AT283368B - Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI1.1 in der R Wasserstoff, Halogen oder eine Nitrogruppe, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Arzneimittel dar, die vor allem als Neuropharmaka eingesetzt werden. Sie lassen sich nach verschiedenen Verfahren mit unterschiedlicher Zahl an Verfahrensstufen und auch sehr unterschiedlichen Ausbeuten aus den entsprechenden Benzophenonderivaten herstellen (DDRPatentschriften Nr. 40185, Nr. 40504, Nr. 41256, Nr. 47413). Der Nachteil dieser Verfahren ist, dass in der Stufe des 7-Ringschlusses zum Teil nur 10 bis maximal 520/0 Ausbeute (J. org. Chem. Bd. 27 [1962], S. 3795, Fussnote 26) erzielt werden. Die DDR-Patentschrift Nr. 42687 zeigt deutlich, dass eine zusätzlicheReinigung erforderlich wird, da infolge langer Reaktionszeiten (15 h und mehr nach dem Verfahren der DDR-Patentschrift Nr. 40185) nicht sehr reine Produkte anfallen. Aus der Peptidsynthese ist von J. C. Sheehan (J. Amer. chem. Soc. Bd. 71 [1949], S. 1856 sowie von F. E. King und D. A. Kidd (J. chem. Soc. [1949], S. 3315) bekannt, dass man aus Phthalsäureanhydrid mit Aminosäuren die entsprechenden Phthalylderivate erhalten kann. H. R. Ing und R. H. Manske (J. chem. Soc. [1926], S. 2348) spalteten mit alkoholischer Hydrazinlösung die schützende Phthalylgruppe in der Weise ab, dass sie zuerst mit alkoholischer Hydrazinlösung erhitzten, dabei das substituierte 4-Amino- - phthalazon-1 erhielten und daraus anschliessend durch Säurehydrolyse Phthalylhydrazid abspalteten. (Houben-Weyl, Methoden der organ. Chemie, Georg Thieme Verlag, Bd. l1, II [1957], S. 79 und 96). EMI1.2 <Desc/Clms Page number 2> inChemical Abstracts Bd. 64, Nr. 4,1, 4-Benzodiazepinen, bei dem 2-Phthalylglycylaminobenzophenone mit Hydrazinhydrat in alkoholschen Lösungsmitteln unter Erhitzen umgesetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte anschliessend der sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen werden. Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit kürzeren Reaktionszeiten, reiner herzustellen als nach den bisher bekannten Verfahren. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man leicht und in guten Ausbeuten die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten kann, wenn man 2-Amino-benzophenone der allgemeinen Formel EMI2.1 in der die Reste R. i und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Phthalylglycylhalogenid zu einem 2-Phthalylglycylamino-benzophenon der allgemeinen Formel EMI2.2 worin die Reste R. und Rz die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt und dieses anschliessend in alkoholischer Lösung mit etwa 18 bis 25% iger wässeriger Hydrazinlösung erhitzt Durch Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockne und Aufnehmen des Rückstandes in siedendemAceton kann durch anschlie- ssendesAbsaugen des in heissem Aceton unlöslichen Phthalhydrazids das 1, 4-Benzodiazepin-Derivatiso- liert werden. In einigen Fällen, insbesondere wenn Ri eine Nitrogruppe darstellt, ist es zweckmässig, das Hydrazin allmählich zuzugeben. Dabei hat es sich als günstig erwiesen, wenn man das Hydrazin zunächst in einem geringen Unterschuss, bezogen auf das 2-Phthalylglycylamino-benzophenon, einsetzt und das restliche Hydrazin mit fortschreitender Reaktion allmählich zulaufen lässt. Falls Riund Rz = Wasserstoff bedeuten, kann das erhaltene 1, 4-Benzodiazepin-Derivat anschliessend durchAlkylierung und/oder Nitrierung in an sich bekannter Weise in entsprechend substituierte Derivate der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Dieser Weg ist aber nicht erforderlich, da es günstiger ist, ein bereits die gewünschten Reste Ri und Rz tragendes Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II in die Reaktion einzusetzen. Die Ausbeuten der Ringschlussstufen liegen bei dem erfindungsgemässen Verfahren, insbesondere in Abhängigkeit von dem Substituenten Ri, zwischen 50 und 87%, wobei bereits sehr reine Produkte erhalten werden. Das Verfahren, entsprechend der Erfindung, ist in mehrerer Hinsicht überraschend. Einmal erfolgt <Desc/Clms Page number 3> der Ringschluss zum Diazepinderivat aus dem 2-Phthalylglycylamino-benzophenon mit alkoholisch- wässeriger Hydrazinlösung unter Abspaltung von Phthalylhydrazid bereits spontan beim Erhitzen, wäh- rend nach der bisher bekannten Methode zur Herstellung von Peptiden stets intermediär substituierte 4-Amino-phthalazone gebildet werden, die anschliessend noch durch Säurehydrolyse gespalten werden müssen. Dasgleiche trifft im Prinzip für das Verfahren der in Chemical Abstracts Bd. 64, Nr. 4, Spalte 5120 [1966] referierten holländischen Patentschrift Nr. 6 500 446 zu, nach der das gewünschte Endprodukt ausser durch saure, auch durch alkalische Hydrolyse erhalten werden kann. Der Wegfall der Säurehydrolyse ist im vorliegenden Fall besonders günstig, weil die gebildeten 1, 4-Benzodiazepine leicht durch Säuren hydrolysiert werden. Zum andern musste damit gerechnet werden, dass bei der Umsetzung von 5-Nitro-2-phthalylglycylamino-benzophenonen zudem 1, 3-Dihydro-7-nitro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on die Nitrogruppe durch das Hydrazin reduktiv angegriffen würde. Die erheblich besseren Ausbeuten in diesem Falle gegenüber bekannten Verfahren zeigen auch hier die Überlegenheit dieser Erfindung. Der erfindungsgemässe Einsatz von wässeriger Hydrazinlösung liefert nicht nur bessere Ausbeuten. Wässerige Hydrazinlösungen sind auch preiswerter und lassen sich vor allem auch gefahrloser im Produktionsprozess einsetzen als Hydrazinhydrat. Beispiel l: a) 100g 2-Amino-5-chlor-benzophenon werden in 600 ml Chloroform mit 92, 6 g Phthalylglycylchlorid durch 6stündiges Erhitzen unter Rückfluss auf 700C Badtemperatur umgesetzt. Anschliessend werden etwa 2/3 des Chloroforms abdestilliert, es wird gekühlt, mit 500 ml Äthanol versetzt und das dabei ausfallende 2-Phthalylglycylamino-5-chlor-benzophenon abgesaugt. Ausbeute 171 g (94% der Theorie) Schmp. 211 bis 2190C. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt werden. b) 8, 4 g 2-Phthalylgy1cylamino-5-chlor-benzophenon werden in 200 ml Methanol vorgelegt und 7, 2 ml einer 18% igen wässerigen Hydrazinlösung zugegeben. Dann wird 2 h auf 600C unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach 1, 5 h ist bereits klare Lösung eingetreten und nach 2 h beginnt die Kristallisation. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und mit 100 ml Aceton zum Sieden gebracht. Die Fällung wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das 7-Chlor- -1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on aus 80 ml Toluol umkristallisiert. Schmp. 214 bis 2170C. Ausbeute 4, 7 g (87% der Theorie). Beispiel 2: a) 29 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon werden mit 30, 6 g Phthalylglycyl- chlorid in 100 ml Aceton und 18 g Kaliumcarbonat 6 h unter Rückfluss erhitzt, dann mit 200 ml Wasser versetzt und das 2- (N-Methyl-phthalylglycylamino)-5-chlor-benzophenon abgesaugt. Rohausbeute 90% der Theorie, nach Umkristallisation aus Butanol Schmp. 173 bis 176 C, Ausbeute 42 g (81% der Theorie). b) 8, 6 g 2- (N-Methyl-phthalylglycylamino)-5-chlor-benzophenon werden in 100 mIMefhanol vorgegeben und 7, 2 ml 18% ige wässerige Hydrazinlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf 600C unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach 45 min tritt klare Lösung ein, kurze Zeit später beginnt die Kristallisation. Nach dem Erkalten wird das Phthalhydrazid abgesaugt, das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, mit 100 ml Aceton zum Sieden erhitzt, abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das erhaltene 7-Chlor-1, 3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on wird aus 25 ml i-Propanol umkristallisiert. Schmp. 124 bis 1260C, Ausbeute 4, 5 g (80% der Theorie). Beispiel 3 : a) 9, 7 g 2-Amino-5-nitro-benzophenon werden in 50 ml Aceton aufgenommen, 8, 9 g Phthalylglycy1chlorid und 6 g Kaliumcarbonat zugegeben, es wird 6 h unter Rückfluss und Rühren erhitzt, nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Wasser versetzt. Ausbeute 14, 2 g (83% der Theorie). Es kann aus Chloroform mit Äthanol umgefällt werden. Schmp. 198bis204 C. b) 5, 8 g 2-Phthalylglycylamino - 5 - nitro - benzophenon werden in 175 ml Methanol mit 2, 3 ml 18% iger wässerigerHydrazinlösung auf 60 bis 700C unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach 2 h ist klare Lösung eingetreten. Es werden noch 2, 3 ml der 18% igen wässerigen Hydrazinlösung in 0, 5 h zugetropft und weitere 0, 5 h bei gleicher Temperatur nachgerührt. Im Vakuum wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Aceton zum Sieden gebracht. Das Phthalhydrazid wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das erhaltene 1, 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on aus 80 ml i-Propanol mit Aktivkohle umkristallisiert und mit Benzin gewaschen. Schmp. 224 bis 2260C, Ausbeute 1, 9g (50% der Theorie). c) 107, 3 g (0, 25 Mol) 5-Nitro-2-phthalylglycylamino-benzophenon werden in 815 ml Chloroform eingetragen und unter Rühren werden 33, 7 ml Hydrazinlösung (25, 2 g in 100 ml), gelöst in 187 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird auf 400C aufgeheizt und 2 h bei dieser Temperatur unter Rühren <Desc/Clms Page number 4> gehalten. Dann werden nochmals 33, 7 ml Hydrazinlösung (25, 2 g in 100 ml), gelöst in 187 ml Methanol, zugetropft und weitere 10 h auf 400C unter Rühren erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht wird mit 78 ml Aceton verrührt, 37 g 1, 4-Dihydroxy-phthalazin abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 900 ml Essigester aufgenommen und unter Rückfluss mitAktivkohle erhitzt, filtriert, gekühlt und das Kristallisat abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das erhaltene 1, 3-Dihydro- EMI4.1 der Theorie). Das Filtrat wird bis zum Kristallisationsbeginn eingeengt, gekühlt, das Kristallisat abgesaugt und mit Methanol gewaschen, Schmp. 225 bis 227 C, Ausbeute 16, 4g (23, 3% der Theorie). Gesamtausbeute an 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on beträgt 47, 7 g (67, 8% der Theorie). Das Produkt kann an Stelle von Essigester auch aus zirka 450 bis 500 ml Äthylenchlorid umkristallisiert werden. Beispiel 4 : a) 107 g 2-Aminobenzophenon und 115 g Phthalylglycylchlorid werden in 650 g Chloroform 6 h unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt Das erhaltene Gemisch wird auf 250 ml eingeengt und mit 500 ml Äthanol versetzt. Das ausfallende 2-Phthalylglycylamino-benzophenon wird abgesaugt und getrocknet. Schmp. 150 bis 154oC, Ausbeute 179 g (85% der Theorie). b) 100 g 2-Phthalylglycylamino-benzophenon werden in 3 1 Äthanol mit 52 ml 18% tiger wässeriger Hydrazinlösung 2h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Hauptmenge des Phthalhydrazids abgesaugt, die Lösung eingeengt und der Rückstand mit 400 ml Aceton aufgenommen. Das noch ausfallende Phthalhydrazid wird abgesaugt, die Acetonlösung mit Wasser versetzt und das ausfallende Rohprodukt abgesaugt. Das l, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on lässt sich gut aus 270 ml Toluol umkristallisieren. Schmp. 180 bis 182 C, Ausbeute 50, 7 g (82, 5% der Theorie). **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI4.2 in der R, einwasserstoff-oder Halogenatom oder die Nitrogruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-benzophenon derallgemeinen Formel EMI4.3 in der die Reste R. i und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Phthalylglycylhalogenid zu <Desc/Clms Page number 5> einem 2-Phthalylglycylamino-benzophenon der allgemeinen Formel EMI5.1 in der die Reste R und Rz die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dieses anschliessend in alkoholischer Lösung mit etwa 18 bis 25% tiger wässeriger Hydrazinlösung erhitzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Hydrazinlölung allmählich zugegeben wird.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT404067A AT283368B (de) | 1966-09-12 | 1967-04-28 | Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepinen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT283368B (de) |
| YU (1) | YU31704B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2526380A1 (de) * | 1974-06-19 | 1976-01-08 | Upjohn Co | Verfahren zur herstellung von 1-aminomethyl-6-phenyl-triazolobenzodiazepin-verbindungen |
-
1967
- 1967-04-28 AT AT404067A patent/AT283368B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-05-16 YU YU99267A patent/YU31704B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2526380A1 (de) * | 1974-06-19 | 1976-01-08 | Upjohn Co | Verfahren zur herstellung von 1-aminomethyl-6-phenyl-triazolobenzodiazepin-verbindungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU99267A (en) | 1973-02-28 |
| YU31704B (en) | 1973-10-31 |
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