FI88390B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-1,2-benzotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-1,2-benzotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88390B FI88390B FI870926A FI870926A FI88390B FI 88390 B FI88390 B FI 88390B FI 870926 A FI870926 A FI 870926A FI 870926 A FI870926 A FI 870926A FI 88390 B FI88390 B FI 88390B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzoisothiazol
- methyl
- compounds
- aminoalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-aminoalkyyli-l,2- bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidijohdannaisten val mistamiseksi 1 88390 5 Tämä keksintö koskee eräitä aromaattisia 2-amino- alkyyli-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidijohdannaisia ja niiden käyttöä ahdistusta lievittävinä ja verenpainetta alentavina aineina.
Ahdistus on määritelty johonkin tulevaan tapahtu-10 maan kohdistuvaksi peloksi tai huoleksi. Useimmilla, ellei kaikilla, ihmisillä esiintyy silloin tällöin joitakin ahdistuksen oireita reaktioina sopiviin ärsykkeisiin. Joillakin yksilöillä nämä reaktioina elämän jokapäiväisiin paineisiin esiintyvät ahdistuksen tai paniikin tun-15 teet voivat olla musertavia ja tehdä yksilöstä yhteiskunnan tuottamattoman jäsenen. Vaikka yksilöiden ryhmäterapia onkin edullinen ensisijainen hoitomuoto, kemo-terapeuttisten aineiden käyttö on osoittautunut hyödylliseksi apukeinoksi ahdistuksen hoidossa tehdessään 20 vakavasta ahdistuksesta kärsivälle yksilölle mahdolliseksi saavuttaa uudelleen produktiivinen tila yksilön saadessa samanaikaisesti osakseen psykoterapiaa.
: Bentsodiatsepiinien ryhmään kuuluvat yhdisteet · ovat nykyisin parhaita terapeuttisia aineita ahdistuk- ' - 25 sen hoidossa. Erityisesti klooridiatsepoksidia, diatse- : ·.. paamia ja oksatsepaamia käytetään yleisesti. Tähän ryhmään kuuluvilla yhdisteillä on suuri vaara tulla väärinkäytetyiksi, erityisesti hoitoa saavien potilaiden piirissä. Lisäksi bentsodiatsepiineilla on yleisesti ei-toivottuja 30 sedatiivisia vaikutuksia sekä toimintaa heikentäviä vuorovaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, mukaan luettuna esimerkiksi alkoholi.
Patentin hakijat ovat nyt löytäneet ryhmän uusia, ahdistusta lievittäviä, aromaattisia 2-aminoalkyyli-l,2-35 bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidijohdannaisia, joilla ei yleensä ole bentsodiatsepiinien ei-toivottuja vai- 2 88390 kutuksia. Tämän keksinnön mukaisesti käytettyinä tässä esitetyt yhdisteet auttavat sellaisten oireiden kuin pelko, huolestuneisuus, levottomuus, jännitys, stressi ja neuroottinen masennus lievityksessä ja ovat käyttökelpoi-5 siä eräiden persoonallisuushäiriöiden lievityksessä. Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita verenpainelääkkeitä, joilla on verenpainetta alentava vaikutus sellaisen tarpeessa olevissa potilaissa.
Tämä keksintö koskee aromaattisten 2-aminoalkyyli-10 1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidijohdannaisten ryhmää, jolla on yleiskaava (1), 0 15 χ-<™2>η-Ο0 Π>
S
o o jossa X on jokin ryhmistä “ oCXv- bgO-1.
* 0 I
25 > H
Γ JT -j-CH2-NH- H
"l I2 .
30 feX
£γτ™2“2'ν'
N
i
H
35 3 88390 n on kokonaisluku 2-5; A ja B ovat kumpikin happi, rikki tai NR', jossa R1 on vety tai metyyli; R^ on vety, hydr-oksyyli tai metoksyyli; ja R2 on vety tai metyyli; sekä kyseisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä 5 happoadditiosuoloja.
Tämä keksintö koskee myös menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi sekä niiden käyttöä ahdistusta lievittävinä ja verenpainetta alentavina aineina.
Tässä käytettynä ilmaisulla "farmaseuttisesti hy-10 väksyttävät happoadditiosuolat" tarkoitetaan mitä tahansa kaavan (1) esittämien emäksisten yhdisteiden myrkyttömiä, orgaanisia tai epäorgaanisia happoadditiosuoloja. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosfo-15 rihappo sekä happamat metallisuolat, kuten natriummonove- tyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat etikka-, glykoli-, maito-, palo-2Q rypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, : viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimale- : iini-, bentsoe-, p-hydroksibentsoe~, fenyylietikka-, ka- neli-, salisyyli- ja 2-fenoksibentsoehappo sekä sulfoni--·- hapot, kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulf- - 25 onihappo. Voidaan muodostaa joko mono- tai dihapposuoloja, *. . ja sellaiset suolat voivat olla joko hydratoituneessa tai ' suurin piirtein vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yh disteiden happoadditiosuolat ovat kiteisiä aineita, jotka \ ·. liukenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaani- 3Q siin liuottimiin. Lisäksi sellaisilla suoloilla on vapai- ____: siin emäsmuotoihinsa verrattuna yleensä korkeampi sula- ____. mispiste ja suurempi kemiallinen stabiilisuus.