HU197567B - Process for producing heterocyclic carbonyl derivatives of 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazine and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing heterocyclic carbonyl derivatives of 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazine and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197567B HU197567B HU87904A HU90487A HU197567B HU 197567 B HU197567 B HU 197567B HU 87904 A HU87904 A HU 87904A HU 90487 A HU90487 A HU 90487A HU 197567 B HU197567 B HU 197567B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyrimidinyl
- formula
- piperazinyl
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás bizonyos 4-(2-pirimid in il) -1 -piperazinil-heterociklusos karbonilszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szorongásgátló szerek előállítására.
A szorongás valamilyen jövőbeli eseménynyel kapcsolatos félelem vagy aggodalom. A megfelelő kiváltó ingerekre reagálva minden vagy majdnem minden emberben fellépnek időnként szorongási tünetek. Bizonyos egyéneknél az élet mindennapi problémái által kiváltott szorongási vagy pánikérzetek úgy elhatalmasodhatnak, hogy az egyén megszűnik a társadalom hasznos tagja lenni. Bár a szorongás kezelésében a terápia legelőnyösebb módszere a személyes csoportfoglalkozás, a kemoterápiás szerek alkalmazása az egyidejű pszichoterápiás kezelés kiegészítéseként hasznos eszköznek bizonyult ahhoz, hogy a súlyosan sérült egyén visszanyerje munkaképességét.
A szorongás kezelésére alkalmazott szerek közül jelenleg a legjobbak a benzo-diazepinek. Ezek közül általánosan használt szerek a klór-diazepoxid, a diazepam és az oxazepam. A vegyületeknek ez a csoportja a viszszaélés erős veszélyét hordozza, különösen a terápiának alávetett betegek körében. Továbbá a benzo-diazepinek általában nemkívánatos szedatív hatásokat fejtenek ki, és káros kölcsönhatásba lépnek más drogokkal, pl. a az alkohollal.
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek egy új csoportja, a 4-(2-pirimidinil) -1 -piperazinil heterociklusos karbonilszármazékok szorongásgátló szerként használhatók, és általában mentesek a benzo-diazepinek nemkívánatos hatásaitól. Ezek a vegyületek a találmány szerinti módon alkalmazva enyhítik a rendkívüli mértékű szorongást, aggodalmat, nyugtalanságot, feszültséget, neurotikus depressziót, és bizonyos személyiségzavarok kezelésében is felhasználhatók.
A találmány tárgya (I) általános képletű
4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil heterociklusos karbonilszármazékok — ahol n jelentése 2 és 5 közötti egész szám,
X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítása.
A találmány további tárgya a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szorongáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítása.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezésen az (I) általános képletű vegyület bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját értjük. Ilyen sókat képező szervetlen savak pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, a savanyú fémsók, mint pl. a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő sókat képező szerves savak pl. a mono-, di- és trikarbonsavak, mint pl. az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, maleinsav, borkősav, citromsav, aszkor2 binsav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, szalicilsav, fahéjsav, 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, mint pl. metánszulfonsav vagy 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk mono- vagy diacid-sókat, és ezek lehetnek hidratált vagy vízmentes alakúak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói általában kristályos anyagok, melyek vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben oldhatók. A sók olvadáspontja általában magasabb és kémiai stabilitásuk nagyobb, mint a szabad bázisoké.
Amint az az (I) általános képletből látható, e vegyületek lényegében két heterociklusos molekularészből állnak, melyeket egy
2—5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc választ el. Az egyik ilyen heterociklusos molekularész a 4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil-csoport, a másik pedig vagy egy szubsztituált tetrahidro-pirimidin-2,4-dion-, vagy pedig egy tetrahidro-6H-l,3-oxazin-6-on-csoport, amely egy imincsoporton keresztül kapcsolódik az alkilénlánchoz.
Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek két különböző alosztályba sorolhatók, úgymint: az (la) általános képletű 1-[ω-(4-/2-pirimidiniI/-1-piperazinil) - alkil]-tetrahidro - pirimidin-2,4-dion-származékok és az (Ib) általános képletű
2- [ω- (4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil) -alkil-imino] -tetrahidro-6H-1,3-oxazin-6-on-származékok.
Az alkilénlánc előnyösen 2—4 szénatomot tartalmaz.
Az (la) és az (Ib) általános képletű vegyületeket ugyanazon reakció útján állítjuk elő. Ez azt jelenti, hogy az (la) általános képletű tetrahidro-pirimidin-2,4-dión-származékokat és az (Ib) általános képletű tetrahidro-6H-l,3-oxazin-6-on-származékokat ugyanabból a reakciókeverékből nyerjük ki.
A találmány szerinti eljárás szerint a
3- (/N-alkil/-ureido)-propionsavnak egy (II) általános képletű alkil-észterét a (III) képletű 1 - (2-pirimidinil) -piperazinnal kondenzáljuk, így megkapjuk a 3-{N-[ω-(4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil)-alkil]-ureido]-vajsav (IV) általános képletű alkil-észterét. Ezeket a (IV) általános képletű alkil-észtereket általában nem izoláljuk, hanem hagyjuk, hogy spontán ciklizálódjanak a kívánt (la) általános képletű 1- [ω-(4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil)-alkil] -tetrahidro-pirimidin-2,4-dionokká vagy az (Ib) általános képletű 2- [ω-(4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil) -alkil-imino] -tetrahidro-6H-1,3-oxazin-6-on-származékokká. A reakció lefolyása az 1. reakcióvázlaton látható, ahol π jelentése a fenti, R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, Y jelentése pedig valamilyen alkalmas lehasítható csoport. Az R-rel jelölt „kis szénatomszámú alkilcsoport lehet bármely 1—4 szénatomszámú alkil-, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy szekbutil-csoport. Az Y-nal jelölt „lehasítható csoport lehet klór-, bróm- vagy jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport.
-2197567
A nukleofil kondenzációt előnyösen úgy végezzük, hogy a (III) képletű l-(2-pirimidinil)-piperazin és a (II) általános képletű
3- (/N-alkil/-ureido) -propionsav-alkil-észter ekvimoláris mennyiségét az alkalmazott reagenstől függően 1—24 órán át reagáitatjuk egymással. A reakcióhőmérséklet 25°C és 140°C között, előnyösen 60°C és 125°C között változhat.
A reakcióhoz előnyösen oldószert is használunk. Alkalmas oldószer bármely nem reakcióképes, előnyösen olyan poláris oldószer, melynek forráspontja 60°C és 150°C között van. Előnyösen alkalmazható oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint pl. etilén-klorid, metilén-klorid, kloroform; a klórozott aromás vegyületek, mint pl. az 1,2,4-triklór-benzol vagy az o-diklór-benzol; az éterek, mint pl. a tetrahidrofurán vagy p-dioxán; aromás oldószerek, mint pl. a benzol, toluol vagy xilol, és az alkoholok, mint pl. etanol vagy butanol. Különösen előnyösek az olyan oldószerek, melyek elősegítik a nukleofil reakciókat, mint pl. a dimetil-szulfoxid és a dimetil-formamid.
Mint mondottuk, a (IV) általános képletű alkil-észterek spontán cikiizálódhatnak a kívánt (la) és (Ib) általános képletű vegyületekké. Ezt a ciklizálódást elősegíti egy erős bázis, pl. nátrium- vagy kálium-terc-butoxid katalitikus mennyisége, továbbá poláris oldószerek, pl. dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenléte. Az (la) és (Ib) általános képletű izomerek-közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben képződnek. A reakció körülményeitől függően ez az arány az egyik vagy másik izomer javára eltolódhat.
A (11) általános képletű 3-(/N-alkil/ -ureido)-vajsav-alkil-észtereket úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű 3-amino-propionsav-alkil-észtert egy alkalmas lehasítható csoportot tartalmazó (VI) általános képletű alkil-izocianáttal reagáitatjuk, amint az a 2. reakcióvázlaton látható és Y jelentése azonos az előzőekben megadottakkal.
Az (V) és (VI) általános képletű reagenseket megközelítően ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk. Ha szobahőmérsékleten mindkét vegyület folyékony, akkor a reakció egyszerű keveréssel is végrehajtható, de előnyösen valamilyen alkalmas aprotikus oldószert alkalmazunk. Megfelelő aprotikus oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid, etilén-klorid vagy szén-tetraklorid; az aromás szénhidrogének, mint pl. benzol vagy toluol; az éterek, mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán és a szerves savak észterei, mint pl. az etil-acetát.
A reakció exoterm, így szobahőmérsékleten csak megfelelő hűtés mellett végezhető. Az alkalmazott reagensektől, azok töménységétől és az alkalmazott oldószertől függően a reakció —30°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, 30 perctől 3 óráig terjedő idő alatt hajtható végre. Előnyösen —20°C és 0°C közötti hőmérsékletet és 30 perctől 1 óráig terjedő reakcióidőt alkalmazunk. A reakciókeverékből — általában elpárologtatóssal — eltávolítjuk az oldószereket, így maradékként megkapjuk a 3-(/N-alkil/-ureido)-propionsav kívánt alkilészterét, melyeket azután a fentiekben ismertetett módon használhatunk fel.
A találmány szerinti b) eljárás szerint a (IV) általános képletű 3-{N-íto-(4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil)-alkil] - ureido}-vajsav-alkil-észtereket előállíthatjuk a (VII) általános képletű 3-izociano-propionsav-alkil-észterekésa (VIII) általános képletű ω-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil) -alkil-aminok között végbemenő nukleofil kondenzációval, amint az a 3. reakcióvázlaton látható, ahol R és n jelentése a fenti.
Ezt a nukleofil kondenzációt előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) általános képletű 3-izociano-propionsav-alkil-észtert ekvimoláris mennyiségű (VIII) általános képletű ω- (4-/2- p irimidinil/-1 -piperazinil)-al kil-aminnal reagáitatjuk, lényegében ugyanolyan körülmények között, mint amilyeneket a fentiekben leírtunk a 2. vázlaton látható reakcióra, ahol ellenkező funkcionalitású reagenseket alkalmaztunk, vagyis egy (V) általános képletű 3-amino-propionsav-alkil-észtert egy (VI) általános képletű alkil-izocianáttal reagáltattunk.
Az (I) általános képletű vegyületek szorongáscsökkentő hatásúak. A szorongasgatló tulajdonságok in vitro meghatározhatók az 5-HTia receptorkötési vizsgálatokkal (Midd lemissés munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 90, 151—3 (1983), valamint Glaser és munkatársai, Arch. Pharmacol., 329, 211—215 (1985)). A vegyületek anxiolitikus (szorongáscsökkentő) tulajdonságai in vivő is demonstrálhatók a Vogel-teszt segítségével (Vogel és munkatársai, Phychopharmacologia, 21, 1—7 (1971)); a patkány a szakmában jártasak számára jól ismert modellállat a szorongásgátlók vizsgálataiban.
A találmány szerinti készítmények beadhatók orálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkuiárisan, intraperitoneálisan vagy rektálisan. Előnyösen az orális beadási módot alkalmazzuk. A beadandó mennyiség lehet bármely hatásos mennyiség, ami természetesen függ a betegtől, a beadás módjától és a kezelendő szorongás súlyosságától. A beteg állapotától és a beadás módjától függően napi többszöri beadást is alkalmazhatunk.
Orális beadás esetén a vegyület szorongásgátlóként hatásos mennyisége 0,005— 10 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,05— 5 mg/testtömeg-kg/nap. Az (la) általános képletű vegyület szorongáscsökkentő dózisa előnyösen kb. 0,4 mg/testtömeg-kg/nap. Az egységdózis formájú gyógyszerkészítmények 1—50 mg hatóanyagot tartalmaznak, és naponta egyszer vagy többször adhatók be.
A vegyületeket feldolgozhatjuk szilárd vagy folyékony készítményekké, mint pl. kap3
-3197567 szulák, pirulák, tabletták, szögletes tabletták, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A kapszulák lehetnek közönséges zselatin típusúak, és tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat is, pl. felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, mint pl. a laktóz, szacharóz és a kukoricakeményítő. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó tablettákat előállíthatjuk a hagyományos tabletta-alapanyagok — mint pl. laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő — továbbá kötőanyagok, mint pl. akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, eloszlató (dezintegráló) szerek, mint pl. burgonyakeményítő vagy alginsav és lubrikánsok, pl. sztearinsav vagy magnézium-sztearát alkalmazásával.
Parenterális beadás esetén a szorongásgátló szer hatásos mennyisége 0,005—10 mg/ /testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,05—5 mg/ /testtömeg-kg/nap. A parenterális egységdózis formájú készítmény 0,1 —10 mg hatóanyagot tartalmaz, és napi egyszeri vagy többszöri alkalommal adható be.
A hatóanyagokat beadhatjuk egy fiziológiásán elfogadható hígítószerrel és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag hozzáadásával vagy anélkül készített oldat vagy szuszpenzió injektálható dózisai alakjában is.
A megfelelő hígító- vagy hordozóanyagok lehetnek steril folyadékok, pl. víz vagy olajok, és adott esetben felületaktív anyagokat vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények előállításához használt olajok lehetnek kőolaj-, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint pl. földimogyoró-, szója- vagy ásványolaj. Általában előnyösen használható hordozóanyagok — különösen az injektálható oldatok előállításához — a víz, vizes sóoldat, vizes dextróz- és invertcukor-oldatok, az etanol és a glikolok, mint pl. propilén-glikol vagy poli/etilén-glikol).
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. Kitermelés: 15—80 t%.
1. Példa
- [4-(4-/2-pirim idinil/-1 -piperazinil) -butil ] -tetrahidro-6,6-dimetil - pirimidin - 2,4 - dión ((IX) képlet) és
2- [4-(4-/2-pirimidinil/1-piperazinil )-butil-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-oxazin - 6-on ((X) képlet) 4-bróm-butil-izocianát
36,2 g 5-bróm-pentánsavat 15,7 ml tionil-kloridban oldunk, az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a tionil-klorid feleslegét elpárologtatjuk. A visszamaradó savkloridot 50 ml acetonban oldjuk, és ezt az oldatot keverés közben, 0°C-os hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 13 g nátrium-azidnak 15 ml vízzel készített szuszpenziójához. További 30 perces keverés után a reakciókeveréket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát4
-oldattal néhányszor átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 29 g olajszerű anyag alakjában 5-bróm-pentanoil-azidot kapunk. A savazidot benzolban oldjuk, 2 órán át visszafolyós hűtővel ellátott edényben forraljuk, majd lepároljuk, így 15,1 n 4-bróm-butil-izocianátot kapunk, melynek forráspontja 110°C (2.104 Pa.). Etil-3-(/4-bróm-butil/-amino-karbonil-am ino)-3-m etil-butanoát
12,3 g etil - 3-amino-3-metil - butanoátot 50 ml metilén-kloridban oldunk, és —20°C-os hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk a
15,1 g 4-bróm-butil-izocianátnak 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át —20°C-on, majd további órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer elpárologtatása után 26 g etil-3-(/4-bróm-butil/-amino-karbonil-amino)-3-metil-butanoátot kapunk.
1- [4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil] -tetrahidro-6,6-dimetil-pirÍmidin-2,4-dion és
2- [4-(4-/2-pir imidinil/-1 -piperazinil )-butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l ,3-oxazin-6-on
3,21 g etil-3- (/4-bróm-butil/-amino-karbonil-amino)-3-metil-butanoát, 1,64 g 1 - (2-pirimidinil)-piperazin, 1,38 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 3 órán át 100°C-os hőmérsékleten melegítjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen, eluensként etil-acetát és etanol 90:10 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a 2- [4- (4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil )-butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-oxazin-6-ont, melynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 124—126°C (Rf 0,3) és olajszerű anyag alakjában az 1 - [4-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil)-butil] -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4-diont (Rf 0,2).
A pirimidin-2,4-dion-származék éteres oldatát oxálsav éteres oldatával kezelve megkapjuk a megfelelő oxalát-sót, melynek olvadáspontja izopropanolból történő átkristályosítás után 128—130°C.
2. Példa
1- [4-(4-/2-pirimidinil/l-piperaziniI)-butil] -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4 - dión ((IX) képlet és
2- [4-(4-/2-pirimidinil/l-piperazinil)-butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6 H-l,3-oxazin-6-on ((XI) képletű vegyület)
2-etoxi-karbonil-l,l-dimetil-etil-izocianát
4,1 g triklór-metil-klórformiátot 15 ml metilén-kloridban oldunk, és ezt az oldatot keverés közben, 5°C-os hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 3 g etil-3-amino-3-metil-butanoát,
6,6 g trietil-amin és 30 ml metilén-klorid keverékéhez. A keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk, azután a keveréket órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és vízmentes étert adunk
-4197567 hozzá. A kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, így 3,5 g olajszerű anyag alakjában megkapjuk a 2-etoxi-karbonil-l,l-dimetil-etil-izocianátot.
