DE2845417C2 - - Google Patents
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- DE2845417C2 DE2845417C2 DE2845417A DE2845417A DE2845417C2 DE 2845417 C2 DE2845417 C2 DE 2845417C2 DE 2845417 A DE2845417 A DE 2845417A DE 2845417 A DE2845417 A DE 2845417A DE 2845417 C2 DE2845417 C2 DE 2845417C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-
2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Das Verfahren ist extrem einfach
und wirtschaftlich, und man erhält praktisch quantitative
Ausbeuten.
Die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-
benzodiazepin-2-on der Formel:
ist seit vielen Jahren bekannt. Jedoch
wurden erst vor kurzem eingehende pharmakologische und klinische
Untersuchungen mit dieser Verbindung vorgenommen, wobei
man überraschend feststellte, daß sie eine Wirksamkeit besitzt,
die der der bekannten und auf dem Markt erhältlichen besten
Benzodiazepine wesentlich überlegen ist.
Hierdurch hat sich das Problem ergeben, ein in industriellem
Maßstab anwendbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
zu schaffen, das die Herstellung mit pharmazeutischer Reinheit
auf einfache und wirtschaftliche Weise erlaubt.
Aus der britischen Patentschrift 10 63 891 ist bekannt, daß
eine begrenzte Gruppe von Benzodiazepinonen, insbesondere mit
einer nicht-substituierten Phenylgruppe in der 5-Stellung
durch Hydrazinolyse eines Phthalimidoacetamids der nachstehenden
Formel erhältlich ist:
in der R₁ für H, Methyl, Äthyl steht, R₂ die Bedeutung Halogen
besitzt und R₃ für H, Alkyl, Phenyl oder p-Hydroxybenzyl steht.
Die Reaktion erfolgt innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne
und mit annehmbaren Ausbeuten nur dann, wenn die Reagentien
unter Rückfluß in Äthanol zur Reaktion gebracht werden.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr festgestellt, daß man die Verbindung
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-on aus 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon und Phthal
imidoglycin mit Hydrazin herstellen kann, wobei wahrscheinlich
als Zwischenstufe ein Phthalimidoacetamidderivat auftritt. Die Verbindung ist
in einer einzigen Stufe im Eintopfverfahren erhältlich,
ohne daß man intermediäre Produkte abtrennen müßte. Es müssen aber unbedingt
kritische Bedingungen hinsichtlich Lösungsmittel und
Temperatur eingehalten werden. Außerhalb der erfindungsgemäß
gewählten Reaktionsbedingungen, insbesondere unter den
Reaktionsbedingungen, die für die anderen Benzodiazepinone
bekannt sind, läßt sich die Verbindung nicht in industriellem
Maßstab herstellen. Nur bei Einhaltung der erfindungsgemäßen
Bedingungen kann die Reaktion in einer einzigen Stufe mit begrenzten
Lösungsmittelvolumina ohne Abtrennung der Verbindung der Formel
(A) von Nebenprodukten in guter Reinheit und guter Ausbeute
durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der nachfolgenden
Reaktionssequenz:
Die Phasen 1) und 2) der Reaktion erfolgen unter Erhitzen in
Chloroformlösung, dagegen erfolgt die Phase 3) bei Umgebungstemperatur
in einer Lösung aus Chloroform und Äthanol. Das
Thionylchlorid wird zum Phthalimidoglycin in stöchiometrischem
Verhältnis oder in geringem Überschuß, der nicht mehr als 10%
ausmachen darf, zugesetzt. Das 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon
muß in leichtem Unterschuß, bezogen auf das Ausgangs-Phthalimidoglycin
eingesetzt werden. Das Hydrazin wird im Verhältnis 2 : 1,
bezogen auf das Aminobenzophenon verwendet.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es unbedingt kritisch,
daß die Phase 3) mit einem Gewichtsverhältnis von 2′,5-Dichlor-
2-aminobenzophenon : Chloroform : Äthanol von 1 : 15 bis 16 : 4
bis 5 und bei Umgebungstemperatur erfolgt.
Die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-
benzodiazepin-2-on ist gegenüber dem Zentralnervensystem wirksam,
auf das sie sowohl als angstlösendes Mittel wie auch als
Hypnotikum eine hervorragende Wirksamkeit ausübt. Ferner hat
das Benzodiazepinon in weitem Umfang Anwendung auf dem neuropsychatrischen
Gebiet bei der Behandlung symptomatischer Psychosen
mittlerer Gravität Anwendung gefunden.
Nachfolgend wird ein Beispiel zur Erläuterung der praktischen
Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben.
In einem emaillierten Reaktor mit einem Fassungsvermögen von
250 Liter erhitzt man unter Rühren 14 kg Phthalimidoglycin,
80 kg Chloroform und 0,5 kg Pyridin zum Rückfluß.
Man gibt langsam das Thionylchlorid zu und hält die Mischung
am Rückfluß, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Man
kühlt ab und gibt 17 kg 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon langsam
so zu, daß eine allzu heftige Entwicklung von Chlorwasserstoffsäure
vermieden wird.
Nachem die HCl-Entwicklung abgeklungen ist, vervollständigt man durch
gelindes Erwärmen die Reaktion.
Dann gibt man 80 kg Wasser zu, trennt die wäßrige Phase ab
und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal.
Die verbliebene Chloroformlösung wird mit 75 kg 94°igem
Äthanol, 180 kg Chloroform und 5,6 kg Hydrazinhydrat versetzt.
Man rührt die Mischung eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur,
zentrifugiert das gebildete Phthalhydrazid ab und dampft
zur Trockne ein.
Um die Verbindung der Formel (A) in pharmazeutischer Reinheit zu isolieren,
nimmt man den Rückstand mit 120 kg Chloroform wieder auf, wobei
man stets Umgebungstemperatur beibehält, filtriert und
behandelt das Filtrat unter Rühren und Abkühlen mit 80 Liter
3n HCl.
Auf diese Weise wird das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (A) in vollständig
kristallinem und reinem Zustand abgeschieden. Man
trennt durch Zentrifugieren ab und wäscht mit 10 Liter Aceton.
Man erhält eine praktisch quantitative Ausbeute, bezogen auf
das eingesetzte 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon.
Um die Verbindung der Formel (A) in Form der freien Base zu erhalten, wird
die folgende Arbeitsweise angewendet: Man suspendiert das
Hydrochlorid in 50 Liter Äthanol und neutralisiert die Suspension
mit Ammoniak. Dann gibt man langsam 50 Liter Wasser zu
und läßt das Produkt sich in vollständig kristalliner Form
abscheiden.
Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 18,2 kg (entsprechend einer 95%igen Ausbeute,
bezogen auf das Ausgangsbenzophenon) 7-Chlor-5-(2-chlor-
phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit den nachfolgenden
Eigenschaften:
Schmelzpunkt = 200 bis 202°C.
Schmelzpunkt = 200 bis 202°C.
Analyse
berechnet:C 59,50 H 3,27 N 9,18 % gefunden:C 59,27 H 3,14 N 9,16 %
berechnet:C 59,50 H 3,27 N 9,18 % gefunden:C 59,27 H 3,14 N 9,16 %
UV-Spektrum (Fig. 1) weist ein charakteristisches Maximum
bei 285 nm auf.
IR-Spektrum (Fig. 2): Das IR-Spektrum ist in Nujol aufgenommen.
NMR-Spektrum (Fig. 3)
Die völlige Reinheit des Produkts wird mit folgenden Methoden nachgewiesen:
Gaschromatographie (Fig. 4): Dort findet sich nur ein einziger Peak.
Dünnschichtchromatographie: Träger mit Silikagel, Eluiermittel Benzol/Äthylacetat 1 : 1; Bestimmung durch UV₂₅₄; R f = 0,45. Beim Aufbringen bis zu einer Menge von 500 γ erhält man nur einen einzigen Fleck.
IR-Spektrum (Fig. 2): Das IR-Spektrum ist in Nujol aufgenommen.
NMR-Spektrum (Fig. 3)
Die völlige Reinheit des Produkts wird mit folgenden Methoden nachgewiesen:
Gaschromatographie (Fig. 4): Dort findet sich nur ein einziger Peak.
Dünnschichtchromatographie: Träger mit Silikagel, Eluiermittel Benzol/Äthylacetat 1 : 1; Bestimmung durch UV₂₅₄; R f = 0,45. Beim Aufbringen bis zu einer Menge von 500 γ erhält man nur einen einzigen Fleck.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on aus 2′,5-Dichlor-2- aminobenzophenon, Phthalimidoglycin und Hydrazin durch ein einstufiges Eintopfverfahren ohne Abtrennung von Zwi schenprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension von Phthalimidoglycin in Chloroform mit Thionylchlorid zum Rückfluß erhitzt und zur erhaltenen klaren Lösung zuerst 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon und anschließend Äthanol und Hydrazin im Ge wichtsverhältnis von 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Chloroform : Äthanol 1 : 15 bis 16 : 4 bis 5 zusetzt, wobei man ein molares Verhältnis von 2′,5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Hydrazin von 1 : 2 wählt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur erfolgen läßt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT28738/77A IT1087017B (it) | 1977-10-18 | 1977-10-18 | Processo per la preparazione di un 7-cloro-5-(2-clorofenil)-benzodiaze pinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2845417A1 DE2845417A1 (de) | 1979-04-19 |
| DE2845417C2 true DE2845417C2 (de) | 1987-11-12 |
Family
ID=11224094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782845417 Granted DE2845417A1 (de) | 1977-10-18 | 1978-10-18 | Verfahren zur herstellung von 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-benzodiazepinon |
Country Status (13)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS5479293A (de) |
| AU (1) | AU518253B2 (de) |
| CH (1) | CH635830A5 (de) |
| DE (1) | DE2845417A1 (de) |
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| GB (1) | GB2006206B (de) |
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| PH (1) | PH14286A (de) |
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- 1978-10-18 DE DE19782845417 patent/DE2845417A1/de active Granted
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