DE1695992A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,4-BenzodiazepinenInfo
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Description
- Verfahren zur Hersteliung von 1,4-Benzouiazepinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel in der R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitrogruppe R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
- Die Verbindungen der allgeineinen Formel I stellen wertvolle Arzneimittel dar, die vor allem als Neuropharmaka eingesetzt werden.
- Sie lassen sich nach verschiedenen Verfahren mit unterschiedlicher Zahl an Verfahrensstufen und auch schr unterschiedlichen Ausbeuten aus den entsprechenden Benzophenonderivaten herstellen (DDR-Patentschriften 40 185, 40 504, 41 256, 47 413).
- Der Nachteil dieser Verfahren ist, daß in@er Stufe des 7-Ringschlusses z.T. nur 10 * bismaximal 52 % Ausbeute (J. org. Chem, 27 (1962) 3795.
- Pußnote 26) erzielt werden. Die DDR-Patentschrift 42 687 zeigt deutlich, daß eine zusätzliche Reinigung erforderlich wird, da infolge langer Reaktionszeiten (15 Stunden und mehr nach dein Verfahren der DDR-Patentschrift 40 185) nicht sehr reine Produkte anfallen.
- Aus der Peptidsynthese ist von J.C. Sileehan (J.
- Amer.chem.Soc. 71, 1856 /1949/) sowie von F.E.
- King und D.A. Kidd (J.chem.Soc. 1949, 3315) bekannt, daß man aus Phthalsäureanhydrid mit Aminosäuren die entsprechenden Phthalylderivate erhalten kann. H.R. Ing und R.H. Manske (J.chem. Soc. 1926, 2348) spalteten mit alkoholischer Hydrazinlösung die schützende Phthalylgruppe in der Weise ab, daß eis zuerst mit alkoholische Hydrazinlösung erhitzten, dabei das substituierte 4-Amino-phthalazon-1 erhielten und daraus anschließend durch Säurehydrolyse Phthalylhydrazid abspalteten.
- (Houhen-Weyl, Methoden der organ. Chemie, Georg Thieme Verlag 1957 Bd 11,II, 79 al. 963.
- Die holländische bekanntgemachte Patentanmeldung Nr. 6 5009 446 beschreibt in Anlehnung an diese Methode ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bensodiazepinen, bei dem 2-Phthalylglycyclaminobenzophenone mit Hydrazinhydrat in alkohclischen Lösungsmitteln unter Erhitzen umgesetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte anschließend der sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen werden.
- Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, die Verbindungen der allgemeinen Pormel 1 mit kürzeren Reaktionszeiten, reiner und in besseren Ausbeuten herzustellen@als nach den bisher bekannten verfahren.
- Ls wurde überraschenderweise gefunden, daß man leicht und jn guten Ausbeuten die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten kann, wenn man 2-Aiino-benzophenone der allgemeinen Formel in der die Reste R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Phthalylglycyclhalogenid su einem 2-Phthalylglycyclamino-benzophenon der allgemeinen Formel worin die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt, das anschlie#end in einer allcoholiechen Hydrazinlösung erhitzt wird.
- Durch Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockne und Aufnehmen des Rückstandes in siedendem Aceton kam durch anschlie#endes Absaugen des in heißem beton unlöslichen Phthalhydrazids das 1, 4-Bensodiazepin-Derivat isoliert werden.
- In einigen Fällen, insbesondere wenn R1 eine Nitrogruppe darstellt, ist es zweckmä#ig, das Hydrazin allmählich zuzugeben. Dabei hat es sich ala gUnstig erwiesen, wenn man das Hydrazin zunächst in einem geringen Unterschu#, bezogen auf das 2-Phthalylglycylamino-benzophenon, einsetzt und das restliche Hydrazin mit fortschreitender Reaktion allmählich zulaufen lä#t.
- Falls R1 Lind R2 = Wasserstoff bedeuten, am das erhaltene 1,4-Benze-diazepin-Derivat anschlie#end durch Alkylierung und/oder Nitrierung in an sich bekannter Weise in entsprechend substituierte Derivate der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
- Dieser Weg ist aber nich;t erforderlich, da es günstiger ist, ein bereits die gewünschtenReste R1 und R2 tragendss Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II in die Reaktion einzusetzen.
- Die Ausbeuten der Ringschlu#stufen liegen bei dem erfindungsgemä#en Verfahren, insbesondere in Abhängigkeit von dem Substituenten R1, zwischen 50 und' 9 wobei bereite sehr reine Produkte erhalton worden.
- Das Verfahren, entsprocbend der Erfindung, ist in mehrerer Hinsicht überraschend, Einmal erfolgt der Ringschlu# zum Diazepinderivat aus dem 2-Phthalylglycylamino-benzophenon mit alkoholisch-wä#riger Hydrazinlösung unter Abspaltung von Phthalylhydrazid bereits spontan beim Erhitzen, während nach der bisher bekannten Methode zur Herstellung von Peptiden stets intermediär substituierte 4-Amino-phthalazone gebildet verden, die anschlie-#end noch durch Säurehydroly a gespalten werden müssen.
- Das gleiche trifft im Prinzip für das Verfahren nach der bekanntgemachten Holländischen Patentanmeldung Nr, 6 500 446 zu, nach de@ das gewtinsohte Endprodukt au#er durch saure, auch durch alkaliecho Hydrolyse erhalten werden kann.
- Der Wegfall der Säurehydrolyse ist im vorliegenden Fall besonders günstig, weil die gebildeten 1,4-Benzodiazepine leicht durch Säuren hydrolysiert werden.
- Zum anderen mu#te damit gerechnet werden, da# beio der Umsetzung von 5-Nitro-2-phthalylglycylaminobensophenon zu dem 1,3-Dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on die Nitrogruppe durch das drazin reduktiv angegriffen würde@ Die erheblich basseren Ausbeuten in diesem Falle gegenüber bekannten Verfahren zeigen auch hier die Überlegenheit dieser Erfindung. a) 100 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon werden in 600 ml Chloroform mit 92,6 g Phthalylglycylchlorid durch 6stündiges Erhitzen unter Rückflu# auf 70° Budtemperatur umgesetzt. Anschlie#end werden etwa 2/3 des Chloroforms abdestilliert, es wird gekühlt, mit 500 ml Äthanol versetzt und das dabei ausfallende 2-Phthalylglycylamino-5-chlorbenzophenon abgesaugt. Ausbeute 171 g (94 % der Theorie) Schmp. 211 - 219°. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt werden. b) 8,4 g 2-Phthalylglycylamino-5-chlor-benzophenon worden an 200 ml Methanol vorgelegt und 7,2 ml eimer 18%igen wä#igen Hydrazinlösung zugegeben.
- Dann wird 2 Stunden auf 60° unter Rühren und Rückflu# erhitzt. Nach 1,5 Stunden ist bereits klare Lösung eingetreten und nach 2 Stunden beginnt die Kristallisation. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und mit 100 ml Aceton zum Sieden gebracht. Die Fällung wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne einbeengt und das 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on aus 80 ml Toluol umkristallisiert. Schmp. 214 - 217°.
- Aus@eute 4,7 g, (87 % der Theorie) Beispiel 2 a) 29 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon werden mit 30,6 g Phthalylglycylchlorid in 100n ml Aceton und 18 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückflu# erhitzt, dann mit 200 ml Wasser versetzt und das 2-(N-Methyl-phthalylglycylamino)-5-chlorbenzophenon abgesaugt. Rohausbeute 90 % der Theorie, nach Umkristallisation aus Butanol Schmp. 173 - 176°, Ausbeute 42 g (81 % der Theorie). b) 8,6 g 2-(N-Methyl-phthalylglycylamino)-5-chlorbenzophenon werden in 100 ml Methanol vorgegeben und 7,2 ml 18%ige wä#rige Hydrazinlösung zugesetzt.
- Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 60° unter Rühren und Rückflu# erhitzt. Nach 45 Min. tritt klare Lösung ein, kurze Zeit später beginnt Kristallisation. Nach dem Erkalten wird das Phthalhydrazid abgesaugt, das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, mit 100 ml Aceton zum Sieden erhitzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
- Das erhaltene 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3-on wird aus 25 ml i-Propanol umkristallisiert.
- Schmp. 124 - 126°, Ausbeute 4,5 g, (80 % der Theorie).
- Beispiel 3 a) 9,7 g 2-Amino-5-nitrobenzophenon werden in 50 ml Aceton aufgenommen, 8,9 g Phthalylglycylchlorid und 6 g Kaliumcarbonat zugegeben, es wird 6 Stunden unter Rückflu# und Rührung erhitzt, nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser versetzt.
- Ausbeute 14,2 g (83 % der Theorie). Es kann aus Chloroform mit Äthanol umgefällt werden, Schmp.
- 198 - 204°. b) 5,8 g 2-Phthalylglycyl-5-nitrobenzophenon werden in 175 ml Methanol mit 2,3 ml 18%iger wä#rigerHydrazinlösung auf 60 - 70° unter Rühren und Rückflu# erhitzt. Nach 2 Stunden ist klare Lösung eingetreten. Es werden noch 2,3 ml der 18%igen wä#rigen Hydrazinlösung in 0,5 Stunden zugetropft und weitere 0,5 Stunden bei gleicher Temperatur nachgerührt. Im Vakuum wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Aceton zum Sieden gebrscht. Das Phthalhydrazid wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das erhaltene 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazephin-2-on aus 80 ml i-Propanol mit Aktivkohle umkristallisiert und mit Benzin gewaschen. Schmp. 224 - 226°, Ausbeute 1,9 g, (50 % der Theorie).
- Beispiel 4 a) 107 g 2-Aminobenzophenon und 115 g Phthalylglycylehleri@ werdan in 650 ml Chloroform 6 Stunden unter Hähren und Rückflu#kühlung erhitzt.Des erhaltene Gemisch wird auf 250 ml singeengt und mit 500 ml Äthanel versetzt.Das ausfallende 2-Phthalylglycylamino-benzophenon wird abgesaugt und getrocknetSchmp. 150 - 154° C.
- Ausbeute 179 g (85 % der Pheorie). b) 100 g 2-Phthalylglycylamino-benzophenon werden in 3 Liter Äthanol mit 52 ml 18%iger wäseriger Hydrazinlösung 2 Stunden unter Rüekflu# erhitzt.Nach den Erkal ten wird die Haupt@enge des Phthalhydrazids abgesaugt,die @ösung singeengt und der Rückstand mit 400 ml Aceton aufgenommen.Das noch ansfallende Phthalhydrazid wird abgesaugt,die Acetonlösung mit @asser versetzt und das ausfallende Rohprodukt abgenangt.Das 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodimsepin-2-on lä#t aich gut ans 270 ml Toluol unkristallisieren.Schnp. 10 - 182° C.
- Ausbeute 50,7 g (82,5 % der Th@orie).
Claims (2)
- Fa@entansprüche: t. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Nitrogruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, da# man ein 2-Amino-benzophenon der allgemeinen Formel in der die Reste R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Phthalylglycylhalogenid zu einem 2-Phthalylglycylamino-benzophenon der allgemeinen Formel in der die Reste R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt und dieses anschlie#end in einer alkoholisch-wä#rigen Hydrazinlösung erhitzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da# die wä#rige Hydrazinlösung allmählich zugegeben wird.
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| DE2210013A1 (de) * | 1972-03-02 | 1973-09-06 | Altstaedter Verpack Vertrieb | Verpackungen fuer fluessigkeiten und verfahren zur herstellung der verpackung |
| FR2406632A1 (fr) * | 1977-10-18 | 1979-05-18 | Ravizza Spa | Procede pour la preparation d'une 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone |
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1967
- 1967-04-24 DE DE19671695992 patent/DE1695992A1/de active Pending
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