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvien yhdisteiden eril-lisiä alaryhmiä ovat seuraavat: 4 88390 2-/£ϋ -/”(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli- · ciraino7alkyyli7-l, 2-bentsoisotiatsol-3 (2H) -oni-1,1-dioksidit 0 5 CC }cH^H-<CH2)n-0Q) ua) 0 s -f· ^ 0 o 2-/ UJ -/(2,3-dihydro-l, 4-bentsoksatin-3-yyli) metyylikö amino/alkyyliZ-l,2-bentsoisotiatso]-3(2H)-oni-1,1-dioksidit 0 CX )-CH2NH-(CH2)n-{_jQ (lb) s s 15 * ^ 1 0 0 2-/(¾. -/(2,3-dihydro-l, 4-bentsoditin-2-yyli) metyyliamino/-alkyyli7~l, 2-bentsoisotiatso1-3(2H)-oni-1,1-dioksidit 0 ζΧ XH2NH-(CH2)n-OX) <lc> s s 0 0 2-/to -/(2,3-dihydro-l, 4-bentsoksatin- 3-yyli) me tyyli aming7“ 25 alkyyli'/-l, 2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit 0 ζχ ΊθΗ2ΝΗ-(ΟΗ2)η-{^0 (Id) NH s S’ ** 30 __ 0 0 2-/4:-/(2,3-dihydrokinatsolin-2-yyli) metyyliamino7alkyyli7" 1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit 0
αΝΗ II
XcH2NH-(CH2)n-OQ] <le)
NH S
0 0 5 88390 2-//<-' -£{ 2,3-dihydronaf tOj/ί ,2-b7/I , 4/dioksin -2-yyli)met-yyliamin«27alkyyli7-l, 2-bentsoisotiatsol-3 (2H) -oni-1,1-dioksidit 0 5 0 ® XX 3-CH2NH-<CH2>n-OQ (If) u 0 (Tähän alaryhmään kuuluvissa yhdisteissä substituentti 10 voi sijaita joko dioksiinirenkaan 2- tai 3-asemassa) 2/Ja.' -,/substituoitu- (indol-3-yyli) etyyliaminq7alkyyli7- 1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit 0 »! R2 1 15 j^°H2cHA<cHA<X) a<” 0 0 2~lyJ -(substituoitu 1,2,3,4-tetrahydro- /^-karbolinyyli)-alkyyli/-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit 20 R 0 ÖXO-n^n-CO (lh>
S
✓ V
o o 25 ja 2-/tc'- (substituoitu tetraliini-2-amino)alkyyli7_l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidit
O
R1 r2 I
V 30 .^XX”!(CH2>"’CO (li> o* \
Erään edullisen, tämän keksinnön mukaisen ala-" ryhmän muodostavat sellaiset kaavaa (lh) vastaavat yh disteet, joissa alkyyliketju on terminaalisesta substi-·. · 35 tuoitu substituoidulla 1,2,3,4-tetrahydro-^ -karboliini- rengasrakenteella.
6 88390
Vielä edullisemman, tämän keksinnön mukaisen alaryhmän muodostavat sellaiset kaavaa (lf) vastaavat yhdisteet, joissa alkyyliketju on terminaalisesta substituoi-tu 2,3-dihydronafto/i,2-b7/l,47dioksin-2-yyli- tai -3-5 yylirengasrakenteella.
Edullisimpia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavaa (la) vastaavat yhdisteet, joissa alkyyliketju on terrainaalisesti substituoitu 2,3-dihydro- 1,4-bentsodioksin-2-yylirengasrakenteella.
10 Alkyleeniryhmä, josta on edellä käytetty merkin tää -(CH-) -, voidaan katsoa yhdistäväksi sillaksi, joka fr il erottaa toisistaan kulloinkin kysymyksessä olevat kaksi terminaalista heterosyklistä rengasrakennetta. Kuten mainittiin, symboli n voi tarkoittaa mitä tahansa kokonais-15 lukua kahdesta viiteen. Sellaiset alkyleeniryhmät, joissa n on 2-4, ovat edullisia tämän keksinnön mukaisia ryhmiä.
Aromaattisia 2-aminoalkyyli-l,2-bentsoisotiatsol-3 (2H)-oni-1,1-dioksidijohdannaisia, jotka vastaavat kaa-20 vaa (1), voidaan valmistaa tavanomaisin, alan ammatti- ihmisille tutuin menettelytavoin. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siten valmistaa kondensoimalla sopiva nukleofiilinen amiini, joka vastaa kaavaa (2), N-alkyyli-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi-25 substraatin kanssa, joka vastaa kaavaa (3), kuten alla on esitetty: 0 0
I II
: ^ x-H ♦ ‘.-(cha-OO ^ χ-(™Α-ζ)0 0 0 0 0 (2) (3) (1) 35 jossa reaktiokaaviossa X ja n ovat kaavan (1) yhteydessä 7 88390 eitettyjen määritelmien mukaisia ja symboli L tarkoittaa sopivaa irtoavaa ryhmää, kuten klooria, bromia, jodia, mesylaattia tai tosylaattia.
Sellainen nukleofiilinen kondensaatio toteutetaan 5 edullisesti antamalla suunnilleen ekvivalenttisten moo- limäärien nukleofiiliä (2) ja substraattia (3) reagoida keskenään noin 1-24 tunnin ajan kulloinkin käytettävistä lähtöaineista riippuen. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin 25°C:sta 140°C:seen. Edullisesti reaktio toteu-10 tetaan 60-125°C:n lämpötilassa.
Lisäksi reaktio toteutetaan edullisesti jonkin tertiaarisen orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin tai pyridiinin, tai jonkin epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, ollessa mukana.
15 Koska käytettävät lähtöaineet ovat tavallisesti kiteisiä aineita, liuottimien käyttö on edullista. Sopivia liuottimia ovat mitkä tahansa inertit liuottimet, edullisesti sellaiset, joiden kiehumispiste on alueella 60-150°C. Voidaan siten käyttää edullisesti esimerkiksi 20 sellaisia liuottimia kuin petrolieetterit; klooratut hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, etyleenikloridi, mety-leenikloridi ja kloroformi; klooratut aromaattiset yhdis-teet, kuten 1,2,4-triklooribentseeni ja 1,2-diklooribents-eeni; rikkihiili; eetteriliuottimet, kuten dietyylieet-'·" 25 teri, tetrahydrofuraani ja 1,4-dioksaani; aromaattiset : ·· liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; sekä alkoholiliuottimet, kuten etanoli. Erityisen edullisia liuottimia ovat sellaiset, joiden tiedetään edistävän nukleofiilisiä reaktioita, kuten dimetyylisulfoksidi ja : : : 30 dimetyyliformamidi.
Kaavaa (1) vastaavat tuotteet voidaan eristää sopivia, alan ammatti-ihmisten käytettävissä olevia menettelytapoja käyttäen. Niinpä reaktioseos voidaan esimerkik-: ' . si suodattaa kiinteiden aineiden poistamiseksi, ja suo- : ; 35 dos voidaan sen jälkeen haihduttaa vaikuttavan aineosan 8 88390 saamiseksi talteen. Kaavaa (1) vastaavat yhdisteet voidaan edelleen puhdistaa kiteyttämällä ne uudelleen puhdistaa kiteyttämällä ne uudelleen tai muodostamalla niistä pikriini- tai oksaalihappokomplekseja ja käyttä-5 mällä hyväksi niitä.
Kaavan (2) esittämät nukleofiiliset primaariset amiinit ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tai kirjallisuudessa aikaisemmin kuvattuja yhdisteitä. Symbolilla X, jossa 1*2 on vety, merkittyjä primaarisia amii-10 neja voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa helposti vastaavia syaanijohdannaisia pelkistämällä. Esimerkiksi yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (2), jossa X tarkoittaa ryhmää OOu jossa A ja B ovat edellä kaavan (1) yhteydessä esitetyn määritelmän mukaisia, valmistetaan siis pelkistämällä vastaava syaanijohdannainen (4), joka on esitetty alla: 20 (XX o»
Sellainen pelkistys voidaan toteuttaa monia erilaisia reagenssisysteemejä hyväksi käyttäen, esimerkik-25 si katalyyttisellä pelkistyksellä, jossa käytetään vety-kaasua yhdessä katalyyttisen metallin, kuten hiilikanto-aineella olevan palladiumin, Räney-nikkelin, platinan, rodiumin, ruteniumin tai platinaoksidin, kanssa. Lisäksi voidaan edullisesti käyttää sellaisia reagensseja 3q kuin diboraani ja natriumboorihydridi, liukenevilla metalleilla pelkistystä, jossa käytetään litiumia, natriumia, kaliumia, kalsiumia, sinkkiä, magnesiumia, tinaa tai rautaa nestemäisessä ammoniakissa tai pienen molekyy-lipainon omaavassa alifaattisessa amiinissa tai natrium-, 35 alumiini- tai sinkkiamalgaamia, sinkkiä, tinaa tai rau- 9 88390 taa hydroksyyliryhmiä sisältävässä liuottimessa tai mi-neraalihapon vesiliuoksen ollessa mukana, tai litiumalu-miinihydridiä.
Kaavaa (2) vastaavia nukleofiilejä, joissa X on 5 ryhmä CXbV/™1- voidaan valmistaa antamalla vastaavien syaaniyhdisteiden !0 reagoida ekvivalenttiseen moolimäärään nähden 1-2-kertai- sen määrän kanssa litiumalumiinihydridiä jossakin sopivassa liuottimessa. Edullisesti hydridiä käytetään noin 1,5-kertaisesti ekvivalenttiseen moolimäärään nähden. Reaktion annetaan jatkua noin 30 minuutista noin 24 tun-15 tiin. Edullisesti käytetään noin 1-5 tunnin reaktioaikaa kulloinkin käytettävistä lähtöaineista, liuottimesta ja lämpötilasta riippuen. Sopiva lämpötila vaihtelee -78°C: sta 60°C:seen ja on edullisesti noin 20°C. Sopivia liuottimia ovat dietyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF), 1,4-20 dioksaani, 1,2-dimetoksietaani (DME), diglyymi ja aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni.
Kaavaa (2) vastaavia sekundaarisia nukleofiilisiä amiineja, joissa X on jompikumpi ryhmistä
" 25 R
*1 V'N—CH,CH,-N- p ΓΤ ' 3a \ R2 ;: - * öcr ja R2 on muu kuin vety, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaava primaarinen amiini suoraan jollakin sopivalla alkyylihalogenidilla, -tosylaatilla tai -mesylaatilla I'-'- 35 jossakin sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, 10 88390 vähintään yhden ekvivalentin orgaanista tai epäorgaanista emästä, kuten kaliumkarbonaattia, tai emäsylimäärän ollessa mukana.
Monet kaavaa (4) vastaavista syaanijohdannaisista 5 ovat tunnettuja yhdisteitä. Vaihtoehtoisesti näitä yhdisteitä voidaan valmistaa alla kuvatulla tavalla. Niinpä esimerkiksi käytettäessä samaa esimerkkiä kuin edellä yhdisteen (5) ,
aA-H
(5)
B-H
jossa A ja B ovat edellä esitetyn kaltaisia, annetaan reagoida 2-bromi- tai edullisesti 2-klooriakryylinitrii-lin kanssa. Suunnilleen ekvivalenttiset moolimäärät kaa-25 vaa (5) vastaavaa yhdistettä ja halogeeniakryylinitrii-liä sekoitetaan ekvivalenttiseen moolimäärään nähden 2-kertaiseen määrään tai vieläkin suurempaan määrään emästä, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaattia, jossakin sopivassa liuottimessa. Reaktion annetaan jatkua 0°C:n ja 2o reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa noin 1-24 tuntia. Käytettäviksi soveltuvia liuottimia ovat dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi; asetoni; klooratut hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, kloroformi ja metyleenikloridi; eetteri]iuottimet, kuten di-25 etyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) ja diglyymi; aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni; sekä alkoholiliuottimet, kuten metanoli ja etanoli.
Symbolien A ja B tarkoittaessa eri atomeja saadaan tuoteseos. Nämä seokset voidaan jakaa helposti komponent-30 teihinsä, ja komponentit voidaan puhdistaa menetelmin, jotka ovat alan ammatti-ihmisten keskuudessa yleisesti tunnettuja, kuten kromatografisesti käyttäen adsorbent-tina silikageeliä tai jakokiteyttämällä. Lisäksi, kun kaavaa (1) vastaavan yhdisteen R^- tai R2-substituentti 35 on hydroksyyli, kyseinen hydroksyyliryhmä on suojattava n 88390 ennen edellä esitetyn, 3-bromi- tai 2-klooriakryylinit-riilin kanssa tapahtuvan kondensaatioreaktion toteuttamista. Sopivia suojausryhmiä ovat bentsyyli- ja metyyli-ryhmä. Myöhemmin nämä suojausryhmät poistetaan vastaavien 5 nukleofiilisten amiinien, jotka vastaavat kaavaa (2), muodostamiseksi. Sellaisten suojausryhmien poisto voi tapahtua millä tahansa sopivalla keinolla, joka on alalla yleisesti tunnettu, kuten esimerkiksi pelkistämällä bentsyyli-ryhmä katalyyttisesti, käsittelemällä jollakin hapolla, ku-10 ten bromivetyhapolla, tai käsittelemällä booritribromi-dilla.
Kaavaa (3) vastaavat yhdisteet ovat pohjimmiltaan sakariinin N-alkyylijohdannaisia. Kaavaa (3) vastaavien yhdisteiden irtoavat ryhmät L voivat olla mitä tahansa alan 15 ammatti-ihmisille tuttuja ryhmiä, esimerkkeinä tosylaatti (OTS), mesylaatti (OMS), jodidi, bromidi, kloridi ja hydr-oksyyliryhmä. Kaavaa (3) vastaavia substraatteja,joissa L on bromidi tai jodidi, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa dihalogeenialkaania yhdellä ekvivalentilla saka-20 riinin natriumsuolaa jossakin sopivassa liuottimessa noin 100°C:n lämpötilassa noin 1 tunnin ajan seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti: 0
Il
Hal-(CH2)n-Hal + Na-N^]f^) __
O 25 X " O
0 0 II
(6) (7) : 00 30 (3) jossa reaktiokaaviossa symboli Hai tarkoittaa klooria, ·; 35 bromia tai jodia. Sopivia liuottimia ovat dimetyyliform- 12 88390 amidi; dimetyylisulfoksidi; asetoni; aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; sekä eetteri-liuottimet, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) ja 1,2-dimetoksietaani (DME).
5 Yhdisteillä, jotka vastaavat kaavaa (1), on hyödyl lisiä ahdistusta lievittäviä ja verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Ahdistusta lievittävät ominaisuudet osoitetaan 5-HTlÄ:n reseptorisitoutumista selvittävillä in vitro tutkimuksilla; ks Middlemiss et ai., Eur. J. Pharmacol. 90 10 (1983) 151-153 ja Glaser et ai., Arch. Pharmacol. 329 (1985) 211-215. Tässä esitettyjen yhdisteiden verenpainetta alentavat vaikutukset voidaan määrittää nukutetulla rotalla, jolla on normaali verenpaine, ja/tai tajuissaan olevalla rotalla, jolla on spontaanisti kohonnut verenpaine, Fozar-15 din (J. Cardiovascular Pharm. 4 (1982) 829-838) menetelmällä .
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta, ihon alle, laskimoon, lihakseen, vatsaonteloon tai peräsuolen kautta. Edullinen antotapa on an-20 to suun kautta. Annettava yhdistemäärä voi olla mikä tahansa tehoava määrä, ja se vaihtelee potilaan, antotavan ja hoidettavan ahdistustilan vakavuuden mukaan. Yhdisteiden toistuva päivittäinen antaminen saattaa olla toivottavaa, ja se riippuu potilaan tilasta ja antotavasta.
25 Mitä oraaliseen antotapaan tulee, ahdistuksen lie vityksessä tai verenpaineen alennuksessa tehokas määrä yhdistettä, joka vastaa kaavaa (1), voi vaihdella rajoissa 0,005-10 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa, edullisesti rajoissa 0,05-5 mg/kg potilaan ruumiinpainoa 30 vuorokaudessa. Edullinen ahdistusta lievittävä annos yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (la), on noin 0,1 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa. Yksikköannosmuodos-sa olevat farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää 1-50 mg vaikuttavaa aineosaa, ja niitä voidaan ottaa yh-35 den tai useamman kerran vuorokaudessa.
13 88390
Mitä parenteraaliseen antotapaan tulee, ahdistuksen lievityksessä tai verenpaineen alennuksessa tehokas määrä yhdistettä, joka vastaa kaavaa (1), on noin 0,005-10 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa, edullises-5 ti noin 0,5-5 mg/kg potilaan ruumiinpainoa vuorokaudessa. Yksikköannosmuodossa oleva parenteraalinen koostumus voi sisältää 0,1-10 mg vaikuttavaa aineosaa, ja sitä voidaan ottaa yhden tai useamman kerran vuorokaudessa.
Suun kautta antamista varten yhdisteet voidaan for-10 muloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, pulvereiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Yleisesti käytettyjä kiinteitä annostusyksikkö-muotoja ovat kapselit ja tabletit. Kapselit voivat olla 15 tavanomaista gelatiinityyppiä, jotka sisältävät erilaisia lisäaineita, kuten pinta-aktiivisia aineita, liukastus-aineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia tai maissitärkkelystä. Lisäksi kaavaa (1) vastaavat yhdisteet voidaan tabletoida käyttämällä tavanomai-20 siä tablettipohjia, kuten laktoosia, sakkaroosia tai mais-. sitärkkelystä, yhdessä sideaineiden, kuten arabikumin, .·. maissitärkkelyksen tai gelatiinin, hajoamista edistävien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon, ja λ. liukastusaineiden, kuten steariinihapon tai magnesium- 25 stearaatin, kanssa.
Mitä parenteraaliseen antamiseen tulee, yhdisteet voidaan antaa ruiskeannoksina liuosta tai suspensiota, joka sisältää kulloistakin yhdistettä jossakin fysiologisesti hyväksyttävässä laimennusaineessa ja voi sisäl-: 3o tää tai olla sisältämättä farmaseuttista kantaja-ainetta.
’ Sopivia laimennus- tai kantaja-aineita ovat steriilit nesteet, kuten vesi ja öljyt, joihin on mahdollisesti lisätty pinta-aktiivisia aineita tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita. Esimerkkejä erilaisista öljyis-35 tä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön käytännön sovel- 14 38390 lutuksissa, ovat maaöljy-, eläin- ja kasviperäiset sekä synteettistä alkuperää olevat öljyt, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy ja mineraaliöljy. Vesi, fysiologinen suolaliuos, dekstroosin vesiliuos ja muut saman-5 tapaiset sokeriliuokset, etanoli ja glykolit, kuten pro-pyleeniglykoli ja polyetyleeniglykoli, ovat yleensä edullisia nestemäisiä kantaja-aineita, erityisesti ruiskeina annettaviin liuoksiin.
Seuraavat esimerkit valaisevat tyypillisten, tämän 10 keksinnön käytännön sovellutuksissa käytettävien yhdisteiden valmistusta, mutta niiden ei ole tarkoitus rajoittaa keksintöä millään tavalla.
Esimerkki I
00-“2™-(μ2>4-00 o s f o o 2-/4-/( 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyy-20 liamino/butyyli7-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni- 1,1-dioksidi N-(4-bromibutyyli)Sakariini 55 %:seen natriumhydridiin (2,18 g, 50 mmol), joka on sekoitettu 20 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 25 (DMF), lisätään sakariinia (9,35 g, 50 mmol) 80 ml:ssa DMF:ä. 15 minuutin kuluttua lisätään nopeasti 1,4-dibromi-butaania (25 ml, 200 mmol), ja seosta sekoitetaan 1 tunti 100°C:ssa sekoittaen samalla. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan, ja DMF haihdutetaan pois. Raakatuote liu-30 otetaan metyleenikloridiin ja liuos suodatetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy, joka puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Ci^C^-MeOH-seos suhteessa 98:2), jolloin saadaan 13,4 g (04 %) väritöntä öljyä. Kun tämä öljy ki-35 teytetään isopropanolista, jolloin saadaan N-(4-bromi-butyyli)sakariinia, jonka sulamispiste on 72°C.
15 88390 NMR (CDC13/TMS; 60 MHz): 8,20-7,85 (m, 4 H, Ar); 4,00-3,30 (m, 4 H); 2,40-1,80 (m, 4 H) ppm 2-/4-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)me-tyyliamino7butyyli/-l»2-bentsoisotiatsol-3 (2H)-5 oni-1,1-dioksidihydrokloridi 2-aminometyyli-l,4-bentsodioksaani (0,965 g, 5,48 mmol), kaliumkarbonaatti (3 g) ja N-(4-bromibutyy-li)Sakariini (1,43 g, 4,5 mmol), joka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla, sekoitetaan keskenään N,N-di-ig metyyliformamidissa (DMF, 10 ml). Seosta sekoitetaan 100°C:ssa yön yli, ja se jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja tehdään happamaksi laimealla suolahapolla. Erottuva öljy pestään eetterillä, 5 %:sella 15 suolahapolla ja vedellä, liuotetaan metanoliin, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,3 g epäpuhdasta kiinteätä keltaista ainetta. Tämä aine muutetaan vapaaksi emäkseksi, ja sille suoritetaan flash-kromato-grafiakäsittely käyttäen adsorbenttina silikageeliä 20 (C^C^-MeOH-seos suhteessa 97:3), jolloin saadaan 0,91 g "... haluttua yhdistettä. Hydrokloridisuola kiteytetään uudel leen isopropanoli-etyyliasetaattiliuoksesta, jolloin saa-: daan otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste on 210°C.
25 Noudattamalla suunnilleen samanlaista menettelyta paa mutta korvaamalla edellä käytetty N-(4-bromibutyyli)-Sakariini N-(2-bromietyyli)sakariinilla saadaan yhdiste 2-/2-/*(2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yyli) metyyliamino/-etyyli7-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia, jon-30 ka sulamispiste on 181°C.
• Esimerkki II
0
CgO- (CHiVvXJ)
H S
35 H // s o o ie 38390 2-/4-/2- (1,2,3,4-tetrahydro)-/^ -karbolinyyli7-butyyli7~l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-di-oksidi
Noudattamalla suurin piirtein samanlaista menette-5 lytapaa kuin esimerkissä I mutta korvaamalla 2-amino- metyyli-1,4-bentsodioksaani 1,2,3,4-tetrahydro-/>’-karbo-liinilla valmistettiin otsikon mukainen yhdiste, ja se kiteytettiin hydrokloridisuolana, jonka sulamispiste oli 272°C.
10 Esimerkki III
15 0 0 2-/4- (8-metoksitetraliini-2-amino) butyyli/-l, 2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi Noudattamalla suurin piirtein samanlaista menettelytapaa kuin esimerkissä I mutta korvaamalla 2-amino-
20 metyyli-1,4-bentsodioksaani 8-metoksi-2-aminotetralii-nilla valmistettiin otsikon mukainen yhdiste, ja se kiteytettiin hydrokloridisuolana, jonka sp oli 233°C. Esimerkki IV
0 25 1 H,C0 YV-TCH2CH2NH-< CH2) 4-00
kA»-1 A
H 0 0 30 2-/4-/f(5-metoksi-indol-3-yyli) etyyliamino/butyy- li/-l,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi Noudattamalla suurin piirtein samanlaista menettelytapaa kuin esimerkissä I mutta korvaamalla 2-aminome-tyyli-1,4-bentsodioksaani 5-metoksitryptamiinilla valmis- 35 tettiin otsikon mukainen yhdiste, ja se kiteytettiin hyd- 17 88390 rokloridisuolana, joka hajoaa ennen sulamistaan.
1H-NMR (vapaa emäs, CDC13 + CD-jOD, 360 MHz): 8,4 (s, 1 H); 8,0-7,7 (m, 4 H); 7,2-6,75 (m, 4 H); 3,8 (s, 3 H); 3,8-3,6 (m, 2 H); 3,15 (m, 4 H); 2,9 (t, 2 H); 5 1,85 (m, 4 H) ppm
Esimerkki V
0 < CH2 >4-00
Noudattamalla suurin piirtein samanlaista menettelytapaa kuin esimerkissä I mutta korvaamalla 2-aminome-tyyli-1,4-bentsodioksaani 2-aminometyylibentsoksatsiinil-15 la valmistettiin otsikon mukainen yhdiste, ja se kiteytettiin hydrokloridisuolana, jonka sulamispiste oli 209°C. Esimerkki VI
Ahdistusta lievittävien ominaisuuksien määritys in vitro 5-HT^A:n sitoutumisen avulla 20 Tutkittiin radioligandien sitoutumista 5-HTlÄ:n . tunnistaviin asemiin seuraavasti: Urospuolisten Sprague-
Dawley-rottien, joilla oli normaali verenpaine, frontaa-linen korteksi leikattiin paloiksi, jäädytettiin neste-typessä ja säilytettiin -20°C:ssa, kunnes niitä tarvit-25 tiin. 4-8 rotasta peräisin olleet kudokset yhdistettiin ja homogenoitiin 70-kertaisessa tilavuusmäärässä Tris-HCl-puskuria (50 mM, pH 7,7) Kinematica Polytron-laitet-ta (jonka nopeus säädettiin 2/3:aan maksimista, 20 s) käyttäen. Homogenaatti sentrifugoitiin (36500 x g, 10 min), T: 30 pelletti homogenoitiin uudelleen samassa tilavuusmäärässä puskuria, ja prosessi toistettiin vielä kahdesti. Toisen ja kolmannen sentrifugoinnin välissä kudoshomogenaattia inkuboitiin 37°C:ssa 10 minuuttia. Lopullinen pelletti ' suspendoitiin samaan tilavuusmäärään Tris-puskuria, joka 35 sisälsi 10 mol/1 pargyliiniä, 5,7 mmol/1 CaC^sta ja 0,1 % ie 88390 askorbiinihappoa. Suspensiota inkuboitiin 37°C:ssa 10 minuuttia, ja sen jälkeen sitä säilytettiin jäissä sitoutumistestissä käyttöön saakka.
Kudoshomogenaattia (0,7 ml), radioaktiivista li-5 gandia (0,1 ml) ja testattavaa yhdistettä sopivana pitoisuutena (0,1 ml) inkuboitiin puskurin, jota oli mukana sellainen määrä, että lopulliseksi tilavuudeksi tuli 1 ml, kanssa 37°C:ssa 15 minuuttia. Inkuboinnit päätettiin nopealla suodatuksella Whatman GF/B suodattimien läpi, jota 10 seurasi pesu kolmella 5 ml:n erällä jääkylmällä Tris-HCl-puskuria (50 mM, pH 7,0). Aquasol-Z:aan (NEN) tehokkuudella 45-50 % uuttamisen jälkeen mitattiin radioaktiivisuus. 5-HT^A:n tunnistavien asemien leimaamiseen käytetty radioligandi oli /3H/-8-hydroksi-2-(di-n-propyyliamino)-15 tetraliini, i H.7-8-OH-DPAT, ja sen pitoisuus oli 1 mmol/1.
Noudattamalla suurin piirtein edellä esitettyä menettelytapaa testattiin seuraavat yhdisteet. Tulokset on ilmoitettu pIC,-n-arvoina (sen testiyhdistepitoisuuden, 10 joka vähentää ominaissitoutumista 50 %, logaritmi, log), 20 ja ovat kolmen eri kokeen keskiarvoja + keskipoikkeama.
x)
Testiyhdiste 5-HTj^tn sitoutumis- Nousukerroin affiniteetti Rotan aivokuori 25 Buspironi 7,52+0,10 1
Esimerkki 1(A) 9,34+0,03 66
Esimerkki II 8,16 + 0,07 4,4
Esimerkki III 8,52 + 0,14 10
Esimerkki V 8,03+0,15 3,2 30 x)
Testiyhdisteen ja buspironin välisen eron vasta-logaritmi
Kuten edellä esitetyt tulokset osoittavat, tes tattujen yhdisteiden teho on 3-60 kertaa suurempi kuin 35 buspironin 5-HTlA-sitoutumistutkimusten perusteella.
19 88390
Esimerkki VII
Verenpainetta alentavien ominaisuuksien määrittäminen
Urospuoliset Sprague-Dawley-rotat (toimittaja 5 Charles River, Ranska), joiden paino oli 250-350 g ja joilla oli normaali verenpaine, nukutettiin pentobarbi-toninatriumilla, 60 mg/kg i.p. ja 15 mg/kg s.c. Verenpaine rekisteröitiin joko vasemmanpuoleisesta yhteisestä päänvaltimosta tai reisivaltimosta Statham-paineanturin 10 (tyyppi P23 AA) avulla, ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin sydänsähkökäyrästä Beckman-kardiotakometrikyt-kentää (tyyppi 9757 B) käyttäen. Rekisteröinnit saatettiin näkyviin Beckman-dynografilla (tyyppi R). Reisilas-kimo kanyloitiin lääkeaineiden laskimonsisäistä injektoin-15 tia varten. Sen jälkeen kun kaikki operatiiviset toimenpiteet oli saatu päätökseen, injektoitiin laskimonsisäisesti 500 yksikköä hepariinia.
Esimerkin I mukaista yhdistettä, 2-/4-/^(2,3-di-hydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyliamino/butyyli/-l,2-20 bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia, annettiin ihon - alle fysiologiseen suolaliuokseen liuotettuna 1 mg/kg ruumiinpainoa. Havaittiin seuraavat muutokset verenpai-neessa (BP) ja sydämen lyöntitiheydessä (HR) .
·/ 25 Annos ^ug/kg A BP (mm/Hg) A HR (lyöntiä/min) 5 -35 -80 500 -50 -90
Erillisessä kokeessa mitattiin valtimoverenpaine 30 ja sydämen lyöntitiheys suoraan tajuissaan olevilta uros-puolisilta rotilta (toimittaja Charles River, Ranska), :· : joiden paino oli 250-350 g ja joilla oli spontaanisti ko- honnut verenpaine. Annettiin samaa testiyhdistettä joko -1'. ihon alle tai suun kautta fysiologiseen suolaliuokseen 35 liuotettuna 1 ml/kg ruumiinpainoa annoksina, joiden suuruus on esitetty alla.
