DE1620215A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on

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DE1620215A1 DE19661620215 DE1620215A DE1620215A1 DE 1620215 A1 DE1620215 A1 DE 1620215A1 DE 19661620215 DE19661620215 DE 19661620215 DE 1620215 A DE1620215 A DE 1620215A DE 1620215 A1 DE1620215 A1 DE 1620215A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von 7 dihydro~I «methyl ~5ephenyl~2H«->l 1 4-Benzo dlszepin-2-on.
Die Erfindung betrifft die Herstellung dsr 3?itelverMndung sowie die Gewinnung elfter dafür erforderlichen Zwischenverbindung.
In der Literatur sind zwar mehrere Synthesen sur Herstellung des therapeutisch wertvollen 7-Chlür*l,3«dihydyo-l·ßiethyl=5~ pheßyl-^H«!, 4-Beiizodia2epin-=>2«on beschrieben worden* dööh sind diese nieht befriedigend, da nur verhältnismäßig ßiedrige Ausbeuten an Produkt uEgenilgeftder Reinheit erhelten werden oder tißiständliöhe Ätifarbeitüfigsverfahren erforderlich sind» So ist beispielsweise die Herstellung der Yerbinduftg durch Kondensieren von S-Methylaffiino-S-chlorbenzophefion tait Brom·· acetylbromid und anschließende Behandlung des gebildeten 2(2-Brom-H-mefchylacetamidö )-5-chlorbenzopheirions mit Ammoniak beschrieben worden* Me Gessmtausbe\ite beträgt Jedoch nicht mehr als öl %* der Schmelzpunkt des toodufctes ist nicht engegeben, und die Aufarbeitung und Isolierung des Produktes
BAD ORIQINAL
ist höchst umständlich und langwierig.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein neues ¥erfshren zur Herstellung von 7-Chlor~l,>=dlhydro-lffiethyl«5-phenyl«2E-'l ,ft-benzodiazepin-S-on vorzuschlagen, welches eine Gewinnung dieser Verbindung in guten Ausbauten sowie in hoher Reinheit ermöglicht, ohne daß dastt ein umständliches Aufarbeitungsverfahren erf orderlieh Ist.
Gemäß vorliegender Erfindung wird 7°Chior~I,>-dlhydro~l-tnethyX>" 5-phenyl-2H»l,4~benzodiazepin~2-on durch rsduktlven Ringschlttß des Azides 2-(2-Azido~N~fflethylaaet3mIdo}-5-ehlorbenzo~ phenon erhalten. Die reduktive Ringsohlußreaktion fessteht in einer selektiven Reduzierung der Azidgruppe und Ringschluß des erhaltenen Reduktlonsproduktes zu dem gewünschten Endprodukt. Die Gegenwart von starken Basen wie Alkalimetall«= hydroxyden, Erdalkaiihydroxyden und tetrasubstituierten AmmoniumhydroxyderL oder von Satiren, insbesondere von starken Säuren In der Reaktionsnilschußg soheint die Bildung des ge·=* wünschten Produktes zu unterbinden, se dsß diese bei der Reaktion möglichst ausgeschlossen werden. Der reduktive Ring" Schluß kann durch katalytisch^ Hydrierung mit gasförmigem }j Wasserstoff oder mit Hydrazin bewirkt v.erden. Metalle der * Gruppe VXXi; des Perlodensystems, insbesondere die Edelmetalle können als Katalysatoren verwendet werden, und zwar Vorzugs« weise verteilt auf einem inerten Träger wie Kohlenstoff· Kenn Wasserstoff als Reduktionsmittel eingesetzt wird, dann sind
6AD ORfGiNAL
die bevorzugten Katalysatoren Palladium und Platin« während bei Verwendung von Hydrazin als Reduktionsmittel der bevorzugte Katalysator Palladium ist. Bei Anwendung der bevorzugten reduktiven Ringschlußverfahren werden leicht Ausbeuten zwischen 70 und 90 S6 oder'mehr an Produkt erhalten, dessen Schmelz» punkt zwischen 128 und 1310C oder darüber liegt. Die reduktive Cyclisierung kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches, d.h. bei Reaktionstemperetüren zwischen 10 und 100°, vorzugsweise 20 bis 60°, und insbesondere bei 35 bis 45°CS durchgeführt werden. Günstigerweise wird die reduktive Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels für das als Ausgangsmaterial dienende Azid sowie bei Verwendung eines nicht gasförmigen Reduktionsmittels auch für das letztere
durchgeführt. Das Reaktlonsprodukt kann anschließend durch Kristallisation mit oder ohne vorherige Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation isoliert "werden*
Das als Ausgangsmaterial für die reduktive Cyclisierung dienende Azid, nämlich 2-(2~Azldo--N-inethV'lacetamid6)-5"-'Chlor-" benzophenon,ist bislang noch nicht hergestellt worden, so daß dessen Herstellung im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ebenfalls beansprucht wird. Die Verbindung kann erfindungs·* gemäß entweder durch üirssetzung von 2-Meth;jIarainö"-5-chlörbenzophenon mit einem zur Einführung eines K,-CH2«CO-Restes an dem Stiekstbffatoni geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Azidoace^yihalogenid oder mit einem Azidoessigsäureester dargestellt werden, oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Pormels
009813/1803 ../ BADORlGiNAL../ "
In welcher X eine reaktionsfähige Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatom oder ein Sulfoneäurerest, z.B. ein Mesyl- oder Tosylrest, ist« mit einem geeigneten Salz der Stickstoffwasserstoffsäure, insbesondere einem Alkallmetallazid, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kallumazid, Aluminiumazid oder Silberazid erhalten werden· Mit Hilfe dieser Verfahren wurde das AzId in Ausbeuten bis zu 98 % gewonnen, so da 13 durch Herstellung des Azides und anschließende reduktive Cyclisierung desselben das 7-ChIoW-L,5-dihydro-l -methyl-S-phenyl^H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Ausbeuten bis zu 89 #,bezogen auf die Ausgangsverbindung 2-Methylamino-5-chlorbenzophenorl, dargestellt werden kann»
. Anhand der folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,13 g Hydrazinhydrat in 100,9 ml Äthanol wurde als Ganzes unter Rühren zu einer Suspension von 32,88 g 2-(2-Azido-N-methylacetamido-)-5-ehlorbenzophenon und 2,00g eines. 5#igen Palladium/Kohlenstoff«Katalysators in 300,0 ml
009813/1Ö09
BAD ORIGINAL
Äthanol bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Realetionsgemiseh wurde auf 4o°C erwärmt und diese Temperatur wurde 1 Stunde läng unter langsamem Rühren aufrechterhalten. . Es trat eine heftige Gasentwicklung ein, und wegen der exothermen Reaktion mußte gekühlt werden. Nach einer Stunde wurde die Mischung filtriert, der Kolben und der Filterku chen wurden mit Methanol gewaschen und die erhaltene gelbe Lösung wurde unter Vakuum (20 Torr) auf einem Wasserbad bei 100°C eingeengt. Der zurückbleibende gelbe ölige Rückstand wurde in 100,0 ml 2-Propanol gelöst und auf -20°C abgekühlt. Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit 25,0 ml 2-Propanol bei -200C gewaschen. Nach Trocknen in einem Ofen bei 80°C wurden 25,80 g (91 %) 7-Chlo3?-l,3-dihydro-l-methyl=5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 1^0,2 bis 151,50C (bestimmt in einem Hershberg-Apparat und korrigiert).
Das Produkt wies eine leichte Gelbfärbung auf, welche falls gewünscht, mittels des folgenden Reinigungsverfahrens beseitigt werden kann. Dazu wurden 25,80 g der Verbindung in 1Oj ml heißem 2-Propanol gelöst und langsam auf -200C abgekühlt. Das blaßgelbe, kristalline Produkt wurde durch Filtrieren isoliert und mit 26 ml 2-Propanol bei -20QC gewaschen. Der feuchte Filterinhalt wurde in siedendem 2-Propanol gelöst und 5 Minuten lang unter Rühren mit 1,25 g Aktivkohle zum Sieden, d.h. auf 75 bis 8O0C, erhitzt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration der heißen Lösung durch. Asbestfasern entfernt
009813/1809
BAD ORIGINAL
und aus der Lösung wurde ein farbloses Produkt mit einer ganz schwachen Gelbfärbung wie beschrieben abgetrennt. Durch Wiederholung der Behandlung mit Aktivkohle und Trocknen wurden 22,60 g eines vollkommen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 131,4 bis !22,60C (im Hershberg-Apparat, korrigiert) gewonnen.
Beispiel 2
3»29 g 2-(2-Azido-N-methylacetamido)=5-chlorbenzophenon in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113OC wurden in 30 ml Dioxan gelöst und dann mit 0,20 g eines Palladium/Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang in Gegenwart von überschüssigem Wasserstoff bei einem Druck von 3 at geschüttelt. Der Katalysator wurde anschließend durch Filtration entfernt und die blaßgelbe Lösung wurde bei 35°C auf einem Wasserbad eingeengt. Der so erhaltene Sirup wurde in I5 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde auf -XO0C abgekühlt. Der zurückbleibende Rückstand wurde abfiltriert, mit 4 ml Äthanol gewaschen und in einem Trockenschrank bei 6O0C getrocknet. 2,10 g 7-Chlor-l,3-dihydro-l»methyl-5-phenyl~2H°l,4=benzo~ diazepin-2°on wurden in Form von Kristallen mit einem Schmelz» punkt von 128 bis 1300C erhalten (Ausbeute" 74 %), Eine aus Methanol bis zur Konstanz des Schmelzpunktes bei 131,4 bis 132,60C umkristallisierte Probe ergab die folgenden Analysenwerte:
009813/1809 BAD
berechnet für C16H13ClNgOi C, 67,^i H, 4,6; Cl, 12,5; N, 9,9.
gefunden: C, 67,5; H, 4,8; Cl, 12,5; N, 10,0
(Dumas).
Die Identität des Produktes Kurde durch IR-spektroskopische untersuchung sowie durch Bestimmung des Mischschmelzpunktes mit einer authentischen Probe bestätigt.
Beispiel 3 * ^ f
3,29 g 2-(2-Azido-N-methylacetamido)-5~chlorbenzophenon wurden in 30,0 ml Dioxan gelöst. 0*20 g eines feigen Platin/Kohlenstoff-Katalysators wurden zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur in Gegenwart von überschüssigem Wasserstoff unter 3 at Druck geschüttelt. Der Katalysator würde anschließend durch Filtration entfernt, und die erhaltene gelbliche Lösung wurde auf einem Wasserbad bei 1000C unter vermindertem Druck (10 Torr) eingeengt. Der zurückbleibende Sirup wurde in 10,0 ml 2-Propanol gelöst und langsam auf -10°C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2,5 ml 2-Propanol bei ~10°e gewaschen und in einem Ofen bei 6O0C getrocknet. 1,85 g leicht gelber Kristalle von 7-Chlor»l*3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H*>l,4-> benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 128 big 1300C, wurden erhalten. Die Ausbeute betrug 65 #. Die gslbe Färbung der Verbindung kann, falls gewünscht, wie in Beispiel 1 beschrieben, beseitigt werden*
009813/1809 BADORJGlNAt.
Beispiel 4
7,17 B Azidoacety lohlorid wurden unter Rühren in eine Lösung von 12,28 g S-Chlor^-methylaminobenzophenon in 25 ml Chloroform eingegossen. Die Temperatur der Mischung stieg von etwa 200C auf etwa 45°C an und Chlorwasserstoff wurde freigesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40 bis 500C stehengelassen und dann «unter vermindertem Druck (10 Torr) auf einem Wasserbad bei 60°C eingeengt. Der zurückbleibende heiße ölige Rückstand wurde in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung auf -IQ0C abgekühlt. Das sich bildende kristalline Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit 10,0 ml Äthanol gewaschen, auf -100C abgekühlt und in einem Trockenschrank bei 6o°C getrocknet. Es wurden 16,10 g 2-(2-Azldo-M-methylacetamido)-5-ohlorbenzophenon in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113°C erhalten; die Ausbeute betrug 98 jß.
Eine Probe wurde aus Äthanol bis zur Konstanz des Schmelzpunktes bei 112 bis H3°C umkristallisiert und dann analysiert: berechnet für: C1^H1^CIN^O2:
C, 58,5i H, 3,9; Cl, 10,8sN, 17,0. gefunden: C, 58,3; H, 4,0j Cl, ll,0;N, 17,3 (Dumas).
Beispiel 5
1»43 g Natrlumazid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 6,44 g 2-(2-Chlor-N-methylaeetamido)-5-ehlorbenzophenon
009813/1809
BAD ORIGINAL
In 25,0 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Temperatur der Heaktionsmischung stieg dabei an und wurde durch zusätzliches Erhitzen auf 6o°C erhöht. Nach halbstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 30,0 ml kaltes V/asser tropfenweise unter kräftigem Rühren zu der warmen Reaktionsmischung zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt bis die Mischung Zimmertemperatur erreicht hatte, worauf der gebildete kristalline Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt wurde. Das Produkt wurde aus 10,0 ml Äthanol umkristallisiert, abfiltriert, mit 2,0 ml Äthanol bei 0°C gewaschen und bei 80°C in einem Ofen getrocknet. Es wurden 6,j$0 g 2-(2-Azido-N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111,5 bis 115,0°C erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 96 $.
ugs:cm
009813/18
BAD ORIGINAL

Claims (5)

Rexolin Chemicals 4Q Helslngborg/Schweden Hamburg» den i4.Sept.l966 Patentanspruch es
1. Verfahren zur Herstellung von 7=ChlQr-l»3~dihydro-lraethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, dadurch gekennzeichnet» daß man das AzId 2-(2-AzIdo~N-methylacetamido)-5-ehlorbenzophenon einer reduktlven Ringschlußreaktion unterwirft.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Azid In Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators der VIII. Gruppe des Periodensystem, vorzugsweise Platin oder Palladium» hydriert.
3. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet» daß man das Azid mit Hydrazin in Gegenwart eines Edelmetall«» Katalysators der VIII. Gruppe des Perlodensystems» vorzugsweise Palladium» hydriert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet» daß man das Azid bei einer Temperatur zwischen 10 und '
100°C, insbesondere zwischen 20 und 6o°C und vorzugsweise zwischen 35 und 45°C, reduziert.
NeueUnteriagen
009813/1809
BAD ORIGINAL
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch den «eiteren Verfahrenesohritt, daö man dae als Ausgangeverbindung dienende 2-(2-Azido-N-methylaoeta«ldo) -^-chlorbenzophanon
a) dureh Umsetzung »on 2-Methylaaino-5-chlorbenzophenon mit eines sur ElnfUhrung dea N.CIL^-CO-nestes an Stickstoffatom geeigneten Acyllerungsmittel, vorzugsweise einem Azldoacetylhalcx genid oder
b) dureh Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formal:
In der X eine reaktive Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatoe oder ein SuIfonsäurereat ist, nit einem daolt reagierenden Stlolcstoffwasfterstoffeäuresalz, vorzugsweise einem Alkallmetallazld* darstellt. -
6· 2-(2-Azldo-M-methylaoetanJldo5-5-chlorbenzophenon.
ugstbb
009813/1809 BAD ORlCaINAt
DE19661620215 1965-09-17 1966-09-15 Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on Pending DE1620215A1 (de)

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NL6613087A (de) 1967-03-20
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SE351213B (de) 1972-11-20
DK120901B (da) 1971-08-02
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