .2 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió en porciones NaH al 60% (58 mg, 1 .44 mmoles). Después, la reacción se calentó a 70°C y esta temperatura se mantuvo durante 1 .5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió gota a gota (4-yodo-butoxi)-terc-butil-dimetil-silano (452 mg, 1 .44 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió agua (30 ml) y el producto se extrajo con Et20. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (15-85) seguido de DCM/MeOH (70:30) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1 10 mg, rendimiento de 23%). MS (ES) (m/z): 395,6 [M+H]+.

Preparación 31: 1-(4-Hidroxi-butil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (Prep31) Una solución de 1-[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-butil]-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimidin-2,4-diona (P30. 110 mg, 0.27 mmoles) en dioxano (2 mi) se enfrió a 0°C y después se añadió gota a gota HCI 4 N en dioxano (1 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH (95-5) para producir el compuesto del título (31 mg, rendimiento de 41%). MS (ES)(m/z): 281.3 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 11.46 (s a, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.42 (t, 1 H), 3.75 (t, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.53-1.71 (m, 2 H), 1.37- 1.48 (m, 2 H) Preparación 32: 4-í5-(3-Metil-t¡ofen-2-¡l)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-butiraldehído (Prep32) Se disolvió 1 -(4-hidroxi-butil)-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 31 , 30 mg, 0.1 1 mmoles) en DCM seco (2 ml), la solución se enfrió a 0°C y se añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (1 1 3 mg, 0.26 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con Na2S203 acuoso saturado (3 ml) y NaHCO3 (3 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 30 mg del compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento de 98%). MS (ES) (m/z): 279.3 [M+H]+.

Preparación 33: Ester etílico del ácido (2-ciano-3-etoxi-acriloil)-carbámico (Prep33) Se llevaron a ebullición N-(cianoacetil)uretano (5 g, 32 mmoles), ortoformiato de etilo (4.74 g, 32 mmoles) y anhídrido acético (8 mi, 85 mmoles) a la temperatura de reflujo a 160°C durante 1 hora. El producto cristalino separado después de la refrigeración se lavó con éter de petróleo y se cristalizó en benceno para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido rosa (4.35 g, rendimiento de 62%) MS (ES) (m/z): 213.2 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6) d: 8.17 (s, 1 H), 7.82 (s a, 1 H), 4.41 (c, 2 H), 4.28 (c, 2 H), 1 .47 (t, 3 H), 1 .34 (t, 3 H).

Preparación 34: 1 -(3,3-Dietoxi-propil)-2,4-dioxo-1 ,2,3.4-tetrahidro-pirimidin-5-carbonitrilo (Prep34) Se suspendió éster etílico del ácido (2-ciano-3-etoxi-acriloil)-carbámico (Prep 33, 300 mg, 1 .42 mmoles) en agua (20 mi); se añadió 3,3-dietoxipropilamina (460 µ?, 2.84 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se liofilizó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea con éter de petróleo-acetato de etilo (1 -1 ) para dar 350 mg del compuesto del título (rendimiento de 91 %) MS (ES) (m/z): 268.3 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 5:1 1 .93 (s a, 1 H), .8.63 (s, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.79 (t, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 1 .86 - 1 .99 (m, 2 H), 1 .09 (t, 6 H).

Preparación 35: 2,4-Dioxo-1 -(3-oxo-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-carbonitrilo (Prep35) Se disolvió 1 -(3,3-dietoxi-propil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-carbonitrilo (Prep 34, 50 mg, 0.21 mmoles) en dioxano (5 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (500 µ?). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 minutos. Los disolventes se evaporaron y el residuo se sometió a liofilización para dar 53 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 194.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .96 (s, 1 H), 9.63 (t, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 2.90 (t, 2 H).

Preparación 36: 3-Benzoil-5-vodo-1 H-p¡rimidin-2,4-diona (Prep36) Una solución de 5-yodouracilo (disponible en el mercado de Aldrich, 2 g, 8.4 mmoles) en piridina seca (20 ml) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de benzoílo (3.5 g, 25.3 mmoles) en piridina (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (70 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NH4CI y después con HCI ac. al 2% (40 ml x 4 veces). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con i-Pr20 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.6 g, rendimiento de 90%). MS (ES) (m/z): 343.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .90 (s a, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 2 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H) Preparación 37: 3-Benzoil-1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-yodo- H-pirimidin-2,4-diona (Prep37) Se disolvieron 3-benzoil-5-yodo-1 H-p¡rimidin-2,4-diona (Prep 36, 2.1 g, 6.13 mmoles), K2C03 (846 mg, 6.13 mmoles) y 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (1 mi, 7.4 mmoles) en DMF seca en una atmósfera de nitrógeno (8 mi). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 48 h, se añadió agua y el producto se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (35-65) para dar 2.5 g del compuesto del título (rendimiento de 91 %). MS (ES) (miz): 445,2 [M+H]+.

Preparación 38: 3-(3-Benzoil-5-vodo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -¡l)-propionaldehído (Prep38) Método a) Se disolvió 3-benzoil-1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 37, 2.6 g, 5.63 mmoles) en dioxano (10 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (22.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h. Se añadió agua, el producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución de NaHC03 al 5%. La fase orgánica se secó (Na2S04), se evaporó y el material bruto se disolvió de nuevo en dioxa no (10 mi) y se trató con una solución 2 M de HCI. Después del tratamiento como se ha descrito anteriormente, el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (3-7) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (1.48 g, rendimiento de 66%). MS (ES) (m/z): 399.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.65 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 2.91 (td, 2 H) Método b) Se disolvió 1 -[3,3-bis(metiloxi)propil]-5-yodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (5.77 g, 12.99 mmoles) en 1 .4-dioxano (33 mi), después se añadió HCI ac. 1 N (26.0 mi, 26.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora y 30 minutos. Se añadieron 5 mi de HCI ac. 6 N (30 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C. Después de 2 horas, se añadieron 5 mi más de HCI ac. 6 N (30 mmoles) y la solución se agitó durante 1 .5 horas más (se formó un precipitado blanco). Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del titulo (4.85 g, 12.20 mmoles, rendimiento de 94%) en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 398.95 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 9.65 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.05 (d , 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 2.92 (t, 2 H) Preparación 39: 3-Benzoil-5-yodo-1 -(3-í(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0lhex-3-il1-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep39) A una solución de 3-(3-benzoil-5-yodo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il)-propionaldehido (Prep 38, 700 mg, 1 .7 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añadieron ( S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep 4. 399 mg, 1 .7 mmoles), AcOH (158 mg, 2.5 mmoles) y NaBH(AcO)3 (410 mg, 1 .9 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora más. Se añadió agua y el disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la mezcla se lavó con una solución al 5% de NaHC03 acuoso. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (880 mg, rendimiento de 83%). MS (ES) (m/z): 610.2 [M+H]+. RMN (DMSO-d6) d: 8.42 (s, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 2 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 4 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 3,83 (t, 2 H), 3.33 - 3.49 (m, 2 H), 3.06 (d, 1 H), 2.54 (t, 2 H), 2.41 (dd, 1 H), 1 .93 (dt, 1 H), 1 .76 -1 .87 (m, 2 H), 1 .43 (dd, 1 H), 0.87 (dd, 1 H).

Preparación 40: 5-Yodo-1 -(3-r(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40) Se disolvió 3-benzoil-5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 39, 840 mg, 1 .38 mmoles) en NH3 al 10% en solución de MeOH (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después el disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (515 mg, rendimiento de 74%). MS (ES) (m/z): 506.3 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .56 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.02 (d, 1 H), 2.51 -2.54 (m, 1 H), 2.46 (t, 2 H), 2.38 (dd, 1 H), 1 .91 (ddd, 1 H), 1 .70 - 1 .82 (m, 2 H), 1 .42 (dd, 1 H), 0.85 (dd, 1 H) Preparación 41 : 3-Benzoil-1 -(3-cloro-propil)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep41 ) Se suspendieron 3-benzoil-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep36, 3 g, 8.77 mmoles) y K2C03 ( 1 .2 g, 8.77 mmoles) en DMF seca (45 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió gota a gota bromo-cloro-propano (2.7 mi, 1 7.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite a marillo pálido (3.6 g, rendimiento de 98%). MS (ES) (miz): 418.6 [M+Hf .

Preparación 42: 3-Benzoil-1 -(3-cloro-propil)-5-piridin-3-il-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep42) disolvió 3-benzoil-1 -(3-cloro-propil)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep41 , 500 mg, 1 .2 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 35 mi). Se añadieron ácido piridina-3-borónico (629 mg, 1 .8 mmoles), Na2C03 (380 mg, 3.6 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (84 mg, 0.24 mmoles) y Pd(PPh3)4 (250 mg, 0.24 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron al vacio y el residuo se filtró sobre un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (de 98-2-0.2 a 95:5:05) para dar el compuesto del titulo (90 mg, rendimiento de 20%). MS (ES) (m/z): 370.8 [M+H]+.

Preparación 43: 1 -(3-Cloro-propil)-5-piridin-3-il-1 H-pihmidin-2,4-diona (Prep43) Se disolvió 3-benzoil-1 -(3-cloro-propil)-5-piridin-3-il-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep42, 90 mg, 0.24 mmoles) en una solución de NH3 al 3% en MeOH (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se pasó sobre un cartucho SCX para dar 42 mg del compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento de 66%) MS (ES) (m/z): 266.7 [M+H]+.

Preparación 44: 3-Benzo¡l-1 -(4-cloro-butil)-5-vodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep44) Se suspendieron 3-benzoil-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep36, 2.5 g, 7.3 mmoles), K2C03 (1 g, 7.3 mmoles) y 1 -bromo-4-cloro-butano (2,10 mi, 18 mmoles) en DMF seca (10 mi). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con éter de petróleo-acetato de etilo (7-3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 g, rendimiento de 98%). MS (ES) (m/z): 433.6 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3) d: 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 3.84 (t, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 1 .81 - 1 .98 (m, 4 H).

Preparación 45: 3-Benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)- 1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep45) disolvió 3-benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 44, 433 mg, 1 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 30 mi). Se añadieron ácido 2-metil-piridin-4-borónico (205 mg, 1 .5 mmoles), Na2C03 (212 mg, 2 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (70 mg, 0.2 mmoles) y Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) y un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3 para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento de 25%). MS (ES) (m/z): 398.5 [M+H]+.

Preparación 46: 1 -(4-Cloro-butil)-5-(2-met¡l-piridin-4-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep46) Se disolvió 3-benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 45, 100 mg, 0.25 mmoles) en una solución de NH3 al 3% en MeOH (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se evaporó al vacio para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES) (m/z): 294.7 [M+H]+.

Preparación 47: 3-Benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-3-il)- 1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep47) Se disolvió 3-benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 44, 541 mg, 1.25 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 37.5 mi). Se añadieron ácido 2-metil-piridin-3-borónico (325 mg, 1.9 mmoles), Na2CO3 (265 mg, 2.5 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (52 mg, 0.15 mmoles) y Pd(PPh3)4 (288 mg, 0.25 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se realizó una segunda extracción en paralelo en las mismas condiciones de reacción sobre 3-benzoil-1 -(4-cloro-but¡l)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep44, 108 mg, 0.25 mmoles) usando ácido 2-metil-piridin-3-borónico (65 mg, 0.375 mmoles), Na2C03 (53 mg, 0.5 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (17.5 mg, 0.05 mmoles) y Pd(PPh3)4 (57.75 mg, 0.05 mmoles) disuelto en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 7.5 mi). Después, los materiales brutos se mezclaron, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) y después se cargó sobre un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3 para dar el compuesto del título (330 mg, rendimiento de 56%). MS (ES) (m/z): 398.5 [M+H]+.

Preparación 48: 1 -(4-Cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep48) Se disolvió 3-benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 47, 330 mg, 0.8 mmoles) en una solución de NH3 al 3% en MeOH (15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH y se filtró sobre un cartucho SCX para dar 220 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento de 90%). MS (ES) (m/z): 294.7 [M+H]+.

Preparación 49: 2,4-D¡metoxi-5-(6-metil-p¡ridin-2-¡l)-pirimid¡na (Prep49) Se disolvió ácido 2,4-di-metoxi-pirimidin-5-borónico (500 mg, 2.72 mmoles) en n-PrOH desgasificado (40 mi) y después se añadieron 2-bromo-6-metilpiridina (660 mg, 3.8 mmoles), Na2C03 (865 mg, 8.16 mmoles), PPh3 (215 mg, 0.8 mmoles) y Pd(OAc)2 (50 mg, 0.22 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre agua y Et20. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (2-8) para dar 300 mg del compuesto del título (rendimiento de 47%). MS (ES) (m/z): 232.3 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.83 (s, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).

Preparación 50: Clorhidrato de 5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep50) A una solución de 2,4-dimetoxi-5-(6-metil-piridin-2-il)-pirimidina (Prep49, 300 mg, 1 .3 mmoles) en MeOH (8 ml) se le añadió HCI ac. 2 N (2 ml). Después de agitar durante 8 horas a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron. El material bruto se trituró con acetato de etilo para dar 195 mg del compuesto del título (rendimiento de 74%) MS (ES) (m/z): 205.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3) d: 1 1 .28 (s a, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.1 1 (d, 1 H), 2.47 (s, 3 H).

Preparación 51 : 1 -(4-Cloro-butil)-5-(6-metil-piridin-2-iO-1 H-pirimidin^^-diona (Prep51 ) Se suspendieron clorhidrato de 5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 50. 50 mg, 0.208 mmoles) y K2CO3 (43 mg, 0.312 mmoles) en DMF seca (2 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió gota a gota una solución de bromo-cloro-butano (71 .3 mg, 0.416 mmoles) en DMF seca (0.5 mi) y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Se realizó una segunda reacción usando 5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (135 mg, 0.563 mmoles), K2CO3 (1 16 mg, 0.8445 mmoles) y bromo-cloro-butano (193 mg, 1.126 mmoles). Después de agitar las reacciones a temperatura ambiente durante 48 horas, las dos mezclas se mezclaron. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (96 mg, rendimiento de 43%). MS (ES) (m/z): 294.7 [M+H]+. 1 H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .50 (s a, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1 .72 - 1 .82 (m, 4 H).

Preparación 52: 2,4-Dimetoxi-5-o-tolil-pirimidina (Prep52) Se disolvió 5-yodo-2,4-dimetoxi-pirimidina (1 g, 3.75 mmoles) en n-PrOH desgasificado (25 mi) y después se añadieron ácido 2-metilfenilborónico (766 mg, 3.8 mmoles), Na2CO3 (865 mg, 8.16 mmoles), PPh3 (215 mg, 0.8 mmoles) y Pd(OAc)2 (50 mg, 5.67 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (1 -9) para dar 400 rng del compuesto del título (rendimiento de 46%). MS (ES) m/z 231 .2 [M+H]+.

Preparación 53: 5-o-Tolil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep53) A una solución de 2,4-dimetoxi-5-o-tolil-pirimidina (Prep52, 400 mg, 1 .7 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió HCI ac. 2 N (3 mi). Después de calentar a reflujo durante 48 horas, los disolventes se evaporaron. El material bruto se trituró con acetato de etilo para dar 310 mg del producto deseado (rendimiento de 90%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES) (miz): 203.2 [M+H]+.

Preparación 54: 1 -(3,3-Dietoxi-butil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-carbonitrilo (Prep54) Se suspendió éster etílico del ácido (2-ciano-3-etoxi-acriloil)-carbámico (Prep32, 500 mg, 2.3 mmoles) en agua (20 mi), se añadió 3,3- dietoxibutilamina (816 µ?, 4.7) y la mezcla se calentó a 80°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se liofilizó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea con éter de petróleo-acetato de etilo (1 -1 ) para dar 553 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 83%). MS (ES) (m/z): 282.3 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .92 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 3.71 (t, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 4 H), 1 .57 - 1 .70 (m, 2 H), 1 .46 - 1 .56 (m, 2 H), 1 .10 (t, 6 H) Preparación 55: 2,4-Dioxo-1 -(4-oxo-butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-carbonitrilo (Prep55) Se disolvió 1 -(3,3-dietoxi-butil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahídro-pírimidin-5-carbonitrilo (Prep 54, 200 mg, 0.71 mmoles) en dioxano (8 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (1 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 20 minutos. Los disolventes se evaporaron y el residuo se sometió a liofilización para dar 150 mg del compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo).

MS (ES) (m/z): 207.2 [M+Hf. 1H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .93 (s, 1 H), 9.64 (t, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 3.73 (t, 2 H), 2.53 - 2.56 (m, 2 H), 1 .79 - 1 .92 (m, 2 H).

Preparación 56: 2,4-Dimetoxi-5-(6-metil-piridin-3-il)-pirirnidina (Prep56) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (disponible en el mercado de Aldrich, 830 mg, 4.5 mmoles) en n-PrOH desgasificado (10 mi) y después se añadieron 3-bromo-6-metilpiridina (600 mg, 3.5 mmoles), Na2C03 (956 mg, 9 mmoles), PPh3 (90 mg, 0.35 mmoles) y Pd(OAc)2 (78 mg, 0.35 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 1.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó mediante un cartucho SCX lavando con MeOH y después recogiendo el producto con MeOH-NH OH (95-5) para dar 500 mg del compuesto del título (rendimiento de 62%).

MS (ES) (m/z): 232.3 [M+H]+.

Preparación 57: Clorhidrato de 5-(6-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep57) A una solución de 2,4-dimetoxi-5-(6-metil-piridin-3-il)-pirimidina (Prep56, 500 mg, 2.1 mmoles) en MeOH (8 ml) se le añadió HCI ac. 1 N (6 ml). Después de calentar a reflujo la mezcla durante 6 horas, los disolventes se evaporaron para dar 400 mg del compuesto del título (rendimiento de 90%) MS (ES) (m/z): 205.2 [M+H]+.

Preparación 58: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-(6-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep58) Se suspendieron clorhidrato de 5-(6-metil-p¡ridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep57, 385 mg, 1.62 mmoles), K2C03 (224 mg, 1 .62 mmoles) y 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (disponible en el mercado de Aldrich, 183 mg, 1 .0 mmoles) en DMF seca (8 ml). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió en porciones más 3-bromo- ,1-dimetoxi-propano (180 mg, 0.98 mmoles) durante un periodo de 96 h. Se añadió agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 320 mg del compuesto final que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (rendimiento de 48%). MS (ES) (m/z): 410.4 [M+H]+.

Preparación 59: 3-f5-(6-Metil-pihdin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehido (Prep59) disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(6-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 58, 240 mg, 0.78 mmoles) en THF (4 mi) y se añadió una solución 1 N de HCI ac. (1 .5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 45°C y se agitó durante una hora más a esta temperatura. Después de la neutralización con una solución al 5% de NaHCO3, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de una espuma (90 mg, rendimiento de 45%). MS (ES) (m/z): 260.3 [M+H]+.

Preparación 60: 5-vodo-2,4-dimetiloxazol (Prep60) A una solución de 2,4-dimetil-oxazol (disponible en el mercado de Aldrich, 1 g, 0.01 moles) en DMSO seco (10 mi) enfriada a 0°C se le añadió en porciones yodo (3.8 g, 0.015 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se añadió una solución al 10% de Na2S2O5. La mezcla se basificó con una solución saturada de NaHC03, se extrajo con éter dietílico y se evaporó al vacío para obtener 850 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (38%) MS (ES) (miz): 224.2 [M+H]+.

Preparación 6 : 5-(2,4-Dimet¡l-oxazol-5-il)-2,4-dimetox¡-pirimidina (Prep61 ) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (840 mg, 4.6 mmoles) en n-PrOH desgasificado (40 mi) y después se añadieron 5-yodo-2,4-dimetil-oxazol (Prep60, 850 mg, 3.8 mmoles), Na2CO3 (848 mg, 8 mmoles), PPh3 (332 mg, 1 .3 mmoles) y Pd(OAc)2 (85 mg, 0.38 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó mediante un cartucho SCX para dar 600 mg del compuesto del título (rendimiento de 66%). MS (ES) (m/z): 236.2 [M+H]+.

Preparación 62: 5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep62) A una solución de 5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep61 , 600 mg, 2.5 mmoles) en MeOH (40 ml) se le añadió HCI ac. 2 N (10 ml). Después de calentar a reflujo la mezcla durante 3 horas, los disolventes se evaporaron. El material bruto se trituró con acetona y se filtró para dar 480 mg de 5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona en forma de un polvo pardo claro (rendimiento de 92%) MS (ES) (m/z): 208.2 [M+H]+.

Preparación 63: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)- 1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep63) Se suspendieron 5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep62, 480 mg, 2.32 mmoles) y K2C03 (320 mg, 2.32 mmoles) en DMF seca (6 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (467 mg, 2.55 mmoles) en DMF seca (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua (80 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 377 mg del compuesto final que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (rendimiento de 53%). MS (ES) (m/z): 310.3 [M+H]+.

Preparación 64: 3-[5-(2,4-Dimetil-oxazol-5-iO-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehído (Prep64) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep63, 150 mg, 0.49 mmoles) en THF (10 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (3 mi). La mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora. Después de la refrigeración y la neutralización con una solución saturada de NaHC03, el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 74 mg del compuesto del título (rendimiento de 58%). MS (ES) (m/z): 264.3 [M+H]+.

Preparación 65: 1-(4-Cloro-butil)-5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)- H-pirimidin-2,4-diona (Prep65) disolvió 5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep61 , 300 mg, 1.45 mmoles) en DMF seca (4 mi) y se añadió K2C03 (300 mg, 2.17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió una solución de 1 -bromo-4-cloro-butano (disponible en el mercado de Aldrich, 496 mg, 2.9 mmoles) en DMF seca (1 mi). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó; el material bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (200 mg, rendimiento de 47%). MS (ES) (m/z): 298.2 [M+H]+.

Preparación 66: 5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep66) Se disolvió 5-yodo-2,4-dimetoxi-pirimidina (disponible en el mercado de Matrix, 905 mg, 3.4 mmoles) en n-PrOH desgasificado (24 mi) y después se añadieron ácido 3-fluoropiridin-4-borónico (715 mg, 5.1 mmoles), Na2C03 (721 mg, 6,8 mmoles), PPh3 (84 mg, 0.34 mmoles) y Pd(OAc)2 (40 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 1.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con 98-2 de DCM-MeOH y mediante un cartucho SCX lavando con MeOH y después recogiendo el producto con MeOH-NH4OH (95-5) para dar 750 mg del compuesto del título (rendimiento de 93%). MS (ES) (m/z): 236.2 [M+H]+.

Preparación 67: Clorhidrato de 5-(3-fluoro-piridin-4-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep67) A una solución de 5-(3-fluoro-piridin-4-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep 66, 725 mg, 3.1 mmoles) en MeOH (50 mi) se le añadió HCI ac. 2 N (20 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla durante 1 hora, los disolventes se evaporaron y el material bruto se trituró con hexano, después con iPrOH y finalmente con DCM para dar 550 mg del compuesto del título (rendimiento de 85%) MS (ES) (miz): 208.2 [M+H]+.

Preparación 68: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-(3-fluoro-pihdin-4-il)- H-pirimidin-2,4-diona (Prep68) Se disolvió clorhidrato de 5-(3-fluoro-piridin-4-il)-1 H-pirimid¡n-2,4-diona (Prep 67, 243 mg, 1 .1 mmoles) en DMF (2 mi). Se añadió K2CO3 (153 mg, 1 .1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió 3-bromo- , -dimetoxi-propano (225 mg, 1 .1 1 mmoles) y después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 48 horas, la reacción se dejó a 4°C durante 17 días. Después, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con 98-2-0.2 de DCM-MeOH-NH4OH para producir 75 mg del compuesto del título (rendimiento de 22%). MS (ES) (m/z): 310 [M+H]+.

Preparación 69: 3-[5-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-prop¡onaldehído (Prep69) disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(3-fluoro-piridin-4-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 68, 75 mg, 0.24 mmoles) en MeOH (2 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (500 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El MeOH se evaporó al vacío y se añadió dioxano. Después de calentar la mezcla a 60°C durante 6 horas, los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (63 mg, rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 264 [M+H]+.

Preparación 70: 5-(2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-¡l)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep70) Se disolvió 5-yodo-2,4-dimetoxi-pirimidina (868 mg, 3.3 mmoles) en n-PrOH desgasificado (30 ml) y después se añadieron ácido 2-cloro-5-fluoropiridin-3-borónico (858 mg, 4.9 mmoles), Na2C03 (700 mg, 6.6 mmoles), PPh3 (88 mg, 0.33 mmoles) y Pd(OAc)2 (90 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo 2-8, produciendo 240 mg del compuesto del título (rendimiento de 27%). MS (ES) (m/z): 270 [M+H]+.

Preparación 71 : Clorhidrato de 5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)- H-pirimidin-2,4-d¡ona (Prep71 ) A una solución de 5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep 70. 240 mg, 0.89 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añadió HCI ac. al 10% (15 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla durante 8 horas, los disolventes se evaporaron y el material bruto se trituró con acetato de etilo para dar 249 mg del compuesto del título (rendimiento de 97%) MS (ES) (m/z): 242 [M+H]+.

Preparación 72: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-(2-cloro-5-fluoro-piridin- 3-il)-1 H-pirimidin-2,4-d¡ona (Prep72) Se suspendieron clorhidrato de 5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep71 , 249 mg, 0.9 mmoles), K2CO3 (124 mg, 0.9 mmoles) y 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (205 mg, 1.1 mmoles) en DMF (3 mi). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió agua. La capa acuosa se lavó con éter dietílico y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 150 mg del compuesto final que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (rendimiento de 48%). MS (ES) (m/z): 344 [M+H]+.

Preparación 73: 3-[5-(2-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ill-propionaldehído (Prep73) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)- 1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep72, 100 mg, 0.29 mmoles) en THF (3 mi) y se añadió HCI ac. 2 N (0.5 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El THF se evaporó al vacío y el residuo acuoso se liofilizó para dar 90 mg de un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento de 93%). MS (ES) (m/z): 298 [M+Hf .

Preparación 74: 5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep74) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (966 mg, 5.3 mmoles) en n-PrOH desgasificado (60 mi) y después se añadieron 2-bromo-6-fluoropiridina (850 mg, 4.8 mmoles), Na2C03 (1.676 g, 15.8 mmoles), PPh3 (400 mg, 1 .52 mmoles) y Pd(OAc)2 (1 16 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se trituró con iPrOH para dar 650 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento de MS (ES) (m/z): 236.2 [M+H]+.

Preparación 75: Clorhidrato de 5-(6-fluoro-piridin-2-il)-1 H- pirimidin-2,4-d¡ona (Prep75) Se disolvió 5-(6-fluoro-piridin-2-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep74, 230 mg, 0.98 mmoles) en una solución de HCI 4 N en dioxano (4 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacío para dar 200 mg del compuesto del titulo (rendimiento de 84%) MS (ES) (m/z): 208.2 [ +H]+.

Preparación 76: 1 -(3,3-Dimetoxi-prop¡l)-5-(6-fluoro-piridin-2-iQ- 1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep76) Una mezcla de clorhidrato de 5-(6-fluoro-piridin-2-il)-1 H-pirimidin- 2,4-diona (Prep75, 200 mg, 0.82 mmoles) y K2C03 (169 mg, 1 .23 mmoles) en DMF (4 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (165 mg, 0.90 mmoles) y la agitación se continuó durante 48 horas. Se añadió agua (50 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se trituró con ¡Pr2O para dar 179 mg del compuesto final en forma de un sólido blanco (rendimiento de 70%). MS (ES) (m/z): 310.3 [M+H]+.

Preparación 77: 3-[5-(6-Fluoro-piridin-2-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehído (Prep77) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(6-fluoro-piridin-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep76, 179 mg, 0.58 mmoles) en THF (4 mi) y se añadió HCI ac. 2 N (0.5 mi). La solución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se evaporó al vacío y el residuo acuoso se liofilizó para dar 1 70 mg de un polvo amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 264.2 [M+H]+.

Preparación 78: 6-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-piridin-2- carbonitrilo (Prep78) Se disolvió 5-yodo-2,4-dimetoxi-pirimidina (500 mg, 1 .88 mmoles) en n-PrOH desgasificado (40 mi) y después se añadieron éster de pinacol del ácido 6-ciano-piridin-2-borónico (650 mg, 2.82 mmoles), Na2C03 (598 mg, 5.64 mmoles), PPh3 (164 mg, 0.62 mmoles) y Pd(OAc)2 (42 mg, 0.19 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se trituró con ¡PrOH para dar 200 mg del compuesto del título (rendimiento de 44%). MS (ES) (m/z): 243 [M+H]+.

Preparación 79: Clorhidrato de 6-(2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-p¡rimidin-5-il)-piridin-2-carbonitrilo (Prep79) solución de 6-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-piridin-2-carbonitrilo (Prep78, 200 mg, 0.82 mmoles) en MeOH (30 ml) se le añadió HCI al 10% (15 ml). Después de agitar durante 2 horas a la temperatura de reflujo, los disolventes se evaporaron. El material bruto se trituró con acetato de etilo para dar 200 mg del compuesto del título (rendimiento de 97%) MS (ES) (m/z): 215 [M+H]+.

Preparación 80: (1 ft,5S/1 S,5ffJ 1 -{3-[1 -(4-clorofen¡n-3- azabiciclo[3.1 .01hex-3-illpropilV5-yodo-3-(fenilcarbonil)-2,4( H,3/-/)- pirimidindiona (Prep 80) Se añadieron 1 -(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (racemato, procedimiento de referencia para su preparación mencionado en el documento WO2005/080382, 136 mg, 0.703 mmoles), ácido acético (0.060 mi, 1 .055 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (164 mg, 0.774 mmoles) a 0°C a una solución de 3-[5-yodo-2,4-dioxo-3-(fenilcarbonil)-3,4-dihidro-1 (2H)- pirimidinil]propanal (P38, 280 mg, 0.703 mmoles) en 1 .2-Dicloroetano (DCE) o (8,7 mi). La mezcla se agitó a 0 C durante 4 horas más. Se añadió agua y la mezcla de reacción se concentró, retirando el disolvente al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El material bruto se purificó por cromatografía (SPE Si 10 g) con 8/2 de tolueno/acetona. El compuesto del título se recuperó en forma de un aceite amarillo claro (190 mg).

MS (ES) (m/z): 576.2 [M+H]+.

Preparación 81 : (1 5S/1 S.5R) 1 -{3-[1 -(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1 .0lhex-3-illpropil)-5-yodo-2,4(1 3H)-pirimidindiona (Prep8 ) Se disolvió (1 R,5S/1 S,5R)-(1 -{3-[1-(4-cloiOfenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il]propil}-5-yodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep 80. 190 mg, 0.330 mmoles) en amoniaco al 3% en MeOH (4 mi, 5.55 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después el disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se purificó mediante un cartucho de Si SPE (20 g) eluyendo con tolueno/acetona 80/20 para dar un aceite que después se cargó a través de un cartucho SCX (5 g) para recuperar el compuesto del título (130 mg, 0.276 mmoles, rendimiento de 4.97%) en forma de un aceite amarillo claro. MS (ES) (m/z): 472.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1 1 .54 (s a, 1 H) 8.13 (s a, 1 H) 7.21 -7.48 (m, 2 H) 7.1 1 - 7.19 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 2.27 - 2.46 (m, 3 H) 1 .65 - 1 .85 (m, 3 H) 1.27 - 1 .38 (m, 1 H) 0.68 - 0.78 (m, 1 H) Preparación 82: (1 R,5S/1 S,5R) 5-yodo-3-(fenilcarbonil)-1 -(3-(1 -[3-(trifluoromet¡l)fenil1-3-azabiciclof3.1 .0lhex-3-il)propil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona (Prep82) A una solución de 3-[5-yodo-2,4-dioxo-3-(fenilcarbonil)-3,4-dihidro-1 (2H)-pirimidinil]propanal (P38, 350 mg, 0.88 mmoles) y (1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (racemato, procedimiento de referencia para su preparación mencionado en WO2005/080382, 200 mg, 0.88 mmoles) en DCE seco (10 mi), se le añadió AcOH y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (224 mg, 1 .055 mmoles) y la reacción se dejó a 0°C durante 4 h. La reacción se controló por LC/MS. La mezcla se diluyó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante una columna de sílice SPE (20 g) eluyendo con 20:80 dé acetona/tolueno. Después de la evaporación, se obtuvieron 250 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 610.01 [M+H]+.

Preparación 83: (1 5S/1 S.5R) 5-vodo-1 -(3-f1 -í3-(trifluorometil)fenin-3-azabiciclo[3.1 .0lhex-3-il)propil)-2,4( H,3/-/)-pirimidindiona (Prep83) Se disolvió (M ,5Sñ S,5R) 5-yodo-3-(fenilcarbonil)-1 -(3-{1 -[3-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 /-/,3/-/)-pirimidindiona (Prep82, 250 mg, 0.410 mmoles) en amoniaco al 3% en MeOH (4 mi, 5.55 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después el disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se purificó por SPE Si (20 g) con tolueno/acetona 80/20 para dar un sólido que después se cargó a través de un cartucho SCX (5 g) para recuperar el compuesto del título (168 mg, 0.332 mmoles, rendimiento de 81 %) en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 506.2 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6) d ppm 1 1 .61 (s a, 1 H) 8.07 - 8.24 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 3.23 - 3.40 (m, 2H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 2.26 - 2.49 (m, 3 H) 1 .83 - 1.97 (m, 1 H) 1 .69 - 1 .83 (m, 2 H) 1 .35 - .46 (m, 1 H) 0.75 - 0.88 (m, 1 H) Preparación 84: 1 -(3-((1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenill-3-azabiciclo[3.1.0lhex-3-il)propil)-5-vodo-3-(fenilcarbonil)-2,4(1 /-/,3/-/)-pirimidindiona (Prep 84) El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en la Preparación 82, partiendo de (1 S,5f?)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (procedimiento de referencia para su preparación mencionado en el documento WO2005/080382, 200 mg, 0.88 mmoles). MS (ES) (m/z): 628 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3) d ppm 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.15 - 7.40 (m, 3 H) 3.90 (t, 2 H) 3.30 (dd, 1 H) 3.15 (d, 1 H) 2.63 (dd, 1 H) 2.50 - 2.61 (m, 3 H) 1.82 - 1 .95 (m, 3 H) 1 .38 - 1 .44 (m, 1 H) 0.87 - 0.95 (m, 1 H) Preparación 85: 1 -(3-1(1 S,5ff)-1 -f2-fluoro-4-(thfluorometíl)fenill-3-azabiciclo[3.1.0lhex-3-il}prop¡l)-5-vodo-2,4(1 -/,3/-/)-pirimidind¡ona (Prep85) El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en la Preparación 83, partiendo de 1-(3-{( 1 S , 5 R)- 1 - [2-f luo ro-4-(trif I uo ro met i ^ yodo-3-(fenilcarbonil)-2,4( H,3/-/)-pirimidindiona (Prep 84). MS (ES) (m/z): 524 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3) d ppm 8.37 (s a, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.33 -7.39 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 3.85 (t, 2 H) 3.28 (dd, 1 H) 3.12 (d, 1 H) 2.61 (dd, 1 H) 2.48 - 2.56 (m, 3 H) 1 .81 - 1 .91 (m, 3 H) 1 .36 - 1 .42 (m, 1 H) 0.90 (dd, 1 H).

Preparación 86: 5-bromo-2,4-bis(metiloxi)pirimidina (Prep86) A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5 g, 21.94 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF) (100 mi) enfriada a 0°C se le añadió en porciones metóxido sódico (2.96 g, 54.9 mmoles). Se añadió metanol seco (8 mi), se dejó que la suspensión alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió cuidadosamente una solución saturada de NaHC03 (50 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida hasta que se alcanzó un pequeño volumen. La mezcla residual se recogió con agua (30 mi) y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se evaporaron a sequedad, se recogieron con pentano y se evaporaron de nuevo a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (4 g). MS (ES) (m/z): 219; 221 [M+H]+.

Preparación 87: 5-(2-fluoro-3-piridinil)-214-bis(metiloxi)pirimidina (Prep87) A una mezcla de 5-bromo-2,4-bis(metiloxi)pirimidina (Prep86, 3 g, 13.70 mmoles), ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (1 .930 g, 13.70 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.791 g, 0.685 mmoles) se le añadió 1 .4-dioxano seco (45 mi) seguido de una solución 1 M de carbonato potásico (27.4 mi, 27.4 mmoles). La mezcla se desgasificó con argón y después se calentó a 100°C durante 1 h (T interna ~90°C). Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 1 equiv. más de ácido borónico (1.930 g, 13.70 mmoles) seguido de 5% en moles de PdTetracis (0.791 g, 0.685 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se recogió con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre SiO2 eluyendo con 8/2 de Cy/EA para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 g). MS (ES) (m/z): 236.0 [M+H]+.

Preparación 88: Clorhidrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2.4(1 H.3HV pirimidindiona (Prep88) Una solución de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4-bis(metiloxi)pirimidina (Prep87, 2.8 g, 1 1 .90 mmoles) en HCI 4 M en 1 .4-dioxano (42 mi, 168 mmoles) se calentó a 90°C durante 1 h. Se produjo un precipitado de la solución. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para dar compuesto del título, un sólido amarillo pálido (2.75 g). MS (ES) (m/z): 208 [M+H]+.

Preparación 89: 1 -f3,3-bis(metilox¡)propil1-5-(2-fluoro-3-piridinil)- 2,4( 1 H,3/-/)-pirimidindiona (Prep89) Una mezcla de clorhidrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep88, 1 g, 4.10 mmoles) y carbonato potásico (0.851 g, 6.16 mmoles) en ?,?-dimetilformamida seca (DMF) (20 mi) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se añadió 3Br-1 , 1 -dimetoxi-propano (0.826 g, 4.52 mmoles) y la agitación se continuó durante 20 h. Se añadió agua (100 mi) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El material bruto se trituró con IPA (5 vol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (630 mg). MS (ES) (m/z): 310 [M+H]+.

Preparación 90: 5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep90) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (1 .14 g, 6.26 mmoles) en n-PrOH desgasificado (20 mi) y después se añadieron 2-cloro-5- yodopiridina (1 g, 4.2 mmoles), Na2C03 (884 mg, 15.8 mmoles), PPh3 (109 mg, 0.42 mmoles) y Pd(OAc)2 (46 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). S (ES) (m/z): 252.2 [M+H]+.

Preparación 91 : Clorhidrato de 5-(6-cloro-piridin-3-il)-1 H-pirimid¡n-2,4-diona (Prep91 ) Se disolvió 5-(6-cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep90, 4.17 mmoles) en MeOH (30 mi) y después se añadió HCI ac. 2 N (10 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, el disolvente se retiró al vacío para dar 1.05 g del compuesto del título (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 224.1 [M+H]+.

Preparación 92: 5-(6-Cloro-piridin-3-il)-1 -(3,3-d¡metoxi-propil)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep92) Una mezcla de clorhidrato de 5-(6-cloro-piridin-3-il)-1 H-pinmidin-2,4-diona (Prep91 , 1.05 g, 4.10 mmoles) y K2CO3 (565 mg, 4.10 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió en tres porciones 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (635 µ?, 4.65 mmoles) durante 6 días. Después, el disolvente se retiró al vacío a 40°C y el residuo se lavó una vez con éter de petróleo y dos veces con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0.2) para dar 534 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 40%). MS (ES) (m/z): 326.3 [M+H]+.

Preparación 93: 3-[5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehído (Prep93) disolvió 5-(6-cloro-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetoxi-propil)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep92, 267 mg, 0.82 mmoles) en THF (10 ml) y después se añadió HCI ac. 1 N (0.82 ml). La solución se agitó a 40°C durante 1 .5 horas. Se añadió TEA (1 16 µ?, 0.83 mmoles) y el disolvente se retiró al vacío a temperatura ambiente. El residuo se liofilizó para dar un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 280.2 [M+H]+.

Preparación 94: 5-(2-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep94) Se disolvió 2,4-dimetoxi-5-yodo-pirimidina (1 g, 3.76 mmoles) en n-PrOH desgasificado (20 mi) y después se añadieron ácido 2-cloropiridin-3-borónico (882 mg, 5.61 mmoles), Na2CO3 (800 mg, 7.6 mmoles), PPh3 (98 mg, 0.37 mmoles) y Pd(OAc)2 (40 mg, 0.19 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 252.2 [M+H]+.

Preparación 95: Clorhidrato de 5-(2-cloro-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep95) Se disolvió 5-(2-cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep94, 3.76 mmoles) en MeOH (10 mi) y después se añadió HCI ac. 2 N (8 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 224.1 [M+H]+.

Preparación 96: 5-(2-Cloro-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetoxi-propi0-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep96) A una suspensión de sal de clorhidrato de 5-(2-cloro-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep95, 803 mg, 3.10 mmoles) y K2C03 (428 mg, 3.10 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadió en tres porciones 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano al 90% (516 µ?, 3.41 mmoles) durante 5 días. La mezcla se agitó simultáneamente a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró al vacío a 40°C. El residuo se lavó con éter de petróleo y después con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0.2) para dar 400 mg del compuesto final en forma de un sólido blanco (rendimiento de 40%). MS (ES) (m/z): 326.3 [M+H]+.

Preparación 97: 3-[5-(2-Cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehído (Prep97) disolvió 5-(2-cloro-piridin-3-il)-1-(3,3-dimetoxi-propil)-1 H-p¡rimidín-2,4-diona (Prep96, 150 mg, 0.46 mmoles) en THF (5.6 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (0.46 mi). Después, la solución se agitó a 40°C durante 1 .5 horas. Se añadió TEA (0.067 mi, 0.48 mmoles) y el disolvente se retiró cuidadosamente al vacío a temperatura ambiente. El residuo se liofilizó para dar un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 280.2 [M+H]+.

Preparación 98: 5-(2-Fluoro-5-met¡lpiridin-3-il)-214-dimetoxi-pirimidina (Prep98) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (842 mg, 4.60 mmoles) en n-PrOH desgasificado (55 mi) y después se añadieron 2-fluoro-3-bromo-5-metilpiridina (800 mg, 4.21 mmoles), Na2CO3 (1 .46 g, 13.77 mmoles), PPh3 (348 mg, 1 .33 mmoles) y Pd(OAc)2 (101 mg, 0.45 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se trituró con Et20 para dar 350 mg del compuesto del título en forma de un polvo gris (rendimiento de 31 %). MS (ES) (m/z): 250.2 [M+H]+.

Preparación 99: Clorhidrato de 5-(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin^^-diona (Prep99) Se disolvió 5-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep98, 350 mg, 1.4 mmoles) en una solución de HCI 4 N en solución de dioxano (5 mi). Después de calentar a reflujo la solución durante 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío para dar 300 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento de 83%). MS (ES) (m/z): 222.1 [M+H]+.

Preparación 100: 5-(2-Fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetoxi-propil)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl 00) Una mezcla de clorhidrato de 5-(2-fluoro-5-metil-píridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep99, 300 mg, 1.16 mmoles) y K2CO3 (241 mg, 1.7 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (234 mg, 1 .3 mmoles) y la agitación se continuó durante tres días. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (95:5:0.5) para dar 200 mg del compuesto final en forma de un aceite (rendimiento de 53%). MS (ES) (m/z): 324.2 [M+H]+.

Preparación 101 : 3-f5-(2-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehido (Prep101 ) Se disolvió 5-(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetoxi-propil)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl OO. 200 mg, 0.62 mmoles) en THF (5 mi) y se añadió HCI ac. 2 N (1 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con TEA (278 µ?, 2 mmoles). Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar 150 mg de un aceite incoloro (rendimiento de 88%). MS (ES) (m/z): 278.2 [M+H]+.

Preparación 102: 3-(2,4-D¡metoxi-pihmidin-5-il)-piridin-2-carbonitrilo (Prep 02) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (1 g, 5.46 mmoles) en n-PrOH desgasificado (30 mi) y después se añadieron 2-ciano-3-bromopiridina (950 mg, 5.19 mmoles), Na2C03 (1 .65 g, 15.56 mmoles), PPh3 (393 mg, 1 .5 mmoles) y Pd(OAc)2 (1 14 mg, 0.51 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se trituró con ¡PrOH para dar 1 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento de 76%). MS (ES) (m/z): 243.2 [M+H]+.

Preparación 103: Clorhidrato de 3-(2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-piridin-2-carbon¡tr¡lo (Prepl 03) Se disolvió 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-piridin-2-carbonitrilo (Prepl 02, 1 g, 4.13 mmoles) en una solución de HCI 4 N en dioxano (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. El disolvente se retiró al vacío para dar 1 g del compuesto del título (rendimiento de 97%). MS (ES) (m/z): 215.1 [M+H]+.

Preparación 104: 3-ri-(3,3-D¡metoxi-propil)-2,4-dioxo-1 ,2.3.4-tetrahidro-p¡rimidin-5-ill-piridin-2-carbonitrilo (Prepl 04) Una mezcla de clorhidrato de 3-(2,4-dioxo- ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-piridin-2-carbonitrilo (Prep103, 500 mg, 2 mmoles) y K2C03 (413 mg, 3 mmoles) en DMF (7 mi) se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (402 mg, 2.2 mmoles) y la agitación se continuó durante 48 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 210 mg de un aceite amarillo (rendimiento de 33%). MS (ES) (m/z): 317.1 [M+H]+.

Preparación 105: 3-f2,4-Dioxo-1 -(3-oxo-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-in-piridin-2-carbonitrilo (Prepl 05) Se disolvió 3-[1 -(3,3-dimetoxi-propil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-piridin-2-carbonitrilo (Prepl 04, 210 mg, 0.66 mmoles) en THF (5 mi) y se añadió HCI ac. 2 N (1 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con TEA. Se añadió agua (1 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar 130 mg de un aceite amarillo (rendimiento de 73%). MS (ES) (m/z): 271 .2 [M+H]+.

Preparación 06: 5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep106) Se disolvió 2,4-dimetoxi-5-yodopirimidina (957 mg, 3.59 mmoles) en n-PrOH desgasificado ( 18 mi) y después se añadieron ácido 2-cloro-6-metilpiridina-3-borónico (923 mg, 5.39 mmoles), Na2C03 (761 mg, 7.2 mmoles), PPh3 (94 mg, 0.35 mmoles) y Pd(OAc)2 (40 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo). MS (ES) {miz): 266.2 [ +H]+.

Preparación 107: Clorhidrato de 5-(2-cloro-6-metil-pir¡din-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep107) Se disolvió 5-(6-cloro-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-p¡rimidina (Prep106, 3.59 mmoles) en MeOH (10 mi); y se añadió HCI ac. 2 N (8 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. MS (ES) (m/z): 238.1 [M+H]+.

Preparación 108: 5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dímetoxi-propil)-1 H-pirimid¡n-2,4-diona (Prep108) Una mezcla de clorhidrato de 5-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-1 H-pír¡mídin-2,4-diona (Prep107, 345 mg, 1 .27 mmoles), K2C03 (174 mg, 1 .27 mmoles) y 3-bromo-1 ,1 -d¡metoxi-propano (86 µ?, 0.63 mmoles) en DMF (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (86 µ?, 0.63 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días más. Se añadió agua, la capa acuosa se lavó con éter dietílico y después el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo-NH4OH (100-0.25) para dar 90 mg del compuesto del título (rendimiento de 21 %). MS (ES) (m/z): 340.3 [M+H]+.

Preparación 109: 3-í5-(2-Cloro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -ill-propionaldehído (Prep109) Se disolvió 5-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-1 -(3,3-dimetoxi-propil)- 1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep108, 90 mg, 0.26 mmoles) en THF (4 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (265 µ?). Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se calentó a 40°C durante 2.5 horas. Se añadió TEA (45 µ?) y el disolvente se retiró cuidadosamente al vacío a temperatura ambiente. El residuo se liofilizó para dar un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 294.2 [M+H]+.

Preparación 10: 5-(4-Metil-p¡ridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prep1 10) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxipirimidina-5-borónico (1 .3 g, 7.23 mmoles) en n-PrOH desgasificado (20 mi) y después se añadieron 4-metil-3-bromo-piridina (830 g, 4.82 mmoles), Na2C03 (1 .02 g, 9.64 mmoles), PPh3 (126 mg, 0.48 mmoles) y Pd(OAc)2 (40 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 232.2 [M+H]+.

Preparación 1 1 1 : Clorhidrato de 5-(4-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl 1 1 ) Se disolvió 5-(4-metil-piridin-3-il)-2,4-dimetoxi-pirimidina (Prepl 10. 4.82 mmoles) en MeOH (10 ml) y después se añadió HCI ac. 2 N (8 ml). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas, los disolventes se retiraron al vacío para dar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. MS (ES) (m/z): 204.1 [M+H]+.

Preparación 1 12: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-(4-metil-piridin-3-in-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl 12) A una mezcla de clorhidrato de 5-(4-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep1 1 1 , 605 mg, 2.53 mmoles) y K2CO3 (349 mg, 2.53 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió en dos porciones 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (399 µ?, 2.78 mmoles) durante 2 días y la mezcla se agitó simultáneamente a temperatura ambiente. Después, se añadió agua, se lavó con Et2O y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-02) para dar 100 mg del compuesto del título (rendimiento de 27%). MS (ES) (m/z): 306.3 [M+H]+.

Preparación 1 13: 3-f5-(4-Metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dih¡dro-2H-pirimidin-1 -ill-prop¡onaldehído (Prepl 13) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(4-metil-piridin-3-íl)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl 12, 100 mg, 0.32 mmoles) en THF (5 mi) y se añadió HCI ac. 1 N (327 µ?). Después, la solución se agitó a 40°C durante 1.5 horas. Se añadió TEA (45 µ?) y el disolvente se retiró cuidadosamente al vacío a temperatura ambiente. El residuo se liofilizó para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 260.2 [M+H]+.

Preparación 1 4: 5-(2-Fluoro-6-metil-piridin-3-¡l)-2,4-dimetox¡- pirimidina (Prep 14) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (1 .16 g, 6.32 mmoles) en n-PrOH desgasificado (22 mi) y después se añadieron 2-fluoro-6- metil-3-yodopiridina (870 mg, 3.67 mmoles), Na2C03 (778 mg, 7.34 mmoles), PPh3 (96 mg, 0.37 mmoles) y Pd(OAc)2 (se añadieron 41 mg en tres porciones). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se trituró con iPrOH para dar 691 mg del compuesto del título (rendimiento de 75%). MS (ES) (m/z): 250.1 [M+H]+.

Preparación 1 15; Clorhidrato de 5-(2-fluoro-6-metil-pirid¡n-3-¡l)-1 H-pirimid¡n-2,4-diona (Prep1 15) Se disolvió 5-(2-fluoro-6-met¡l-piridin-3-il)-214-dimetoxi-pirimidina (Prep1 14, 691 mg, 2.76 mmoles) en HCI 4 M en solución de dioxano (7 mi). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 45 minutos, el disolvente se retiró al vacio para dar 667 mg del compuesto del título (rendimiento de 93%). MS (ES) (m/z): 222.1 [M+H]+.

Preparación 1 16: 1-(3,3-Dimetoxi-propil)-5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-1 H-p¡rimidin-2,4-diona (Prepl 16) Una mezcla de clorhidrato de 5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl 15, 667 mg, 2.59 mmoles) y K2C03 (358 mg, 2.59 mmoles) en DMF (25 mi) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió en tres porciones 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano al 90% (432 µ?, 2.85 mmoles) durante 3 días. Después, el disolvente se retiró al vacío a 40°C y el residuo se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar 291 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 35%). MS (ES) (m/z): 324.3 [M+H]+.

Preparación 1 17: 3-f5-(2-Fluoro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -¡?-propionaldehído (Prepl 17) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)- 1 H-pir¡midin-2,4-d¡ona (Prepl 16, 150 mg, 0.46 mmoles) en THF (4 mi) y después se añadió HCI ac. 1 N (0.46 mi). La solución se agitó a 40°C durante 1 hora. Se añadió TEA (65 µ?, 0.47 mmoles) y el disolvente se retiró al vacío a temperatura ambiente. El residuo se liofilizó para dar un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 278.2 [M+H]+.

Preparación 1 18: 3-Cloro-piridazina (Prepl 18) Una mezcla de piridazin-3-ol (1 .9 g, 19.8 mmoles) en POCI3 (19 calentó a 60°C durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió en hielo/agua y se neutralizó con NaHCO3 sólido. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 2.1 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo (rendimiento de 92%). MS (ES) (m/z): 1 15.1 [M+H]+.

Preparación 1 19: 3-Yodo-piridazina (Prep1 9) Una mezcla de 3-cloro-piridazina (Prep1 18, 2.1 g, 18.4 mmoles) y Nal (4 g, 26.8 mmoles) en Hl ac. al 57% (16 mi) se calentó a 50°C durante 24 horas. Después de la refrigeración, la solución se basificó con NaHCO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 2.1 g del compuesto del título en forma de un polvo marrón claro (rendimiento de 55%). MS (ES) (m/z): 207.2 [M+H]+.

Preparación 120: 3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-tlVpiridazina (Prep120) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (2.05 g, 1 1 .21 mmoles) en n-PrOH desgasificado (80 mi) y después se añadieron 3-yodo-piridazina (Prep1 19, 2.1 g, 10.19 mmoles), Na2C03 (3.24 g, 30.57 mmoles), PPh3 (890 mg, 3.40 mmoles) y Pd(OAc)2 (180 mg, 0.8 mmoles). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó al vacio y el material bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se trituró con iPrOH para producir 750 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento de 34%). MS (ES) (m/z): 219.2 [M+H]+.

Preparación 121 : Clorhidrato de 5-piridaz¡n-3-il-1 H-pirimidin-2,4- diona (Prep121 ) Se disolvió 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-piridazina (Prep120, 0.75 g, 3.44 mmoles) en MeOH (40 ml) y después se añadió HCI ac. al 10% (18 ml). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 30 minutos, el disolvente se retiró al vacío y el material bruto se trituró con MeOH para dar 0.6 g del compuesto del título (rendimiento de 77%). MS (ES) (m/z): 191 .2 [M+H]+.

Preparación 122: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-piridazin-3-il- H- pirimidin-2,4-diona (Prep122) Una mezcla de clorhidrato de 5-piridazin-3-il-1 H-pírimidin-2,4- diona (Prep121 , 656 mg, 2.89 mmoles), 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (609 mg, 3.33 mmoles) y K2CO3 (400 mg, 2.89 mmoles) en DMSO (10 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano (100 mg, 0.55 mmoles) y la reacción se dejó durante 1 días a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de 3-bromo-1 ,1-dimetoxi-propano (100 mg, 0.55 mmoles) y la agitación se continuó durante 6 días más. La mezcla se liofilizó y el residuo se lavó con éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo. Después de la evaporación de la fase orgánica, se obtuvieron 200 mg del compuesto del título en forma de un polvo marrón claro (rendimiento de 24%). MS (ES) (m/z): 293.2 [M+H]+.

Preparación 123: 3-(2,4-Dioxo-5-piridazin-3-il-3,4-dihidro-2H-pirimidin- -il)-propionaldehido (Prep 23) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-piridazin-3-¡l-1 H-pirimídin- 2,4-diona (Prepl 22, 200 mg, 0.68 mmoles) en THF (5 ml) y después se añadió HCI ac. 2 N (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío a temperatura ambiente y el residuo se liofilizó para dar 185 mg del compuesto del título en forma de la sal Clorhidrato (rendimiento de 95%). MS (ES) (m/z): 247.2 [M+H]+.

Preparación 124: 214-Dimetoxi-5-pirazin-2-il-pirimidina (Prep124) Se disolvió ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-borónico (1 .33 g, 7.27 mmoles) en n-PrOH desgasificado (20 mi) y después se añadieron 2-yodo- pirazina (1.0 g, 4.85 mmoles), Na2CO3 (1 .02 g, 9.70 mmoles), PPh3 (127 mg, 0.48 mmoles) y Pd(OAc)2 (54 mg). La suspensión se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (99-1 -0.1 ) para dar 481 mg del compuesto del título (rendimiento de 45%). MS (ES) (m/z): 219.1 [M+HJ+.

Preparación 125: Clorhidrato de 5-pirazin-2-il-1 H-pirímidin-2,4-diona (Prep125) Se disolvió 2,4-dimetoxi-5-pirazin-2-il-pirimidina (Prep124, 481 mg, 2.19 mmoles) en HCI 4 M en solución de dioxano (7 ml). Después de calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) MS (ES) (m/z): 191 .1 [M+H]+.

Preparación 126: 1 -(3,3-Dimetoxi-propil)-5-pirazin-2-il-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep126) Una mezcla de clorhidrato de 5-pirazin-2-il-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep125, 2.19 mmoles) y K2C03 (302 mg, 2.19 mmoles) en DMF (20 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió en dos porciones 3-bromo-1 ,1 -dimetoxi-propano al 90% (365 µ?, 2.41 mmoles) durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar 221 mg del compuesto del título (rendimiento de 35%). MS (ES) (m/z): 293.2 [M+H]+.

Preparación 127: 3-(2,4-Dioxo-5-pirazin-2-il-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il)-propionaldehído (Prep127) Se disolvió 1 -(3,3-dimetoxi-propil)-5-pirazin-2-il-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep126, 1 1 1 mg, 0.38 mmoles) en THF (4 ml) y después se añadió HCI ac. 1 N (0.38 ml). La solución se agitó a 40°C durante 4 horas. Se añadió TEA (55 µ?, 0.39 mmoles) y el disolvente se retiró al vacío a temperatura ambiente. El residuo se liofilizó para dar un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo). MS (ES) (m/z): 247.2 [M+H]+.

Preparación 128: 3-Benzoil-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep128) Una solución de 5-yodouracilo (2 g, 8.4 mmoles) en piridina seca (20 mi) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de benzoilo (3.5 g, 25.3 mmoles) en piridina (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (70 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NH4CI y después con HCI al 2% (40 ml x 4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con i-Pr20 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.6 g, rendimiento de 90%). MS (ES) (m/z): 342.2 [M+H]+.

Preparación 129: 3-Benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 29) Se suspendieron 3-benzoil-5-yodo-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep128, 2.5 g, 7.3 mmoles), K2C03 (1 g, 7.3 mmoles) y 1 -bromo-4-cloro- butano ( 1 .26 mi, 10.95 mmoles) en DMF seca ( 10 mi). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche, se añadió más cantidad de 1 -bromo-4-cloro-butano (840 µ?, 7.3 mmoles). Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter etílico. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con éter de petróleo-acetato de etilo (7-3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 g, rendimiento de 98%). MS (ES) (miz): 433.6 [M+Hf. 1 H RMN (CDCI3) d: 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 3.84 (t, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 1 .81 - 1 .98 (m, 4 H) Preparación 130: 3-Benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-fluoro-pirid¡n-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prepl 30) Se disolvió 3-benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-yodo- H-pírimidin-2,4-diona (Prepl 29, 614 mg, 1 .42 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 35 mi). Se añadieron ácido 2-fluoro-piridin-3-borónico (250 mg, 1 .77 mmoles), Na2C03 (301 mg, 2.84 mmoles), 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (99 mg, 0.28 mmoles) y Pd(PPh3)4 (328 mg, 0.28 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; el material bruto (0.9 g, aceite amarillo) se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-éter de petróleo (1 -1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (310 mg, rendimiento de 54%). MS (ES) (m/z): 402.1 [M+H]+.

Preparación 131 : 1 -(4-Cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep131 ) Se disolvió 3-benzoil-1 -(4-cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (310 mg, 0.77 mmoles) en una solución de NH3 al 3% en MeOH (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después el disolvente se evaporó al vacío para dar 260 mg de un material bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ES) (m/z): 298.2 [M+H]+.

EJEMPLO 1 azabicicloi3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E1 ) A una solución de 3-(fenilcarbonil)-1 -(3-{(1 S,5ft)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidi (Prep7, 35 mg) en MeOH (3 mi) se le añadió hidróxido de amonio (al 28% en agua, 0.75 mi). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (1 g) eluyendo con DCM/MeOH de 00/0 a 98/2 para dar 17 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en DCM (1 mi) se le añadieron 0.045 mi de HCI (solución 1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 5 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 1 H RMN (DMSO-d6) (base libre del compuesto del título): d 1 1 .05 (s a, 1 H), 7.55 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H), 5.49 (m, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 3.27 (m, 1 H), 2.97 (m, 2 H), 2.36-2.55 (m, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 1 .86 (m, 1 H), 1 .69 (m, 2 H), 1 .37 (m, 1 H), 0.78 (m, 1 H). MS (ES) (miz): 380 [MH+].

EJEMPLO 2 Clorhidrato de S-metil-l-tS-^IS^ffVI-r -ttrifluorometinfenill-S-azabiciclo- [3. .01hex-3-il)propil)-2,4(1 H.3H)-pirimidindiona (E2) Una mezcla de 5-metil-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona (timina, 29 mg) y K2C03 (32 mg) en DMSO seco (0.45 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de (1 S,5R)-3-(3-cloropropil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Prep13, 70 mg) en 0.8 mi de DMSO y la mezcla se agitó a 60°C durante 18 horas. Después, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc y DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (2 g) eluyendo con diclorometano/metanol de 100/0 a 98/2, seguido de una HPLC preparativa (columna: Gemini C 8, 00 x 21 mm, 5 um, fase móvil A: sol. de NH4HCO3 10 mM, pH 10. B: acetonitrilo, gradiente: 35% de (B) durante 1 min, de 35% de (B) a 60% de (B) en 9 min, de 60% de (B) a 100% de (B) en 2 min, 100% de (B) durante 4 min, caudal: 17 ml/min, intervalo de longitud de onda de UV: 210-350 nm, ionización: ES+, intervalo de masas: 100-900 amu (ES+)). El producto obtenido de esta manera se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 19 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en DCM (1 mi) se le añadieron 0.048 mi de HCI (solución 1 M en Et2O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 20 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 1 H RMN (CDCI3) (base libre del compuesto del título): d 9.0 (s a, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.1 1 (d, 1 H), 2.67-2.45 (m, 4 H), 1 .95 (s, 3H), 1 .95-1 .81 (m, 3 H), 1 .48 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H). MS (ES) (miz): 394 [MH+].

EJEMPLO 3 Clorhidrato de 5-metil-1-(4-((1 S,5/?)-1-f4-(trifluorometil)fen¡n-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il>butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E3) Una mezcla de ( 1 S,5f?)-1 -[4-(trífluorometil)fenil]-3-azabíciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 70 mg), 1 -(4-clorobutíl)-5-metil-2,4(1 H,3/-/)-pirimídindiona (Prep6, 65 mg), K2C03 (47 mg) y Nal en DMF ( 1 .5 mi) se calentó a 80°C durante 24 horas. Después, se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (2 g) eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 98/2, seguido de un cartucho amino SPE (1 g) eluyendo con cicIohexano/EtOAc de 50/50 a 0/100 y una HPLC preparativa (columna: ABZ plus 20 x 100 mm, 5 uM, fase móvil A: H2O + ácido fórmico al 0.1 %, fase móvil B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %, gradiente: de 1 a 20% de (B) en 10 min, caudal: 20 ml/min, intervalo de longitud de onda de UV: 210-350 nm, ionización: ES+, intervalo de masas: 100-900 amu (ES+)). El producto obtenido de esta manera se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 5 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este matenal en diclorometano (1 mi) se le añadieron 0.012 mi de HCI (solución 1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et2O para dar 7 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 1H RMN (CDCI3) (base libre del compuesto del título): d 8.32 (s a, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 3.80-3.66 (m, 3 H), 3.15-2.98 (m, 4 H), 2.04 (m, 1 H), 1 .92 (s, 3H), 1 .76 (m, 4H), 1 .68 (m, 1 H), 1 .12 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 408 [MH+].

EJEMPLO 4 Clorhidrato de 5-metil-1-(4-((1S<5R ?,5S)-1-r3-(trifluorometil)fenill-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il>butil)-214(1 y,3H)-pirimidindiona (E4) El compuesto del titulo se preparó con un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 1. calentando a 90°C durante 5 h, con un rendimiento de 23 mg en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico (y = 18%) a partir de (1S,5R 7R,5S)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano (procedimiento de referencia para su preparación mencionado en el documento WO2005/080382, 40 mg). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.12 - 1.18 (m, 1 H) 1.49 - 1.70 (m, 5 H) 1.69 - 1.73 (m, 3 H) 2.22 - 2.23 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.51 - 3.69 (m, 2 H) 3.60 (t, 2 H) 3.99 (dd, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 4 H) 7.53 -7.56 (m, 1 H) 10.25 (s a, 1 H) 11.14- 11.24 (m, 1 H). MS (ES) {miz): 391 [MH+].

EJEMPLO 5 Clorhidrato de 1 -(4-((1 S,5R)-1-r4-(trifluorometil)fen¡n-3- azabiciclofS.I .OIhex-S-iDbutiD- ^d H^Hl-pirimidindiona (E5) Una mezcla de (1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 80 mg), 1 -(4-clorobutil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidindiona (Prep8, 72 mg) y TEA (0.098 mi) en DMF (3 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, se añadió agua y la solución se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH 7 con una solución acuosa al 2% de HCI y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante un cartucho SPE de sílice (5 g) eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5, seguido de un cartucho amino SPE (20 g) eluyendo con cicIohexano/EtOAc de 50/50 a 0/100 y dos HPLC preparativas. Condiciones para la primera purificación por HPLC: columna: ABZ plus 20 x 100 mm, 5 uM, fase móvil A: H2O + ácido fórmico al 0.1 %, fase móvil B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %, gradiente: de 1 a 20% de (B) en 10 min, caudal: 20 ml/min, intervalo de longitud de onda de UV: 210-350 nm, ionización: ES+, intervalo de masas: 100-900 amu (ES+). Condiciones de la segunda purificación por HPLC: columna: Gemini C18, 100 x 21 mm, 5 um, fase móvil A: sol. de NH HCO3 10 mM, pH 10. B: acetonitrilo, gradiente: 40% de (B) durante 1 min, de 40% de (B) a 75% de (B) en 9 min, de 75% de (B) a 100% de (B) en 1 min, 100% de (B) durante 4 min, caudal: 1 7 ml/min, intervalo de longitud de onda de UV: 210-350 nm, ionización: ES+, intervalo de masas: 100-900 amu (ES+). El producto obtenido de esta manera se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 20 mg de la base libre del compuesto del título. A una solución de este material en DCM (1 mi) se le añadieron 0.050 mi de HCI (solución 1 M en Et2O), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 22 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 1 H RMN (CDCI3) (base libre del compuesto del título): d 9.22 (s a, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.25-7.1 5 (m, 3 H), 5.71 (d, 1 H), 3.78 (t, 2 H), 3.38 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 2.62-2.44 (m, 4 H), 1 .82-1 .69 (m, 3H), 1 .60-1 .44 (m, 3H), 0.85 (m, 1 H). MS (ES) (miz): 394 [MH+].

EJEMPLO 6 Clorhidrato de 5-fluoro-1-(3-((1 S,5 ?)-1-f4-(trifluorometil)fenil1-3- azabiciclor3.1.0]hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E6) El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 6 a partir de (1 S,5R)-1 -(3-(trifluorometil)fenil)-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (Prepl O. 18 mg) y 1 -(3-cloropropil)-5-fluoro-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (20 mg) con un rendimiento de 12 mg en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico (y = 35%) H RMN (DMSO-de) d ppm 1 .13 - 1 .22 (m, 1 H) 1 .58 - 1.70 (m, 1 H) 1 .94 - 2.10 (m, 2 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 3.09 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 3 H) 3.91 - 4.1 1 (m, 1 H) 7.46 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 8.10 (d, 1 H) 10.33 (s a, 1 H) 1 1.67 - 1 1 .92 (m, 1 H). MS (ES) {miz): 398 [MH+].

EJEMPLO 7 Clorhidrato de 5-metil-1-(5-((1 S,5ff)-1-r4-(trifluorometinfenin-3-azabiciclo- [3.1.0lhex-3-il>pentil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E7) Una mezcla de (1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (41 mg), 1 -(4-cloropentil)-5-metil-2,4(1 -/,3/-/)-pirimidindiona (Prep11 , 50 mg) y TEA (50 µ?) en DMF (0.5 mi) se calentó a 100°C durante una noche. Después se añadió cloruro de amonio y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por un cartucho SCX seguido de una HPLC preparativa [columna: ABZ plus 20 x 100 mm, 5 uM, fase móvil A: H20 + ácido fórmico al 0.1 %, fase móvil B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %, gradiente: de 1 a 20% de (B) en 10 min, caudal: 20 ml/min, intervalo de longitud de onda de UV: 210-350 nm, ionización: ES+, intervalo de masas: 100-900 amu (ES+)], para dar 29 mg del compuesto del título que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea eluyendo con DCM/MeOH/NH40H de 99/1/0.1 a 98/2/0.1 a 97/3/0.1 para dar la base libre del compuesto del título (25 mg). A una solución de este material en DCM (1 mi) se le añadió HCI (solución 1 M en Et20), el disolvente se evaporó al vacio y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 24 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (CDCI3): d 1 1 .23 (m, 1 H), 10.35 (s a, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.47 (d, 2H), 4.02 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.60 (m, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.1 5 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 1 .74 (m, 3H), 1 .71 (m, 4 H), 1 .58 (m, 1 H), 1 .26 (m, 2 H) 1 .18 (m, 1 H). MS (ES) (miz): 421 [MH+].

EJEMPLO 8 Clorhidrato de 5-(2-tienil)-1-(3-((1 S,5R)-1 -f4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclof3.1 .01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E8) Una mezcla de ( S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabiciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 40 mg), 1 -(3-cloropropil)-5-(2-tienil)- 2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep 5, 57 mg), una cantidad catalítica de Nal y TEA (0.050 mi) en DMF (0.5 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, a la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de NH4CI y después se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por un cartucho SCX y después por HPLC preparativa [(columna: XTerra Prep MS C 8 30 x 150 mm, 10 uM; fase móvil A: H20 + ácido fórmico al 0.1 %, fase móvil B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %, gradiente: de 1 a 25% de (B) en 10 min, de 25 a 90% en 4.50 min, de 90 a 100% en 0.50 min; caudal: 40 ml/min; Intervalo de longitud de onda UV: 210-400 nm, ionización: ES+ y ES-; intervalo de masas: 1 50-900 amu (ES+)], para dar 52 mg del compuesto del titulo en forma de la base libre. Se añadió HCI ( 1 M en éter dietilico) a una solución de la base libre en diclorometano. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con éter dietilico para dar el compuesto del título (40 mg). H RMN (DMSO-d6): d 1 1 .64 (s a, 1 H), 10.26 (s a, 1 H), 8.41 -8.20 (m, 2H), 7.77-7.24 (m, 5H), 7.04 (t, 1 H), 4.23-2.86 (m, 9H), 2.42-1 .40 (m, 2H), 1 .37-0.99 (m, 2H). MS (ES) {miz): 462 [MH+].

EJEMPLO 9 Clorhidrato de 5-fenil-1 -(3-((1 S,5R)-1 -í4-(trifluorometil)fenin-3-azabiciclo- G3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E9) Una mezcla de (1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 40 mg) 1 -(3-cloropropil)-5-fenil-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep14, 55 mg), TEA (0.050 ml) y una cantidad cat. de Nal en DMF (0.5 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, a la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de NH4CI y después se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró al vacio. El producto bruto se purificó por un cartucho SCX para dar 77 mg del compuesto del título en forma de la base libre. Se añadió HCI (1 M en éter dietílico) a una solución de la base libre en diclorometano. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (78 mg). H RMN (CDCI3) d 1 1 .52 (s, 1 H), 10.47 (s a, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.29 (t, 1 H) 4.03 (dd, 1 H), 3.84 (m, 2H), 3.71 (dd, 1 H), 3.60 (t, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 2.28 (m, 1 H), 2.1 1 (m, 2H), 1 .68 (t, 1 H), 1 .18 (t, 1 H). MS (ES) (miz): 456 [ H+].

EJEMPLO 10 Clorhidrato de 5-(1 -pirrolidinil)-1 -(3-((1 S,5R)-1-r4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E10) Una mezcla de (1 S,5 ?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ,0]hexano (Prep4, 1 mg, preparada siguiendo un procedimiento similar al mencionado en el documento WO 2005080382), 5-(1 -pirrolidinil)- 2,4(1 H,3H)-pir¡midind¡ona (Prep1 7, 1 5 mg) y TEA (0.014 mi) en DMF (0.5 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, se añadió agua y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material bruto obtenido se cargó sobre un cartucho SCX eluyendo con amoniaco (1 M en metanol). El producto resultante se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna: XTerra Prep MS C 8 30 x 150 mm, 10 uM; fase móvil A: H20 + ácido fórmico al 0.1 %, fase móvil B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %, gradiente: de 1 a 25% de (B) en 10 min, de 25 a 90% en 4.50 min, de 90 a 100% en 0.50 min; caudal: 40 ml/min; Intervalo de longitud de onda UV: 210-400 nm, ionización: ES+ y ES-; intervalo de masas: 1 50-900 amu (ES+)). A una solución del producto recuperado de la HPLC preparativa (5 mg) en diclorometano (1 mi) se le añadió HCI (1 M en Et20, 1 equiv.), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et2O para dar 3 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 1 H RMN (CDCI3) (formiato del compuesto del título): d 8.20 (s a, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 3.81 (m, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 2.95-3.05 (m, 4 H), 2.14 (m, 1 H), 1 .91 -1 .97 (m, 5H), 1 .75 (m, 1 H), 1 .09 (m, 1 H). MS (ES) (miz): 394 [MH+].

EJEMPLO 11 Clorhidrato de 5-cicloprop¡l-1-(3-{(1 S,5/?)-1-r4-(trifluoromet¡l)fen¡n-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3 )-pirimidindiona (E11 ) Una mezcla de (1 S,5ft)-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1 0]hexano (Prep4, 35 mg, preparada siguiendo un procedimiento similar al mencionado en el documento WO 2005080382), 1 -(3-cloropropil)-5-ciclopropil-2,4( H,3H)-pirimidindiona (Prep16, 46 mg) y TEA (0.042 mi) en DMF (0.5 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, se añadió agua y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna: XTerra Prep MS C18 30 x 150 mm, 10 uM; fase móvil A: H20 + ácido fórmico al 0.1 %, fase móvil B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1 %, gradiente: de 1 a 25% de (B) en 10 min, de 25 a 90% en 4.50 min, de 90 a 100% en 0.50 min; caudal: 40 ml/m'in; Intervalo de longitud de onda UV: 210-400 nm, ionización: ES+ y ES-; intervalo de masas: 150-900 amu (ES+)). El producto obtenido de esta manera se cargó sobre un cartucho SCX eluyendo con metanol para dar 54 mg del formiato del compuesto del título. A una solución de este material en diclorometano (1 mi) se le añadió HCI (1 M en Et20, 1 equiv.), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et20 para dar 41 mg del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico. 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm 1 1 .28 - 1 1 .29 (m, 1 H) 10.34 (s a, 1 H) 7.69 (d, 2 H) 7.47 (d, 2 H) 7.31 - 7.34 (m, 1 H) 4.03 (dd , 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 3 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.47 - 3.47 (m, 1 H) 3.13 - 3.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 1 .96 - 2.07 (m, 2 H) 1 .62 - 1 .68 (m, 1 H) 1 .52 - 1 .60 (m, 1 H) 1 .15 -1 .21 (m, 1 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H) 0.50 - 0.56 (m, 2 H). MS (ES) (miz): 420 [MH+].

EJEMPL0 12 Clorhidrato de 1 -(3-{(1 S,5A?)-1-r2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fen¡n-3- azabiciclor3.1 1hex-3-il)prop¡n-5-(2-tienil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E12) Una mezcla de (1 S,5R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .OJhexano (29 mg, preparada siguiendo un procedimiento similar al mencionado en el documento WO 2005080382), 1 -(3-cloropropil)-5-(2-tienil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep15, 35 mg) y TEA (0.034 mi) en DMF (1 .5 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, se añadió agua y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El material bruto obtenido se cargó sobre un cartucho SCX eluyendo con amoniaco (1 M en metanol). El producto resultante se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea sobre sílice (98:2 de DCM/MeOH) para obtener 13 mg del compuesto del título en forma de la base libre. A una solución de este producto (13 mg) en diclorometano (0.5 mi) se le añadió HCI (1 M en Et2O, 1 equiv.), el disolvente se evaporó al vacío y el material obtenido de esta manera se trituró con Et2O para dar 13 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) (ácido fórmico del compuesto del título): d 8.20 (s a, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 3.81 (m, 3 H), 3.60 (m, H), 2.95-3.05 (m, 4 H), 2.14 (m, 1 H), 1 .91 -1 .97 (m, 5H), 1 .75 (m, 1 H), 1 .09 (m, 1 H). MS (ES) (m/z): 394 [MH+].

EJEMPLO 13 Clorhidrato de 5-(trifluorometil)-1-(3-((1 S,5 ?)-1-r4>(trifluorometil)fenin-3- azabiciclorS.I .OIhex-S-iDpropiD^^d H.S^-pirimidindiona (E13) A una solución de 3-(5-trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1 -il)-propionaldehído (Prep21 , 0.05 g, 0.21 mmoles) en DCE (1 mi) se le añadieron (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 0.08 g, 0.35 mmoles) en DCE (1 mi), AcOH (20 µ?, 0.36 mmoles) y NaBH(AcO)3 (0.09 g, 0.42) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO_)) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1 ) para dar el compuesto del título (0.04 mg, rendimiento de 51 %) en forma de una base libre. Se trató 5-(trifluorometil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (200 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. La sal se purificó adicionalmente por cristalización con IPA/DIPE para dar después de la filtración 26 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 448.1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 1 .85 (s, 1 H), 10.31 (s a, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.84 (dd, 2 H), 3.46 - 3.76 (m, 3 H), 3.13 - 3.33 (m, 2 H), 2.29 (ddd, 1 H), 1 .97 - 2.18 (m, 2 H), 1 .55 - 1 .69 (m, 1 H), .14 - 1 .27 (m, 1 H).

EJEMPLO 14 Clorhidrato de 5-(trifluorometil)-1-(4-((1 S,5 ?)-1-r4-(trifluorometil)fenil1-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il)butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (E14) A una solución de 4-(5-trifluorometil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il)-butiraldehído (Prep24, 22 mg, 0.09 mmoles) en dicloroetano (1 mi) se le añadieron ( S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .Ojhexano (Prep4, 204 mg, 0.09 mmoles), AcOH (7.9 mg, 0.13 mmoles) y NaBH(AcO)3 (22 mg, 0.18) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (95-5-1 ) para dar el compuesto del título (31 mg, rendimiento de 76%) en forma de una base libre. Se trató 5-(trifluorometil)-1 -(4-{( 1 S,5/?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (200 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

MS (ES) (m/z): 462.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) 5: 1 1 .80 (s, 1 H), 10.43 (s a, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.10 - 3.31 (m, 2 H), 2.29 (dt, 1 H), 1 .59 - 1 .77 (m, 5 H), 1 .13 - 1.30 (m, 1 H) EJEMPLO 15 Clorhidrato de 5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-((1 S,5 ?)-1-r4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E15) A una solución de 3-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep29, 16 mg, 0.04 mmoles) en DCE (3 ml) se le añadieron (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 20 mg, 0.05 mmoles) en DCE (1 ml), AcOH (6 µ?, 0.05 mmoles) y NaBH(AcO)3 (30 mg, 0.08 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió éter dietílico y la mezcla se lavó con una solución 1 N de HCI y después con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH- NH4OH (97-3-1) para dar el compuesto del título (8 mg, rendimiento de 42%) en forma de una base libre. Se trató 5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{( S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4( H,3/-/)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (200 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ES) (miz): 476.05 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 7.48 - 7.68 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 3.79 (t, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.06 (d, 1 H), 2.54 -2.63 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 0.84 (dd, 1 H).

EJEMPLO 16 Clorhidrato de 5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5 ?)-1-r4-(trifluorometil)fen¡n-3- azabiciclor3.1.0lhex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidind¡ona (E16) A una solución de 4-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-butiraldehido (Prep32, 30 mg, 0.11 mmoles) se le añadieron (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep4, 21 mg, 0.09 mmoles), AcOH (6 µ?, 0.1 mmoles) en dicloroetano (1 .5 mi) y NaBH(AcO)3 (24 mg, 0.1 1 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se añadió NaOH 2 N (1 mi) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (95-5-0.5) para dar el compuesto del título (26 mg, rendimiento de 48%) en forma de una base libre. Se trató 5-(3-metil-2-tienil)-1 -(4-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-íl}but¡l)-2,4( H,3/-/)-p¡r¡midind¡ona con una solución de HCI 4 N en dioxano (200 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 490.02 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .52 (s, 1 H), 10.56 (s a, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.98 -4.07 (m, 1 H), 3.57 - 3.84 (m, 4 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.09 - 3.28 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1 .54 - 1 .82 (m, 5 H), 1 .14 - 1 .28 (m, 1 H).

EJEMPLO 17 Clorhidrato de 2,4-dioxo-1 -(3-(( 1 S,5R)-1 -r4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclo[3.1.0lhex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo ÍE17J A una solución de 2,4-dioxo-1 -(3-oxo-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- pirimidin-5-carbonitrilo (Prep35, 90 mg, 0.47 mmoles) en dicloroetano (8 mi) se le añadieron ( S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 106 mg, 0.47 mmoles), AcOH (42 mg, 0.7 mmoles) y NaBH(AcO)3 (198 mg, 0.94 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la mezcla obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH- NH4OH (97-3-1 ) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg, rendimiento de 38%). El compuesto obtenido se purificó adicíonalmente sobre una columna ultrarrápida de sílice isolutO con 9: 1 :1 % de DCM/MeOH/NH3 y después se trató 2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5ft)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo con una solución de HCI 4 N en dioxano (200 µ?) para dar la sal de clorhidrato correspondiente. Después, la sal se suspendió de nuevo en EtOAc y se lavó con una solución al 5% de NaHC03. Después de la evaporación del disolvente, la base libre se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (31 mg). MS (ES) (m/z): 405.24 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d: 12.01 (s, 1 H), 10.66 (s a, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.83 (t, 2 H), 3.56 - 3.75 (m, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 1 .96 - 2.18 (m, 2 H), 1 .75 (dd, 1 H), 1 .19 (dd, 1 H).

EJEMPLO 18 Clorhidrato de 2,4-dioxo-1-(4-f( S,5R)-1-f4-(trifluorometil)fenil1-3- azabiciclo[3.1.0lhex -il>butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirim¡dincarbonitrilo 1118} A una solución de 2,4-dioxo-1 -(4-oxo-butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pi midin-5-carbonitrilo (Prep55, 70 mg, 0.34 mmoles) en dicloroetano (5 ml) se le añadió (1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep4, 76 mg, 0.34 mmoles). La suspensión se enfrió a 0°C, después se añadieron AcOH (30 mg, 0.68 mmoles) y NaBH(AcO)3 (79 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Se añadió agua y el disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (97-3-1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (86 mg, rendimiento de 53%) en forma de la base libre. Se trató 2,4-dioxo-1 -(4-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenill-3-azabíciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo con una solución de HCI 4 N en dioxano (200 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (76 mg). MS (ES) (m/z): 419.2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .97 (s, 1 H), 10.99 (s a, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 4.02 (dd, 1 H), 3.56 - 3.78 (m, 4 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 2.27 (dt, 1 H), 1 .88 (dd, 1 H), 1 .58 - 1 .81 (m, 4 H), 1 .17 (dd, 1 H).

EJEMPLO 19 Diclorhidrato de 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5/?)-1-r4- (trifluorometil)fenil1-3-azabiciclof3.1.0lhex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona (E19) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 100 mg, 0.2 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (6-1 , 3.5 mi). Se añadieron ácido 2-metilpiridina-3-borónico (69 mg, 0.4 mmoles), Na2C03 (67 mg, 0.6 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (14 mg, 0.04 mmoles) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas a 90°C. Se añadieron 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo recién preparado (14 mg, 0.04 mmoles) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmoles) y la reacción se agitó a 90°C durante 2.5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-1 ) para dar la base libre del compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (30 mg, rendimiento de 30%).

Se trató 5-(2-metil-3-pirid¡nil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4- (tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3^ .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (30 mg) con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar la sal de diclorhidrato correspondiente que se purificó por trituración con IPA/Et20. Después de la filtración, se recuperaron 17 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 471 .22 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .78 (s, 1 H), 10.98 (s a, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.43 (dd, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.46 - 3.75 (m, 3 H), 3.17 -3.34 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.23 - 2.36 (m, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 1 .81 (dd, 1 H), 1 .18 (dd, 1 H).

EJEMPLO 20 Diclorhidrato de 5-(6-fluoro-3-p¡ridinil)-1-(3-((1 S,5 ?)-1-r4- (trifluorornetinfenil1-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il propil)-2,4(1 H,3 y - pirimidindiona (E20) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40. 30 mg, 0.06 mmoles) en una solución desgasificada 5-1 de DME-agua (5-1 ; 3 mi). Se añadieron ácido 6-fluoropindin-3-borónico (17 mg, 0.12 mmoles), Na2C03 (14 mg, 0.13 mmoles), 2-(diciclohex¡lfosfino)bifenilo (4 mg, 0.01 mmoles) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.01 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 90°C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (94-6-1 ) para dar el compuesto del título (10 mg, rendimiento de 35%) en forma de una base libre. Se trató 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{( S,5R)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar la sal de diclorhidrato correspondiente en forma de un sólido amarillo que se purificó adicionalmente por trituración con IPA/Et20. Después de la filtración, se obtuvieron 33 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 475.12 [M+H]+. 1H RMN (MeOD) d: 8.42 (d, 1 H), 8.20 (td, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 2 H), 7.41 - 7.59 (m, 2 H), 7.13 (dd, 1 H), 4.07 - 4.27 (m, 1 H), 4.00 (t, 2 H), 3.82 - 3.95 (m, 1 H), 3.55 - 3.81 (m, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 2.19 - 2.40 (m, 3 H), 1 .29 - 1 .56 (m, 2 H).

EJEMPLO 21 Clorhidrato de 5-(2-fluorofenil)-1-(3-((1 S.5 ?)-1-r4-(trifluorometil)fen¡n-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (E21 ) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 80 mg, 0.16 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 10 mi). Se añadieron ácido 2-fluorofenil-borónico (33 mg, 0.23 mmoles), Na2CO3 (34 mg, 0.32 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo ( 4 mg, 0.04 mmoles) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 90°C. Los disolventes se evaporaron al vacío y el material bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) seguido de un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3 para dar el compuesto del título (58 mg, rendimiento de 76%) en forma de la base libre. Se trató 5-(2-fluorofenil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pírimidind¡ona con una solución de HCI 4 N en dioxano (500 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 474.18 [M+H]+. ?? RMN (DMSO-de, TFA) d: 11.06 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.62 -7.69 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.56 - 3.79 (m, 3 H), 3.26 - 3.34 (m, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.56 - 1 .62 (m, 1 H), 1 .21 - 1 .35 (m, 1 H).

EJEMPLO 22 Clorhidrato de 5-(3,5-d¡metil-4-isoxazolil)-1-(3-((1 S,5 ?)-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclof3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H - pirimidindiona (E22) Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[( S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40. 150 mg, 0.3 mmoies) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 6 mi). Se añadieron ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-borónico (85 mg, 0.6 mmoies), Na2C03 (70 mg, 0.66 mmoies), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (21 mg, 0.06 mmoies) y Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmoies) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla se irradió en un horno de microondas a 120°C durante 30 minutos. Los disolventes se evaporaron al vacío y el material bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar la base libre del compuesto del título (16 mg, rendimiento de 1 1 %). El compuesto se purificó adicionalmente sobre SCX, lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3.

Se trató 5-(3,5-dimetil-4-¡soxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4- (trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimid¡nd¡ona con una solución de HCI 4 N en dioxano (500 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ES)(m/z): 475.19 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 11.11 (s a, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 4.01 (s a, 1 H), 3.86 (t, 2 H), 3.57 - 3.81 (m, 3 H), 3.30 (dd, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 5 H), 1.60 - 1.67 (m, 1 H), 1.19 - 1.35 (m, 1 H).

EJEMPLO 23 Clorhidrato de 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-((1S15 )-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il}propil)-2,4(1H,3^- pirimidindiona (E23) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-¡l]-propil}-1H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 123 mg, 0.24 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1, 5 mi). Se añadieron ácido 2-metilpiridin-4-borónico (66 mg, 0.49 mmoles), Na2C03 (51 mg, 0.49 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (20 mg, 0.05 mmoles) y Pd(PPh3) (57 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 90°C. Se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del titulo (30 mg, rendimiento de 27%) en forma de la base libre. Se trató 5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5 )-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (1 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32 mg). MS (ES) (m/z): 471.15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 1 .90 (s, 1 H), 10.95 (s a, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 7.45 -7.53 (m, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.96 (t, 2 H), 3.45 - 3.76 (m, 3 H), 3.19 - 3.34 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.12 - 2.32 (m, 3 H), 1.82 (dd, 1 H), 1 .18 (dd, 1 H).

EJEMPLO 24 Diclorhidrato de 5-(4-piridinil)-1-(3-((1 S,5/?)-1-r4-(tr¡fluorometil)fenil1-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3 Y)-pirimidindiona (E24) Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[( 1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 ]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40. 46 mg, 0.09 mmoles) en una solución desgasificada de DME-agua (5-1 , 1 mi). Se añadieron ácido piridina-4-borónico (22 mg, 0.18 mmoles), Na2C03 (20 mg, 0.18 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (7 mg, 0.02 mmoles) y Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmoles) y la mezcla se puso en un horno de microondas y se calentó a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; y el material bruto se disolvió en MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (99-1 -0.1 ) para dar el compuesto del título (13 mg, rendimiento de 32%) en forma de la base libre. Se trató 5-(4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 -/,3/-/)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.(13 mg, 32%) MS (ES) (m/z): 457.21 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) d: 11.92 (s, 1 H), 11.01 (s a, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.86 (d, 2 H), 8.48 (d, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 3.89 - 4.12 (m, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 - 3.33 (m, 2 H), 2.11 - 2.32 (m, 3 H), 1.84 (dd, 1 H), 1.14-1.27 (m, 1 H).

EJEMPLO 25 Diclorhidrato de 5-(2-fluoro-3-piridinii)-1-(3-{( S,5 )-1-[4- (trifluorometinfenill-S-azabiciclorS.I.OIhex-S-iDpropiD^^dH.SH- pirimidindiona (E25) Etapa a) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1H-pirimidin-2,4-diona (Prep.40. 80 mg, 0.16 mmoles) en MeOH desgasificado (2 mi). Se añadieron ácido 2-fluoro-piridin-3-borónico (45 mg, 0.32 mmoles), KF (18 mg, 0.32 mmoles) y Pd(OAc)2 (8 mg, al 10% en peso) y la mezcla se irradió en un horno de microondas a 120°C durante 20 minutos. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. Se preparó una segunda extracción de este compuesto partiendo de 5-yodo-1-{3-[(1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (50 mg, 0.1 mmoles) y usando el mismo procedimiento sintético. Los materiales brutos obtenidos a partir de las dos extracciones se mezclaron y se purificaron por cromatografía instantánea con DCM-MeOH (98-2) para dar el compuesto del título (22 mg, rendimiento de 27%) en forma de la base libre.

Etapa b) Se disolvió 5-(2-fluoro-3-piridin¡l)-1 -(3-{( 1 S,5 )-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidindiona (22 mg) en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg). MS (ES) (m/z): 475.12 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 1 .20 (s a, 1 H), 8.19 (ddd, 1 H), 8.02 (ddd, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.37 (ddd, 1 H), 3.94 - 4.08 (m, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 2.25 -2.35 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 1 .54 - 1 .61 (m, 1 H), 1.27 - 1 .36 (m, 1 H) EJEMPLO 26 Clorhidrato de 5-(3-piridazinil)-1-(3-((1 S,5ff)-1-r4-(trifluorometil)fenil1-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 A ,3H)-pirimidindiona (E26) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pinmidin-2,4-diona (Prep40. 200 mg, 0.4 mmoles) en DMF desgasificada seca (10 mi). Se añadieron 3-(tributilestannil)piridazina (147 mg, 0.4 mmoles) y Pd(PPh3)4 (92 mg, 0.08 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 90°C. Se añadió una solución acuosa al 5% de NaHC03, la mezcla de reacción se lavó con Et20 y finalmente el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; y el material bruto se purificó por HPLC preparativa/MS para dar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (95-5-1 ) para dar el compuesto del título en forma de la base libre (12 mg, rendimiento de 8%).

Se disolvió 5-(3-piridazinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]- 3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidindiona en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (500 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. (15 mg, 7%) MS (ES) (m/z): 458.16 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1.87 (s, 1 H), 1 .29 (s a, 1 H), 9.72 (dd, 1 H), 9.32 (dd, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.38 (dd, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.43 - 3.76 (m, 4 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.15 - 2.32 (m, 3 H), 1 .96 (dd, 1 H), 1 .16 (dd, 1 H).

EJEMPLO 27 Diclorhidrato de 5-(3-piridiniQ-1-(3-{(1 S.5 )-1-f4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1H,3^ )-pirimidindiona (E27) Una solución de 1 -(3-cloro-propil)-5-piridin-3-il-1 H-pirimidin-2,4- diona (Prep43, 92 mg, 0.34 mmoles), (1S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza- biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 68 mg, 0.34 mmoles) y DIPEA (134 µ?, 1 mmoles) en EtOH absoluto (3 mi) se puso en un horno de microondas y se irradió a 130°C durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por LC-MS preparativa. Después del tratamiento con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.), se obtuvo el compuesto del título (5 mg, rendimiento de 4%) ESMS m/z 457.21 [M+H]+. ?? RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .83 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 8.74 (dt, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 2 H), 7.40 -7.53 (m, 2 H), 4.06 (d, 1 H), 3.90 (t, 2 H), 3.45 - 3.76 (m, 3 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H), 2.22 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 2 H), 1 .65 - 1 .82 (m, 1 H), 1 .15 - 1 .26 (m, 1 H).

EJEMPLO 28 Diclorhidrato de 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-((1 S,5 ?)-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azab¡c¡clor3.1.01hex-3-il)butil)-2,4(1 Y,3H)- pirimidindiona (E28) Una solución de 1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-4-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep46, 74 mg, 0.25 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil- fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 57 mg, 0.25 mmoles) y TEA (101 µ?, 1 mmoles) en EtOH absoluto (3 mi) se calentó a reflujo durante 48 horas. Después, la reacción se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en HCI ac. 2 N y se lavó con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se basificó con NaHCO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO ) y se evaporó; y el residuo se disolvió en DCM y se trató con resina de PS-isocianato (250 mg) con agitación durante 2 h. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el material bruto se purificó por LC-MS preparativa y después se cargó sobre un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3 para dar 30 mg del compuesto del título en forma de la base libre (rendimiento de 33%). Se disolvió 5-(2-metil-4-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5^)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (33 mg, 23.5%). MS (ES) (m/z): 485.22 [M+H]+. H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .87 (s, 1 H), 10.80 (s a, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.46 -7.59 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.43 - 3.74 (m, 4 H), 3.14 - 3.30 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.28 (dt, 1 H), 1 .66 - 1 .86 (m, 4 H), 1 .13 - 1 .28 (m, 1 H).

EJEMPLO 29 Diclorhidrato de 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-((1 S,5 ?)-1-r4» (trifluorometil)fen¡n-3-azabiciclof3.1.01hex-3-il>butil)-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona (E29) Una solución de 1 -(4-cloro-butil)-5-(2-metil-piridin-2-il)-1 H- pirimidin-2,4-diona (Prep48, 100 mg, 0.34 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil- fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 77 mg, 0.34 mmoles) y DIPEA (132 µ?, 1 mmoles) en EtOH absoluto (3 mi) se calentó a 125°C durante 3 horas en un horno de microondas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se trató con resina de PS- isocianato (250 mg) con agitación durante 3 h. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento de 36%) en forma de la base libre. Se trató 5-(2-metil-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5f?)-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (68 mg, rendimiento de 36%). 1H RMN (CDCI3) d: 8.72 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.77 - 7.92 (m, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 3.99 (t, 1 H), 3.73 - 3.89 (m, 2 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.28 - 3.55 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.18 - 2.36 (m, 1 H), 1 .92 - 2.05 (m, 1 H), 1 .58 - 1 .90 (m, 4 H), 1 .10 - 1 .22 (m, 1 ?)[a]25? -47,2 (c = 0.4, MeOH) EJEMPLO 30 Diclorhidrato de 5-(6-metil-2-piridinil)-1-(3-((1 S,5RV1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2.4( H,3H)- pirimidindiona (E30) Una solución de clorhidrato de 5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep50. 171 mg, 0.72 mmoles), (1 S,5R)-3-(3-cloro-propil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep13, 240 mg, 0.79 mmoles) y DIPEA (278 µ?, 2.2 mmoles) en DMSO (3 mi) se calentó a 125°C durante 3 horas en un horno de microondas. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El material bruto se purificó por LC/MS preparativa seguido de un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3. La base libre obtenida se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (40 mg). MS (ES) (m/z): 471 .22 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 1 .46 (s a, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 3.49 - 3.86 (m, 3 H), 3.25 - 3.38 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.17 - 2.30 (m, 3 H), 1.73 - 1 .86 (m, 1 H), 1 .16 - 1 .27 (m, 1 H). [a]20D -47.5 (c = 0.4, MeOH) EJEMPLO 31 Clorhidrato de 5-(2-metilfenil)-1-(3-((1 S,5 ?)-1-r4-(trifluorometil)fen¡n-3- azabiciclo[3.1.01hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H^A -pirimidindiona (E31 ) Se disolvió 5-fenil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep53, 52 mg, 0.25 mmoles) en MeCN-DMSO (3: 1 , 3 mi). Se añadieron etil-diisopropil-amina (132 µ?, 0.8 mmoles) y (1 S,5R)-3-(3-cloro-propil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza- bic¡clo[3.1 .0]hexano (Prep13, 69 mg, 0.3 mmoles). La mezcla se puso en un horno de microondas y después se irradió a 150°C durante 6 horas (3 ciclos x 1 h). Se hizo una segunda modalidad sobre 5-fenil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep53, 123 mg, 0.43 mmoles), etil-diisopropil-amina (0.2 µ?, 1 .2 mmoles) y (1 S,5R)-3-(3-cloro-propil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep13, 130 mg, 0.43 mmoles) en las mismas condiciones. Las dos mezclas se mezclaron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. El material bruto se purificó por LC-MS preparativa para dar 79 mg del compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. El compuesto se cargó sobre un cartucho SCX lavando con MeOH y después eluyendo con 95:5 de MeOH/NH3. La base libre obtenida se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (32 mg). MS (ES) (m/z): 470.51 [M+H]+. ?? RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .44 (s, 1 H), 10.67 (s a, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.14 - 7.29 (m, 4 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.15 - 3.35 (m, 2 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 1.74 (dd, 1 H), 1 .14 - 1 .25 (m, 1 H).

EJEMPLO 32 Diclorhidrato de 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(4-((1 S,5 )-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)butil)-2,4(1 y,3H)- pirimidindiona (E32) Una solución de 1 -(4-cloro-butil)-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H- pirimidin-2,4-diona (Prep51 , 95 mg, 0.32 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil- fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 74 mg, 0.32 mmoles) y TEA (98 µ?, 1 mmoles) en EtOH absoluto (4 mi) se calentó a reflujo durante 48 h. Después, se añadió DIPEA seca (83.6 mg, 0.64 mmoles) y la mezcla se puso en un horno de microondas y se irradió a 125°C durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se trató con resina de PS-isocianato (250 mg) con agitación durante 2 h. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del título en forma de la base libre.

Se trató 5-(6-metil-2-piridinil)-1-(4-{(1 S,5R)-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}butil)-2,4(1 /-/,3/-/)-p¡nmid¡ndiona con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. (55 mg, rendimiento de 31 %). MS (ES) (m/z): 485.15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 12.04 (s, 1 H), 10.57 (s a, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 3 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 4.05 (d, 1 H), 3.81 - 3.96 (m, 2 H), 3.47 - 3.78 (m, 3 H), 3.13 - 3.33 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.29 (ddd, 1 H), 1 .68 - 1 .83 (m, 5 H), 1 .11 - .25 (m, 1 H).

EJEMPLO 33 Clorhidrato de 4-tioxo-1-(4-((1 S,5 )-1 -r4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il)butil)-3,4-dihidro-2(1 H)-pirimidinona (E33) Una solución de 1 -(4-{(1 S,5 )-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidindiona (E5, 1 10 mg, 0.3 mmoles) y reactivo de Lawesson (184 mg, 0.5 mmoles) en DME (2 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacio. El material bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (80 mg, rendimiento de 63%). Se disolvió 4-tioxo-1 -(4-{(1 S,5 )-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-3,4-dihidro-2(1 -/)-pirimidinona en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (500 µ?) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ES) (m/z): 410.15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 12.63 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.27 (dd, 1 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.72 (t, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.20 (s a, 2 H), 2.28 (ddd, 1 H), 1 .56 - 1 .81 (m, 5 H), 1 .09 - 1.28 (m, 1 H).

EJEMPLO 34 Diclorhidrato de 5-(2,6-difluoro-3-piridin¡l)-1 -(3-((1 S,5 ?)-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclo[3.1.0Thex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona (E34) Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 100 mg, 0.2 mmoles) en THF seco y desgasificado (2 mi). Se añadieron ácido 2.6-difluoro-piridin-3-borónico (80 mg, 0.5 mmoles), KF (17 mg, 0.3 mmoles) y Pd(OAc)2 (5 mg, al 5% en peso) y la mezcla se irradió en un horno de microondas a 90°C durante 30 minutos. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH OH (99-1 -0.1 ) para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento de 12%) en forma de la base libre. Se disolvió 5-(2,6-difluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pí midindiona en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. (12.7 mg). MS (ES) (m/z): 493.17 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 1 .68 (s, 1 H), 10.49 (s a, 1 H), 8.20 (dt, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.34 (m, 2 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 1 .67 (dd, 1 H), 1.20 (dd, 1 H).

EJEMPLO 35 Diclorhidrato de 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5R)-1-r4- (trifluorometil)fen»n-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il>propin-2.4(1 H,3H)- pirimidindiona (E35) Método a): Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 150 mg, 0.3 mmoles) en MeOH desgasificado (4 mi). Se añadieron ácido 2-fluoro-6-metil-piridin-3-borónico (140 mg, 0.9 mmoles), KF (140 mg, 2.4 mmoles) y Pd(OAc)2 (15 mg, 10% en peso) y la mezcla se calentó a reflujo vigoroso durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento de 16%) en forma de la base libre. Se disolvió 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 489.19 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) d: 1 1 .61 (s, 1 H), 10.16 (s a, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 - 2.38 (m, 1 H), 1 .95 - 2.21 (m, 2 H), 1 .47 - 1 .68 (m, 1 H), 1.15 - 1 .28 (m, 1 H).

Método b): Se disolvió 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E65, 90 mg, 0.18 mmoles) en 2 mi de dioxano y después se añadió HCI 4 M en solución de dioxano (92 µ?, 0.36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después el disolvente se retiró al vacío para dar 99 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento de 96%). MS (ES) (m/z): 489.19 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .61 (s, 1 H), 10.16 (s a, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 3.83 (dd, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 - 2.38 (m, 1 H), 1 .95 - 2.21 (m, 2 H), 1.47 - 1 .68 (m, 1 H), 1 .15 - .28 (m, 1 H).

EJEMPLO 36 Diclorhidrato de 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5/?)-1-r4- (trifluorometil)fenil1-3-azabicic)or3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H - pirimidindiona (E36) Se disolvió 5-yodo-1-{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 150 mg, 0.3 mmoles) en MeOH desgasificado (4 mi). Se añadieron ácido 6-fluoro-2-metil-piridin-3-borónico (140 mg, 0.9 mmoles), KF (140 mg, 2.4 mmoles) y Pd(OAc)2 (15 mg, 10% en peso) y la mezcla se calentó a reflujo vigoroso durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacio y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) para dar el compuesto del título (7 mg) en forma de una base libre. Se disolvió 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (7 mg) en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (8 mg, rendimiento de 5%) MS (ES) (m/z): 489.19 [ +H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 6 1 1 .57 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.03 (dd, 1 H), 3.96 - 4.17 (m, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.46 - 3.78 (m, 4 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 2.10 (dt, 2 H), 1 .49 - 1 .74 (m, 1 H), 1 .1 1 - 1 .32 (m, 1 H).

EJEMPLO 37 5 2-(metiloxi)-3-piridiniM-1-(3-{(1 S^ azabiciclor3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3 y)-pirimidindiona (E37) Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[( S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3. ]hex-3-il]-propil}- H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 150 mg, 0.3 mmoles) en MeOH desgasificado (4 mi). Se añadieron ácido 2-metoxi-piridin-3-borónico (136 mg, 0.9 mmoles), KF (155 mg, 2.7 mmoles) y Pd(OAc)2 (15 mg, 10% en peso) y la mezcla se calentó a reflujo vigoroso durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX lavando con 95:5 de MeOH y MeOH/NH3. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de la base libre (70 mg, rendimiento de 48%). MS (ES) (m/z): 487.14 [M+H]+. 1 H RMN (MeOD) d: 8.13 (dd, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.01 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.91 (t, 2 H), 3.42 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 3 H), 2.55 (dd, 1 H), 1 .77 - 2.06 (m, 3 H), 1 .38 - 1 .51 (m, 1 H), 0.87 (dd, 1 H).

EJEMPLO 38 Diclorhidrato de 1-(3-((1 ?,5/?)-1-met¡l-5-r4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡n-3- pirimidindiona (E38) Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 150 mg, 0.3 mmoles) en MeOH desgasificado (4 mi). Se añadieron éster de pinacol del ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-borónico (243 mg, 0.9 mmoles), KF (155 mg, 2.7 mmoles) y Pd(OAc)2 (15 mg, al 10% en peso) y la mezcla se calentó a reflujo vigoroso durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-NH4OH (0.25%) para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento de 13%) en forma de la base libre. Se disolvió 1 -(3-{(1 ,5R)-1 -metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona en dioxano y después se trató con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (23 mg, 15%). MS (ES) (m/z): 525.08 [M+H]+. 1H RMN (MeOD) 8: 8.57 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 3 H), 7.50 (m, 2 H), 4.1 1 - 4.26 (m, 1 H), 4.07 (dd, 2 H), 3.81 -3.95 (m, 1 H), 3.57 - 3.77 (m, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 2.15 - 2.41 (m, 3 H), 1.27 - 1.46 (m, 3 H).

EJEMPLO 39 Diclorhidrato de 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1-(3-((1 S,5f?)-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciciof3.1.01hex-3-i)>propil)-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona (E39) Etapa a Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40, 150 mg, 0.3 mmoies) en MeOH desgasificado (4 mi). Se añadieron éster de pinacoi del ácido 5-fluoro-6-metil-piridin-2-borónico (220 mg, 0.9 mmoles), KF (155 mg, 2.6 mmoles) y Pd(OAc)2 (20 mg, al 10% en peso) y la mezcla se calentó a 85°C durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; y el residuo se cargó sobre un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con 99.5:0.5 de MeOH/NH3. Después, el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-NH4OH (al 0.25%) para dar el compuesto del título (8 mg, 5%) en forma de la base libre.

Etapa b Se disolvió 5-(5-fluoro-6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5 )-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (8 mg) en dioxano y después se añadió una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (8 mg, rendimiento de 5%). MS (ES) (m/z): 489.12 [M+H]+. 1H RMN (MeOD) d: 8.76 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.63 -3.78 (m, 2 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 2.69 (d, 3 H), 2.25 - 2.41 (m, 3 H), 1 .58 (dd, 1 H), 1 .25 - 1 .40 (m, 1 H).

EJEMPLO 40 Diclorhidrato de 5-(6-metil-3-piridinil)-1 -(3-((1 S,5f?)-1-f4- (trifluorometil)fenill-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H - pirimidindiona (E40) A una solución de 3-[5-(6-Metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep59, 90 mg, 0.35 mmoles) se le añadieron en porciones (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano (Prep4, 71 mg, 0.31 mmoles) y AcOH (21 mg, 0.35 mmoles) en dicloroetano (2 mi) y NaBH(AcO)3 (77 mg, 0.36 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos más, después se añadió una solución 1 N de NaOH y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en DCM y se trató con resina de PS-isocianato (400 mg) con agitación durante 4 h. Después de la filtración, el disolvente se evaporó al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH OH (95-5-0.5) para dar el compuesto del título (65 mg, rendimiento de 40%) en forma de la base libre.

Se disolvió 5-(6-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S.5 )-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidi en dioxano y se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (65 mg, rendimiento de 34.4%). MS (ES) (m/z): 471 .08 [M+H]+. 1H RMN (MeOD) d: 9.10 (d, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.04 (t, 2 H), 3.91 (d, 1 H), 3.61 - 3.80 (m, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 3 H), 1.45 - 1 .62 (m, 1 H), 1 .25 - 1 .44 (m, 1 H).

EJEMPLO 41 Clorhidrato de 5-(2,4-d¡metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-1-(3-((1 S,5/?)-1-r4- pirimidindiona (E41 ) A una solución de 3-[5-(2,4-dimetil-oxazol-5-il)-2,4-dioxo-3,4- dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep64, 74 mg, 0.28 mmoles) en dicloroetano (2 mi) se le añadieron en porciones (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil- feni!)-3-aza-bic¡clo[3.1 .0]hexano (Prep4, 57.4 mg, 0.25 mmoles), AcOH (18.5 mg, 0.28 mmoles) y NaBH(AcO)3 (65 mg, 0.31 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos más. Se añadió una solución 1 N de NaOH y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se trató con resina de PS isocianato, se filtró y se evaporó al vacio. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea (95:5:05 de DCM/MeOH/NH4OH) para dar el compuesto del título en forma de la base libre. La base libre se disolvió en dioxano y se trató con HCI 4 N en dioxano (1 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. (38 mg, 24%). MS (ES) (m/z): 475.12 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) 6: 1 1 .61 (s, 1 H), 10.44 (s a, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.16 - 3.33 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 1 .66 (dd, 1 H), 1 .15 - 1 .31 (m, 1 H).

EJEMPLO 42 Clorhidrato de 5-(2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-il)-1-(4-((1 S,5 )-1-í4- pirimidindíona (E42) Una solución de 1 -(4-cloro-butil)-5-(2,4-dimet¡l-oxazol-5-il)-1 H- pirim¡d¡n-2,4-diona (Prep65, 100 mg, 0.34 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil- fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 68 mg, 0.3 mmoles) y DIPEA (130 mg, 1 mmoles) en EtOH absoluto (3 mi) se puso en un horno de microondas y se irradió a 130°C durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el material bruto se disolvió en diclorometano y se trató con resina de PS-isocianato (400 mg) con agitación durante 3 h. Después de la filtración, el disolvente se evaporó y el material bruto se purificó por LC-MS preparativa. El residuo se cargó sobre un cartucho SCX eluyendo con MeOH y el producto obtenido se trató con HCI 4 N en dioxano (1 equív.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. (43 mg, rendimiento de 24%). MS (ES) (m/z): 489.15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .56 (s, 1 H), 10.71 (s a, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.76 (t, 2 H), 3.57 - 3.73 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1 .61 - 1 .81 (m, 5 H), 1 .18 (dd, 1 H). [CC]20D -41 (c = 0.4, MeOH) EJEMPLO 43 Diclorhidrato de 5-(5-cloro-2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5 )-1-r4- (tr¡fluorometil)fen¡n-3-azab¡ciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1H,3Ay - pirimidindiona (E43) Una mezcla de 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep 40. 150 mg, 0.3 mmoles), ácido 2-fluoro-5-cloropiridina-3-borónico (142 mg, 0.9 mmoles), KF (157 mg, 2.7 mmoles) y Pd(OAc)2 (20 mg) en MeOH desgasificado (4 mi) se puso en un horno de microondas y se calentó a 120°C durante 25 minutos. La mezcla se filtró, el MeOH se evaporó y el material bruto se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó; el material bruto se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo-NH4OH (al 0.5%) para dar el compuesto del título (10 mg, rendimiento de 6%). Se trató 5-(5-cloro-2-fluoro-3-pir¡diníl)-1 -(3-{(1 S,5/?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona con una solución de HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título. MS (ES) (m/z): 509.15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .72 (s, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 3.99 - 4.1 1 (m, 1 H), 3.78 -3.90 (m, 2 H), 3.44 - 3.77 (m, 4 H), 3.19 - 3.28 (m, 1 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 1 .53 - 1 .68 (m, 1 H), 1 .16 - 1 .30 (m, 2 H).

EJEMPLO 44 Diclorhidrato de 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1-(3-((1 S,5RM-[4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)propin-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona (E44) Se disolvió 3-[5-(3-fluoro-piridin-4-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pi midin-1 -il]-propíonaldehído (Prep69, 63 mg, 0.24 mmoles) en DCM-MeOH 1 -1 (2 mi). La solución resultante se enfrió a 0°C y después se añadieron (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (54 mg, 0.24 mmoles), AcOH (17 µ?) y NaBH(AcO)3 (55 mg, 0.26 mmoles). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y la agitación se prolongó durante 18 horas más. Se añadió NaOH 1 N y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se disolvió de nuevo en DCM y se trató con PS-isocianato (300 mg) durante una noche. Finalmente, el residuo se purificó con un cartucho SCX, lavando con MeOH y después recogiendo el producto con MeOH-NH4OH (95-5) para dar 17 mg del compuesto del título (rendimiento de 16%). Se disolvió 5-(3-fluoro-4-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona en dioxano y se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ES) (m/z): 475.34 [M+H]+. ?? RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .72 (s, 1 H), 10.48 (s a, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.47 - 3.80 (m, 3 H), 3.20 - 3.36 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 1 H), 2.00 - 2.22 (m, 2 H), 1 .59 - 1 .76 (m, 1 H), 1 .10 - 1 .30 (m, 1 H).

EJEMPLO 45 Diclorhidrato de 5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridin¡l)-1-(3-((1 S,5 )-1-r4- (tr¡fluorometil)fenin-3-azabiciclof3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H - pirimidindiona (E45) Se agitaron 3-[5-(2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pihmidin-1 -il]-propionaldehído (Prep73, 90 mg, 0.27 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (61 mg, 0.27 mmoles) y AcOH (16 mg, 0.27 mmoles) en dicloroetano-MeOH 1 -1 (4 ml) hasta que se completó la disolución y después se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (86 mg, 0.40 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora más, se basificó con NaOH 2 N y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por LC-MS preparativa. La sal de trifluoroacetato obtenida de esta manera se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea con DCM-MeOH-NH4OH (95-5-0.5) para producir 4.5 mg del compuesto del título (rendimiento de 3%).

Se disolvió 5-(2-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/-/)-pirimidindiona en dioxano y se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. MS (ES) (m/z): 509.15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 1 .71 (s, 1 H), 10.35 (s a, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 3.18 - 3.36 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 1 .63 (dd, 1 H), 1 .14 - 1 .30 (m, 1 H).

EJEMPLO 46 Diclorhidrato de 5-(6-fluoro-2-piridin¡l)-1-(3-((1 S,5R)-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3A - pirimidindiona (E46) Una solución de 3-[5-(6-fluoro-piridin-2-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep77, 170 mg, 0.57 mmoles), (1 S,5R)-1 - (4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hexano (1 15 mg, 0.51 mmoles) y AcOH (34 mg, 0.57 mmoles) en dicloroetano (4 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (180 mg, 0.85 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora más y después se basificó con NaOH 1 N. Se añadió salmuera y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por LC-MS preparativa. La sal trifluoroacetato obtenida de esta manera se pasó sobre un cartucho SCX para dar 18 mg del compuesto del título (rendimiento de 8%). Se disolvió 5-(6-fluoro-2-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5/?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( H,3H)-pirimidindiona en dioxano y se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. MS (ES) (m/z): 475.14 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6, TFA) d: 1 .67 (s, 1 H), 10.71 (s a, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.20 - 8.29 (m, 1 H), 7.99 (dt, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.02 -7.1 1 (m, 1 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.85 - 3.99 (m, 2 H), 3.54 - 3.80 (m, 2 H), 3.42 -3.54 (m, 1 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 1 .97 - 2.22 (m, 2 H), 1 .74 (dd, 1 H), 1 .18 (dd, 1 H).

EJEMPLO 47 Diclorhidrato de 6-[2, -(????-1-(3-((13,5 ?)-1-?4-(1p????G?G?6???)?6???-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il)propii)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinin-2- piridincarbonitrilo (E47) Una solución de clorhidrato de 6-(2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-piridin-2-carbonitrilo (Prep79, 106 mg, 0.42 mmoles), (1 S,5R)-3-(3-cloro-propil)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (133 mg, 0.44 mmoles), Kl (1 mg) y DIPEA (103 mg, 0.8 mmoles) en DMSO (1 ml) se calentó a 125°C durante 3 horas en un horno de microondas. Se añadió agua y el producto se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se purificó por LC/MS preparativa. La sal trifluoroacetato obtenida de esta manera se pasó sobre un cartucho SCX para producir el compuesto del titulo. Se disolvió 6-[2,4-dioxo-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo en dioxano y se trató con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.), para dar 68 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento de 29%). MS (ES) (m/z): 482.05 [M+H]+. H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 .74 (s, 1 H), 10.64 (s a, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.53 (dd, 1 H), 8.00 - 8.12 (m, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.97 (t, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.19 - 3.33 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (m, 1 H), 2.04 - 2.23 (m, 2 H), 1 .68 - 1 .82 (m, 1 H), 1 .13 - 1 .23 (m, 1 H).

EJEMPLOS 48-50 Los siguientes ejemplos (E48-E50) se prepararon usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 25 (etapa a) para las Bases Libres y etapa b) para las sales de Clorhidrato) partiendo de ácido 2-fluoro-piridin-3-borónico y el derivado de yodo apropiado (SM).

EJEMPLO 51 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(3-((1 S,5R)-1-r4-(trifluorometil)fenil1-3- azabiciclof3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H)-pirimtdindiona (E51 ) Se disolvió 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40. 75 mg, 0.15 mmoles) en 1 .2-dimetoxietano (DME) (4 mi) y agua (0.80 mi). Se añadieron ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico (32 mg, 0.21 mmoles) (fuente comercial Aldrich), carbonato sódico (31 ,5 mg, 0.297 mmoles), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (13.01 mg, 0.037 mmoles) y Pd(PPh3)4 (42.9 mg, 0.037 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C durante 18 horas. La reacción se interrumpió con agua (3 mi) y las capas orgánicas se extrajeron con DCM (3 x 4 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se pasó a través de un cartucho SCX (2 g) (eluyendo con metanol seguido de una solución 2 N de amoniaco en metanol) y después se purificó por cromatografía preparativa HPLC usando un MDAP Waters FractionLynx Autopurification System™ equipado con una columna Gemini C18 AXIA, 50 x 21 mm, 5 pm (Phenomenex®); fase móvil (A: sol. ac. 10 mM de NH4HC03, pH = 10; B: CH3CN), caudal = 17 ml/m'in, Intervalo de longitud de onda UV: 210-350 nm; gradiente de 35% de (B) a 40% de (B) en 1 min, de 40% de (B) a 70% de (B) en 7 min, de 70% de (B) a 100% de (B) en 1 min, 100% de (B) durante 1 .5 min). Después de la evaporación del disolvente, el compuesto recuperado (23 mg, 0.047 mmoles) se disolvió en DCM (1 mi) y se trató con HCI (0.041 mi de una solución 1 .25 M en metanol, 0.12 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La evaporación del disolvente y la trituración con éter dietílico (2 x 3 mi) dio la sal de clorhidrato del compuesto del título. Después, el compuesto del título se recuperó (13 mg, 0.027 mmoles, al 6%) después de pasarlo a través de un cartucho SCX (2 g) (eluyendo con metanol seguido de una solución 2 N de amoniaco en metanol). MS (ES) (m/z): 488 [MhT]. C26H25F4N3O2 requiere 488.5 1H RMN (CDCI3) d ppm 8.15 (s a, 1 H) 7.54 (d, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.11 (dd, 1 H) 6,99 (dd, 1 H) 6,93 (td, 1 H) 3.87 (t, 2 H) 3.31 (d, 1 H) 3.07 (d, 1 H) 2.56 - 2.64 (m, 3 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 2.26 - 2.29 (m, 3 H) 1 .89 - 1 .99 (m, 2 H) .75 - 1 .83 (m, 1 H) 1 .33 - 1 .41 (m, 1 H) 0.80 - 0.89 (m, 1 H).

EJEMPLOS 52-55 Los siguientes ejemplos (E52-E55) se prepararon usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en (Ejemplo 51 ) partiendo del ácido borónico apropiado y 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3- aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40). Todos los ácidos borónicos usados están disponibles en el mercado (de Aldrich o Alfa Aesar).

EJEMPLO 56 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5R)-1-r4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclo[3.1.01hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E56) A una solución de 1-[3,3-bis(metiloxi)propil]-5-(2-fluoro-3-piridinil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (Prep89, 133 mg, 0.430 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (4 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se le añadió una solución 2 M de ácido clorhídrico (0.5 mi, 1 .000 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Los volátiles se sometieron a evaporación rotatoria (baño de refrigeración), el residuo se recogió con trietilamina (0.240 mi, 1 .720 mmoles) y 4 mi de THF y la suspensión se evaporó de nuevo a sequedad. El material bruto obtenido se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se diluyó con acetonitrilo (4.00 mi) y a la mezcla se le añadió ácido acético (0.025 mi, 0.430 mmoles) seguido de (1 S,5R)-1-(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 98 mg, 0.430 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 20 minutos, después la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (137 mg, 0.645 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, dejando que alcanzara gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NaHC03 (5 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad para dar el material bruto en forma de un aceite amarillo denso (300 mg) que se purificó por cromatografía instantánea sobre SiO2 eluyendo con EtOAc/NH4OH de 100/0 a 96/4 (TLC Rf = 0.35, 96/4 de EtOAc/NH4OH). La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título (190 mg) en forma de una espuma blanca. MS (ES) (m/z): 475.1 [M+H]+. H RMN (CDCI3, 500 MHz) d: 8.69 (s, 1 H), 8.20 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.34 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.49 (dd, 1 H), 1 .95 (m, 2 H), 1 .79 (m, 1 H), 1 .43 (t, 1 H), 0.87 (dd, 1 H).

EJEMPLO 57 Diclorhidrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-((1 S)-1-f4-(trifluorometil)fenin- 3-azabiciclo[3. .01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E57) Se dividieron 2.0 g de 5-yodo-1 -{3-[(1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hex-3-il]-propil}-1 H-pirimidin-2,4-diona (Prep40) en 10 lotes de 200 mg de 5-yodo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona cada uno. Para cada lote de 5-yodo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (200 mg, 0.396 mmoles) se disolvieron ácido (2-fluoro-3-piridinil)borónico (335 mg, 2.375 mmoles) y fluoruro potásico (207 mg, 3.56 mmoles) en MeOH desgasificado (5 mi). Después, a cada lote se le añadió acetato de paladio (II) (25 mg, 12.5% en peso) y la mezcla se sometió a irradiación con microondas durante 15 minutos a 100°C. Las mezclas de reacción se sometieron de nuevo a irradiación con microondas (5 minutos a 100°C). Después, todos los lotes se filtraron sobre una capa de celite y se combinaron en un único lote.

El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera, se filtró para retirar la emulsión y se separó. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó con un cartucho SCX, proporcionando 1 .6 g de una espuma amarilla que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc con 0.25% de NH4OH), proporcionando (5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (712 mg, 1 .501 mmoles, rendimiento de 37.9%) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 8.20 (m, 3 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.34 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 2.60 (m, 3H), 2.50 (m, 1 H), 1 .96 (m, 2H), 1 .80 (m, 1 H), 1 .43 (m, 1 H), 0.87 (m, 1 H) Este último se disolvió en 1 ,4-dioxano y a la solución se le añadieron 2.2 equiv. (825 µ?) de HCI 4.0 M en 1 .4-dioxano. El disolvente se eliminó a presión reducida, dando un polvo anaranjado que después se trituró con Et2O y se filtró. La sal se purificó adicionalmente disolviéndola en MeOH y convirtiéndola de nuevo en la base libre con un cartucho SCX. El sólido blanco obtenido de esta manera se disolvió en Et2O y se añadieron gota a gota 1 ,4-dioxano y 2.2 equiv. de HCI (solución 1 N en Et20¡ 3.3 mi). La solución se filtró, proporcionando 629.6 mg del compuesto del título (rendimiento de 29%) en forma de un polvo blanco. MS (ES) (m/z): 475 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 8.21 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.70 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.83 (m, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 2H), 1 .63 (m, 1 H), 1 .14 (m, 1 H) [ ]2 0 -51 .1 1 (c = 1 . MeOH).

EJEMPLO 58 5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5R)-1-r4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E58) Una solución de 3-[5-(6-cloro-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep93, 0.82 mmoles), (1 S,5R)-1-(4- trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 186 mg, 0.82 mmoles) y AcOH (58 µ?) en dicloroetano-MeOH (10-0.1 , 8 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (182 mg, 0.86 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante una hora más y después se basificó con NaOH 1 N. Se añadió salmuera y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se agitó durante una noche en presencia de PS-isocianato. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0.2) para dar 140 mg del compuesto del título (rendimiento de 34%). MS (ES) (m/z): 491 .17 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6> TFA) d: 1 1 .67 (s, 1 H), 9.72 (s a, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 4.01 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 (t, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 3.66 (dd, 1 H), 3.45 - 3.58 (m, 1 H), 3.19 - 3.44 (m, 2 H), 2.22 - 2.41 (m, 1 H), 1 .90 - 2.22 (m, 2 H), 1 .39 (dd, 1 H), 1.24 (dd, 1 H).

EJEMPLO 59 Diclorhidrato de 5-(6-cloro-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5 )-1-f4- (trifluorometil)fenin-3-azab¡ciclof3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H - pirimidindiona (E59) Se suspendió 5-(6-cloro-3-piridiníl)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E58, 31 mg, 0.06 mmoles) en 1 mi de dioxano y se añadió HCI 4 M en solución de dioxano (31 µ?, 0.12 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después el disolvente se retiró al vacío para dar 33 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (rendimiento de 94%). MS (ES) (m/z): 491 .17 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .66 (s, 1 H), 10.34 (s a, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.39 - 3.79 (m, 5 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 1 .99 -2.22 (m, 2 H), 1 .66 (dd, 1 H), 1 .06 - 1 .32 (m, 1 H).

EJEMPLO 60 Diclorhidrato de 5-(2-cloro-3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5 ?)-1-f4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il propil)-2,4(1 H.3Ay - pirimidindiona (E60) Una solución de 3-[5-(2-cloro-pir¡d¡n-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep97, 128 mg, 0.46 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 104 mg, 0.46 mmoles) y AcOH (32 pl) en dicloroetano-MeOH (10-01 , 4 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (102 mg, 0.48 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora más y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0.2) para dar 77 mg de la base libre del compuesto del título (rendimiento de 34%). Se disolvió 5-(2-cloro-3-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona en dioxano (1 mi) y se trató con HCI 4 N en solución de dioxano (78 µ? 0.31 mmoles) para dar 86 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (rendimiento de 98%). MS (ES) (m/z): 491 .10 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .63 (s, 1 H), 10.71 (s a, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 3.10 - 3.31 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.02 - 2.22 (m, 2 H), 1 .77 (dd, 1 H), 1 .19 (dd, 1 H).

EJEMPLO 61 Diclorhidrato de 5-(2-fluoro-5-metil-3-piridin¡l)-1-(3-f(1 S,5/?)-1-r4- (trifluoromet¡nfenill-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)propin-2,4(1H,3H)- pirimidindiona (E61 ) Una solución de 3-[5-(2-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep 01 , 150 mg, 0.54 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 104 mg, 0.46 mmoles) y AcOH (32 mg) en dicloroetano (3 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (172 mg, 0.81 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y después se basificó con NaOH 2 N. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 150 mg de un aceite incoloro. El material bruto se purificó por LC-MS preparativa. La sal de trifluoroacetato obtenida de esta manera se pasó sobre un cartucho SCX para dar 48 mg del compuesto del titulo (rendimiento de 9%). Se disolvió 5-(2-fluoro-5-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/- )-pirimidindiona en dioxano (1 ml) y se trató con HCI 4 N en solución de dioxano (2 equiv.), para dar 59 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 489.22 [M+H]+. H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .62 (s, 1 H), 10.84 (s a, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.17 - 3.34 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 2.04 - 2.22 (m, 2 H), 1 .80 (dd, 1 H), 1 .18 (dd, 1 H).

EJEMPLO 62 3-r2,4-dioxo-1-(3-((1 S,5R)-1-r4-(trifluorometil)fenil1-3-azabicicloí3.1.01hex- 3-il>propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil1-2-piridincarbonitrilo (E62) Una solución de 3-[2,4-dioxo-1 -(3-oxo-propil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-piridin-2-carbonitrilo (Prep105, 130 mg, 0.48 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 87 mg, 0.38 mmoles) y AcOH (29 mg, 0.48 mmoles) en dicloroetano (3 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (153 mg, 0.72 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 180 mg de un aceite. El material bruto se disolvió en DCM y se trató con PS-isocianato (250 mg) a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (95-5-05) para dar 40 mg de un aceite que se purificó adicionalmente por LC-MS preparativa. La sal de trifluoroacetato obtenida de esta manera se pasó sobre un cartucho SCX para dar 13 mg del compuesto del título (rendimiento de 7%). MS (ES) (m/z): 482.2 [M+H]+.

EJEMPLO 63 Diclorhidrato de 5-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-((1 S.5 ?)-1-r4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 y,3H - pirimidindiona (E63) Una solución de 3-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep109, 78 mg, 0.26 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 60 mg, 0.26 mmoles) y AcOH (19 µ?) en dicloroetano (4 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (58 mg, 0.26 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas más y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se agitó durante una noche en presencia de PS-isocianato. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH OH (98:2:0.2) y después se pasó sobre un cartucho SCX para dar 20 mg de la base libre del compuesto del título (rendimiento de 15%). Se trató 5-(2-cloro-6-metil-3-piridínil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-p¡rimidind¡ona con HCI 4 N en solución de dioxano (2 equiv.) para dar 22 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 505.18 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .59 (s, 1 H), 10.55 (s a, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 - 7.78 (m, 3 H), 7.50 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.83 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.14 - 3.33 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 1 H), 2.12 (quintuplete, 2 H), 1 .72 (dd, 1 H), 1 .19 (dd, 1 H).

EJEMPLO 64 Diclorhidrato de 5-(4-metil-3-piridinil)-1-(3-((1 S,5R)-1-f4- (trifluorometil)fenin-3-azabiciclof3.1.01hex-3-¡l>prop¡l)-2,4(1 H,3/y - pirimidindiona (E64) Una solución de 3-[5-(4-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep1 13, 84 mg, 0.32 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 74 mg, 0.32 mmoles) y AcOH (23 µ?) en dicloroetano (4 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (72 mg, 0.34 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se agitó durante 5 horas en presencia de PS-isocianato. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98:2:0.2) para dar 41 mg de la base libre del compuesto del título (rendimiento de 27%).

Se suspendió 5-(4-metil-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5 )-1 -[4-(trifluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-il}p^ en dioxano (2 mi) y se trató con HCI 4 N en solución de dioxano (2 equiv.) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ES) (m/z): 471 .22 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 .57 (s, 1 H), 10.67 (s a, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 4.06 (dd, 1 H), 3.84 (t, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 - 2.20 (m, 2 H), 1 .76 (dd, 1 H), 1 .19 (dd, 1 H).

EJEMPLO 65 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-^ azabiciclor3.1.0lhex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E65) Una solución de 3-[5-(2-fluoro-6-metil-piridin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il]-propionaldehído (Prep1 17, 0.46 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 104 mg, 0.46 mmoles) y AcOH (32 µ?) en dicloroetano-MeOH (10-0.5, 4 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (102 mg, 0.48 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se agitó durante una noche en presencia de PS-isocianato (300 mg). La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH4OH (98-2-0.2) y después con un cartucho SCX para dar 90 mg del compuesto del título (rendimiento de 40%). MS (ES) (m/z): 489.19 [M+H]+.

EJEMPLO 66 Diclorhidrato de 5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1 S,5ff)-1-r4-(trifluorometil)fenil1-3- azabiciclo[3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E66) Una solución de clorhidrato de 3-(2,4-dioxo-5-piridazin-3-¡l-3,4-dihídro-2H-pihmidin-1 -il)-propionaldehído (Prep123, 100 mg, 0.35 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 80 mg, 0.35 mmoles) y AcOH (21 mg, 0.35 mmoles) en dicloroetano-MeOH ( 1 -1 , 4 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (83 mg, 0.39 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante una hora más y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se agitó durante 72 horas en presencia de PS-isocianato (300 mg). La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El material bruto se trituró con éter dietílico para dar 20 mg la base libre del compuesto del título (rendimiento de 12%). Se disolvió 5-(3-piridazinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona en MeOH y se trató con HCI 4 N en solución de dioxano (2 equiv.). El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietilico para producir 31 mg del compuesto del título. MS (ES) (m/z): 458.16 [M+H]+. H RMN (DMSO-d6, TFA) 5: 1 1.87 (s, 1 H), 1 1 .29 (s a, 1 H), 9.72 (dd, 1 H), 9.32 (dd, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.38 (dd, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.43 - 3.76 (m, 4 H), 3.19 - 3.35 (m, 2 H), 2.15 - 2.32 (m, 3 H), 1 .96 (dd, 1 H), 1 .16 (dd, 1 H).

EJEMPLO 67 5-(2-pirazinil)-1-(3-((1 S,5/?)-1-[4-(trifluorometil)fenin-3- azabiciclor3.1.01hex-3-il>propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E67) Una solución de 3-(2,4-dioxo-5-pirazin-2-il-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il)-propionaldehído (Prep127, 0.38 mmoles), (1 S,5R)-1 -(4-tñfluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1 .0]hexano (Prep4, 86 mg, 0.38 mmoles) y AcOH (26 µ?) en dicloroetano-MeOH (10-0.5, 4 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones NaBH(AcO)3 (84 mg, 0.40 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante una hora más y después se basificó con NaOH 1 N. El producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se agitó durante una noche en presencia de PS-isocianato. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH-NH OH (98-2-0.2) para dar 78 mg del compuesto del título (rendimiento de 45%). MS (ES) (m/z): 458.17 [M+H]+.

EJEMPLO 68 Diclorhidrato de 5-(2-pirazinil)-1-(3-((1 S,5R)-1-r4-(tr¡fluorometil)fenil1-3- azabicicloí3.1.01hex-3-il)propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona (E68) Se disolvió 5-(2-pirazinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona (E67, 78 mg, 0.17 mmoles) en 2 mi de dioxano y después se añadió HCI 4 N en solución de dioxano (85 µ?, 0.34 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo para dar 81 ,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento de 90%). MS (ES) (m/z): 458.17 [M+H]+. H RMN (DMSO-de, TFA) d: 1 1 .75 (s, 1 H), 10.74 (s a, 1 H), 9.40 (d, 1 H), 8.64 (dd, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.95 (t, 2 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 3.18 - 3.37 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 1.76 (dd, 1 H), 1 .18 (dd, 1 H).

EJEMPLO 69 Diclorhidrato de 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(4-((1 S,5R)-1 -r4- (trifluorometinfenin-3-azabiciclor3.1.01hex-3-il)butil)-2,4(1 H,3H)- pirimidindiona (E69) Una solución de 1 -(4-cloro-butil)-5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1 H- pirimidin-2,4-diona (Prep131 , 185 mg, 0.62 mmoles), (1 S,5R)-1-(4- trifluorometil-fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (Prep4, 141 mg, 0.62 mmoles) y DIPEA (241 mg, 1 .87 mmoles) en EtOH absoluto (4 mi) se calentó a 130°C durante 4.5 horas en un horno de microondas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (DCM-MeOH-NH4OH (95-5-0.5) para dar 140 mg de un compuesto que se purificó adicionalmente por LC-MS preparativa. La sal trifluoroacetato obtenida se pasó sobre un cartucho SCX para dar 40 mg del compuesto del título (rendimiento de 13%) en forma de una base libre. Se trató 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(4-{(1 S)-1 -[4-(trifluorometil)feníl]- 3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}butil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona con HCI 4 N en dioxano (2 equiv.). Después de la evaporación del disolvente y la trituración con éter dietilico, se obtuvieron 41 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco (Rendimiento de 89%). MS (ES) (m/z): 489.22 [M+H]+. 1 H RMN (CDCI3) d: 1 1 .61 (s, 1 H), 10.55 (s a, 1 H), 8.21 (ddd, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (ddd, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.40 (ddd, 1 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.77 (t, 2 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.09 - 3.33 (m, 2 H), 2.20 - 2.36 (m, 1 H), 1 .50 - 1 .96 (m, 5 H), 1 .20 (dd, 1 H). Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual se indicara especifica e individualmente incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su totalidad. Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares descritos anteriormente en este documento. La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tener forma de reivindicaciones de producto, composición, proceso o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones: NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula (I)' o una sal del mismo: en donde G se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroarilo biciclico de 8 a 1 1 miembros; A es un grupo P1 o un grupo P2, en donde P1 es y P2 es p es un entero que varía de 0 a 5; Ri es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C-i-4 , haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de Ci-4, alcanoilo de C1.4 y SF5; o corresponde a un grupo R6; y cuando p es un entero que varía de 2 a 5, cada Ri puede ser el mismo o diferente; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci-4; n es 3, 4, 5 ó 6; R6 es una porción seleccionada del grupo que consiste de: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1 , 1 -dioxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y tal grupo R6 está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, haloalquilo de d.4, alcoxi de d-4, alcanoilo de Ci-4; R4 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1- , cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de d-4, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de Ci-4, alcanoilo de d-4 y NR'R"; o R es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tal grupo fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de d-4, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- , alcanoilo de C -4, haloalcoxi de d- y SF5; R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C -4, haloalcoxi de d-4, alcanoilo de Ci- y NR'R"; o R5 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tales grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C-i-4, haloalquilo de C1-4 l alcoxi de C- , alcanoilo de d.4 y SF5; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-2; R' es H, alquilo de C1-4 o alcanoilo de C1-4; R" se define como R'; R' y R" tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5, 6 miembros; en donde al menos uno de R4 y R5 es hidrógeno; y en donde únicamente un grupo R2 puede ser diferente de hidrógeno. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (IA) en donde G, A, p, n, R-? , R2 y R7 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I)', o sales de los mismos. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o ta reivindicación 2, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula (IM) y en donde R4 y n son como se han definido para los compuestos de fórmula (I)', o sales de los mismos. 4.- El compuesto de fórmula (I)', de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en: 1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidind¡ona; 5-metil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(4-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(4-{(1S,5 íR,5S)-1-[3-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1 H,3H)-pi midindiona; 1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidindiona; 5-fluoro-1-(3-{(1S,5 ?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-,3H)-pirimidindiona; 5-metil-1-(5-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pentil)-2,4(1 3H)-pirimidindiona; 5-fenil-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-tienil)-1 -(3-{(1 S,5f?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidindiona; 5-(1-pirrolidinil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 /-/,3H)-pirimidindiona; 5-ciclopropil-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1S,5R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-(2-tienil)- 2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(trifluorometil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(trifluorometil)-1-(4-{(1 S,5/?)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}but¡l)-2,4(1H,3H)-pir¡mid¡nd¡ona; 5-(3-met¡l-2-t¡enil)-1-(3-{(1S,5 )-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5 )-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ]hex-3-il}butil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidindiona; 2)4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitnlo; 2,4-dioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo; 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5 )-1-[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-N}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-3-piridinil)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluorofenil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1-(3-{( S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-)-pirimidindiona; 5-(3-piridazinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(3-piridinil)-1-(3-{(1 S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-4-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoro^ 2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metil-3-piridinil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1/-/,3/-/)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(3-{( 1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidindiona; 5-(2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5 )-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-metil-2-piridinil)-1 -(4-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidindiona; 4-tioxo-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-3,4-dihidro-2(1H)-pirimidinona; 5-(2,6-difluoro-3-pindinil)-1-(3-{( S,5 )-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-p¡r¡m¡d¡ndiona; 5-(2-fluoro-6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1 ]he ¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimid¡nd¡ona; 5-(6-fluoro-2-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1/-/,3H)-pirimidindiona; S-^-ímetiloxi^S-pindinill-l-ÍS-^ S.S^-l-^-ítnfluorometilJfenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 1-(3-{(1 ,5 ?)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-2,4(1 /-/,3/-/)-pirimidindiona; 5-(5-fluoro-6-metil-2-pindinil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pinmidindiona; 5-(6-metil-3-piridinil)-1-(3-{(1S,5 )-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3. .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4- (tnfluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidindiona; 5-(2,4-dimetil-1 ,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3/-/)-pirimidindiona; S-ÍS-cloro^-fluoro-S-piridini -l-ÍS-ÍÍIS.S^-l-^trifluorometi fenill-S-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(3-fluoro-4-pir¡din¡l)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1/-/,3/-/)-pinm¡d¡ndiona; 5-(2-cloro-5-fluoro-3-p¡rid¡n¡l)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-fluoro-2-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}prop¡l)-2,4(1H,3H)-pirim¡d¡ndiona¡ 6-[2,4-dioxo-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3. ]hex-3-il}prop¡!)-1,2,^ tetrahidro-5-pinmidinil]-2-piridincarbonitr¡lo; 5-(2-fluoro-3-piridinil)-1 -(3- {(1 S,5 )-1 -[2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3/-)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-pindinil)-1-(3-{(1S,5R/ R,5S)-1-[3-(trifluorometil)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 1-{3-[( S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5-(2-fluoro-3-piridin¡l)-2,4(1 H,3/-/)-pir¡m¡dindiona; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(3-{(1S,5f?)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pinm¡dind¡ona; 5-[2-(1 -metiletil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5 )-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; 5-(4-cloro-2-met¡lfenil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H(3/-/)-pinmidindiona; 5-[2-(tr¡fluorometil)fenil]-1 -(3-{(1 S,5ft)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidind¡ona; 5-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3- azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4( 1 H,3H)-p¡rimidindiona; 5-(2-cloro-3-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fenil]-3-azabic¡clo[3 il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimid¡ndiona; 5-(2-fluoro-5-met¡l-3-pir¡din¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tnfluorometil)fenil]-3-azab¡c¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-cloro-6-metil-3-p¡ridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5/?)-1 -[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(6-cloro-3-pirid¡n¡l)-1 -(3-{( 1 S,5F?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-¡l}prop¡l)-2,4(1 H,3/-/)-pir¡m¡dindiona; 5-(6-cloro-3-p¡ridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pir¡mid¡ndiona; 3-[2,4-dioxo-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4- (trifluoromet¡l)fen¡l]-3-azabic¡clo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-5-p¡rimidin¡l]-2-piridincarbonitrilo; 5-(4-metil-3-piridin¡l)-1 -(3-{(1 S,5R)-1 -[4- (trifluorometil)fenil]-3-azab¡ciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-p¡razinil)-1 -(3-{( S,5f?)-1 -[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-3-azabiciclo[3.1 .0]hex-3-il}propil)-2,4(1 H,3H)-pirimidindiona; 5-(2-fluoro-3-pir¡dinil)-1 -(4-{(1 S,5 ?)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.^ 2,4(1 /-/,3/-/)-pirim¡dind¡ona; y sus sales. 5. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. 6. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para el que es beneficiosa la modulación de los receptores D3 de la dopamina. 7. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de psicosis o de una afección psicótica, del abuso de sustancias o de la eyaculación precoz. 8. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una afección en un mamífero para el que es beneficiosa la modulación de los receptores D3 de la dopamina. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde la afección es psicosis o una afección psicótica, abuso de sustancias o eyaculación precoz. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Claims (1)

1. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)' o una sal de los mismos: en donde en donde G se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 1 1 miembros; A es un grupo P1 o un grupo P2, en donde P1 es un entero que varía de 0 a 5; es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci.4, haloalquilo de C-i-4, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C1-4, alcanoilo de Ci-4 y SF5; o corresponde a un grupo R6; y cuando p es un entero que varia de 2 a 5, cada Ri puede ser el mismo o diferente; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci- ; n es 3, 4, 5 ó 6; R6 es una porción seleccionada del grupo que consiste de: isoxazolilo, -CHVN-pirrolilo, 1 ,1 -dioxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y tal grupo Re está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo de Ci-4 > haloalquilo de C - , alcoxi de C1- , alcanoilo de C-i-4; R4 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de Ci- , alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de C -4, alcanoilo de Ci-4 y NR'R"; o R4 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tal grupo fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci-4, haloalcoxi de C1.4 y SF5; R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C-i_4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de C1.4, alcoxi de C -4, haloalcoxi de C1-4, alcanoilo de C-i-4 y NR'R"; o R5 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de tales grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de C -4, haloalquilo de Ci- , alcoxi de C1-4, alcanoilo de C-,-4 y SF5; R7 es hidrógeno o alquilo de C -2; R' es H, alquilo de C-i-4 o alcanoilo de C-|.4; R" se define como R'; R' y R" tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5, 6 miembros; en donde al menos uno de R y R5 es hidrógeno; y en donde únicamente un grupo R2 puede ser diferente de hidrógeno, a procedimientos para su preparación, a intermediarios usados en estos procedimientos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia como moduladores de los receptores D3 de la dopamina, por ejemplo para tratar la dependencia de drogas, como agentes antipsicóticos para tratar trastornos de espectro obsesivo compulsivo, o para tratar la eyaculación precoz 28B P08/1612F