DE1695660A1

DE1695660A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: DE1695660A1
Application number: DE19671695660
Authority: DE
Inventors: Kisfaludy Lajos Dipl-Ing Dr; Miklos Dipl-Ing Loew; Julianna Dipl-Ing Roehricht
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-12-20
Publication date: 1972-04-20
Also published as: SE336342B; DK118025B; CH490399A; AT281035B; NL161748B; NL6717589A; NL161748C

Description

'ERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1,4-BENZODIAZEPINDERIVATEN

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel-

lung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-ben$odiazepinderivaten der all-

gemeinen Formel I (siehe Förmelblatt), worin R unsubetituier-

tee oder substituierten Alkyl oder Aralkyl, R1 Wasserstoff,

Alkyl oder einen anderen, in den bekannten -Aminosäuren als

zum --Kohlenstoffatom gebundene Gruppe vorkommenden Rest,

R2 Wasserstoff, unsubstituiertes oder nubstituiertee Alkyl,

Alkoxy oder Aralkyl bedeuten und der Ring A einen oder meh-

rere Substituenten, vorzugsweise Halogenatome oder Nitrogrup-

pen, eventuell auch Alkoxy.-, Aralkyl-, Amino- oder iiydroxyl-

gruppen tragen kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der

Therapie weit verbreitet als wertvolle tranquillante und seda-

tive Arzneimittel verwendet. Zu ihrer tieretellung wurden meh-

rere Verfahren bekamt; bei der Mehrzahl dieser Verfahren

wird aus substituierten Benzophenonderivaten (vgl. z.B. österr.

Patentschriften Nr. 224,124 und 223,620) oder von Chinazolin-

derivaten (vgl. z.B. österr. Patentschrift 224,120) ausgegan-

gen. Es wurde auch schon die Herstellung von derartigen Ver-

bindungen durch die Oxydation von entsprechenden 1,3,4,5-Tetra-

hydro-1,4-benzodiazepinderivaten (vgl. s.B. französische Pa-

tentschrift 1,405,699) beschrieben. Dieses letztere Verfahren

kann aber nach den Literaturangaben (J. 0rg. Ches.U, 1308,

1965) nur mit Verbindungen durchgeitlhrt werden, deren Benzo-

diazepinring in der Stellung 1 umsubstituiert ist; durch die-

. sen Umstand wird die Herstellung von zahlreichen wichtigen

derartigen Produkten auf dieses Weg von vornherein ausgeschlos-

sen. Die vom Gesichtspunkt der einfachen betrieblichen Ver-

wirklichung und der leichten Zugänglichkeit der Zwischenpro-

dukte stallbaren Forderungen sind aber auch in Fall der übri-

gen erwähnten Verfahren nicht in gewürisahhten Dass erfüllt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die

Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Vei ee, mit guten Ausbeuten und sehr vorteilhaft aus den 1,3,4,5-Tetrahydro-1,2,4-benzodiasepinderivaten der allgemeinen Formel II, worin R, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und der Hing A in der oben angegebenen Weise substituiert sein kann, hergestellt wer- den können, wenn man diese Verbindungen halogeniert und die er- haltenen halogenhaltigen Zwieehenprodukte'einer Dehydrohalogenierung unterwirft.

Dieses neue Verfahren zeigt neben der. schon erwähnten einfachen Ausführbarkeit und den guten Ausbeuten auch den wei- teren sehr wesentlichen Vorteil gegenüber den auf die Oxydation bhnlicher Ausgangsstoffe gegründeten bekannten Verfahren,dass es gleichsam gut sowohl mit den in der 1-Stellung unsubstituierten, als auch mit den in der Stellung 1 z.B. durch niedere A1-kylgruppen substituierten Verbindungen durchführbar ist.
Die Halogenierung der 1,3,4,5 Tetrahydro-1,4-benzodiazepin Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann mit Chlor.-Brom, Jod oder mit anderen an sich bekannten Halogenierung®itteln gleichsam durchgefi:hrt werden; aus praktischen Gesichstpunkten scheint die Anwendung von Brom am günstigsten zu sein. Die Dehydrohalogenierung der halogenhaltigen Zwischenprodukte kann nach den an sich bekannten Methoden der Abspaltung von Halogen- wasserstoff, zweckmässig mit Hilfe von wässrigen Alkalihydroxydlösungen durchgeführt werden.
Im Fall einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird derart vorgegangen, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig in Chloroform Mist und mit zweckmässig ebenfalls in Chloroform gelöstem Brom umsetzt und dann das Reaktionsgemisch ohne Isolieren des Zwi- schenproduktes mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung behandelt. In dieser Weise bleibt das entstehende 1,3-Dihydro--1,4-benzodiazepinderivat in der organischen Phase gelöst, woraus es dann in einfacher Weise isoliert werden kann.
Die-erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter 'Keise durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung werden zweckmässig pharmazeutisch anwendbare Säuren angewendet. Die Salzbildung kann auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen, wobei man aus dem- abgetrennten bzw. umkristallisierten Salz die Base in an eich bekannter Weise wieder freisetzen kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel näher veranschaulicht.
Beispiel 2,86 g (f,01 Mol) 1-Methyl-1,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl--7-chlor-2H-benzodiazepin-2-on werden in 30 ml Chloroform ge- löst und die mit Bis gekühlte Lösung mit 30 ml N/1 Lösung von Brom in Chloroform tropfenweise versetzt. Das Reaktionsge- misch wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 70 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die neutral reagierende Chloroformlösung wird ge- trocknet und verdampft und der erhaltene Rückstand aus 7d96-t igem Athanol umkristallisiert. Das mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene 1-Methyl-1,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H--benzodiazepin-2-on schmilzt bei 129-131°C.

Claims

fATENTANSPRUCIIF 1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2P-1,4--benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel 1, worin R unaubstituierten oder substituiertes Alkyl oder Aralkyl, R1 Wasserstoff, Alkyl oder einen anderen, in den bekannten -Aminosäuren als zum oc-hohlenstoffatom gebundene Gruppe vorkommenden Rest, R2 Wasserstoff, unaubatituierten oder eubetituiertea Alkyl, Alkoxy oder Aralkyl bedeuten und der Ring A einen oder mehrere Subatituentsn, vorzugbweiee Halogenatome oder Nitrogruppen, gegenbenenfalla auch Alkyl-, Alkoxy-, Aralkyl-, Amins- oder Hydroxylgruppen tragen kann, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein l ,3,4,5--Tetrahydro-1,4-benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel Il, worin R, R1 und R` die obigen Bedeutungen haben und der Ring A in der oben angegebenen weise substituiert sein kann, halsgeniert und das erhaltene halogenhaltige Zwischenprodukt einer Dehydrohal.Qgenie rang unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h.n e t, dass man die llalogenierung in einem organischen Losungsmittel, zweckmässig in Chloroform mit Brom durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t, dass man die Dehydrohalogenierung mit Alkalihydroxyden durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, dass man das bei der üalogenierung er- haltene organische Reaktionegeniech mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung behandelt.