FI89919C - Foerfarande foer framstaellning av en blodtrycksaenkande aromatisk -alkyliminotetrahydro-6h-1,3-tiazin-6-on - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en blodtrycksaenkande aromatisk -alkyliminotetrahydro-6h-1,3-tiazin-6-on Download PDFInfo
- Publication number
- FI89919C FI89919C FI870924A FI870924A FI89919C FI 89919 C FI89919 C FI 89919C FI 870924 A FI870924 A FI 870924A FI 870924 A FI870924 A FI 870924A FI 89919 C FI89919 C FI 89919C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazin
- formula
- aromatic
- alkyl
- alkyliminotetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
. 8991 9
Menetelmä verenpainetta alentavan aromaattisen Co-alkyyli-iminotetrahydro-6H-l,3-tiatsin-6-onin valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä tiettyjen 5 aromaattisten a:-alkyyli-iminotetrahydro-6H-l,3-tiatsin-6- onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kohnnutta verenpainetta ja tuskaisuutta lievittävä vaikutus.
Ahdistus on määritelty pelkona tai huolena jostakin 10 tulevasta tapahtumasta. Useimmat, jolleivät kaikki ihmiset kärsivät hetkittäin joistakin ahdistusoireista vasteena sopivaan ärsykkeeseen. Joillekin yksilöille nämä ahdistuksen tai paniikin tunteet reaktiona jokapäiväisiin elämän-paineisiin voivat olla ylivoimaisia jättäen yksilön hyö-15 dyttömäksi yhteiskunnan jäseneksi. Yksilöllisen ryhmäkes kustelun edustaessa edullista ensisijaista terapiamuotoa, kemoterapeuttisten aineiden käytön on todettu lisäksi olevan hyödyllistä ahdistuksen hoidossa yhdessä rinnakkaisen psykoterapian kanssa tehden täten vakavasti ahdistuneen 20 yksilön kykeneväksi saavuttamaan tuottava olotila.
Bentsodiatsepiiniryhmän yhdisteet ovat yleensä parhaita terapeuttisia aineita ahdistuksen hoidossa. Erityisesti klooridiatsepoksidi, diatsepaami ja oksatsepaami ovat yleisesti käytettyjä. Tämän ryhmän yhdisteillä on 25 suuri väärinkäytön mahdollisuus erityisesti sen ryhmän potilailla, jotka käyvät terapiassa. Lisäksi bentsodiatse-piineilla on yleensä ei-haluttuja rauhoittavia vaikutuksia ja vahingollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden, kuten esimerkiksi alkoholin kanssa.
30 Patentinhakijat ovat nyt keksineet luokan uusia aromaattisia o)-alkyyli-iminotetrahydro-6H-l,3-tiatsin-6-oneja, jotka ovat hyödyllisiä ahdistusta vastustavina aineina ja jotka yleensä ovat vapaita bentsodiatsepiinien ei-toivotuista vaikutuksista sekä liikajännitystä vastus-35 tavina aineina, joilla on verenpainetta alentava vaikutus potilailla, jotka ovat sen tarpeessa.
8991 9 2
Keksinnön kohteena on menetelmä aromaattisten a.’-alkyyli-iminotetrahydro-6H-l, 3-tiatsin-6-onien valmistamiseksi, joilla on kaava 5 NH R2 X-(CH2)n-N=C^ I Ri (1)
S P
10 T
0 jossa n on kokonaisluku 2-5; Rj ja R2 ovat kumpikin metyyli tai yhdessä muodostavat tetrametyleeni- tai pentame-15 tyleenirenkaan; X on radikaali CX>ch2-Nh- 20 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 3-isotiosyaanipropionihapon alkyyliesteri, jolla on kaava 25 R, CH2C00R3
s X
r2 n=c=s 30 kondensoidaan liuoksessa kaavan H2N(CH2)nX mukaisen amiinin kanssa, jolloin Rx, R2, X ja n ovat edellä määriteltyjä ja R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, jolloin muodostuu 3-[(N-alkyyli)tioureido]propionihapon alkyyliesteri, jolla on kaava 35
Rj CH2COOR3 s /
C
X \
R2 N-C-NH( CH2 )nX
s
II
. 8991 9 3 saadun N-aromaattisen tiourea-alkyyliesterin annetaan spontaanisti syklisoitua ja haluttu iJ-alkyyli-iminotetra-hydro-6H-l,3-tiatsin-6-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola eristetään.
5 Tässä käytettynä termin "farmaseuttisesti hyväksyt tävät happoadditiosuolat" on tarkoitettu käsittävän mitä tahansa kaavan 1 mukaisten emäsyhdisteiden ei-myrkyllisiä, orgaanisia tai epäorgaanisia happoadditiosuoloja. Kuvaavia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat tarkoituksenmu-10 kaisia suoloja, ovat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihappo sekä happometallisuolat, kuten natriummonove-tyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Orgaaniset hapot, jotka muodostavat tarkoituksenmukaisia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihappoja. Kuvaavia esimerkkejä 15 tällaisista hapoista ovat etikka-, glykoli-, maito-, palo-rypäle-, maloni-, merkipihkahappo-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydrok-simaleiini-, bentsoe-, p-hydroksibentsoe-, fenyylietik-ka-, kaneli-, salisyyli-, 3-fenoksibentsoehapot ja sulfo-20 nihapot, kuten metaanisulfonihappo tai 2-hydroksietaani-sulfonihappo. Voidaan muodostaa joko mono- tai di-happo-suoloja, mikäli mahdollista, ja tällaiset suolat voivat . olla joko hydraatin muodossa tai olennaisesti vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat 25 ovat kiteisiä aineita, jotka ovat liukoisia veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin. Verrattuna niiden vapaisiin emäsmuotoihin, tällaisilla suoloilla yleensä on korkeampi sulamispiste ja kohonnut kemiallinen pysyvyys.
30 Kuten edellä olevasta kaavasta I nähdään, keksinnön mukaisesti valmistetaan spesifisiä yhdisteitä, 2-[ω-[(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli )metyyliamino] alkyyli-imi-no]tetrahydro-6H-l,3-tiatsin-6-oneja . 89 91 9 4 CO.
if I ^
IL J-CH2NH- (CH2 )n-N=C
o I \ Ri
5 S J
V
0 10 Näillä yhdisteillä on sekä verenpainetta alentavia sekä tuskaisuutta lievittäviä ominaisuuksia.
Edellä kuvattua alkyleeniryhmää, jota edustaa -(CH2 )n-, voidaan pitää yhdyssiltana erottamaan toisistaan 15 kaksi päässä olevaa heterosyklistä rengassysteemiä. Kuten edellä todettiin, symboli n on kokonaisluku 2 - 5. Ne al-kyleeniryhmät, joissa n edustaa 2-4 hiiliatomia, edustavat edullisia alkyleeniketjupituuksia.
Yksityiskohtaisemmin kuvattuna esillä olevan kek-20 sinnön nukleofiilinen kondensaatio suoritetaan edullisesti käyttäen ekvimolaarisia määriä alkyyliamiinia (3) 3-iso-tiosyaanipropionihapon alkyyliesterin (2) kanssa noin 1 -24 tunnin kuluessa riippuen käytetyistä lähtöaineista. Reaktiolämpötila voi vaihdella välillä noin 25 - 140 °C; 25 edullisesti reaktio suoritetaan lämpötilassa 40 - 125 °C.
Mikäli käytetyt lähtöaineet ovat tyypillisiä kitei-siä aineita, liuottimen käyttö on edullista. Sopivia liuottimia ovat ei-reaktiiviset liuottimet, edullisesti aproottinen liuotin, jonka kiehumispiste on 40 - 150 °C. ..· 30 Liuottimia, joita voidaan sopivasti käyttää, ovat liuottimet, kuten petrolieetterit, klooratut hiilivedyt, kuten : hiilitetrakloridi, etyleenikloridi, metyleenikloridi tai kloroformi, klooratut aromaattiset yhdisteet, kuten 1,2,4-triklooribentseeni tai o-triklooribentseeni, hiilidisulfi-.35 di, haihtuvat liuottimet, kuten dietyylieetteri, tetrahyd-rofuraani tai p-dioksaani, tai aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Erityisen edullisia liuottimia ovat ne, joiden tiedetään edistävän nukleo- li 5 3991 9 tiilisiä reaktioita, kuten dimetyylisulfoksidi ja dimetyy-liformamidi.
3-isotiosyaanipropionihappoestereitä (2) voidaan valmistaa saattamalla 3-aminopropionihapon alkyyliesterit 5 (5) reagoimaan hiilidisulfidin kanssa emäksen, kuten nat- riumhydroksidin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa käyttäen standardimenetelmiä. 3-[N-alkyyli)tioureido]propioni-hapon alkyyliestereitä (4) ei eristetä, koska ne spontaanisti syklisoituvat halutuiksi aromaattisiksi cO-alkyyli-10 iminotetrahydro-6H-l,3-tiatsin-6-oneiksi (1). Tämä sykli-soituminen lisääntyy, kun läsnä on katalyyttinen määrä vahvaa emästä, kuten natrium- tai kalium-tert-butoksidia, ja syklisointi kiihtyy edelleen käytettäessä kohotettuja lämpötiloja 40 - 100 °C.
15 Kaavan 3 mukaisia alkyyliamiineja voidaan valmis taa käyttäen vastaavaa 2-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 2-yyli)metyyliamiinia, joka on tunnettu yhdiste. Schiff'in emäksen muodostus bentsaldehydin tai substituoidun bents-aldehydin, kuten p-metoksibentsaldehydin kanssa, mitä seu-20 raa iminoryhmän katalyyttinen pelkistys käyttäen vetyä ja (Pd/C)-katalyyttiä, aikaansaa vastaavan bentsyyliamiinin muodostumisen. Bentsyyliamiinin reaktio kloorialkyylinit-riilin kanssa palautusjäähdyttäen butanolissa, mitä seuraa ‘1’ nitriilitoiminnan pelkistäminen litiumalumiinihydriinillä 25 tai hydratsiinilla ja Raney-nikkelikatalyytillä, muodostaa vastaavan N-bentsyyli-4-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-·... yylimetyyli )-l,C«>-diaminoalkaanin. Bentsyylin tai substitu oidun bentsyyliryhmän katalyyttinen hydrogenolyysi (Pd/C) päättyy l/^-diaminoalkaanin (3) muodostumiseen.
30 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voi- täisiin valmistaa 3-aminopropionihapon alkyyliesterin (5) reaktiolla alkyyli-isotiosyanaatin, joka sisältää sopivan poistuvan ryhmän (6), kanssa 3-[(N-alkyyli)tioureido]pro-pionihapon alkyyliesterijohdannaisten (7) valmistamiseksi. 35 (7):n reaktio aromaattisen amiinin kanssa johtaa 3-[(N- 6 99919 alkyyli)tioureido]propionihapon alkyyliestereiden (4) muodostumiseen, jotka sitten voidaan syklisoida kaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi, kuten edellä on kuvattu. Tämä reak-tiokaavio voidaan esittää seuraavasti: 5
Rt CH2COOR3 R3 CH2COOR3 VC + S=C=N-(CH,) -Y —> / \ 2 n / \
R2 NH2 R2 NH-C-NH( CH2) -Y
n s 10 (5) (6) (7)
X-H
(8) 15 R, CHjSOOR, / C\ y
R, NH-C-NH(CH,)n-X
II
S
20 (4) jossa Rx, R2, R3, X ja n ovat edellä määriteltyjä ja Y on kloori, bromi, jodi tai sopiva poistuva ryhmä, kuten tosy-' . laatti tai mesylaatti.
25 Kaavan 1 mukaisilla ω-[(13-dihydro-l,4-bentsodiok- san-2-yyli)metyyliamino]johdannaisilla on verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Näiden yhdisteiden verenpainetta alentavat vaikutukset voidaan määrittää sekä nukutetulla normaaliverenpaineisella rotalla ja/tai ei-nukutetulla 30 spontaanisti korkeaverenpaineisella rotalla, seuraten J. *: Fozard'in menetelmää Cardiovascular Pharm., 4 (1982), ss.
829 - 838.
Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on myös hyödyllisiä tuskaisuutta vastustavia ominaisuuksia. Tuskaisuutta lie-35 vittävät ominaisuudet osoitetaan käyttäen 5-HT1A in vitro li 7 89919 reseptori-sidostutkimuksia; ks. Middlemiss et ai., Eur. J. Pharmacol., 90 (1983), ss. 151 - 153, ja Glaser et al.. Arch. Pharmacol., 329 (1985), ss. 211 - 215. Lisäksi tässä kuvattujen yhdisteiden tuskaisuutta lievittäviä ominai-5 suuksia voidaan osoittaa in vivo käyttäen rotan nuolemis-koetta, joka on alalla pätevä tuskaisuutta koskeva eläin-koemalli, jota alaan perehtyneet käyttävät; ks. Vogel et ai., Psychopharmacologia, 21 (1971), ss. 1-7.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 10 voidaan antaa joko suun kautta, ihonalaisesti, laskimonsisäisesti tai peräsuolensisäisesti. Edullinen antotie on suun kautta. Annettava yhdistemäärä voi olla mikä tahansa riittävä määrä ja se vaihtelee tietenkin riippuen potilaasta, antomuodosta ja hoidettavan ahdistuneisuuden vaka-15 vuudesta. Yhdisteiden toistuva päivittäinen antaminen voi olla toivottavaa ja vaihtelee riippuen potilaan tilasta ja antomuodosta.
Suun kautta tapahtuvassa antomuodossa tuskaisuutta lievittävä tai korkeaa verenpainetta alentava riittävä 20 määrä yhdistettä voi vaihdella alueella 0,005 - 10 mg/kg potilaan kehon painoa päivässä. Edullinen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden tuskaisuutta vastustava annos on noin 0,4 mg/kg potilaan kehonpainoa kohti päivässä. Farmaseuttiset yhdistelmät yksikköannosmuodossa sisältävät 1 - 50 mg ak-25 tiivistä aineosaa ja niitä voidaan antaa kerran tai useammin päivässä.
Yhdisteet voidaan muodostaa kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspen-30 sioiksi tai emulsioiksi. Yleisesti käytetyt kiinteät an-nosyksikkömuodot käsittävät kapseleita tai tabletteja. Kapselit voivat olla tavallista gelatiinityyppiä, jotka sisältävät lisätäyteaineita, kuten pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten lak-35 toosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä. Tabletit, jotka 3991 9 8 sisältävät kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, voidaan muodostaa tavallisilla tablettikantimilla, kuten laktoosilla, sakkaroosilla ja maissitärkkelyksellä yhdessä sideaineiden, kuten akaasian, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, 5 hajoamisaineiden, kuten perunatärkkelyksen tai alginiini-hapon kanssa ja voiteluaineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten tuskaisuutta lievittävä tai korkeaa verenpainetta alentava 10 riittävä määrä yhdistettä on alueella noin 0,005 - 10 mg/kg potilaan kehon painoa päivässä, edullisesti noin 0,05 - 5 mg/kg potilaan kehon painoa päivässä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen yhdistelmä annosyksikkömuodossa sisältää 0,1 - 10 mg aktiivista aineosaa, ja voidaan antaa 15 kerran tai useampia kertoja päivässä.
Yhdisteitä voidaan antaa injektoitavina annoksina yhdisteen suspensiota tai liuosta fysiologisesti hyväksyttävässä liuottimessa yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa tai ilman sitä. Sopivia liuottimia tai kantajia ovat 20 steriilit liuokset, kun vesi tai öljy, yhdessä pinta-ak-tiivisten aineiden tai muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden lisäyksen kanssa tai ilman sitä. Kuvaavia erilaisia öljyjä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön toteutuksessa, ovat petroli-, eläin-, kasvi- tai synteet-25 tistä alkuperää olevat öljyt, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy ja mineraaliöljy. Yleensä vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi ja vastaavat sokeriliuokset, etanoli ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleenigly-koli, ovat edullisia nestekantajia erityisesti injektoita-30 vaa liuosta varten.
Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen esillä olevaa keksintöä, mutta niitä ei ole tarkoitettu keksintöä millään tavalla rajoittaviksi.
I! . 3991 9 9
Esimerkki I
ΓΎ°Ί νη / c"3 ch2nh-(ch2)4-n.c' y- CHa % 0 2-{4-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyy-1iamino]butyy1i-imino}tetrahydro-4,4-dimetyy1i - 6H-10 1,3-tiatsin-6-oni-oksalaatti N-bentsyyli- (2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yyli) -metyyliamiini
Seosta, jossa on (2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyliamiinia (4,13 g), bentsaldehydiä (2,65 g) ja 15 metyleenikloridia (25 ml), sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa ja metyleenikloridi poistetaan haihduttamalla. Jäännösliuosta etanolissa (30 ml) hydrataan atmosfäärin paineessa ja huoneen lämpötilassa metaanisulfo-nihapon (2,4 g) ja 10-%:isen palladium/hiilen (0,4 g) läs-20 näollessa. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulutettu (510 ml), liuos suodatetaan, etanoli poistetaan haihduttamalla, jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja saatu liuos uutetaan eetterillä. Kuivan eetteriuutteen haihduttaminen antaa öl-25 jymäisen jäännöksen N-bentsyyli-(2,3-dihydro-l,4-bentso- dioksin-2-yyli )metyyliamiinia (5,9 g).
N-bentsyyli-4-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yy-li Jmetyyliaminobutyronitriili
Seosta, jossa on N-bentsyyli-(2,3-dihydro-l,4-bent-:· 30 sodioksin-2-yyli)metyyliamiinia (5,9 g), 4-klooributyro- nitriillä (3,2 g), natriumkarbonaattia (2,8 g) ja isobuta-nolia (30 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 64 tuntia. Reaktioseos väkevöidään kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös jaetaan seokseen, jossa on etyyliasetaattia ja 35 vettä. Etyyliasetaattifraktiot puhdistetaan käyttäen 10 8991 9 flash-kromatografiaa piihappopylväällä ja käyttäen etyyli-asetaatti/heksaania (30:70) eluenttina, jolloin saadaan N-bentsyyli-4-( 2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yyli )metyy-liaminobutyronitriili, öljynä (5,3 g).
5 N-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yylimetyyli)- 1,4-diaminobutaani
Liuosta, jossa on edellä valmistettua butyronitrii-liä (5,3 g) etanolissa (50 ml), joka sisältää metaanisul-fonihappoa (3,28 g), hydrataan atmosfäärin paineessa ja 10 huoneen lämpötilassa, ensin platinaoksidin (Adams; 0,5 g) läsnäollessa. Hydrauksen päätyttyä (3 mol H2:ta) liuos suodatetaan, väkevöidään ja jäännös tehdään vahvasti emäksiseksi lisäämällä vesipitoista natriumhydroksidia. Tuote uutetaan metyleenikloridilla ja liuotin haihdutetaan, jol-15 loin saadaan N-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yylimetyy-li)-1,4-diaminobutaani, öljynä (2,55 g).
2-{4-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyy-1iamino]butyy1i-imino}tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H- 1,3-tiatsin-6-oni-oksalaatti 20 Seosta, jossa on edellä saatua diamiinia (0,95 g), 2-etoksikarbonyyli-l,1-dimetyylietyyli-isotiosyanaattia (0,58 g), joka on valmistettu kuten esimerkissä II, ja metyleenikloridia (5 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin haihdutetaan, jäännöstä käsitellään 25 eetteripitoisella oksaalihapolla ja sakka uudelleenkitey-tetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan haluttu 2-{4-[ ( 2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yyli )metyyliamino]butyy-li-imino}tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H-l,3-tiatsin-6-oni-oksalaatti (0,67 g); sp. 210 °C.
30 Esimerkki II
/=** / s NH CH3 CH;j 35 0
II
n 39919 2-{4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli-imino}tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H-l,3-tiatsin-6-oni (ei kaavan 1 mukainen yhdiste) Etyyli-2-etoksikarbonyyli-l,1-dimetyyli-isotiosya-5 naatti
Liuos, jossa on hiilidisulfidia (4,1 g) metyleeni-kloridissa (20 ml) lisätään sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on etyyli-3-amino-3-metyylibutyraattia (7,8 g) tri-etyyliamiinin (5,5 g) ja metyleenikloridin (30 ml) seok-10 sessa -10 °C:ssa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, jäähdytetään 0 °C:ssa ja käsitellään etyyli-klooriformiaatilla (5,85 g). Sekoituksenalaisen seoksen lämpötilan annetaan kohota 20 °C:seen 20 minuutin aikana ja sitä käsitellään liuoksella, jossa on trietyyliamiinia 15 (5,5 g) metyleenikloridissa (30 ml). Sekoittamista jatke taan vielä ylimääräiset 30 minuuttia. Seos pestään 5-%:isella NaOH-liuoksella, 5-%:isella HCl-liuoksella ja vedellä, kuivataan ja tislataan. Yhdiste, etyyli-2-etoksi-karbonyyli-1,1-dimetyyli-isotiosyanaatti (5,2 g), otetaan 20 talteen 80 - 85 °C:ssa/l mm.
2-{4- [4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli]butyyli-imino}tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H-l,3-tiatsin-6-oni
Seosta, jossa on etyyli-2-etoksikarbonyyli-l,1-di-25 metyyli-isotiosyanaattia (1,87 g), 4-[(2-pyrimidinyyli)- : l-piperatsinyyli]butyyliamiinia (2,45 g) ja metyleeniklo- ridia (10 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaksi tun-tia. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännös uudel-leenkiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan haluttu 30 2-{4-[4-( 2-pyrimidinyyli )-l-piperatsinyyli]butyyli-imino}- tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H-l,3-tiatsin-6-oni (3,1 g), jonka sulamispiste on 148 °C.
Esimerkki III
3991 9 12
N nhC^X
5 Onwn-<ch^-n fjr
II
O
2-{4- [4- (2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli-imino}tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H-l,3-tiatsin-6-10 oni (ei kaavan 1 mukainen yhdiste)
Syklopentyyli-2-etoksikarbonyyli-l, 1-dimetyyli-iso-tiosyanaatti
Seuraten pääosin samaa menetelmää kuin esimerkissä Il ja käyttäen etyyli-3-amino-syklopentyyliasetaattia (15 15 g), hiilidisulfidia (6,9 g), trietyyliamiinia (2 x 8,86 g) ja etyyliklooriformiaattia (9,52 g), saatiin haluttu syk-lopentyyli-l-etoksikarbonyylimetyyli-isotiosyanaatti (2,8 g), joka tislautui 102 - 107 °C:ssa/l mm.
2-{ 4- [ 4- (2-pyrimidinyyli) -1-piperatsinyyli] butyyli-20 imino}tetrahydro-4,4-dimetyyli-6H-l,3-tiatsin-6- oni
Seosta, jossa oli 1-etoksikarbonyylimetyylisyklo-pentyyli-isotiosyanaattia (1,4 g), 4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyylibutyyliamiinia (1,61 g) ja metyleenikloridia 25 (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia.
Kaliumtert-butoksidia (0,1 g) lisättiin ja sekoituksen-alaista seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ylimääräinen tunti. Vedellä pesemisen jälkeen jäähdytetty mety-leenikloridiliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudel-30 leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-{4-[4— (2-pyrimidinyyli )-1-piperatsinyyli jbutyyli-imino}tetrahydro-4, 4-dimetyyli-6H-1,3-tiatsin-6-oni (2 g), jonka sulamispiste on 128 - 129 °C.
li 13 99919
Esimerkki IV
Tuskaisuutta lievittävien ominaisuuksien määrittäminen in vitro 5-HTU-sitoutumisen kautta 5-ΗΤ1Λ:η tunnistuskohdat radioligandisitomistutki-5 muksissa suoritetaan seuraavalla tavalla.
Urospuolisen normaaliverenpaineisen Sprague-Dawley-rotan etuotsa-aivokuori leikellään, jäähdytetään nestemäisessä typessä ja sitä säilytetään -20 °C:ssa käyttöä varten. 4-8 rotan kudokset yhdistetään ja homogenoidaan 70 10 tilavuuteen Tris-HCl-puskuria (50 mM; pH 7,7) käyttäen kinemaattista Polytronia (asetettuna 2/3 maks. nopeuteen; 20 s). Homogenaatti sentrifugoidaan (36 500 x g; 10 min), pelletti uudelleenhomogenoidaan samaan tilavuuteen puskuria ja menetelmä toistetaan vielä kaksi kertaa. Toisen ja 15 kolmannen sentrifugoinnin välillä kudoshomogenaattia inku- boidaan 37 °C:ssa 10 minuuttia. Lopullinen pelletti suspen-doidaan samaan tilavuuteen Tris-puskuria, joka sisältää 10 M pargyliiniä, 5,7 mM CaCl2:ta ja 0,1 % askorbiinihap-poa. Tätä suspensiota inkuboidaan sitten jäissä sidosana-20 lyysikäyttöä varten.
Kudoshomogenaattia (0,7 ml), radioaktiivista ligan-dia (0,1 ml) ja tarkoituksenmukaista väkevyyttä testiyh- ·;-· distettä (0,1 ml) inkuboidaan yhdessä puskurin kanssa lo- pulliseen 1 ml:n tilavuuteen 37 °C:ssa 15 minuuttia. Inku-
25 boinnit päätetään nopealla suodattamisella Whatman GF/B
-suodattimien läpi, mitä seuraa kolme pesua 5 ml:11a jääkylmää Tris-HCl-puskuria (50 mM; pH 7,0). Radioaktiivisuus mitataan Aquasol-Z -tuikenesteeseen (NEN) uuttamisen 45 -50 %:n tehokkuudella. Käytetty radioligand! merkitsee 30 5-HTlÄ-tunnistuskohdat ja sen väkevyys on [3H]-8-hydroksi- 2-(di-n-propyyliamino] tetraliini, [3H]-8-OH-DPAT, 1 mM.
Seuraten pääosin edellä esitettyä menetelmää testattiin seuraavat yhdisteet. Tulokset ilmaistaan pIC50-ar-voina (log10-väkevyydet testiyhdistettä, joka estää spesi-35 fistä sitoutumista 50 %:lla).
14 3991 9
Testiyhdiste δΗΤ^-sitoutumisetfiniteetti
Rotan aivokuori
Buspironi 7,52
Esimerkki I 8,55 5 Esimerkki II 7,32
Esimerkki III 6,78
II
Claims (1)
- is '39 91 9 Patenttivaatimus Menetelmä verenpainetta alentavan aromaattisen -alkyyli-iminotetrahydro-6H-l, 3-tiatsin-6-onin valmista-5 miseksi, jolla on kaava xV "* X-(CH2)n-N=C R· (1) 10 p o 15 jossa n on kokonaisluku 2-5; R, ja R2 ovat kumpikin metyyli tai yhdessä muodostavat tetrametyleeni- tai pentame-tyleenirenkaan; X on radikaali 2° tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 3-isotiosyaanipropionihapon alkyyliesteri, jolla on kaava R, CH2COOR3 rX Nv‘N=C=S :·.· 30 kondensoidaan liuoksessa kaavan H2N(CH2)nX mukaisen amiinin kanssa, jolloin R2, R2, X ja n ovat edellä määriteltyjä ja R3 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, jolloin muodostuu 3-[(N-alkyyli)tioureido]propionihapon al-35 kyyliesteri, jolla on kaava ie 8 991 9 R, CHXOOR, Rj^ N-C-NH(CH2)nX S 5 saadun N-aromaattisen tiourea-alkyyliesterin annetaan spontaanisti syklisoitua ja haluttu -alkyyli-iminotetra-hydro-6H-l,3-tiatsin-6-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola eristetään. 10 II 17 3991 9 Förfarande för framställning av en blodtrycksänkan-de aromastisk cj-alkyliminotetrahydro-6H-l,3-tiazin-6-on 5 med formeIn NH R, X-(CH2)n-N=C X R: (D 10 'n o 15. vilken n är heltalet 2-5, Rx och R2 är vardera metyl eller tillsammans bildar en tetrametylen- eller pentamety-lenring, X är radikalen 20 0^0^~CH,'NH' eller för framställning av dess farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt, kännetecknat därav, att en 25 alkylester av 3-isotiocyanopropionsyra med formeln R, CHjCOOR, : ·· s X C • : / \ r2 n=c=s 30 kondenseras i lösning med en amin enligt formeln H2N(CH2)nX, varvid Rlr R2, X och n är som ovan definierats och R3 är en nedre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, varvid en alkylester av 3-[(N-alkyl)tioureido]propionsyra med 35 formeln bildas 3991 9 18 CH2COOR, C / \ R2 N-C-NH(CH2)nX ij s 5 den erhällna N-aromatisk tioureaalkylester tilläts sykli-sera spontant och den önskade CtKalkyliminotetrahydro-6H- 1,3-tiazin-6-onen eller dess farmaceutiskt godtagbara sy-radditlonssalt isoleras. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83627586A | 1986-03-05 | 1986-03-05 | |
| US83627586 | 1986-03-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870924A0 FI870924A0 (fi) | 1987-03-03 |
| FI870924A FI870924A (fi) | 1987-09-06 |
| FI89919B FI89919B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89919C true FI89919C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=25271603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870924A FI89919C (fi) | 1986-03-05 | 1987-03-03 | Foerfarande foer framstaellning av en blodtrycksaenkande aromatisk -alkyliminotetrahydro-6h-1,3-tiazin-6-on |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0236931B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0667933B2 (fi) |
| KR (1) | KR900000676B1 (fi) |
| CN (1) | CN1021825C (fi) |
| AR (1) | AR241162A2 (fi) |
| AT (1) | ATE99309T1 (fi) |
| AU (1) | AU589256B2 (fi) |
| CA (1) | CA1288101C (fi) |
| DE (1) | DE3788581T2 (fi) |
| DK (1) | DK111887A (fi) |
| ES (1) | ES2061445T3 (fi) |
| FI (1) | FI89919C (fi) |
| HU (1) | HU201546B (fi) |
| IL (2) | IL81718A0 (fi) |
| NO (1) | NO166182C (fi) |
| PH (1) | PH25227A (fi) |
| PT (1) | PT84406B (fi) |
| ZA (1) | ZA871449B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| AR241161A1 (es) * | 1984-07-30 | 1991-12-30 | Merrelll Dow Pharmaceuticals I | "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida" |
-
1987
- 1987-02-27 ZA ZA871449A patent/ZA871449B/xx unknown
- 1987-02-27 PH PH34939A patent/PH25227A/en unknown
- 1987-03-01 IL IL81718A patent/IL81718A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-02 AU AU69605/87A patent/AU589256B2/en not_active Ceased
- 1987-03-03 AR AR30689087A patent/AR241162A2/es unknown
- 1987-03-03 IL IL81738A patent/IL81738A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 FI FI870924A patent/FI89919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 EP EP87103078A patent/EP0236931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-04 DK DK111887A patent/DK111887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-04 PT PT84406A patent/PT84406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 KR KR1019870001907A patent/KR900000676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 NO NO870889A patent/NO166182C/no unknown
- 1987-03-04 DE DE87103078T patent/DE3788581T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 AT AT87103078T patent/ATE99309T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 HU HU87905A patent/HU201546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 CA CA000531104A patent/CA1288101C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 ES ES87103078T patent/ES2061445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 JP JP62048998A patent/JPH0667933B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-05 CN CN87101690A patent/CN1021825C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL81738A0 (en) | 1987-10-20 |
| KR870008887A (ko) | 1987-10-21 |
| FI870924A0 (fi) | 1987-03-03 |
| FI89919B (fi) | 1993-08-31 |
| DK111887A (da) | 1987-09-06 |
| IL81718A0 (en) | 1987-10-20 |
| FI870924A (fi) | 1987-09-06 |
| HU201546B (en) | 1990-11-28 |
| EP0236931A3 (en) | 1990-01-17 |
| JPH0667933B2 (ja) | 1994-08-31 |
| ES2061445T3 (es) | 1994-12-16 |
| CA1288101C (en) | 1991-08-27 |
| ZA871449B (en) | 1987-08-20 |
| EP0236931A2 (en) | 1987-09-16 |
| AU589256B2 (en) | 1989-10-05 |
| PT84406A (en) | 1987-04-01 |
| ATE99309T1 (de) | 1994-01-15 |
| EP0236931B1 (en) | 1993-12-29 |
| CN87101690A (zh) | 1987-12-30 |
| DE3788581T2 (de) | 1994-04-28 |
| AU6960587A (en) | 1987-09-10 |
| PT84406B (pt) | 1989-10-04 |
| KR900000676B1 (ko) | 1990-02-02 |
| NO166182B (no) | 1991-03-04 |
| DE3788581D1 (de) | 1994-02-10 |
| HUT47105A (en) | 1989-01-30 |
| AR241162A2 (en) | 1991-12-30 |
| NO870889D0 (no) | 1987-03-04 |
| JPS62221683A (ja) | 1987-09-29 |
| DK111887D0 (da) | 1987-03-04 |
| PH25227A (en) | 1991-03-27 |
| CN1021825C (zh) | 1993-08-18 |
| NO166182C (no) | 1991-06-12 |
| NO870889L (no) | 1987-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88390B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-1,2-benzotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxidderivat | |
| AU665366B2 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists | |
| US6579892B1 (en) | Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity | |
| HU197002B (en) | Process for producing glutarimide derivatives | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| CA2263340A1 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| RU2135503C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло (3.2.0)гептана или их соли с физиологически совместимыми кислотами | |
| WO1998006717A9 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| AU671141B2 (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US6221871B1 (en) | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands | |
| KR20000005505A (ko) | 피페리딘 및 피롤리딘 | |
| US6245768B1 (en) | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| FI89919C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en blodtrycksaenkande aromatisk -alkyliminotetrahydro-6h-1,3-tiazin-6-on | |
| WO1998029410A1 (en) | 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CA1286667C (en) | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives | |
| EP1027347A2 (en) | 3-aminoalkylamino-2h-1,4-benzoxa(thia-)zines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03275673A (ja) | 縮合７員環系化合物 | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6432946B1 (en) | 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5744472A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5656632A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4704389A (en) | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives | |
| JP2002538154A (ja) | セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体 | |
| NL192820C (nl) | Guanidinederivaten en farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die een dergelijk derivaat bevatten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |