NO167390B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocykliske carbonylderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocykliske carbonylderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO167390B
NO167390B NO870891A NO870891A NO167390B NO 167390 B NO167390 B NO 167390B NO 870891 A NO870891 A NO 870891A NO 870891 A NO870891 A NO 870891A NO 167390 B NO167390 B NO 167390B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidinyl
piperazinyl
alkyl
preparation
heterocyclic carbonyl
Prior art date
Application number
NO870891A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870891L (no
NO870891D0 (no
NO167390C (no
Inventor
Marcel Hibert
Maurice W Gittos
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO870891D0 publication Critical patent/NO870891D0/no
Publication of NO870891L publication Critical patent/NO870891L/no
Publication of NO167390B publication Critical patent/NO167390B/no
Publication of NO167390C publication Critical patent/NO167390C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Nye 4-(2-pyrimidinyl)-l-piper-azinyl heterosykliske carbonylderivater av formel:. hvori n er et helt tall fra 2 til 5; X er radikalet. Ri og Rer hver methyl, eller danner sammen en tetramethylen- eller penta-methylenring; og farmasøytisk aksep-table syreaddisjonssalter derav, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet. (56) Anførte publikasjoner Europeisk (EP) patentsøknad, pbl. nr. 129128.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterosykliske carbonylderivater.
Angst er blitt definert som en frykt for en fremtidig hendelse. De fleste mennesker, om ikke alle, lider leilig-hetsvis av symptomer på angst som svar på passende stimuli. I enkelte individer kan disse følelser av angst eller panikk som svar på hverdagens livspress bli overveldende, som gjør individet til et uproduktivt medlem av samfunnet. Mens individuell gruppeterapi representerer den foretrukne primære behandlingsmåte, har anvendelse av kjemoterapeutiske midler vist seg å være et nyttig supplement ved behandling av angst, som derved muliggjør et alvorlig rammet individ å gjeninnta produktiv status mens han gjennomgår ledsagende psykoterapi.
Forbindelser av klassen benzodiazepiner er for tiden de valgte terapeutiske midler ved behandling av angst. I særdeleshet er klordiazepoxyd, diazepam og oxazepam vanlig anvendt. Denne klasse av forbindelser medfører en stor risiko for misbruk, særlig blant den klasse av pasienter som gjennomgår behandling. Enn videre utviser benzodiazepinene generelt uønsket sedativ virkning og gir skadelige inter-aksjoner med andre legemidler, innbefattende f.eks. alkohol.
Det er nå funnet en klasse av nye 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterosykliske carbonylderivater som er anvendbare som angsthemmende midler, og som generelt er fri for de uønskede virkninger av benzodiazepinene. Når de her beskrevne forbindelser anvendes, hjelper de til å lindre slike symptomer som overdreven frykt, engstelse, uro, spenn-ing, stress, neurotisk depresjon, og er anvendbare for lind-ring av enkelte personlighetsforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterosykliske carbonylderivater av formel (1): hvori n er et helt tall fra 2 til 5; X er radikalet
Rl °^ R2 er nver methyl.
Som det fremgår fra den ovenfor angitte formel (1), består forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hovedsakelig av to terminale heterosykliske deler adskilt av en alkylenkjede med fra 2 til 5 carbonatomer. Nærmere bestemt består en slik heterosyklisk del av 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylgruppen, mens den andre heterosykliske del representerer et tetrahydro-6H-l,3-oxazin-6-on.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan illustreres som følger:
2- [w-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-alkylimino]-tetra-hydro-6H-l,6-oxazin-6-oner
De alkylengrupper hvori symbolet n er fra 2 til 4 carbonatomer, representerer de foretrukne alkylenkjede-lengder. Symbolene R, og R_ er hver methyl.
Analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at en alkylester av 3-[(N-alkyl)-ureido]-propionsyre med formel:
hvori n, og R2 er som ovenfor angitt, R er en lavere alkylgruppe, og Y er en egnet forlatende gruppe, omsettes
med l-(2-pyrimidinyl)-piperazin under dannelse av en alkylester av 3-[N-[w-[4-(2-pyrimidinyl)]-1-piperazinyl]-alkyl]-ureido]-propionsyre, angitte alkylester av (2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]-alkyl]-ureido]-propionsyre sykiiseres, og det ønskede 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterosyklisk carbonylderivat isoleres derfra.
Således kondenseres en alkylester av 3-[(N-alkyl)-ureido]-propionsyre (2) med forbindelsen 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin (3) under dannelse av en alkylester av 3-[N-[u»-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-alkyl]-ureido]-propionsyre (4). Disse alkylestere (4) isoleres generelt ikke, men til-lates å syklisere spontant under dannelse av de ønskede 2- [co-[4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl]-alkylimino]-tetra-hydro-6H-l,3-oxazin-6-oner (1). Denne reaksjonssekvens kan illustreres som følger, hvori symbolene n, R^ og R2 er som tidligere beskrevet, R er en lavere alkylgruppe, og Y be-tegner en egnet forlatende gruppe.
Anvendelse av løsningsmidler er foretrukket. Egnede løsningsmidler innbefatter ethvert ikke-reaktivt løsnings-middel, fortrinnsvis et polart løsningsmiddel som har et kokepunkt i området fra 60 til 150°C. Løsningsmidler som hensiktsmessig kan anvendes, innbefatter klorerte hydrocarboner slik som ethylenklorid, methylenklorid eller kloro-form; klorerte aromatiske forbindelser slik som 1,2,4-tri-klorbenzen eller o-diklorbenzen; etheriske løsningsmidler slik som tetrahydrofuran eller p-dioxan; aromatiske løs-ningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen; eller alkoholiske løsningsmidler slik som ethanol eller butanol. Spesielt foretrukne løsningsmidler er de som er kjent for å aktivere nukleofile reaksjoner slik som dimethylsulfoxyd og dimethylformamid.
Som ovenfor angitt, kan alkylestrene (4) syklisere spontant under dannelse av de ønskede forbindelser (1). Denne syklisering fremmes ved nærvær av en katalytisk mengde av en sterk base slik som natrium-eller kalium-tert.-butoxyd, og i nærvær av et polart løsningsmiddel slik som dimethyl-sulf oxyd eller dimethylformamid.
Alkylestrene av 3-[(N-alkyl)-ureido]-propionsyre (2) kan fremstilles ved omsetning av en alkylester av 3-aminopropionsyre (5) med et alkylisocyanat (6) inneholdende en egnet forlatende gruppe som illustrert i det etterfølgende. Symbolene R, R^, R2, n og Y har de tidligere angitte betydninger .
Tilnærmet ekvimolare mengder av reaktanter (5) og (6) anvendes. Ettersom begge reaktanter er væskeformige ved romtemperatur, kan reaksjonen utføres ved enkel blanding. Fortrinnsvis anvendes imidlertid et egnet aprotisk løsnings-middel. Egnede aprotiske løsningsmidler innbefatter klorerte hydrocarboner slik som methylenklorid, ethylenklorid eller carbontetraklorid; aromatiske hydrocarboner slik som benzen eller toluen; etheriske løsningsmidler slik som diethyl-ether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, og estere av organ-iske syrer slik som ethylacetat.
Reaksjonen er eksoterm og kan utføres ved romtemperatur under anvendelse av egnede kjølemidler. Avhengig av de anvendte reaktanter, deres konsentrasjon og de bestemte løsningsmidler som anvendes, kan reaksjonen utføres ved temperaturer fra +30°C til omgivende temperatur, i tidsrom varierende fra 30 min. til 3 timer. Fortrinnsvis anvendes temperaturer fra *20 til 0°C, og med reaksjonstider varierende fra 30 min. til en time. Fjerning av løsningsmidlene fra reaksjonsblandingen, generelt ved fordampning, gir de ønskede alkylestere av 3-[(N-alkyl)-ureido]-propionsyre, som deretter kan anvendes på den tidligere angitte måte.
Alternativt kan alkylestrene av 3-[N-[u>-[4-(2-pyrimidinyl ) -1-piperazinyl ]-alkyl] -ureido] -propionsyre (4) fremstilles via nukleofil kondensasjon av en alkylester av 3-isocyanopropionsyre av formel (7) med et oj-[4-(2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl]-alkylamin (8) som vist i det etterføl-gende. Symbolene R, R^, R2 og n har de tidligere angitte betydninger.
Denne nukleofile kondensasjon utføres fortrinnsvis under anvendelse av ekvimolare mengder av alkylestrene av 3-isocyanopropionsyre (7) med u>-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piper-azinyl ]-alkylamin (8) under hovedsakelig samme reaksjons-betingelser som for den tidligere beskrevne reaksjon, innbefattende de omvendte funksjonaliteter, dvs. omsetning av en alkylester av 3-aminopropionsyre (5) med alkylisocyanatet (6). Forbindelsene av formel (1) utviser anvendbare angst-dempende egenskaper. Anxiolytiske egenskaper indikeres under anvendelse av 5-HT1A in vitro-reseptorbindingsstudier, se Middlemiss et al., Eur. J. Pharmacol., 90, 151-3 (1983) og Glaser et al., Arch. Pharmacol., 329, 211-215 (1985). I tillegg kan de anxiolytiske egenskaper av de her beskrevne forbindelser demonstreres in vivo under anvendelse av rotte-slikketesten, som er en anerkjent dyremodell for angst anvendt innen faget, se Vogel et al., Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971).
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel I
2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetra-hydro- 4, 4- dimethyl- 6H- l, 3- oxazin- 6- on
4- brombuty1i socyanat
En løsning av 36,2 g 5-brompentansyre i 15,7 ml thionylklorid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og over-skudd thionylklorid ble fjernet ved fordampning. Syreklorid-resten ble oppløst i 50 ml aceton, og løsningen ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av 13 g natriumazid i 15 ml vann ved 0°C. Etter omrøring i ytterligere 30 min. ble reaksjonsblandingen ekstrahert med ether. Etherlaget ble vasket flere ganger med en mettet natriumbicarbonatløsning, ble tørket over MgSO^ og fordampet under dannelse av 29 g 5-brompentanoylazid som en olje. En løsning av syreazidet i benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og ble deretter destillert under dannelse av 15,1 g 4-brombutylisocyanat, kokepunkt 110°C/15 mm.
Ethyl- 3-[( 4- brombutyl)- aminocarbonylamino]- 3- methylbutanoat
En løsning av 15,1 g 4-brombutylisocyanat i 50 ml methylenklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 12,3 g ethyl-3-amino-3-methylbutanoat oppløst i 50 ml methylenklorid ved +20°C. Blandigen ble omrørt i 30 min. ved +20°C og deretter i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Fordampning av løsningsmidlet gav et residuum av 26 g ethyl-3-[(4-brombutyl)-aminocarbonylamino]-3-methylbutanoat.
2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetra-hydro- 4, 4- dimethyl- 6H- l, 3- oxazin- 6- on
En blanding av 3,21 g 3-[(4-brombutyl)-aminocarbonyl-amino ] -3-methylbutanoat , 1,64 g 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin, 1,38 g kaliumcarbonat og 50 ml dimethylformamid ble oppvar-met til 100°C i 3 timer, fikk stå over natten ved romtemperatur, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på kieselgel under anvendelse av en blanding av ethylacetat-ethanol (90:10) som elueringsmiddel, under dannelse av 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl-imino ]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-1,3-oxazin-6-on, sm.p. 124-6°C som krystallisert fra vandig methanol (Rf 0,3).
Eksempel II
2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetra-hydro- 4, 4- dimethyl- 6H- l, 3- oxazin- 6- on
2- ethoxycarbonyl- l, 1- dimethylethylisocyanat
En løsning av 4,1 g triklormethylklorformiat i 15 ml methylenklorid ble langsomt tilsatt til en omrørt blanding av 3 g ethyl-3-amino-3-methylbutanoat, 6,6 g triethylamin og 30 ml methylenklorid ved 5°C. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, ble avkjølt, hvorpå vannfri ether ble tilsatt. Det utfelte triethylamin-hydroklorid ble filtrert, og fil-tratet ble fordampet under dannelse av 3,5 g 2-ethoxycarbonyl-l , 1-dimethylethylisocyanat som en olje.
Ethyl- 3-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinvl)- 1- piperazinyl]- butyl]- amino-carbonylamino- 3- methylbutanoat
En løsning av 3,5 g av det ovenfor angitte isocyanat i 10 ml methylenklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 4,15 g 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylamin i 10 ml methylenklorid ved romtemperatur. En svak eksoterm reaksjon ble observert. Etter omrøring i 30 min. ble methylenkloridet fordampet, residuet ble oppløst i 50 ml av en én-normal løsning av HCl, og løsningen ble ekstrahert med ethylacetat. Det vandige lag ble gjort alkalisk med mettet kaliumcarbonat og ble ekstrahert med ether. Destillasjon av det tørkede etherekstrakt gav 5,4 g 3-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazin-yl] -bu tyl] -aminocarbonylamino- 3-methylbutanoat som en sirup.
2-[ 4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butylimino]- tetra-hydro- 4, 4- dimethyl- 6H- l, 3- oxazin- 6- on
En løsning av 1 g kalium tert.-butoxyd i 5 ml ethanol ble tilsatt til en løsning av 5,4 g ethyl-3-[4-[4-(2-pyrimidinyl )-1-piperazinyl]-butyl]-aminocarbonylamino-3-methylbutanoat i 10 ml ethanol, og den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min. Ethanolen ble fordampet, residuet ble behandlet med 50 ml vann, og den dannede olje ble ekstrahert med methylenklorid. Fordampning av de kombinerte, tørkede methylenkloridekstrakter gav en sirup som delvis krystalliserte. Sirupen ble behandlet med ether, og krystallene ble fjernet ved filtrering (2 g). En løsning av krystallene i vandig methanol ble behandlet med carbon, ble filtrert og fikk omkrystallisere under dannelse av 1 g 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetra-hydro-4,4-dimethyl-6H-l,3-oxazin-6-on, sm.p. 124-6°C.
Eksempel III
In vitro- bestemmelse av anxiolytiske egenskaper via 5- HT1A-binding
Radioligandbindingsstudier av 5-HT1A gjenkjennelsessteder ble utført på følgende måte. Pannebark fra normoten-sive Sprague-Dawley-hanrotter ble dissekert, fryst i flytende nitrogen og lagret ved +20°C inntil de skulle anvendes. Vev fra 4-8 rotter ble oppsamlet og homogenisert i 70 vol tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,7) under anvendelse av en kinematica Polytron (innstilt til 2/3 av maksimal hastig-het, 20 sekunder). Homogenatet ble sentrifugert (36500 x g i 10 min.), pelleten ble rehomogenisert i samme volum av buffer, og prosessen ble gjentatt ytterligere to ganger. Mellom andre og tredje sentrifugering ble vevhomogenatet inkubert ved 37°C i 10 min. Den sluttelige pellet ble suspendert i samme volum av tris-buffer inneholdende 10 M pargylin, 5,7 mM CaCl2 og 0,1 % askorbinsyre. Denne suspensjon ble inkubert i 10 min. ved 37°C og deretter lagret på is inntil den ble anvendt ved bindingsbestemmelsen.
0,7 ml vevhomogenat, 0,1 ml radioaktiv ligand og 0,1 ml av den egnede konsentrasjon av testforbindelse, sammen med buffer til et sluttvolum på 1 ml, ble inkubert ved 37°C i 15 min. Inkuberingene ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filtre, etterfulgt av tre 5 ml vaskinger med iskald tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,0). Radioaktivitet ble målt etter ekstråksjon i Aquasol-Z (NEN) til en effektivitet på 45-50 %. Radioliganden anvendt for å merke 5-HT^A gjenkjennelsessteder og dets konsentrasjon, var [<3>H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin, [<3>H]-8-OH-DPAT, 1 mM.
Ved hovedsakelig å følge den ovenfor angitte prose-dyre, ble forbindelsen 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipera-zinyl ] -butylimino ]-tetrahydro-4 ,4-dimethyl-6H-l,3-oxazin-6-on (forbindelse A) testet. Resultatene er uttrykt som pICj-Q (log^Q-konsentrasjon av testforbindelse som inhiberer spesifikk binding med 50%).
Testforbindelse 5-HT^A Bindingsaffinitet Rottehj ernebark
Forbindelse A 6,32
Buspiron 7,52

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterosykliske carbonylderivater av formel: hvori n er et helt tall fra 2 til 5; X er radikalet R og R2 er hver methyl, karakterisert ved at en alkylester av 3-[(N-alkyl)-ureido]-propionsyre med formel: hvori n, R^ og R2 er som ovenfor angitt, R er en lavere alkylgruppe, og Y er en egnet forlatende gruppe, omsettes med l-(2-pyrimidinyl)-piperazin under dannelse av en alkylester av 3-[N-[uu-[4-(2-pyrimidinyl) ]-1-piperazinyl]-alkyl]-ureido]-propionsyre, angitte alkylester av (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-alkyl]-ureido]-propionsyre sykliseres, og det ønskede 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterosyklisk carbonylderivat isoleres derfra.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butylimino]-tetrahydro-4,4-dimethyl-6H-l,3-oxazin-6-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO870891A 1986-03-05 1987-03-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocykliske carbonylderivater. NO167390C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83627786A 1986-03-05 1986-03-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870891D0 NO870891D0 (no) 1987-03-04
NO870891L NO870891L (no) 1987-09-07
NO167390B true NO167390B (no) 1991-07-22
NO167390C NO167390C (no) 1991-10-30

Family

ID=25271609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870891A NO167390C (no) 1986-03-05 1987-03-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocykliske carbonylderivater.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0238905B1 (no)
JP (1) JPH0778043B2 (no)
KR (1) KR900000413B1 (no)
CN (1) CN1023484C (no)
AR (2) AR242678A1 (no)
AT (1) ATE93523T1 (no)
AU (1) AU588671B2 (no)
CA (1) CA1286667C (no)
DE (1) DE3787109T2 (no)
DK (1) DK111987A (no)
ES (1) ES2059316T3 (no)
FI (1) FI870925A (no)
HU (1) HU197567B (no)
NO (1) NO167390C (no)
NZ (1) NZ219456A (no)
PH (1) PH24912A (no)
PT (1) PT84408B (no)
ZA (1) ZA871450B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003831A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Anti-anxiety agents
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
DK0395313T3 (da) * 1989-04-22 2000-06-19 American Home Prod Tertiære alkyl-funktionaliserede piperazin-derivater

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1989003831A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Anti-anxiety agents
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA871450B (en) 1987-08-20
DE3787109D1 (de) 1993-09-30
JPH0778043B2 (ja) 1995-08-23
JPS62265285A (ja) 1987-11-18
DK111987D0 (da) 1987-03-04
AU588671B2 (en) 1989-09-21
FI870925A0 (fi) 1987-03-03
CN87101688A (zh) 1988-03-02
CN1023484C (zh) 1994-01-12
PT84408B (pt) 1989-10-04
DE3787109T2 (de) 1994-02-10
EP0238905A3 (en) 1989-08-09
KR900000413B1 (ko) 1990-01-30
AU6960787A (en) 1987-09-10
PH24912A (en) 1990-12-26
CA1286667C (en) 1991-07-23
NO870891L (no) 1987-09-07
NZ219456A (en) 1989-08-29
ATE93523T1 (de) 1993-09-15
ES2059316T3 (es) 1994-11-16
EP0238905A2 (en) 1987-09-30
DK111987A (da) 1987-09-06
KR870008874A (ko) 1987-10-21
FI870925A (fi) 1987-09-06
EP0238905B1 (en) 1993-08-25
AR242790A1 (es) 1993-05-31
HU197567B (en) 1989-04-28
AR242678A1 (es) 1993-04-30
HUT43591A (en) 1987-11-30
NO870891D0 (no) 1987-03-04
NO167390C (no) 1991-10-30
PT84408A (en) 1987-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1095936B1 (en) Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
US4937343A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
EP2173734B1 (en) Chemical compounds
US20040082780A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2002346979B2 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
WO2006083454A1 (en) Multicyclic bis-amide mmp inhibitors
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
KR20080048041A (ko) 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
EP0729455B1 (fr) Arylpiperazines derivees d&#39;indole comme ligands pour les recepteurs 5 ht1-like 5 ht1b et 5 ht1d
JP2010513406A (ja) 癌治療のための細胞周期キナーゼ阻害剤としての２−［（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタンカルボキサミド誘導体及び関連化合物
CN1253555A (zh) 新的2－(亚氨基甲基)氨基－苯基衍生物,其制备方法、作为药物的应用及其药物组合物
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
NO167390B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocykliske carbonylderivater.
CA2567484C (en) Pyrimidine compounds and their use as modulators of the dopamine d3 receptor
CA1244030A (en) 1,2,4-triazolo-carbamate and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
KR20060120648A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
EP1484330B1 (en) Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US4021469A (en) Process for preparing N-phenylcarbamates
US4696927A (en) 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
NO173827B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner
US6031097A (en) 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0298752A2 (en) Mercapto-substituted pyridine compounds and process for preparing the same
US4789676A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
US5656632A (en) 1-(N&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands