KR900000674B1 - 방향족 2-아미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2h)온-1,1-디옥사이드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

방향족 2-아미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2h)온-1,1-디옥사이드 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

방향족 2-이미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 일반식(1)의 방향족 2-이미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염, 불안해소제 및 고혈압 치료제로서의 이의 용도, 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 일반식
Figure kpo00002
,
Figure kpo00003
,
Figure kpo00004
Figure kpo00005
및
Figure kpo00006
[여기에서, A 및 B는 산소, 황 또는 NR, (여기에서, R'는 수소 또는 메틸이다)이고, R1은 수소, 하이드록시 또는 메톡시이며, R2는 수소 또는 메틸이다]중에서 선택되고, n은 2 내지 5의 정수이다.
불안은 어떤 미래 시간에 관한 두려움 또는 근심으로 정의되고 있다. 대부분의(모두 그렇지는 않지만) 사람은 때때로 적절한 자극에 반응하는 어떤 불안의 증상으로 고통을 받는다. 어떤 개인의 경우, 비생선적인 사회 구성원인 개인을 교육함으로써, 생활에서 오는 매일의 압력에 반응하는 불안 또는 공포의 감정들을 억제할 수 있다. 개개인의 집단 상담이 바람직한 1차적 치료 방식을 나타내는 반면, 심리적 요법을 병행하여 화학요법제의 사용이 불안의 치료에 있어 유용한 부속물로 입증됨으로써, 심하게 앍고 있던 개인이 생산적인 지위을 획득하는 것이 가능해진다.
벤조디아제핀류의 화합물은 현제 불안의 치료에서 선택된 치료제이다. 특히, 클로르디아제폭사이드, 디아제핌 및 옥사제핌이 통상적으로 사용된다. 이 화합물류는 특히 치료를 받은 환자층 중에서 잠재적 오용 가능성이 많다. 더구나, 벤조디아제핀은 일반적으로 원하지 않는 진정 효과 및 예를 들면 알코올을 포함한 다른 약제와의 상호 작용을 저해시키는 단점을 지니고 있다.
이제, 본 출원인들은 불안 해서제로서 유용하고, 일반적으로 벤조디아제핀의 원하지 않는 효과를 배제한 신규의 방향족 2-이미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드를 밝혀내었다. 본 발명의 지시에 따라 실행할 경우 상기에서 기술한 화합물들은 과잉 두려움, 걱정, 불안, 긴장, 스트레스, 신경성 우울과 같은 증상을 완화하는데 도움을 주고 어떤 성격적인 혼란의 제거에 유용하다. 또한, 본 발명의 특정 화합물들은 이를 필요로 하는 환자들의 혈압강하 효과를 지닌 고혈압 치료제로서 유용하다.
상기에서 언급한 바와 같은 용어 ＂약제학적으로 무독한 산 부가염＂은 일반식 I의 기본 화합물의 비-독성 유기 또는 무기산 부가염에 적용하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 대표적은 무기산은 염산, 브롬산, 황산 과 인산 및 오르토인산 일수소나트륨과 황산수소 칼륨과 같은산 금속 염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 대표적인 유기산은 일, 이 및 삼카복실산을 포함한다. 그러한 산의 대표적인 예는 다음과 같다 : 아세트산, 글리콜리산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 메탄술폰산 또는 2-하이드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산, 일 또는 이-산염이 형성될 수 있으며 가능한 경우 그러한 염은 수화 형태 또는 거의 무수형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산부가염은 물 및 다양한 친수성 유기용매 중에 용해하는 결정 물질이다. 그들의 유리 염기 형태를 비교하면, 그러한 염은 일반적으로 보다 높은 융점과 증가된 화학적 안정성을 나타낸다.
하기의 특정한 화합물은 본 발명의 영역에 포함되며, 이는 다음과 같이 설명된다 :
2-[w-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00007
2-[w-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조옥사틴-3-일)메틸아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00008
2-[w-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디틴-2-일)메틸아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00009
2-[w-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조옥사진-3-일)메틸아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00010
2-[w-[(2,3-디하이드로퀴나졸린-2-일)메틸아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00011
2-[w-[(2,3-디하이드로나프토[1,2-b][1,4]디옥신-2-일)메틸아미노]-알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00012
(이 화합물류는 디옥신 환의 2-위치이거나 3-위치에서 치환될 수 있다.)
2-[w-치환된(인돌-3-일)에틸아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1-1-디옥사이드
Figure kpo00013
2-[w-[(치환된)1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼리닐알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
Figure kpo00014
2-[w-(치환된-테트랄린-2-아미노]알킬]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1-1-디옥사이드
Figure kpo00015
본 발명에서 바람직한 화합물류는 알킬쇄가, (치환된)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린 환 시스템으로 말단 치환된 일반식(1h)의 화합물류이다.
본 발명에서 보다 바람직한 화합물류는 알킬쇄가 2,3-디하이드로나프토[1,2-b][1,4]디옥신-2-일 또는 3-일 환 시스템으로 말단 치환된 일반식(If)의 화합물이다.
본 발명에서 보다 바람직한 화합물류는 알킬쇄가 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일 환 시스템으로 말단 치환된 일반식(Ia)의 화합물이다.
상기 기술된 알킬렌 그룹, -(CH2)n-은 두 개의 말단 헤테로사이클릭 환 시스템을 분리하는, 연결가교 역할을 한다고 볼 수 있다. 언급된 바와 같이 n은 2 내지 5의 정수를 나타낸다. n이 2 내지 4인 알킬렌 그룹이 본 발명의 바람직한 그룹이다.
일반식(1)의 방향족 2-아미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(sH)온-1,1-디옥사이드 유도체는 당해 분야에 공지된 표준방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기한 바와 같이 일반식(2)의 적당한 친핵성 아민과 일반식(3)의 N-알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온 -1,1-디옥사이드 기질을 축합반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
상기식에서, X 및 n은 일반식(1)에서 정의된 바와 같고, L은 염소, 불소, 요오드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적당한 이탈기를 나타낸다.
이러한 친핵성 축합반응은 사용된 특정 반응물에 따라 약 1시간 내지 24시간 동안, 일반식(2)의 친핵체와 일반식(3)의 기질을 거의 동몰량으로 반응시켜 바람직하게 수행된다. 반응온도는 약 25℃ 내지 140℃의 범위일 수 있다. 반응은 약 60℃ 내지 125℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행된다.
또한, 반응은 트리알킬아민 또는 피리딘과 같은 3급 유기 염기의 존재하에, 또는 탄산칼륨과 같은 무기염기의 존재하에 바람작하게 수행된다.
사용된 반응물이 전형적인 결정물질이므로 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는 전혀 반응을 일으키지 않는 용매이며, 비점이 60℃ 내지 150℃의 범위인 것이 바람직하다. 그러한 용매의 예는, 석유 에테루, 염소화탄화수소(예 : 사염화탄소, 에틸렌클로라이드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름), 클로로화 방향족 화합물(예 : 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠), 이황화탄소, 에테르성 용매(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산), 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 또는 알콜성 용매(예 : 에탄올)등이 적절히 사용될 수 있다. 특히 바람직한 용매는 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드와 같이 친핵성 반응을 촉진하는 것으로 알려진 용매이다.
일반식(1)의 생성물은 당해 기술분야에 사용되는 적절한 방법으로 분리할 수 있다. 예를 들면, 고체물질을 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과한 다음, 활성성분을 회수하기 위해 여액을 증발시킨다. 일반식(1)의 화합물은 재결정시키거나, 이의 피크르산 또는 옥살산 착물을 형성하고 활용하여 추가로 정제할 수 있다.
일반식(2)에 지적된 친핵성 1급 아민은 구입 가능하고, 문헌에 기술되어 있는 화합물이다. 또한, X로 나타낸 R2가 수소인 1급 아민은 상응하는 시아노 유도체의 환원에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들면, X가 라디칼
Figure kpo00017
[여기에서, A 및 B는 일반식(1)에서 정의한 바와 같다]인 일반식(2)의 화합물은 하기 일반식(4)의 상응하는 시아노 유도체를 환원시켜 제조한다.
구입 가능하고, 문헌에 기술되어 있는 화합물이다. 또한, X로 나타낸 R2가 수소인 1급 아민은
Figure kpo00018
상기식에서, A 및 B는 일반식(1)에서 정의한 바와 같다.
그러한 환원반응은 여러 가지 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 챠콜상 팔라듐, 라니니켈, 백금, 로듐, 루테늄 또는 백금 산화물과 같은 촉매성 금속과 수소 기체를 사용한 촉매적 환원반응이다, 또한, 디보란, 나트륨보로하이드라이드; 액체 암모니아 또는 저분자량 지방족 아민 중의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 마그네슘, 주석 또는 철을 사용한 용해 금속환원물; 나트륨, 알루미늄 또는 아연 아말감; 하이드록실계 용매중, 또는 수성 무기산 존재하의 아연, 주석 또는 철, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약도 유리하게 사용될 수 있다.
X가 라디칼
Figure kpo00019
을 나타내는 일반식(2)의 친핵체는 적당한 용매중에서 상응하는 시아노 화합물을 1 내지 2몰 당량의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 약 1.5몰 당량의 하이드라이드가 사용된다. 이 반응은 약 30분 내지 약 24시간의 범위내에서 진행시킨다. 바람직하게는 사용되는 특정 반응물, 용매 및 온도에 따라 약 1 내지 5시간 정도가 소요된다. 적당한 온도 범위는 -78℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 약 20℃이다. 적당한 용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), p-디옥산, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디글라임 또는 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌)등이 포함된다.
일반적으로 X가 라디칼
Figure kpo00020
및
Figure kpo00021
(여기에서, R2는 수소가 아니다)을 나타내는 일반식(2)의 2급 친핵성 아민은 최소한 1당량 또는 과량의 탄산칼륨과 같은 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에, 아세토니트릴 같은 적당한 용매 중에서, 상응하는 1급아민을 적당한 알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트와 직접 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(4)의 많은 시아노 유도체는 공지된 화합물이다. 또한, 이들 화합물은 하기에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 앞에 사용된 것과 같은 예를 사용하여 일반식(5)의 화합물을 2-브로모 또는 바람직하게는 2-클로로아크릴로니트릴과 반응시킨다.
Figure kpo00022
상기식에서, A 및 B는 상기 정의한 바와같다.
일반식(5)의 화합물 및 할로 아크릴로니트릴 대략 동몰량을 적당한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 2 또는 그 이상의 몰당량과 혼합한다. 이 반응을 0℃내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도 범위에서 약 1 내지 24시간 동안 진행시킨다. 적당한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 염소화 탄화수소(예 : 사염화탄소, 클롤포름 또는 메틸렌 클로라이드), 에테르성 용매(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 디글라임), 방향족 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 또는 알콜성 용매(예 : 메탄올, 에탄올)등을 포함한다.
A 및 B가 다른 원자를 나타낼 경우, 생성물의 혼합물이 얻어진다. 이 혼합물은 실리카겔 상의 크로마토그라피 또는 분별 재결정 등 당해 분야에 공지된 기술로 쉽게 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 일반식(1)의 R1또는 R2치환체가 하이드록시인 경우, 하이드록실 그룹은 상기 언급된 2-브로모 또는 2-클로로아크릴로니트릴 축합반응을 수행하기 전에 보호되어야 한다. 적당한 보호 그룹은 벤젠 또는 메틸 그룹을 포함한다. 이어서, 이들 보호그룹을 제거하여 일반식(2)의 상응하는 친핵성 아민을 형성시킨다. 이러한 보호그룹의 제거는 벤질 그룹의 촉매적 환원, 하이드로브록산과 같은 산으로 처리, 또는 보론 트리브로마이드로 처리하는 등의 당해 분야에 일반적으로 공지된 적당한 방법으로 행할 수 있다.
일반식(3)의 화합물은 사카린의 필수 N-알킬유도체이다. 일반식(3) 화합물의 이탈기(L)는 토실레이트(OTS) 또는 메실레이트(OMS), 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드, 또는 하이드록실 그룹과 같은 당해 기술분야에 공지된 그룹으로 나타낼 수 있다. L이 브로마이드 또는 요오드다이드민 일반식(3)의 기질은 약 100℃에서 약 1시간 동안, 적당한 용매 중에서, 하기 반응도식에 따라 상응하는 디할로알칸을 1당량의 사카린 나트륨염으로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
상기식에서, Hal은 클로로, 브로모, 또는 요오드를 나타낸다.
적당한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 방향족 용매(예:벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 또는 에테르성 용매[예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)]등이 포함된다.
일반식(1)의 화합물은 유용한, 불안해소 및 고혈압 치료효과를 갖는다. 불안 해소 특성은 시험관내에서 5-HT1A수용체 결합 연구를 통하여 입증된다[참조 : Middoemiss et al., Arch, Pharmacol., 90,151-3(1983) 및 Glaser et al., Arch.Pharmacol., 329,211 -215(1985)]. 본 발명에 기술된 화합물의 고혈압치료 효과는 문헌[참조 : Fozard, J, Cardiovascular Pharm., 4,829 내지 838(1982)]의 방법에 따라, 마취시킨 정상혈압 래트 및/또는 의식있는 자발적 고혈압 래트의 양쪽에서 측정 할 수 이다.
본 발명의 화합물은 경우, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 직장내 투여할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구이다. 투여할 화합물의 양은 특정한 유효량일 수 있으며, 물론 환자, 투여 방식 및 치료될 불안의 경중에 따라 변화할 수 있다. 매일 화합물을 반복하여 투여하는 것이 바람직하며, 환자의 상태 및 투여 방식에 따라 변화할 것이다.
경구 투여에 있어서, 불안해소 또는 고혈압 치료에 대한 일반식(1)화합물의 유효량은 환자 체중 1㎏당 0.005 내지 10mg/1일, 바람직하게는 환자 체중 1㎏당 0.05 내지 5mg/1일이다. 일반식 ( 1a) 화합물의 바람직한 불안해소제 용량은 환자체중 1kg당 약 0.1mg/1 일이다. 단위 용량 형태에 있어서, 약제학적 조성물은 활성 성분의 1 내지 50mg을 함유할 수 있으며, 1일 1회 또는 그 이상을 투여할 수 있다.
비경구적투여에 있어서, 일반식(1)화합물의 불안해소 또는 고혈압치료 유효량은 환자 체중 1kg당 약 0.005 내지 10mg/1일, 바람직하게는 환자 체중 1㎏당 약 0.05 내지 5mg/1일이다. 단위 용량 형태에 있어서, 비경구적 조성물은 0.1mg 내지 10mg의 활성 성분을 함유하며 매일 1회 이상을 투여할 수 있다.
경구투여에 있어서, 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지제, 용제, 분제 용액제, 현탁제 또는 유화제와 같은 고형 또는 액상 제품으로 제형화될 수 있다. 일반적으로 사용되는 고형제 복용량 단위 형태는 캡슐제 또는 정제가 포함된다.
캡슐제는 통상 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충진제(예 : 락토오즈, 수크로오즈 및 콘스타치)와 같은 추가의 부형제를 함유하는 젤라틴 타입일 수 있다. 또한, 일반식(1)의 화합물은 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 혼합한 락토오즈 수크로오즈, 및 옥수수전분과 같은 통상적인 정제 기제를 사용하여 정제화 할 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 화합물은 약제학적 담체와 함께, 또는 단독으로 생리적으로 무해한 희석제중에서 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사 용량형태로써 투여할 수 있다. 적합한 희석제 또는 담체는 계면활성제 또는 다른 약제학적으로 무해한 보조제와 함께 또는 단독으로, 물 또는 오일과 같은 멸균 용액을 포함한다. 본 발명의 실행에서 사용할 수 있는 다양한 오일의 대표적인 예는 석유, 동물유, 식물,유 또는 합성유, 예를 들면, 땅콩기름, 대두유, 광유와 같은 것들이다. 일반적으로, 물, 염수 수성 텍스트로즈 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사 용액에 있어서 바람직한 액상담체이다.
다음 실시예는 본 발명의 실시에 사용되는 대표적인 화합물의 제조를 설명한 것이나, 특정한 방법으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00024
2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드 N-(4-브로모부틸)사카린
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 80ml중의 사카린(9,35g, 50mM)을 무수 DMF 20ml중의 55% 나트륨 하이드라이드(2.18g, 50mM)에 가한다. 15분이 경과한 후 1,4-디브로모부탄(25ml, 200mM)을 빨리 가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시키면서 가온한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과한 후 DMF를 증발시킨다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨후, 용액을 여과하여 건조시키고 증발시키면 황색 오일을 수득하는데, 이것을 실리카겔(CH2CH2/MeOH, 98/2)상에서 크로마토그라피 정제시켜 무색오일 13.4g(84%)을 수득한다. 이 오일을 이소프로판올로 결정화하여 융점이 72℃인 N(4-브로모부틸)사카린을 수득한다.
Figure kpo00025
2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드하이드로클로라이드
2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4](0.965g, 5.48mM), 탄산칼륨(3g) 및 상기에서 제조한 N-(4-브로모부틸)-사카린(1.43g, 4.5mM)을 N,N-디메틸로픔아미드(DMF, 10ml)중에서 혼합시킨다. 이 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시키고, 냉각시켜 여과한 후 증발건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척한 후 희석된 염산으로 산성화시킨다. 분리된 오일을 에테르, 5%HCl, 물로 세척한 후 메탄올에 용해시키고, 건조시켜, 건조해지도록 증발시키면 조 황색 고체 1.3g을 수득한다. 이 물질은 유리염기로 전환시키고 실리카겔(CH2CO2/MeOH, 97/3)상에서 섬광 크로마토그라피하여 목적 화합물 0.91g을 수득한다. 이 하이드로클로라이드 염을 이소프로판올/에테르 아세테이트 용액으로 재결정하여 융점이 210℃인 표제화합물을 수득한다.
N-(4-브로모부틸)사카린을 N-(2-브로모에틸)사카린으로 대치하여 상기의 공정을 반복하여 실시하면, 융점이 181℃인 화합물 2-[2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]에틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드를 수득한다.
[실시예 II]
Figure kpo00026
2-[4-(2-[1,2,34]-테트라하이드로-β-카볼리닐)부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4]를 [1,2,3,4]-테트라하이드로-β-카볼린으로 대치하여 실시예 I과 같은 공정을 반복하여 실시한후, 하이드로클로라이드로 결정화시켜, 융점이 272℃인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 III]
Figure kpo00027
2-[4-[8-메톡시테트랄린-2-아미노]부틸]1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4]를 8-메톡시-2-아미노테트랄린으로 대치하여 실시예 I과 같은 공정을 반복하여 실시한 후 하이드로클로라이드로 결정화시켜, 융점이 233℃인 표제화합물을 수득한다.
[실시예 IV]
Figure kpo00028
2-[4-[5-메톡시-인돌-3-일)에틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
2-아미노메틸-벤조디옥산[1,4]를 5-메톡시-트립트아민으로 대치하여 실시예 I과 같은 공정을 반복하여 실시한 후 하이드로클로라이드로 결정화시켜, 용융전에 분해되는 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00029
[실시예 V]
Figure kpo00030
2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조옥사진-3-일)메틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드
2-아미노메틸벤조디옥산[1,4]를 2-아미노메틸벤즈옥사진으로 대치하여 실시예 I과 같은 공정을 반복하여 실시한 후 하이드로클로라이드로 결정화시켜, 융점이 209℃인 표제화합물을 수득한다.
[실시예 VI]
5-HT1A결합을 통한 불안해소 설정의 시험관내 실험
5-HT1A민감 부의의 방사성리간드 결합 연구는 다음과 같이 수행된다 : 정상혈압 스프라그-다울레이(Sprague-Dawley) 수컷래트의 전두골 피질을 절개하고 액체 질소중에 얼린후-20℃에서 필요할 때까지 보관한다. 4 내지 8마리의 래트로부터 조직을 집단채취하고, 운동학적 폴리트론(2/3 최대속도, 20초로 고정)을 사용하여 70용적 트리스-HCl 완충용액(50nM, pH7.7)에서 균질화 한다. 균질액을 원심분리(36500×g, 10분동안)하고 펠렛을 동일 용적의 완충욕액으로 다시 균질화시키고 이 과정을 2회이상 반복한다. 두번째 및 세번째 원심분리 사이에 조직 균질물을 37℃에서 10분간 배양시킨다. 최종 펠렛을, 10M 파르길린(pargyline), 5.7mM CaCl2및 0.1% 아스코르브산을 함유한 동일 용적의 트리스 완충용액에 현탁시킨다. 이 현탁액을 37℃에서 10분간 배양시킨후, 결합분석에 사용할 때까지 얼음에서 보관한다.
조직 균질액(0.7ml), 방사성 리간드 (0.1ml) 및 적당한 농도의 시험화합물(0.1ml)을 1ml 최종용적의 완충용액과 함께 37℃에서 15분간 배양시킨다. 와트만 GF/B 영과지로 빨라 여과시킴으로써 배양을 중지시키고 얼음 냉각된 트리스-HCl 완충용액 (50mM, pH7.0)5ml로 3회 세척한다. 아쿠아졸-Z(NEN) 중에서 추출시킨 후 방사성을 45 내지 50% 효율에서 측정한다. 방사성 리간드는 5-HT1A민감부위를 분류하는데 사용되며, 이의 농도는 [3H]-8-하이드록시-2-(디-n-프로필아미노)-테트랄린, ([3H]-8-OH-DPAT), 1mM이다.
상기와 같은 방법으로, 다음의 화합물을 시험한다. 결과를 PIC 50(특정 결합을 50%로 억제시키는 시험화합물의 log 10농도)로 나타내고, 독립적인 세번의 실험의 평균치 ±S.E.M으로 나타낸다
Figure kpo00031
* 부스피롤과 비교한 시험화합물 차이의 안티로그(antilog) 상기 데이터에서 지적한 바와 같이, 시험된 화합물은 5TH1A결합 연구를 기초로하여 부스피롤과 비교했을 때, 효능면에서 3 내지 60배의 증가를 나타낸다.
[실시예 VII]
[고혈압치료 성능시험]
정상혈압인 250 내지 35g의 스프라그-다울레이 수컷래트(Fronce의 charles River에서 공급)를 펜토바르비톤 나트륨 60mg/kg의 복강내투여와 15mg/kg의 피하내투여로 마취시키고 스타담(Statham) 혈압변환기(Type 23AA)로 왼쪽 보통 경동맥 및 대퇴동맥의 혈압을 기록하고, 벡크만(Beckman) 장기심박계 결합기(Type 9757B)를 사용한 전자심전도표로부터 심박수를 기록한다. 기록을 벡크만의 다이노그라프(dynorgaph; Type R)에 도시한다. 약을 정맥내 주사하기 위해 카뉼레를 대퇴정맥에 꼽는다. 모든 조작 공정을 완결한 후 헤파린 500V를 정맥내 주사한다.
실시예 I의 화합물, 2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드를 체중 1kg당 1ml 부피l의 살린(Saline) 용액으로 피하내 투여한다. 다음과 같은 혈압(B.P.) 및 심박수(H.R)의 변화가 관찰되었다.
Figure kpo00032
동맥 혈압 및 심박수 분리실험에서 체중이 250 내지 350g인 의식있는 수컷과 고혈압 래트를 동시에 직접 특정할 수 있다. 동일한 시험화합물이 아래와 같이, 체중 1kg당 1ml의 살린 용액으로써 피하내 또는 경구로 투여된다.
Figure kpo00033
간단히 요약해보면, 시험된 조건하에서, 화합물, 2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드는 마취된 정상혈압 래트에 있어 혈압 및 심박수 강하에 효과적이고, 동시에 의식있는 고혈압 래트에 있어 반사 빈맥과 함께 혈압 강하에 효과적이었다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식의 방향족 2-아미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥사이드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    Figure kpo00034
    상기식에서, n은 4의 정수이고, X는 하기 그룹
    Figure kpo00035
    ,
    Figure kpo00036
    ,
    Figure kpo00037
    , 및
    Figure kpo00038
    [여기에서, A 및 B는 각각 산소 또는 NR'(여기에서 R'는 수소이다)이고, R1은 수소 또는 메톡시이고, R2는 수소이다]중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가
    Figure kpo00039
    이고, A 및 B가 모두 산소이며, n이 4의 정수인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  3. 제2항에 있어서, 화합물 2-[4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸아미노]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드인 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, X가
    Figure kpo00040
    이고 n이 4의 정수인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제 4항에 있어서, 2-[4-[(1,2,34-테트라하이드로-β-카볼리닐)부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 하기 일반식(2)의 천핵성 아민을 25 내지 140℃에서 1 내지 24시간동안 일반식 (3)의 N-알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드 기질과 반응시킨후, 목적 화합물을 분리시킴을 특징으로 하는, 제1항의 방향족 2-아미노알킬-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥사이드유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서, n은 제1항에 정의한 바와 같으며, L은 이탈기이고, X는 다음그룹
    Figure kpo00042
    ,
    Figure kpo00043
    ,
    Figure kpo00044
    , 또는
    Figure kpo00045
    (여기에서, A, B, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)중에서 선택된다.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 불안해소 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 함유함을 특징으로 하는 불안해소 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 고혈압 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 함유함을 특징으로 하는 고혈압 치료조성물.
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