Etil-3- [4-(4-/2-pirimidinil/-piperazinil)-butil-amino-karbonil-amino] -3-metil-butanoát
A fenti módon előállított 3,5 g izocianát-származékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 10 ml metilén-kloridban oldott 4,15 g 4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil-aminhoz. 30 percig tartó keverés után a metilén-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml 1 N sósav-oldatban oldjuk, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes, réteget telített kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk és lepároljuk, így 5,4 g szirupszerü anyag alakjában megkapjuk a 3- [4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil) -buti l-amino-karbonil- a minő] -3-metil-butanoátot,
- [4-(4-'/2-pirifriidinil/-l - piperazinil)-butil]~ -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4-dion és
2- [4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil )-butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l ,3-oxazin-6-on
5,4 g etil-3-[4-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil )-butil-amino-karbonil-amino] -3-metil-butanoátot 10 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 1 g kálium-terc-butoxidot 5 ml etanolban oldva, és a reakcióelegyet keverés közben 30 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml vízzel kezeljük, és az így kapott olajat metilén-kloriddal extraháljuk. Az összegyűjtött és megszárított metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk, így részlegesen kristályosodó, szirupszerü anyagot kapunk. Ezt a szirupot éterrel kezeljük, a kikristályosodott anyagot (2 g) leszűrjük, metanol és víz elegyében feloldjuk, aktív szénnel kezeljük, majd ismét leszűrjük és átkristályosítjuk.
g 2- [4-(4-/2 - pirimidinil/-1 -piperazinil)-buti 1- imino ] - tetrahidro-4,4- di met il-6H-1,3-oxazin-6-ont kapunk, o.p,: 124—126°C.
Az éteres oldat bepárlásával 2 g szirupot kapunk, ebből szilikagélen végzett kromatografálással olajszerű anyag alakjában megkapjuk az 1-[4- (4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil) -butil] -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4-diont. Ezt az olajat oxálsav éteres oldatával kezelve megkapjuk a vegyület oxalátsóját; o.p.: 128—130°C.
3. Példa
Szorongásgátló tulajdonságok in vitro meghatározása 5-HTia kötés útján
Az 5-HTia receptorhelyek radioligandumos kötési vizsgálatait a következőképpen végeztük: normotenzív hím Sprague-Dawley patkányok frontális cortexét kimetszettük, folyékony nitrogénben megfagyasztottuk, és felhasználásig —20°C-on tároltuk. A 4—8 patkányból kimetszett szöveteket összegyűjtöttük, és 70 térfogatrész Tris-sósav puffer (50 mM, pH =7,7) hozzáadásával, a maximális sebesség 2/3-ára beállított Polytron készülékkel 20 másodperc alatt homogenizáltuk. A homogenizátumot 36500 g-vel 10 percig centrifugáltuk, a kapott pelletet azonos térfogatú puffer hozzáadásával újra homogenizáltuk, és ezt a folyamatot még kétszer megismételtük. A második és harmadik centrifugálás között a szövethomogenizátumot 37°C-on 10 percig inkubáltuk. A legvégül kapott pelletet azonos térfogatú Tris-pufferbén szuszpendáltuk, amely 10 m pargilint, 5,7 mM kalcium-kloridot és 0,1% aszkorbinsavat is tartalmazott. Ezt a szuszpenziót 10 percen át 37°C-on inkubáltuk, majd a kötés vizsgálatához történő felhasználásig hűtve tároltuk.
0,7 ml szövethomogenizátumot, 0,1 ml radioaktív ligandumot és 0,1 ml, megfelelő koncentrációjú vizsgálandó vegyületet pufferoldattal 1 ml végső térfogatra feltöltve 15 percen át 37°C-on inkubáltunk. Az inkubálást Whatman GF/B szűrőn történő gyors szűréssel fejeztük be, majd a szüredéket 3x x5 rnl jéghideg Tris-sósav pufferrel (50 mM, pH = 7,0) átmostuk. A radioaktivitás mérése előti Aquasol-Z-vel (NEN) 45—50%-os hatékonyságú extrahálást végeztünk. Áz 5-HTn receptorhelyek megjelölésére [3H]-8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralint ([3H]-8-OH-DPAT) használtunk 1 mM koncentrációban.
Lényegében a fenti eljárást követve vizs gáltuk meg az 1-[4- (4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil) -butil] -tetrahidro-6,6-dimetiI-pirimidin 2,4-diont („A vegyület) és a 2-(4-(4-/2 pirimidinil/-1 -piperazinil) -butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-1,3-oxazin-6-ont(B vegyület). Az eredményeket a pIC50 értékkel adjuk meg, ez a vizsgált vegyület azon koncentrációjának tizes alapú logaritmusa, me’y a specifikus kötődést 50%-ban gátolja.
Vizsgált vegyület 5-HTia kötési affinitás, patkány agyi cortex „A” vegyület 6,94
B vegyület 6,32
Buspirone 7,52
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 4-(2-pirimidinil) -1 -piperazin-heterociklusos karbonil-származékainak — ahol a képletben n jelentése 2 és 5 közötti egész szám X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű 3-(/N-alkil/-ureido)-vajsav-származékot — ahol n jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése pedig valamely lehasítható csoport — 1-(2-pirimidinil)-piperazinnal reagáltatunk, az így kapc>tt 3- [N- [ω-(4-/2-pirimidinil/-l -piperazinil)-5197567-alkil] -ureido] -vajsav-alkilésztert ciklizáljuk, majd a reakcióelegyből a kívánt 4- (2-pirimidinil)-l-piperazin-heterociklusos-karbonil-származéko(ka)t elkülönítjük, vagyb) egy (VII) általános képletű 3-izociano-vajsav-alkilésztert egy (VIII) általános képletű ω-(4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil)-alkil-aminnal reagáltatunk — ahol a képletekben n jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése1—4 szénatomos alkilcsoport —, az így kapott 3- [Ν-[ω- (4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil ) -alki 1 ] -ureido] -vajsav-alkilésztert ciklizáljuk, majd a reakcióelegyből a kívánt 4-(2-pirimidini 1) -1 -piperazin - heterociklusos-karbonil-származéko(ka)t elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, aholX jelentése (a) képletű csoport, n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1- [4- (4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil) -butil] -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4-dion és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot
- 4-bróm-butil-izocianátból állítjuk elő.4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítá
- 5 sára, aholX jelentése (b) képletű csoport, n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagpt alkalmazzuk.10 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2- [4- (4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil) -butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-oxazin-6-on és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagig ként 2-etoxi-karbonil-l,l-dimetil-etil-izocianátot alkalmazunk.
- 6. Eljárás szorongásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti el20 járással előállított (I) általános képletű hatóanyagot — ahol n és X jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszeriparban szokásos módon, egy vagy több gyógy.á25 szatilag elfogadható hígító és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83627786A | 1986-03-05 | 1986-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43591A HUT43591A (en) | 1987-11-30 |
| HU197567B true HU197567B (en) | 1989-04-28 |
Family
ID=25271609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87904A HU197567B (en) | 1986-03-05 | 1987-03-04 | Process for producing heterocyclic carbonyl derivatives of 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazine and pharmaceuticals comprising same as active ingredient |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0238905B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0778043B2 (hu) |
| KR (1) | KR900000413B1 (hu) |
| CN (1) | CN1023484C (hu) |
| AR (2) | AR242678A1 (hu) |
| AT (1) | ATE93523T1 (hu) |
| AU (1) | AU588671B2 (hu) |
| CA (1) | CA1286667C (hu) |
| DE (1) | DE3787109T2 (hu) |
| DK (1) | DK111987A (hu) |
| ES (1) | ES2059316T3 (hu) |
| FI (1) | FI870925A (hu) |
| HU (1) | HU197567B (hu) |
| NO (1) | NO167390C (hu) |
| NZ (1) | NZ219456A (hu) |
| PH (1) | PH24912A (hu) |
| PT (1) | PT84408B (hu) |
| ZA (1) | ZA871450B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208690B (en) * | 1987-10-26 | 1993-12-28 | Pfizer | Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| ATE187718T1 (de) * | 1989-04-22 | 2000-01-15 | American Home Prod | Tertiäre alkyl funktionalisierte piperazin- derivate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| DE2727469A1 (de) * | 1977-06-18 | 1978-12-21 | Hoechst Ag | Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| HU208690B (en) * | 1987-10-26 | 1993-12-28 | Pfizer | Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
-
1986
- 1986-10-31 AR AR86305765A patent/AR242678A1/es active
-
1987
- 1987-02-27 PH PH34940A patent/PH24912A/en unknown
- 1987-02-27 ZA ZA871450A patent/ZA871450B/xx unknown
- 1987-03-02 AU AU69607/87A patent/AU588671B2/en not_active Ceased
- 1987-03-02 NZ NZ219456A patent/NZ219456A/xx unknown
- 1987-03-03 FI FI870925A patent/FI870925A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-03 AR AR87306892A patent/AR242790A1/es active
- 1987-03-04 ES ES87103079T patent/ES2059316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-04 HU HU87904A patent/HU197567B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DE DE87103079T patent/DE3787109T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 AT AT87103079T patent/ATE93523T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 DK DK111987A patent/DK111987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-04 CA CA000531106A patent/CA1286667C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-04 EP EP87103079A patent/EP0238905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-04 NO NO870891A patent/NO167390C/no unknown
- 1987-03-04 PT PT84408A patent/PT84408B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 KR KR1019870001952A patent/KR900000413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 JP JP62048999A patent/JPH0778043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 CN CN87101688A patent/CN1023484C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN87101688A (zh) | 1988-03-02 |
| NO167390B (no) | 1991-07-22 |
| DK111987D0 (da) | 1987-03-04 |
| AR242790A1 (es) | 1993-05-31 |
| FI870925A (fi) | 1987-09-06 |
| KR900000413B1 (ko) | 1990-01-30 |
| DE3787109D1 (de) | 1993-09-30 |
| NO870891L (no) | 1987-09-07 |
| NO167390C (no) | 1991-10-30 |
| AU6960787A (en) | 1987-09-10 |
| EP0238905A2 (en) | 1987-09-30 |
| KR870008874A (ko) | 1987-10-21 |
| CN1023484C (zh) | 1994-01-12 |
| DK111987A (da) | 1987-09-06 |
| AU588671B2 (en) | 1989-09-21 |
| PH24912A (en) | 1990-12-26 |
| DE3787109T2 (de) | 1994-02-10 |
| HUT43591A (en) | 1987-11-30 |
| ZA871450B (en) | 1987-08-20 |
| ES2059316T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0238905B1 (en) | 1993-08-25 |
| PT84408A (en) | 1987-04-01 |
| NZ219456A (en) | 1989-08-29 |
| JPS62265285A (ja) | 1987-11-18 |
| AR242678A1 (es) | 1993-04-30 |
| CA1286667C (en) | 1991-07-23 |
| PT84408B (pt) | 1989-10-04 |
| NO870891D0 (no) | 1987-03-04 |
| FI870925A0 (fi) | 1987-03-03 |
| JPH0778043B2 (ja) | 1995-08-23 |
| ATE93523T1 (de) | 1993-09-15 |
| EP0238905A3 (en) | 1989-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| EP0781766B1 (en) | Heterocyclic derivative and medicine | |
| US5589477A (en) | Pyrimidine derivatives and drugs | |
| DK171990B1 (da) | 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater | |
| US4748182A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents | |
| HU197002B (en) | Process for producing glutarimide derivatives | |
| HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
| US4762832A (en) | Morpholine containing pyrrolidinones pharmaceutical compositions and use | |
| DE69329084T2 (de) | Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren | |
| HU197567B (en) | Process for producing heterocyclic carbonyl derivatives of 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazine and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| JPH09241161A (ja) | 医 薬 | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0144730A1 (en) | 2-Anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| HU187572B (en) | Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| US4696927A (en) | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives | |
| US4789676A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents | |
| HU201546B (en) | Process for producing aromatic omega-alkyliminotetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4704389A (en) | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives | |
| HU204795B (en) | Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4920118A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents | |
| US4954500A (en) | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives | |
| PL171652B1 (pl) | Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |