JPS62265285A - ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル複素環カルボニル誘導体類 - Google Patents

４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル複素環カルボニル誘導体類

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JPS62265285A
JPS62265285A JP62048999A JP4899987A JPS62265285A JP S62265285 A JPS62265285 A JP S62265285A JP 62048999 A JP62048999 A JP 62048999A JP 4899987 A JP4899987 A JP 4899987A JP S62265285 A JPS62265285 A JP S62265285A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はある種の４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル複素環式カルボニル誘導体及び不安解消剤とし
てのその用途に間する。
［先行技術及び発明が解決しようとする問題点コ不安と
は将来の事項についての心配又は気掛かり（ａｐｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｏｎ又はｃｏｎｃｅｒｎ）として定義される
。
全てではないにしても多くの人々は時々適当な刺激に対
応しである種の不安の兆候にかかる。ある個人に於いて
は日常の毎日のプレッシャー（切迫）に応答するこれら
の不安又はパニック（狼狽）の感情が圧倒し得、・その
個人を社会の非生産的な人員としてしまう。個人のグル
ープ相談を受けることは好ましい主要な療法の方法を表
わすものの、化学療法剤の使用は不安の治療に於ける有
用な補助となるものであることが分かり、非常に苦しめ
られている個人を併用される精神療法を受けながら生産
的な状態を取り戻すことを可吐としている。
ヘンソジアゼビン類化合物は現在不安の治療に於ける治
療剤の選り抜きである。特にクロロジアゼポキシド、ジ
アゼパム、及びオキサゼパムが一般に使用されている。
しかしながらこの類の化合物は、特に療法を受けている
患者の一群に於いて、談用される可能性が非常に大きい
。更にベンゾジアゼピン類は一般に望まれない鎮静効果
を有し、例えばアルコールを含む他の薬物との減損的な
相互作用を一般に有する。
本発明に於いて出願人は新規な類の４−　（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル複素環式カルボニル誘導体
を発見し、これは抗不安剤として有用であってベンゾジ
アゼピン類の望ましくない影響を一般に有しないもので
ある。本明細書に開示される化合物は本発明の教えに従
って実施されるときは、過度の恐れ、心配、不安、緊張
、ストレス、神経の抑欝などの症状を軽減する助けを行
い、幾つかの性格の病気を救済するのに有用である。
本発明は式 を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
複素環式カルボニル誘導体及び薬理学的に認容できるそ
の酸付加塩の部類に関する。式中ｎは２から５迄の整数
；Ｘは 又は　　　　０ であり、Ｒ１とＲ２は各々メチルであるか、又は−緒に
テトラメチレン又はペンタメチレン環である。
本発明ではその化合物の製法、その製剤組成物及び不安
解消剤としてのその用途に関する。
本明細書で製薬上受は入れられる酸付加塩という表現は
式■によって現わされる塩基化合物の任意の非毒性有機
又は無機酸付加塩に適用されることが意図される。適当
な塩を形成する無８！酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウ
ム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する
有機酸の例はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む、その
ような酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸例えばメタンス
ルホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸である。
可能な場合にモノ又はジ酸塩のいずれかを形成でき、そ
のような塩は水和された又は実質的に無水形のいずれか
で存在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水及
び種々の親水性有機溶媒中に可溶である結晶性物質であ
る。遊離塩基形に比較してそのような塩は一般により高
い融点および化学安定性を示す。
上記の式（１）に於いて見られる様に、この発明の化合
物は２から５迄の炭素原子を有するアルキレン鎖によっ
て分けられている２つの末瑞複票環式部分から本質的に
成り立っている。もつと詳細に述べると一つのその様な
複素環式部分は４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル基からなり、もう一方の複葉環式部分は置換され
たテトラヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオンか又はテ
トラヒドロ−６Ｈ−１，３−オキサジン−６−オンのい
ずれかを表わす。
更にもっと詳細に述べると本発明の１ヒ合物は次に例示
されうる２つの特定の且つ別個のサブクラスに入る。即
ち １−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−とベラジ
ニル］アルキルコテトラヒドロピリミジン−２，４−ジ
オン及び ２−［ω−［４−（２−ビリミジニルンー１−ビベラジ
ニル］アルキルイミノ］テトラヒドロ−６Ｈ−１，３−
才キサジン−６−オン。
記号ｎが２〜４の炭素原子であるこれらのアルキレン基
は好ましいアルキレン鎖長を表わす。記号Ｒ１とＲ２は
メチルか又は−緒にテトラメチレン又はペンタメチレン
環を形成しろるもの、のいずれかである。即ちシクロペ
ンクンかシクロヘキサン環のいずれかである。
式（１ａ）と（１ｂ）の化合物は同じ反応手順を経てつ
くられる。即ち式（１ａ）のテトラヒドロ−ピリミジン
−２，４−ジオン及び式（１ｂ）のテトラヒドロ−６Ｈ
−１，３−オキサジン−６−オンの両方が同じ反応混合
物から得られる。
かくして３−　［（Ｎ−アルキル）ウレイドコブロビオ
ン酸のアルキルエステル（２）は化合物１−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン（３）と縮合させられて３−［Ｎ
−［ω−［：４−　（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］アルキル］ウレイトコブロビオン酸のアルキル
エステル（４）を生成する。これらのアルキルエステル
（４）は一般に軍離されな゛いが自然的に環化して所望
の１−［ω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］アルキル］−テトラヒドロ−ピリミジン−２，
４−ジオン（１ａ）及び２−［ω−［４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニルコーアルキルイミノ］テト
ラヒドロ−６Ｈ−１，３−オキサジン−６−オン（１ｂ
）を生成できるようにされる。この反応の経路は次の様
に図解できる。この場合記号ｎ、Ｒ１及びＲ２は前に記
載されたとおりであり、Ｒは低級アルキル基てＹは適当
な脱離基を表わす。
（±） 記号Ｒで示される低級アルキルという用語は１から４個
の炭素原子をもつアルキル基を表わす・低級アルキル基
の例示的なものにはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル及び第２ブチルが含まれている。記号Ｙ
で示される脱離基という用語は塩素、臭素、沃素又はト
シレート及びメシレート基を示す。
親核縮合は好ましくは等モル量の１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン（３）と３−［（Ｎ−アルキル）ウレイ
ド］プロピオン酸のアルキルエステル（２）とを用いて
、使用する特定の反応体によるが約１〜２４時間実施さ
れる。反応温度は約２５℃〜１４０″Ｃである。
好ましくは反応は６０℃〜１２５℃の範囲の温度で行わ
れる。
溶剤の使用が好ましい。適当な溶剤は任意の非反応性溶
剤、好ましくは６０℃から１５０°Ｃ迄の範囲に沸点を
有する極性溶剤が含まれる。適当に使われうる溶剤には
塩化エチレン、塩化メチレン又はクロロフォルムの様な
塩素化炭化水嚢、１，２゜４−トリクロロベンゼン、又
は０−ジクロロベンゼンの様な塩素化芳香族化合物、テ
トラヒドロフラン又はｐ−ジオキサンの様なエーテル性
溶剤、ベンゼン、トルエン又はキシレンの様な芳香族溶
剤、エタノール又はブタノールなどの様なアルコール性
溶媒を含む。特に好ましい溶剤はジメチルスルフオキシ
ド及びジメチルフォルムアミドの様な求核的反応を促進
することが知られているものである。
上に示した様に、アルキルエステル（４〉は自発的に環
化して所望の化合物（１ａ）と（ｌｂ）を生成しろる。
この環化はナトリウム又はカリウム第３ブトキシドの様
な強塩基の触媒量の存在によって及びジメチルスルホキ
シド又−よジメチルホルムアミドの様な極性溶媒の存在
で増長せしめられる。異性体（１ａ）と（１ｂ）はほぼ
等分子の量で得られる。反応条件の変更はこの比率を１
万又は他方の異性体を助長する様に変えろる。
３−［（Ｎ−アルキル）ウレイドコブロビオン酸のアル
キルエステル（２）は３−アミノプロピオン酸（５）の
アルキルエステルを下記図示の如く適当な脱離基を含ん
でいるアルキルイソシアネート（６）と反応させること
によってつくられる。
記号Ｒ１及びＲ１及びＲ２及びｎ及びＹは前記した価を
もつ。
約等モル量の反応体−〇二〇−と一仁旦Ｄ−が使用され
る。両方の反応体が室温で液体であるから反応は軍なる
混合によって行われる。しかし適当な中性溶剤の使用が
なされる。適当な中性溶媒には塩化メチレン、塩化エチ
レン又は四塩化炭素の様な塩素化炭化水素、ベンゼン又
はトルエンの様な芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、
テ、トラヒドコフラン又はｐ−ジオキサンの様なエーテ
ル性溶剤、酢酸エチルの様な有機酸のエステルが含まれ
る。
反応は発熱的で適当な冷却手段を使って室温で行われう
る。利用される反応体によってそれらの濃度と特別な溶
剤が使われ、反応は一３０℃から環境温度迄に至る温度
で３０分から３時間に亘る機間行われろる。好ましくは
反応時間３０分〜１時間で、−２０℃からＯ℃迄の温度
が使われる。一般には蒸発による反応混合物からの溶剤
の除去によって所望の３−［（Ｎ−アルキル）ウレイド
コブロピオン酸のアルキルエステルが残り、これを次に
以前に示したやり方で利用する。
代りの方法として、３−　［Ｎ　−［ω−［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルコアルキル］ウレイ
ド］プロピオン酸のアルキルエステル（４）が以下示さ
れる様にω−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルコアルキルアミン（８）での式（７）の３−イソ
シアノプロピオン酸のアルキルニスデル求核縮合によっ
てつくられうる。記号Ｒ，Ｒ１及びＲ２及びｎは以前割
り当てられたと同じ値を有している。
（巴） この求核縮合は好ましくは等モル量の３−イソシアノプ
ロピオン酸のアルキルエステル（７）とω−４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルコアルキルアミン（
８）を使って、反対の官能基、即ち３−アミノプロピオ
ン酸（５）のアルキルエステルとアルキルイソシアネー
ト（６）の逆の官能基での反応を伴う以前記載された反
応に対するのと本質的に同じ反応条件下で行われる。
式（１）の化合物は有用な抗不安性質を有する。
不安解消性は５−ＨＴ＋＾を用いてインビトロの受容器
結合研究を用いて示される。ミドルミス（Ｍｉｄｄｌｅ
ｍｉｓｓ）等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、　９０．１５１３　（１９８３）及びグレーサー（Ｇ
ｌａｓｅｒ）等、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
３２９、２１１−２１５（１９８５）を参照。更に本明
細書に記載される化合物の不安解消性はラットのりツキ
ング（嘗める）試験を用いて生体内で実証出来、これは
当業者によって用いられる不安に対する動物モデルとし
て認めろべでいる。ボーゲル（Ｖｏｇｅ　ｌ　）等、Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｉａｃｏｌｏ３ｉａ、２１．１−７
（１９７１）’ｊ照。
本発明の化合物は径口、皮下、静脈内、筋肉内、又は腹
腔内又はこう門から投与できろ。好ましい投与経路は径
口である。投与される新規化合物の量は患者、投与方法
、処置される不安のひどさに依存して変わり任意の有効
量であり得る。化合物の繰り返しの毎日の投与量は望ま
しく、患者の症状及び投与方法によって変化する。
径口投与については化合物の抗不安有効量は１８悪者体
！Ｋｇ当たりａ、ｏｏｓ〜１０　ｒａｇであり、好まし
くは１８患者体！Ｋｇ当たり０．０５〜５　ｍｚである
。
式（Ｉａ）の化合物の好ましい抗不安投与量は１８患者
体重に８当たり約０．４　ｍｇである。単位投与形の製
薬組成物は活性成分　１〜５０ｍｇを含むことが出来、
１日１又はそれ以上の回数投与され得る。
化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠
剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液、又は乳化
液などの中に処方できる。一般に使用される固体単位投
与形はカプセル又は錠剤を含む。カプセルは表面活性剤
、潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチなどの追加的な賦形薬を含む普通のゼラチ
ン形のものでありうる。式（１）の化合物を含有する錠
剤は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖及びコーンスタ
ーチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、
又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸
、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸マ
グネシウムと組み合わせて処方することが出来る。
非径口投与に対しては、化合物の抗不安有効量は１８患
者体重ｋｇ当たり０．００５〜１０　ｒａｇ　、好まし
くは１８恵者体重ｋｇ当たり０．０５〜５ｆｆ１ｇであ
る。単位投与形の非径口組成物は活性成分　０．１　ｒ
ａｇ〜１０ｍｇを含有でき、１日１又はそれ以上の回数
投与され得る。
化合物は製薬担体を有するか又は有しない、生理学的に
受は入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な投与物として投与できる。
適当な希釈剤又は担体には表面活性剤又は他の製薬上受
は入れられる助剤を加えた、又は加えない水又は油など
の無苗液体が含まれる。本発明の実施に使用できる種々
の油の例は石油、動物、植物又は合成起源のもの、例え
ばピーナツ油、大豆油、鉱油のものであり得る。一般に
水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノ
ール及びグリコール類、例えばプロピレングリコール又
はポリエチレングリコールが好ましい液体担体であり、
特に注射溶液に好ましい。
次の特定実施例は更に本発明の実施に使用できる代表的
化合物の調製を説明するものであるが本発明はこれに限
定することを意図しない。
実施例■ 塩化チオニル（１５，７ｍ１）中の５−ブロモペンタン
酸（３６，：２ｇ　）の溶液を２時間室温でかくはんし
て過剰の塩化チオニルを蒸発によって除く、酸塩化物の
残留物をア七トン（５０ｍｌ）に溶かし、溶液を徐々に
０℃で水（１５ｍｌ）中のナトリウムアジド（１３ｇ）
のかくはんされている懸濁液に加える。
更に３０分間かきまぜた後、反応混合物をエーテルで抽
出する。エーテルＰ！を若干回飽和重炭該ナトリウムの
溶液で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて５−ブ
ロモペンタノイルアジド（２９ｇ）を油として得る。ベ
ンゼン中の酸アジドの溶液を２時間ｉ１流させ、次いて
蒸留して４−ブロモブチルイソシアネートを生ずる。沸
点１１０℃／１５ｍｍ（１５，１ｇ）。
塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４−ブロモブチルイソシ
アネート（１５，１ｇ）の溶液を一２０°Ｃて、塩化メ
チレンに溶かされたエチル３−アミノ−３−メルブタノ
エー）　（１２，３ｇ）のかくはんされている溶液に加
える。混合物を一２０℃で３０分間かくはんし、次いて
室温で更に２時間かくはんする。溶剤を蒸発させるとエ
チル３−［（４−ブロモブチル）アミノカルボニルアミ
ノコ−３−メチルブタノニー）（２６ｇ）を生ずる。
エチル３−　［（４−ブロモブチル）アミノカルボニル
アミノコ−３−メチルブタノエート（３，２１ｇ）、１
−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１゜６４ｇ）及び
炭酸カリウム（１，３８ｇ　）及びジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱し、室
温で一夜放置し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を溶
離液として酢酸エチル−エタノール（９０：１０）の混
合物を使い、シリカゲル上でクコマドグラフィにかけて
２−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニルコブチルイミノコーチトラヒドロ−４，４−ジメ
チル−６Ｈ−１゜３−オキサジン−６−オン（ＲｆＯ，
３）、（メタノール水溶液から再結晶させられた時融点
１２４〜６℃）及び油としての１−［４−［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］テトラヒ
ドロ−６，６−シメチルビリミジンー２，４−ジオン（
ＲｆＱ、２）を生ずる。エーテル中のピリミジン−２，
４−ジオンの溶液をエーテル性蓚酸で処理するとイソプ
ロパツールから再結晶する時融点１２８〜１３０℃を有
する対応した蓚酸塩を生ずる。
実施例■ 一パレー−−”−６−ゝ 塩化メチレン（１５１）中のトリクロロメチルクロロホ
ルメー）　（４，１ｇ）の溶液をエチル−３−アミノ−
３−メチルブタノエート（３ｇ）、）リエチルアミン（
６，６ｇ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）のかくはんさ
れた混合物に５℃で徐々に加える。混合物を一昼夜室温
でかくはんし、３時間還流させ、冷却させ、無水エーテ
ルをそれに加える。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を
濾別し、濾液を蒸発させて油（３，５ｇ）として２−エ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルエチルイソシアネ
ートを生ずる。
塩化メチレン（１（１ｍｌ）中の上記イソシアネート（
３，５ｇ）の溶液を室温て塩化メチレン（ＩＯｍｌ）中
の４−　［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ルコブチルアミン（４，１５ｇ）のかくはんされた溶液
に加える。わずかに発熱の反応が観察される。３０分間
かくはん後、塩化メチレンを蒸発し、残留物をＩＮのＭ
ＣＩ溶液（５０ｍｌ）に溶かし、溶液を酢酸エチルで抽
出する。水層を飽和炭酸カリウムでアルカリ性にし、エ
ーテルで抽出する。乾燥エーテル抽出液の蒸留はシロッ
プ（５，４ｇ）として３−［４−口４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニルコブチルコアミノカルボニル
アミノ−３−メチルブタノエートを生ずる。
エタノール（５ｍｌ）中のカリウムターシャリ−ブトキ
シド（１ｇ）の溶液をエタノール（ＩＯｍｌ）中のエチ
ル３−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニルコプチルコアミノ力ルポニルアミノ−３−メチ
ルブタノニー）　（５，４ｇ）溶液に加え、かくはんし
た混合物を３０分間還流させる。
エタノールを蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）で処理
し、生成する油を塩化メチレンで抽出する。−緒にし、
乾燥した塩化メチレン抽出液を蒸発させると部分的に結
晶化するシロップを生ずる。シロップをエーテルで処理
し、結晶を濾別する（２ｇ）。
メタノール水溶液中の結晶の溶液を木炭で処理し、濾過
し、再結晶させると２−　［４−［４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニルコブチルイミノコーチトロヒ
ドロ−４，４−ジメチル−６Ｈ−１，３−才キサジン−
６オン、融点１２４〜６℃（１ｇ）を生ずる。
エーテル溶液を蒸発させるとシロップ（２ｇ）が残り、
これをシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると油と
して１−　［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニルコブチル］−テトラヒドロ−６，６−シメチ
ルピリミジンー２，４−ジオンを生ずる。この油をエー
テル性蓚酸で処理すると融点１２８〜３０℃を有するオ
キザレート塩が得られる。
実施例■ −ムに　　・　　゛　　　・　　口 １淀 ５−ＨＴ　ｌ＾認識位置のラジオリーガンド（放射性配
位体）結合研究を以下の方法で実施した。雄の正常血圧
スブラーグドウレー鼠前部皮質を切取り、液体窒素中で
凍らせ、−２０℃で必要となるまで貯蔵した。４〜８匹
のラットからの組織を集め、７０容量トリスＨＣＩ緩衝
液（５０ｍモル、ｐ）１７．７）中でキネマチカポリド
ロン（ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）（最
大速度２／３にセット、２０秒）を用いて均質化した。
均質化物を遠心分離しく３８５００　ｘ　ｇ、　１０分
間）、ペレットを同容量の緩衝液中で再均質化し、この
工程を更に２回繰り返した。第二回と第三回の遠心の間
に、組織均質化物を３７℃で１０分間培養した。最終ペ
レットを１０モルパルギリン、５．７ミリモルＣａＣｌ
２及びＯ，ＩＸアスコルビン酸を含有している同じ容量
のトリス緩衝液中に！！濁した。この懸濁液を１０分間
３７℃で培養し、次に氷上で結合検定で使用するまで保
存した。
組織均質化物（０，７ｍ１）、放射性リーガンド（０，
１ｍ１）及び適当な濃度の試験化合物（０，１ｍ１）を
最終容量１１にする量のＷｉ衝液と共に３７℃で１５分
間培養した。培養をワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通
す急速濾過、続いて３回５１の水冷トリス−ＨＣｌ緩衝
液（５０ａ＋Ｍ、　ｐＨ７，０）で洗浄することによっ
て停止させた。放射能を師〜５０％の効率に於いてアク
アゾル（Ａｑｕａｓｏｌ）−Ｚ　（ＮＥＮ）中への抽出
に続いて測定した。５−ＨＴ　＋＾認識位置及びその濃
度をラベルするのに使用した放射性リーガンドは［：３
Ｈ］　−８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロとルアミ
ノ）テトラリン、Ｃ３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、１ｍ
Ｍである。
本質的に上の手順に従って１−　［４−Ｃ４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−テトラヒ
ドロ−６，６−シメチルビリミジンー２，４−ジオン（
化合物Ａ）及び２−　［４−［４−（２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ
−４，４−ジメチル−６Ｈ−１，３−オキサジン−６オ
ン（化合物Ｂ）を試験した。結果はｐｌｃｓｏ　（特定
の結合を５０２だけ阻止する試験化合物の濃度のｌ　Ｏ
ｇ　ｌ［＋）として表現される。
ｌ山−・　　　−Ｔ　ムロ 化合物Ａ　　　　　　　６．９４ 化合物８　　　　　　６．３２ ブスピロン　　　　　７．５２ 出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーティカルズインコ
ーボレーテッド 手続補正書（村） 特許庁長官　　　黒１）明、ｌｔ　　　　　　殿　　　
　　　　　　ｇｓｌｚ＊６月％ｓ１１件の表示　　　　
　　　　　昭和６２年特許ｗＡ第０４８９９９号体類 ３　補正をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 任　　所　　　アメリカ合衆国４５２１５オハイオ州シ
ンシナチ　イー、ガルプレイスロート　２１】０ 氏名（名ａ）　メレルダウファーマスーティカルズ　イ
ンコーボレーテッド４代理人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    複素環式カルボニル誘導体（式中ｎは２から５迄の整数
    ；Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々メチルであるか、
    又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチル環を形成す
    る）及び上記誘導体の薬学的に認容できる酸付加塩。 ２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ 基である特許請求の範囲１に記載の化合物。 ３、１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチル］−テトラヒドロ−６，６−ジメチル
    ピリミジン−２，４−ジオン及びその薬学的に認容され
    る塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ 基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル］ブチルイミノ］−テトラヒドロ−４，４−ジ
    メチル−６Ｈ−１，３−オキサジン−６−オン及び薬学
    的に認容される塩である特許請求の範囲１に記載の化合
    物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは２から５迄の整数；Ｒ＿１及びＲ＿２は各々
    メチルであるか、又は一緒にテトラメチレン又はペンタ
    メチレン環を形成し；Ｒは低級アルキル基、Ｙは適当な
    脱離基である）を有する３−［（Ｎ−アルキル）ウレイ
    ド］プロピオン酸を１−（２−ピリミジニル）−ピペラ
    ジンと反応させ、３−［Ｎ−［ω−［４−（２−ピリミ
    ジニル）］−１−ピペラジニル］アルキル］ウレイド］
    プロピオン酸のアルキルエステルを生成させ、該（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］アルキル］ウレイ
    ド］プロピオン酸のアルキルエステルを環化させ、それ
    から所望の４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル複素環式カルボニル誘導体を單離することからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    複素環式カルボニル誘導体（式中ｎ及びＸは上に定義の
    通り）又は上記誘導体の薬学的に認容できる酸付加塩の
    製法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する４−（２−ピリミジニル）−１−ピラジニル複
    素環式カルボニル誘導体（式中ｎは２から５迄の整数；
    Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々メチルであるか、
    又は一緒にテトラメチレン又はペンタメチレン環を形成
    する）又は上記誘導体の薬学的に認容できる酸付加塩の
    不安解消有数量を含む不安解消組成物。
JP62048999A 1986-03-05 1987-03-05 ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル複素環カルボニル誘導体類 Expired - Lifetime JPH0778043B2 (ja)

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