CH635830A5

CH635830A5 - Verfahren zur herstellung von 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on.

Info

Publication number: CH635830A5
Application number: CH1074278A
Authority: CH
Inventors: Francesco Mauri
Original assignee: Ravizza Spa
Priority date: 1977-10-18
Filing date: 1978-10-17
Publication date: 1983-04-29
Also published as: US4511510A; GB2006206B; DE2845417A1; YU242178A; GB2006206A; AU4072778A; NZ188656A; JPS6212223B2; AU518253B2; FR2406632B1; IT1087017B; PH14286A; YU40535B; FR2406632A1; EG13476A; JPS5479293A; MX5106E; DE2845417C2

Description

635830

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus 2',5-Di-chlor-2-aminobenzophenon, Phthalimidoglycin und Hydra-zin durch ein einstufiges Eintopfverfahren ohne Abtrennung von Zwischenprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Suspension von Phthalimidoglycin in Chloroform mit Thionylchlorid am Rückfluss erhitzt und zur erhaltenen klaren Lösung zuerst 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon und anschliessend Äthanol und Hydrazin im Gewichtsverhältnis von 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Chloroform : Äthanol 1: 15 bis 16 : 4 bis 5 zusetzt, wobei man ein molares Verhältnis von 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Hydrazin von ungefähr 1 : 2 wählt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur erfolgen lässt.

Die Erfindung betrifft ein neues, industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von 7-ChIor-5-(2-chlorphenyl)--l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Das Verfahren ist extrem einfach und wirtschaftlich, und man erhält praktisch quantitative Ausbeuten.

Die Verbindungen 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel:

in der Ri für H, Methyl, Äthyl steht, R2 die Bedeutung Halogen besitzt und R3 für H, Alkyl, Phenyl oder p-<Hydroxy-benzyl steht.

Die Reaktion erfolgt innerhalb einer vernünftigen Zeit-5 spanne und mit annehmbaren Ausbeuten nur dann, wenn die Reagenzien unter Rückfluss in Äthanol zur Reaktion gebracht werden.

Erfindungsgemäss wurde nunmehr festgestellt, dass man die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-lo -l,4-benzodiazepin-2-on aus 2',5-Dichlor-2-aminobenzophe-non und Phthalimidoglycin mit Hydrazin herstellen kann, wobei wahrscheinlich als Zwischenstufe ein Phthalimido-acetamidderivat auftritt. Die Verbindung ist in einer einzigen Stufe im Eintopfverfahren erhältlich, ohne dass man in-15 termediäre Produkte abtrennen müsste. Es müssen aber unbedingt kritische Bedingungen hinsichtlich Lösungsmittel und Temperatur eingehalten werden. Ausserhalb der erfindungsgemäss gewählten Reaktionsbedingungen, insbesondere unter den Reaktionsbedingungen, die für die anderen 20 Benzodiazepinone bekannt sind, lässt sich die Verbindung nicht in industriellem Massstab herstellen. Nur bei Einhaltung der erfindungsgemässen Bedingungen kann die Reaktion in einer einzigen Stufe mit begrenzten Lösungsmittelvolumina ohne Abtrennung des Produkts (A) von Neben-25 produkten in guter Reinheit und guter Ausbeute durchgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der nachfolgenden Reaktionssequenz:

30 1)

(A)

co

\

n - ch - cooh + s0c12

co

•CO

35

2)

co,

CO'

\

s n - ch, - co - cl +

ist als chemische Struktur seit vielen Jahren bekannt. Jedoch wurden erst vor kurzem eingehende pharmakologische und klinische Untersuchungen mit dieser Verbindung vorgenommen, wobei man überraschend feststellte, dass sie eine Wirksamkeit besitzt, die der der bekannten und auf dem Markt erhätlichen besten Benzodiazepine wesentlich überlegen ist.

Hierdurch hat sich das Problem ergeben, ein in industriellem Massstab anwendbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung zu schaffen, das die Herstellung mit pharmazeutischer Reinheit auf einfache und wirtschaftliche Weise erlaubt.

Aus der britischen Patentschrift 1 063 891 ist bekannt, dass eine begrenzte Gruppe von Benzodiazepinonen, insbesondere mit einer nicht-substituierten Phenylgruppe in der 5-Stellung durch Hydrazinolyse eines Phthalimidoacetamids der nachstehenden Formel erhätlich ist:

i1

N - CO - CH - N

40

45

50

55

60

65

+ h2n-nh2

Cl

3

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Die Phasen 1) und 2) der Reaktion erfolgen unter Erhitzen in Chloroformlösung, dagegen erfolgt die Phase 3) bei Umgebungstemperatur in einer Lösung aus Chloroform und Äthanol. Das Thionylchlorid wird zum Phthalimidoglycin in stöchiometrischem Verhältnis oder in geringem Überschuss, der nicht mehr als 10% ausmachen darf, zugesetzt. Das 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon muss in leichtem Unterschuss, bezogen auf das Ausgangs-Phthalimido-glycin eingesetzt werden. Das Hydrazin wird im Verhältnis 2 : 1, bezogen auf das Aminobenzophenon verwendet.

Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es unbedingt kritisch, dass die Phase 3) mit einem Gewichtsverhältnis von 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Chloroform : Äthanol von 1: 15 bis 16 : 4 bis 5 und bei Umgebungstemperatur erfolgt.

Wie bereits gesagt, ist ausserhalb dieser Reaktionsbedingungen das Verfahren nicht auf wirtschaftliche Weise durchführbar, abgesehen davon, dass es ausserhalb der erfindungsgemässen Reaktionsbedingungen industriell nicht zu verwirklichen wäre.

Die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro--2H-l,4-benzodiazepin-2-on ist gegenüber dem Zentralnervensystem wirksam, auf das sie sowohl als angstlösendes Mittel wie auch als Hypnotikum eine hervorragende Wirksamkeit ausübt. Ferner hat das Benzodiazepinon in weitem Umfang Anwendung auf dem neuropsychiatrischen Gebiet bei der Behandlung symptomatischer Psychosen mittlerer Gravität gefunden. Um die Bedeutung des Benzodiazepi-nons darzulegen und damit auch die Wichtigkeit, diese Verbindung in industriellem Massstab zu produzieren, werden nachfolgend einige signifikante pharmakologische Daten im Vergleich zu äquivalenten Daten für die derzeit im Handel erhältlichen besten Benzodiazepine aufgeführt.

TABELLE 1

Vergleichsdaten zur pharmakologischen Wirksamkeit einiger Benzodiazepine bei der Maus, angegeben als DEzq (mg/kg/os)

Drehstab

Fussschock

Anti-Metrazol

Anti-ES max.

* Chlordiazepoxid

31

40

8

40

* Oxazepam

7

40

0,7

28

* Diazepam

6

10

2

22

* Flurazepam

6

20

2

82

+ Demethyl-diazepam

4

20

1

19

* Chlordemethyl-diazepam

1

2

0,9

* Randall L. O. et al.

in: Psychopharmacological Agents. (Vol. III) Gordon M. (Ed.), Academic Press New York, 1974, Seiten 175-281 + Randell L. O., Scheckel C. L. und Banzinger R. F. (1965 B), Pharmacology of the metabolites of chlorodiazepoxide and diazepam, Current therapeutic Research 7:590-606

TABELLE 2 DLso der wichtigsten Benzodiazepine in mg /kg

Benzodiazepine Maus Ratte

os l. p.

os

Chlordiazepoxid

720

268

2000

Diazepam

720

220

1240

Demethyldiazepam

1300

670

> 5200

Oxazepam

> 4000

> 800

> 8000

Flurazepam

870

290

1232

Chlordemethyldiazepam

1100

2000

Die Daten der Tabelle sind den «Tabellen der Psychopharmaka» von S. Del Mastro, V. Gallo, P. L. Morselli -Documenta Geigy - 1975, entnommen.

Die von der Anmelderin zusammengestellte umfangreiche klinische Kasuistik hat die Berichte hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität im Vergleich mit den anderen Benzodiazepinen, die auf pharmakologischen Bestimmungen beruhen, in weitem Umfang bestätigt.

Nachfolgend wird ein Beispiel zur Erläuterung der praktischen Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.

Beispiel

In einem emaillierten Reaktor mit einem Fassungsvermögen von 250 Liter erhitzt man unter Rühren 14 kg Phthalimidoglycin, 80 kg Chloroform und 0,5 kg Pyridin zum Rückfluss.

Man gibt langsam das Thionylchorid zu und hält die Mischung am Rückfluss, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Man kühlt ab und gibt 17 kg 2',5-Dichlor-2-aminoben-zophenon langsam so zu, dass eine allzu heftige Entwicklung von Chlorwasserstoffsäure vermieden wird.

Nachdem die HCl-Entwicklung abgeklungen ist, vervollständigt man durch gelindes Erwärmen die Reaktion.

Dann gibt man 80 kg Wasser zu, trennt die wässrige Phase ab und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal.

Die verbliebene Chloroformlösung wird mit 75 kg 94°-igem Äthanol, 180 kg Chloroform und 5,6 kg Hydrazin-hydrat versetzt.

Man rührt die Mischung eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur, zentrifugiert das gebildete Phthalhydrazid ab und dampft zur Trockne ein.

• Um das Produkt (A) in pharmazeutischer Reinheit zu isolieren, nimmt man den Rückstand mit 120 kg Chloroform wieder auf, wobei man stets Umgebungstemperatur beibehält, filtriert und behandelt das Filtrat unter Rühren und Abkühlen mit 80 Liter 3n HCl.

Auf diese Weise wird das Hydrochlorid des Produkts (A) in vollständig kristallinem und reinem Zustand abgeschieden. Man trennt durch Zentrifugieren ab und wäscht mit 10 Liter Aceton.

Man erhält eine praktisch quantitative Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon.

Um das Produkt (A) in Form der freien Base zu erhalten, wird die folgende Arbeitsweise angewendet: Man suspendiert das Hydrochlorid in 50 Liter Äthanol und neutralisiert die Suspension mit Ammoniak. Dann gibt man langsam 50 Liter Wasser zu und lässt das Produkt sich in vollständig kristalliner Form abscheiden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 18,2 kg (entsprechend einer 95% igen Ausbeute, bezogen auf das Ausgangsbenzophenon) 7-Chlor-5--(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit den nachfolgenden Eigenschaften:

Schmelzpunkt = 200 bis 202°C.

Analyse berechnet: C 59,50 H 3,27 N 9,18%

gefunden: C 59,27 H 3,14 N 9,16% UV-Spektrum (Fig. 1) weist ein charakteristisches Maximum bei 285 nm auf.

IR-Spektrum (Fig. 2): Das IR-Spektrum ist in Nujol aufgenommen.

NMR-Spektrum (Fig. 3).

Die völlige Reinheit des Produkts wird mit folgenden 5 Methoden nachgewiesen:

Gaschromatographie (Fig. 4): Dort findet sich nur ein einziger Peak.

Dünnschichtchromatographie: Träger mit Silikagel, Eluiermittel Benzol/Äthylaectat 1:1; Bestimmung durch io UV254; Rf = 0,45. Beim Aufbringen bis zu einer Menge von 500 Y erhält man nur einen einzigen Fleck.

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4 Blätter Zeichnungen