DE3787109T2

DE3787109T2 - 4-(2-Pyrimidyl)-1-piperazinyl-substituierte heterozyklische Carbonylderivate.

Info

Publication number: DE3787109T2
Application number: DE87103079T
Authority: DE
Inventors: Maurice W Gittos; Marcel Hibert
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-03-05
Filing date: 1987-03-04
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2007-03-05
Also published as: CN87101688A; NO167390B; DK111987D0; AR242790A1; FI870925A; KR900000413B1; DE3787109D1; NO870891L; NO167390C; AU6960787A; EP0238905A2; KR870008874A; CN1023484C; DK111987A; AU588671B2; PH24912A; HU197567B; HUT43591A; ZA871450B; ES2059316T3

Description

Fachgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft bestimmte heterocyclische 4-(2- Pyrimidinyl)-1-piperazinyl-Carbonylderivate und ihre Verwendung als Anxiolytika.

Hintergrund der Erfindung

Angst wird als Furcht oder Sorge über ein zukünftiges Ereignis definiert. Die meisten, wenn nicht alle Menschen, leiden gelegentlich unter einigen Angstsymptomen als Reaktion auf bestimmte Reize. Bei einigen Personen können diese Gefühle der Angstzustände oder Panik als Reaktion auf die alltäglichen Zwänge des Lebens überwältigend sein, wobei sie die Person zu einem unproduktiven Mitglied der Gesellschaft machen. Während individuelle Gruppenberatung die bevorzugte erste Art der Therapie darstellt, hat sich die Verwendung von chemotherapeutischen Mitteln als ein geeigneter Zusatz bei der Behandlung von Angstzuständen erwiesen, dabei ermöglicht sie einer ernsthaft erkrankten Person einen produktiven Status wiederzuerlangen, während sie sich einer gleichzeitigen Psychotherapie unterzieht.
Verbindungen der Gruppe der Benzodiazepine sind gegenwärtig die therapeutischen Mittel der Wahl bei der Behandlung von Angstzuständen. Insbesondere werden Chlordiazepoxid, Diazepam und Oxazepam allgemein verwendet. Diese Klasse von Verbindungen hat ein großes Mißbrauchspotential, insbesondere unter der Gruppe von Patienten, die sich einer Therapie unterziehen. Außerdem besitzen die Benzodiazepine allgemein unerwünschte beruhigende Wirkung und zeigen herabsetzende Wechselwirkungen mit anderen Drogen, einschließlich zum Beispiel Alkohol.
Die Anmelder haben jetzt eine Gruppe von neuen heterocyclischen 4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl-Carbonylderivaten gefunden, die als Anxiolytika geeignet sind, und die im allgemeinen frei von ungewünschten Wirkungen der Benzodiazepine sind. Die hier offenbarten Verbindungen, wenn sie gemäß den Ausführungen dieser Erfindung verwendet werden, helfen, solche Symptome, wie übertriebene Furcht, Sorge, Rastlosigkeit, Anspannung, Streß, neurotische Depression, zu lindern und sind für die Linderung einiger Persönlichkeitsstörungen geeignet.
EP-A-220 beschreibt eine Gruppe von Hexahydropyrimidinen, die Serotonin-Antagonisten sind und Antiklumpungs-, Antihistamin- und psychotrope Wirksamkeiten besitzen.
US-A-3398151 beschreibt, daß 8-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4,5)decan-7,9-dione in Tierversuchen psychotrope Wirksamkeit besitzen.
US-A-3717634 beschreibt N-(heterocyclische)-Piperazinylalkylderivate der Azaspiroalkandione, von denen berichtet wird, daß sie in einigen Tierversuchen wirksam sind, die als vorhersagend für beruhigende und gegen Erbrechen wirkende Eigenschaften betrachtet werden.
DE-A-2920739 beschreibt, daß 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1- piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4,5)decan-7,9-dione anxiolytische Wirksamkeit besitzen.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Gruppe von heterocyclischen 4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl-Carbonylderivaten der Formel
in der n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet; X den Rest der Formel
bedeutet, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils Methylgruppen darstellen oder zusammengenommen einen Tetramethylen- oder Pentamethylenring bilden; und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Diese Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der besagten Verbindungen, Arzneimittel davon und die Verwendung dieser Verbindungen als Anxiolytika.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Wie hier verwendet, soll der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" für irgendwelche nicht toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der Basisverbindungen der Formel I verwendet werden. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und Säuremetallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, ein. Organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Veranschaulichende Beispiele solcher Säuren schließen ein: Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, p-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäuren und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure, ein. Entweder die Mono- oder Disäuresalze können gebildet werden, und solche Salze können in entweder hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Stoffe, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind. Im Vergleich zu ihren freien Basenformen, weisen solche Salze allgemein höhere Schmelzpunkte und eine Erhöhung der chemischen Stabilität auf.
Wie aus der vorstehenden Formel (1) ersichtlich, bestehen die erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen aus zwei endständigen heterocyclischen Einheiten, die durch eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen getrennt sind. Insbesondere besteht eine solche heterocyclische Einheit aus der 4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinylgruppe, während die andere heterocyclische Einheit Tetrahydro-6H-1,3-oxazin-6-on darstellt.
Noch stärker bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt veranschaulicht werden:
2-[ω-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkylimino]tetrahydro- 6H-1,3-oxazin-6-one

(1b)

Die Alkylenreste, in denen das Symbol n 2-4 Kohlenstoffatome bedeutet, stellen die bevorzugten Alkylenkettenlängen dar. Die Symbole R&sub1; und R&sub2; bedeuten entweder Methylgruppen oder können zusammengenommen einen Tetramethylen- oder Pentamethylenring bilden, d. h. entweder einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring.
Die Verbindungen der Formel (1b) werden durch ein Verfahren hergestellt, das auch Tetrahydropyrimidin-2,4-dione der Formel (1a) herstellt,
in der R&sub1;, R&sub2; und n die gleichen vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, für die bei dieser Anmeldung kein Anspruch erhoben wird.
So wird ein Alkylester einer 3-[(N-Alkyl)ureido]propionsäure (2) mit der Verbindung 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (3) kondensiert, wobei ein Alkylester der 3-[N-[ω- [4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl]ureido]propionsäure (4) gebildet wird. Diese Alkylester werden im allgemeinen nicht isoliert, aber man läßt sie spontan kristallisieren, wobei die gewünschten 1-[ω-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl]-tetrahydro-pyrimidin-2,4-dione (1a) und 2-[w-[4-(2- Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkylimino]tetrahydro-6H-1,3-oxazin-6-one (1b) gebildet werden. Diese Reaktionssequenz kann wie folgt veranschaulicht werden, wobei die Symbole n, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend beschriebene Bedeutung besitzen, R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y eine geeignete Austrittsgruppe bedeutet.
Der Begriff "Niederalkyl", wie durch das Symbol R angegeben, stellt einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele für Niederalkylreste schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und sek-Butylgruppen ein. Der Begriff "Austrittsgruppe", wie durch das Symbol Y bezeichnet, stellt Chlor-, Brom-, Jodatome oder die Tosylat- und Mesylatgruppen dar.
Die nucleophile Kondensation wird vorzugsweise unter Verwendung äquimolarer Mengen von 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (3) mit dem Alkylester von 3-[(N-Alkyl)ureido]propionsäure (2) während eines Zeitraums von etwa 1 Stunde bis 24 Stunden, abhängig von den betreffenden verwendeten Reaktanden, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 25ºC bis 140ºC reichen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 60ºC bis 125ºC durchgeführt.
Die Verwendung von Lösungsmitteln wird bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel schließen jedes nicht-reaktive Lösungsmittel ein, vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, das einen Siedepunkt im Bereich von 60ºC bis 150ºC besitzt. Lösungsmittel, die geeigneterweise eingesetzt werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, Dichlormethan oder Chloroform; chlorierte aromatische Verbindungen, wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol; etherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder p-Dioxan; aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol; oder alkoholische Lösungsmittel, wie Ethanol oder Butanol. Insbesondere bevorzugt werden diese Lösungsmittel, von denen bekannt ist, daß sie nucleophile Reaktionen beschleunigen, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Wie vorstehend angegeben, können die Alkylester (4) spontan cyclisieren, wobei die Verbindungen (1a) und (1b) gebildet werden. Diese Cyclisierung wird in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Base, wie Natrium- oder Kalium-tert-Butoxid, und in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid beschleunigt. Die Isomeren (1a) und (1b) werden in etwa äquimolaren Mengen erhalten. Änderungen der Reaktionsbedingungen können dieses Verhältnis zu Gunsten des einen oder anderen Isomeren ändern.
Die Alkylester der 3-[(N-Alkyl)ureido]propionsäure (2) können durch die Umsetzung eines Alkylesters einer 3-Aminopropionsäure (5) mit einem Alkylisocyanat (6), das eine geeignete Austrittsgruppe, wie nachstehend veranschaulicht, enthält, hergestellt werden. Die Symbole R, R&sub1;, R&sub2;, n und Y haben die vorstehend beschriebene Bedeutung.
Etwa äquimolare Mengen der Reaktanden (5) und (6) werden eingesetzt. Insofern als beide Reaktanden Flüssigkeiten bei Raumtemperatur sind, kann die Reaktion durch einfaches Mischen durchgeführt werden. Vorzugsweise jedoch wird ein geeignetes aprotisches Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete aprotische Lösungsmittel umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, und Ester von organischen Säuren, wie Essigsäureethylester.
Die Reaktion ist exotherm und kann bei Raumtemperatur unter Verwendung geeigneter Kühlmittel durchgeführt werden. Abhängig von den verwendeten Reaktanden, ihrer Konzentration und der betreffenden verwendeten Lösungsmittel, kann die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von -30ºC bis Raumtemperatur während 30 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Temperaturen von -20ºC bis 0ºC eingesetzt, wobei die Reaktionszeiten 30 Minuten bis 1 Stunde betragen. Entfernen der Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch, im allgemeinen durch Ausdampfen, ergibt die gewünschten Alkylester der 3-[(N-Alkyl)ureido]propionsäure, die dann in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet werden können.
In einer anderen Ausführungsform können die Alkylester der 3-[N-[ω-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]ureido]propionsäure (4) durch nucleophile Kondensation eines Alkylesters der 3-Isocyanopropionsäure der Formel (7) mit einem ω-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkylamin (8), wie nachstehend aufgeführt, hergestellt werden. Die Symbole R, R&sub1;, R&sub2; und n haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Diese nucleophile Kondensation wird vorzugsweise unter Verwendung äquimolarer Mengen des Alkylesters der 3-Isocyanopropionsäure (7) mit dem -[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkylamin (8) unter im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen, wie vorstehend für die Umsetzung unter Einbeziehung der entgegengesetzten Funktionalitäten beschrieben, d. h. die Umsetzung eines Alkylesters der 3-Aminopropionsäure (5) mit dem Alkylisocyanat (6), durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen geeignete anxiolytische Eigenschaften. Anxiolytische Eigenschaften werden unter Verwendung von 5-HT1A Receptor-Bindungs-Untersuchungen in vitro gezeigt, vgl. Middlemiss und Mitarb., Eur. J. Pharmacol., 9(), 151-3 (1983) und Glaser und Mitarb., Arch. Pharmacol., 329, 211-215 (1985). Zusätzlich können die anxiolytischen Eigenschaften der hier beschriebenen Verbindungen in vivo unter Verwendung eines Ratten-Spuren-Tests gezeigt werden, der ein erkanntes, vom Fachmann verwendetes Tiermodell für Angstzustände ist, vgl. Vogel und Mitarb., Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral, subcutan, intravenös, intramuskulär, intraperitonal oder rektal verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann jede wirksame Menge sein und variiert selbstverständlich abhängig vom Patienten, der Verabreichungsart und der Schwere der zu behandelnden Angstzustände. Wiederholte tägliche Verabreichung der Verbindungen kann erwünscht sein und variiert abhängig vom Zustand des Patienten und der betreffenden Verabreichungsart.
Für orale Verabreichung kann die anxiolytisch wirksame Menge der Verbindung 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag betragen, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag.
Arzneimittel enthalten 1 bis 50 mg des Wirkstoffs in einer Einheitsdosierungsform und können ein bis mehrmals täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen können in feste oder flüssige Präparate, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Feste allgemein verwendete Dosierungseinheitsformen schließen Kapseln oder Tabletten ein. Kapseln können von gewöhnlicher Gelatineart sein, die zusätzliche Träger, wie grenzflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllmittel, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten. Tabletten, die die Verbindungen der Formel (1) enthalten, können mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in einem Gemisch mit Bindemitteln, wie Gummi- Arabicum, Maisstärke oder Gelatine, sich auflösenden Mitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, gebildet werden.
Für parenterale Verabreichung beträgt eine anxiolytisch wirksame Menge der Verbindung etwa 0,005 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Ein parenterales Mittel in einer Einheitsdosierungsform enthält 0,1 bis 10 mg Wirkstoff und kann ein bis mehrmals täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen können als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünner mit oder ohne einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Geeignete Verdünner oder Träger schließen sterile Flüssigkeiten, wie Wasser oder Öle, mit oder ohne Zugabe von grenzflächenaktiven Mitteln oder anderen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln, ein. Beispiele für verschiedene Öle, die bei der Ausführung dieser Erfindung verwendet werden können, sind die aus Erdöl, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose- und verwandte Zuckerlösungen, Ethanol und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für eine injizierbare Lösung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der bei der Ausführung dieser Erfindung verwendeten charakteristischen Verbindungen, sind aber nicht zur Einschränkung der Erfindung in irgendeiner Weise gedacht.

BEISPIEL I

2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetrahydro- 4,4-dimethyl-6H-1,3-oxazin-6-on

4-Brombutylisocyanat

Eine Lösung von 5-Brompentansäure (36,2 g) in Thionylchlorid (15,7 ml) wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und der Überschuß an Thionylchlorid wird durch Ausdampfen entfernt. Der Säurechloridrückstand wird in Aceton (50 ml) gelöst, und die Lösung wird bei 0ºC langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumazid (13 g) in Wasser (15 ml) gegeben. Nach zusätzlichen 30 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mehrere Male mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 5- Brompentanoylazid (29 g) als Öl erhalten wird. Eine Lösung des Säureazids in Benzol wird 2 Stunden lang refluxiert und dann destilliert, wobei 4-Brombutylisocyanat (15,1 g), Sdp. 110ºC/15 mm, erhalten wird.

Ethyl(3-[(4-Brombutyl)aminocarbonylamino]-3-methylbutanoat)

Eine Lösung von 4-Brombutylisocyanat (15,1 g) in Dichlormethan (50 ml) wird bei -20ºC zu einer gerührten Lösung von Ethyl 3-Amino-3-methylbutanoat (12,3 g), aufgelöst in Dichlormethan (50 ml), gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -20ºC und dann zusätzliche 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand von Ethyl 3-[(4-Brombutyl)aminocarbonylamino]-3-methylbutanoat (26 g).

2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]tetrahydro- 4,4-dimethy1-6H-1,3-oxazin-6-on

Ein Gemisch von Ethyl 3-[(4-Brombutyl)aminocarbonylamino]-3-methylbutanoat (3,21 g), 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (1,64 g), Kaliumcarbonat (1,38 g) und Dimethylformamid (50 ml) wird 3 Stunden lang auf 100ºC erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, filtriert und zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung eines Essigsäureethylester-Ethanolgemisches als Eluent chromatografiert, wobei 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-oxazin-6-on, Schmp. 124-6ºC, falls aus wäßrigem Methanol kristallisiert (Rf 0,3), und 1-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl) tetrahydro-6,6-dimethylpyrimidin-2,4-dion als Öl (Rf 0,2) erhalten werden.

BEISPIEL II

2-Ethoxycarbonyl-1,1-dimethylethylisocyanat

Eine Lösung von Trichlormethylchlorformiat (4,1 g) in Dichlormethan (15 ml) wird bei 5ºC langsam zu einem gerührten Gemisch von Ethyl-3-amino-3-methylbutanoat (3 g), Triethylamin (6,6 g) und Dichlormethan (30 ml) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden lang refluxiert, abgekühlt, und wasserfreier Ether wird dazu gegeben. Das ausgefallene Triethylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei 2-Ethoxycarbonyl-1,1-dimethylethylisocyanat als Öl (3,5 g) erhalten wird.

Ethyl(3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]aminocarbonylamino-3-methylbutanoat)

Eine Lösung des vorstehenden Isocyanats (3,5 g) in Dichlormethan (10 ml) wird bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylamin (4,15 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Eine leicht exotherme Reaktion wird beobachtet. Nach 30 Minuten Rühren wird das Dichlormethan ausgedampft, der Rückstand wird in einer in Salzsäurelösung (50 ml) gelöst, und die Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Destillation des getrockneten Etherextrakts ergibt 3-[4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]aminocarbonylamino-3-methylbutanoat (5,4 g) als Sirup.

Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (1 g) in Ethanol (5 ml) wird zu einer Lösung von Ethyl 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1- piperazinyl]butyl]aminocarbonylamino-3-methylbutanoat (5,4 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und das gerührte Gemisch 30 Minuten lang refluxiert. Das Ethanol wird ausgedampft, der Rückstand wird mit Wasser (50 ml) behandelt, und das Öl, das sich bildet, wird mit Dichlormethan extrahiert. Eindampfen der vereinigten, getrockneten Dichlormethanextrakte ergibt einen Sirup, der teilweise kristallisiert. Der Sirup wird mit Ether behandelt und die Kristalle (2 g) werden durch Filtration entfernt. Eine Lösung der Kristalle in wäßrigem Methanol wird mit Holzkohle behandelt, filtriert und umkristallisiert, wobei 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-oxazin-6-on (1 g), Schmp. 124-6ºC, erhalten wird.

BEISPIEL III

In vitro Bestimmung der anxiolytischen Eigenschaften durch 5-HT1A Bindung

Bindungsuntersuchungen der 5-HT1A Erkennungsorte mit Radioliganden werden in der folgenden Weise durchgeführt. Die Stirnrinde von männlichen Sprague-Dawley-Ratten wird präpariert, in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20ºC bis zum Gebrauch gelagert. Gewebe von 4-8 Ratten werden vereinigt und in 70 Vol Tris-HCl Puffer (50 mM, pH 7,7) unter Verwendung eines kinematischen Polytrons (2/3 der max. Geschwindigkeit, 20 Sek.) homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (36500·g für 10 Min.), das Pellet im gleichen Puffervolumen rehomogenisiert und das Verfahren wird noch zweimal wiederholt. Zwischen der zweiten und dritten Zentrifugation wird das Gewebe 10 Min. lang bei 37ºC inkubiert. Das endgültige Pellet wird in dem gleichen Tris-Puffervolumen, das 10 M Pargylin, 5,7 mM CaCl&sub2; und 0,1% Ascorbinsäure enthält, suspendiert. Diese Suspension wird 10 Min. lang bei 37ºC inkubiert und dann auf Eis bis zum Bindungsversuch gelagert.
Das Gewebehomogenisat (0,7 ml), der radioaktive Ligand (0,1 ml) und die geeignete Konzentration der Testverbindung (0,1 ml), zusammen mit Puffer auf ein endgültiges Volumen von 1 ml, werden 15 Min. lang bei 37ºC inkubiert. Die Inkubationen werden durch schnelle Filtration durch einen Whatman- GF/B-Filter abgebrochen, nachfolgend dreimal mit 5 ml eiskaltem Tris-HCl Puffer (50 mM, pH 7,0) gewaschen. Die Radioaktivität wird nachfolgend einer Extraktion in Aquasol-Z (NEN) mit einem Wirkungsgrad von 45-50% gemessen. Der zur Markierung der 5-HT1A Erkennungsorte verwendete Radioligand und seine Konzentration ist [³H]-8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin, [³H]-8-OH-DPAT, 1 mM.
Unter im wesentlichen Wiederholen des vorstehenden Verfahrens wird die Verbindung 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-oxazin-6-on, (Verbindung B), getestet. Die Ergebnisse sind als pIC&sub5;&sub0; (log&sub1;&sub0; Konzentration der Testverbindung, die die spezifische Bindung um 50% hemmt), ausgedrückt.
Testverbindung 5-HT1A Bindungsaffinität an Stirnrinde von Ratten
Verbindung B 6,32
Buspiron 7,52

Claims

1. Heterocyclisches 4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl-Carbonylderivat der Formel (1):

in der

n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet;

X den Rest der Formel

bedeutet, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils Methylgruppen darstellen oder zusammengenommen einen Tetramethylen- oder Pentamethylenring bilden;

und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[4-(2- Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butylimino]-tetrahydro-4,4- dimethy1-6H-1,3-oxazin-6-on und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

3. Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen 4-(2- Pyrimidinyl)-1-piperaziny1-Carbonylderivats nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines Alkylesters von 3-[(N-Alkyl)ureido]propionsäure der Formel

in der n, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, R einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Y eine geeignete Austrittsgruppe bedeutet, mit 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin unter Herstellung eines Alkylesters von 3-[[N-[ω-[4-(2- Pyrimidinyl)]-1-piperazinyl]alkyl]ureido]propionsäure; Cyclisieren des Alkylesters von (2-Pyrimidinyl)-1- piperazinylalkylureidopropionsäure und Isolieren des gewünschten heterocyclischen 4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl Carbonylderivats davon.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels, das als Anxiolytikum Verwendung findet.

6. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.