2» 88390
Antotapa ja annos Δ BP (mm/Hg) Δ HR (lyöntiä/min) yug/kg s.c.
100 -20 +80 5 200 -65 +100 500 -75 +120 1 mg/kg per os -25 +100 5 mg/kg per os -45 +100
Lyhyesti voidaan todeta, että testiolosuhteissa 10 2-/4-/”(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyliami- nq7butyy11/-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi alentaa tehokkaasti verenpainetta ja sydämen lyöntitiheyt-tä nukutetuilla rotilla, joilla on normaali verenpaine, ja alentaa verenpainetta, mihin liittyy refleksinomainen 15 takykardia, tajuissaan olevilla rotilla, joilla on spontaanisti kohonnut verenpaine.
Claims (4)
- 2i 88390 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-aminoalkyy-li-1,2-bentsoisotiatsol-3( 2H) -oni-1,1-dioksidi johdannaisen 5 valmistamiseksi, jolla on kaava 0 x-<CVn-O0 UI 10 0 0 jossa n on kokonaisluku 2 - 5, X on jokin ryhmistä . A C^3Cb^-ch2-nh- 15 *() f jT-^-ch2-nh-
- 20 Qf 0 V *2 0^ch2ch2-n- 25 ^Ni H bgO· : 30 V H s ” to1· 22 88390 A ja B ovat kumpikin happi, rikki tai NR', jolloin R' on vety tai metyyli, Rt on vety, hydroksyyli tai metoksi ja R2 on vety tai metyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 kaavan X-H mukainen nukleofiilinen amiini, jolloin X on jokin ryhmistä ClX ch2_nh- 10 I II -j— ch2-nh- , lii
- 15 KJ \ h 20 \^_CH2CH2-N- . R1 r9 » "OgO- i H jossa symboleilla A, B, R1 ja R2 on edellä esitetty merki tys, saatetaan reagoimaan N-alkyyli-1,2-bentsoisotiatsol- 35 3(2H)-oni-l,1-dioksidisubstraatin kanssa, jolla on kaava 23 8 8 390 o // s 5 0 0 jossa n on edellä määritelty ja L on irtoava ryhmä, 25 -140 eC:n lämpötilassa 1-24 tuntia ja haluttu tuote eristetään. 24 8 8 3 9 0 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt 2-aminoalkyl-l,2-bensoisotiazol-3(2H)-on-1,1-di-5 oxidderivat med formeln 0 *-<cVn-O0 m S 10. o i vilken n Sr heltalet 2 - 5, X Sr en av grupperna a A \ b>ch2-nh-jT T-^-ch2-nh- 20 V '2 ch2ch2-n- N i H äo 5X0- H och R1 r2 bX 25 88390 A och B är vardera syre, svavel eller NR', varvid R' är väte eller metyl, R1 är väte, hydroxyl eller metoxi och R2 är väte eller metyl, eller för framställning av dess far-maceutiskt godtagbara salt, kännetecknat där-5 av, att en nukleofil amin med formeln X-H, varvid X är en av grupperna ^ A Ci\_ B>- CH2_NH- 10 I ll —j— ch2-nh- , 15 V * 20 · R1 r2 ;: .· _
- 30 OvO- H i vilken symbolerna A, B, Rj och R2 har den ovangivna be-tydelsen, bringas att reagera med en N-alkyl-1,2-bensoiso-tiazol-3(2H)-on-l,1-dioxidsubstrat med formeln ; ' : 35 26 88390 o K L-(CVn-<^0 5 '/ S O O i vilken n är som ovan definierats och L är en avgäende 10 grupp, vid en temperatur av 25 - 140 °C för 1-24 timmar och den önskade produkten isoleras.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83627686 | 1986-03-05 | ||
| US06/836,276 US4748182A (en) | 1986-03-05 | 1986-03-05 | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870926A0 FI870926A0 (fi) | 1987-03-03 |
| FI870926A FI870926A (fi) | 1987-09-06 |
| FI88390B true FI88390B (fi) | 1993-01-29 |
| FI88390C FI88390C (fi) | 1993-05-10 |
Family
ID=25271606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870926A FI88390C (fi) | 1986-03-05 | 1987-03-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-1,2-benzotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxidderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748182A (fi) |
| EP (1) | EP0236930B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0780861B2 (fi) |
| KR (1) | KR900000674B1 (fi) |
| CN (1) | CN1016061B (fi) |
| AR (1) | AR243172A1 (fi) |
| AT (1) | ATE57921T1 (fi) |
| AU (1) | AU588977B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287351C (fi) |
| DE (1) | DE3765803D1 (fi) |
| DK (1) | DK111787A (fi) |
| ES (1) | ES2031841T3 (fi) |
| FI (1) | FI88390C (fi) |
| GR (1) | GR3001311T3 (fi) |
| HU (1) | HU201064B (fi) |
| IL (1) | IL81739A0 (fi) |
| NO (1) | NO167391C (fi) |
| NZ (1) | NZ219457A (fi) |
| PT (1) | PT84407B (fi) |
| ZA (1) | ZA871448B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
| US5202572A (en) * | 1988-09-21 | 1993-04-13 | Fuji Xerox Co., Ltd. | Thin film transistor |
| GB8907865D0 (en) * | 1989-04-07 | 1989-05-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Tetrahydroquinoline derivatives |
| DK0471756T3 (da) * | 1989-05-04 | 1998-05-18 | Sanofi Sa | Saccharinderivater, der er egnede som proteolytiske enzyminhibitorer, og fremstilling deraf |
| US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
| IE903410A1 (en) * | 1989-10-09 | 1991-04-10 | Novo Nordisk As | Indole derivatives, their preparation and use |
| US5177096A (en) * | 1989-10-25 | 1993-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof |
| DE4003541C1 (fi) * | 1990-02-06 | 1991-08-08 | Alter S.A., Madrid, Es | |
| DK37790A (da) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Novo Nordisk As | Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US5194439A (en) * | 1990-04-06 | 1993-03-16 | John Wyeth & Brother Limited | N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| HU9301856D0 (en) * | 1990-12-24 | 1993-09-28 | Merrell Dow Pharma | Application of glutarimide derivatives for treating depressive and maniacal diseases |
| EP0492021A1 (en) * | 1990-12-24 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain 1,2-benzoisothiazol-3(2H)-1,1-dioxide derivatives in the treatment of depression and mania |
| DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5134140A (en) * | 1991-06-21 | 1992-07-28 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzofuran derivatives |
| US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5126367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzodioxan derivatives |
| US5126366A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
| US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5189171A (en) * | 1991-06-21 | 1993-02-23 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US5166367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-11-24 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| CA2090767A1 (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-07 | Gerald Guillaumet | 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine derivatives |
| US5235055A (en) * | 1992-09-02 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine |
| US5245051A (en) * | 1992-09-03 | 1993-09-14 | American Home Products Corporation | Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine |
| RU2118322C1 (ru) * | 1993-07-05 | 1998-08-27 | Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. | 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли |
| DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
| YU89002A (sh) * | 2000-05-25 | 2006-01-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | Supstituisani 1-aminoalkil-laktami i njihova primena kao antagonista za muskarinske receptore |
| DE10254596A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| JP2008530229A (ja) | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2751392A (en) * | 1953-11-23 | 1956-06-19 | Geschickter Fund Med Res | Tertiary amine derivatives of nu-and omicron-saccharin |
| US3711474A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-16 | Procter & Gamble | Heterocyclic nitrogen-and sulfur-containing optical brightener compounds and detergents and bleach compositions containing same |
| US4104387A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides |
| US4110449A (en) * | 1977-05-23 | 1978-08-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted benzisothiazol-3-ones |
| CA1117533A (en) * | 1978-02-03 | 1982-02-02 | Peter C. Wade | Benzisothiazole-1,1-dioxides |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4405622A (en) * | 1980-10-16 | 1983-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| AR241161A1 (es) * | 1984-07-30 | 1991-12-30 | Merrelll Dow Pharmaceuticals I | "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida" |
-
1986
- 1986-03-05 US US06/836,276 patent/US4748182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-27 ZA ZA871448A patent/ZA871448B/xx unknown
- 1987-03-02 AU AU69606/87A patent/AU588977B2/en not_active Ceased
- 1987-03-02 NZ NZ219457A patent/NZ219457A/xx unknown
- 1987-03-03 IL IL81739A patent/IL81739A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 HU HU87867A patent/HU201064B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 AR AR87306891A patent/AR243172A1/es active
- 1987-03-03 FI FI870926A patent/FI88390C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 EP EP87103077A patent/EP0236930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-04 DK DK111787A patent/DK111787A/da unknown
- 1987-03-04 AT AT87103077T patent/ATE57921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 PT PT84407A patent/PT84407B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 NO NO870890A patent/NO167391C/no unknown
- 1987-03-04 CA CA000531105A patent/CA1287351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 ES ES198787103077T patent/ES2031841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-04 DE DE8787103077T patent/DE3765803D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-05 JP JP62048997A patent/JPH0780861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 KR KR1019870001951A patent/KR900000674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 CN CN87101689A patent/CN1016061B/zh not_active Expired
-
1991
- 1991-01-10 GR GR91400020T patent/GR3001311T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT47104A (en) | 1989-01-30 |
| ZA871448B (en) | 1987-08-20 |
| KR900000674B1 (ko) | 1990-02-02 |
| DE3765803D1 (de) | 1990-12-06 |
| HU201064B (en) | 1990-09-28 |
| AU588977B2 (en) | 1989-09-28 |
| DK111787D0 (da) | 1987-03-04 |
| CN1016061B (zh) | 1992-04-01 |
| NO167391B (no) | 1991-07-22 |
| US4748182A (en) | 1988-05-31 |
| AU6960687A (en) | 1987-09-10 |
| JPH0780861B2 (ja) | 1995-08-30 |
| EP0236930A1 (en) | 1987-09-16 |
| PT84407B (pt) | 1989-10-04 |
| ES2031841T3 (es) | 1993-01-01 |
| NO870890L (no) | 1987-09-07 |
| NO870890D0 (no) | 1987-03-04 |
| DK111787A (da) | 1987-09-06 |
| AR243172A1 (es) | 1993-07-30 |
| CA1287351C (en) | 1991-08-06 |
| CN87101689A (zh) | 1987-10-28 |
| ATE57921T1 (de) | 1990-11-15 |
| FI870926A (fi) | 1987-09-06 |
| NZ219457A (en) | 1989-09-27 |
| PT84407A (en) | 1987-04-01 |
| FI870926A0 (fi) | 1987-03-03 |
| KR870008880A (ko) | 1987-10-21 |
| NO167391C (no) | 1991-10-30 |
| IL81739A0 (en) | 1987-10-20 |
| JPS62221678A (ja) | 1987-09-29 |
| EP0236930B1 (en) | 1990-10-31 |
| FI88390C (fi) | 1993-05-10 |
| GR3001311T3 (en) | 1992-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88390B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminoalkyl-1,2-benzotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxidderivat | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
| NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4789676A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents | |
| WO1998029410A1 (en) | 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| AU601659B2 (en) | Benzothiazinone derivatives, processes for their preparation medicaments containing them and their use | |
| CA1234110A (en) | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions | |
| US4954500A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives | |
| US4857526A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide | |
| US4920118A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents | |
| EP0238905B1 (en) | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives | |
| US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
| CA1288101C (en) | Aromatic w-alkylimino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives | |
| HU189562B (en) | Process for production of n-allil-5-chlor-n/4,5-dihydro-1/1-imidazol-2-il/-2,1-3-benzotiadiazol-4-amin | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| US4704389A (en) | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |