RU2687556C1 - Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - Google Patents
Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687556C1 RU2687556C1 RU2018146337A RU2018146337A RU2687556C1 RU 2687556 C1 RU2687556 C1 RU 2687556C1 RU 2018146337 A RU2018146337 A RU 2018146337A RU 2018146337 A RU2018146337 A RU 2018146337A RU 2687556 C1 RU2687556 C1 RU 2687556C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- temperature
- benzodiazepin
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 10
- WPNMLCMTDCANOZ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(methylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WPNMLCMTDCANOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims abstract description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 7
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- CEDLUJHGAQHWKL-UHFFFAOYSA-N [C].ClC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [C].ClC(Cl)(Cl)Cl CEDLUJHGAQHWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Способ включает конденсацию 5-хлор-2-метил-аминобензофенона с хлорацетилхлоридом при температуре 72-78°С в среде четыреххлористого углерода, взаимодействие полученного 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида с гексаметилентетрамином в среде изопропилового спирта при температуре 78-82°С. Способ позволяет сократить длительность процесса, минимизировать количество стадий, упростить используемое технологическое оборудование, исключить опасные реагенты и может быть использован в промышленном масштабе. 2 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 7-хлор-1,3 -дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, используемого в качестве лекарственного препарата, известного под названием сибазон. Сибазон обладает выраженным анксиолитическим действием, оказывает противосудорожное, миорелаксирующее, седативное, умеренно снотворное действие.
Из уровня техники известен принятый за прототип способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она по патенту США №3371085, включающий конденсацию производного бензофенона с хлорацетилхлоридом, взаимодействие бензодиазепина с дегидратирующим агентом в среде растворителя.
Недостатками известного способа являются длительность процесса (17 часов) и необходимость применения больших объемов органических растворителей, кислот и щелочей для выделения продукта. Выделение целевого продукта является трудоемкой процедурой, обусловленной многостадийностью известного способа. Кроме того, прототип обладает повышенной опасностью при воплощении в производственных условиях в связи с наличием в процессе легковоспламеняющихся жидкостей (эфир, хлористый метилен). Способ также предусматривает активное использование вакуумирующего оборудования.
Задачей заявляемого технического решения является разработка более технологичного при использовании в промышленном масштабе с повышенной безопасностью осуществления способа получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она за счет создания условий, оптимизирующих набор используемых реагентов и позволяющих существенно сократить не только длительность процесса, но и минимизировать количество стадий получения целевого продукта.
Кроме того, заявляемого техническое решение позволяет упростить аппаратурное оформление заявляемого способа, в отличие от прототипа, использующего сложное оборудование для вакуумирования. В результате реализации данного способа снижены трудозатраты, существенно уменьшена себестоимость целевого продукта.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 7-хлор-1,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, включающим конденсацию производного бензофенона с хлорацетилхлоридом, взаимодействие продукта конденсации с дегидратирующим агентом в среде растворителя. Особенность заключается в том, что в качестве производного бензофенона используют 5-хлор-2-метиламинобензофенон, конденсацию осуществляют при температуре 72-78°С в среде четыреххлористого углерода с получением 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида, в качестве дегидратирующего агента используют гексаметилентетрамин, в качестве растворителя - изопропиловый спирт, а реакцию дегидратации ведут при температуре 78-82°С.
Сравнение заявляемого способа получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с прототипом показало, что предлагаемый способ отличается от прототипа не только иным исходным веществом - 5-хлор-2-метиламинобензофенон (в прототипе - 2-амино-5-хлоробензофенон β-оксим), но и остальными реагентами важного назначения, исключением из процесса эфира, кислот, щелочей и снижением объема органических растворителей, сокращением длительности процесса до 5 часов (в прототипе длительность процесса составляет не менее 17 часов); отсутствием необходимости проведения стадий вакуумирования.
Предлагаемая совокупность отличительных от прототипа признаков с остальными существенными признаками заявляемого способа позволяет решить поставленную задачу с получением технического результата, который невозможно достичь известным из уровня техники способом.
Заявляемые пределы температуры при конденсации и реакции с дегиратирующим агентом при получении 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она являются оптимальными.
При использовании температуры конденсации ниже заявляемого предела и при проведении реакции с дегидратирующим агентом при температуре выше заявляемого предела - выход целевого продукта неприемлемо низкий.
При использовании температуры конденсации выше заявляемого предела и при проведении реакции с дегидратирующим агентом при температуре ниже заявляемого предела - уже на стадии конденсации происходит необратимое разрушение исходного вещества.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа.
Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой загружают 333 мл четыреххлористого углерода, затем дозируют навеску 5-хлор-2-метиламинобензофенона массой 100 г, подают воду в обратный холодильник, включают перемешивание.
При достижении полного растворения 5-хлор-2-метиламино-бензофенона в реакционную массу приливают 32 мл хлорацетилхлорида, герметизируют установку и включают нагревание. Нагревают реакционную массу до температуры 72°С и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида фильтруют.
Выход 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида составляет 86%. Тпл=118-124°С.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают навеску 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида массой 100 г, приливают 425 мл изопропилового спирта и 75 мл дистиллированной воды. Подают воду в обратный холодильник и включают перемешивание. Нагревают реакционную массу до температуры 82°С и после полного растворения 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида дозируют в реакционную массу навеску гексаметилентетрамина (уротропин) массой 74 г. Герметизируют установку и выдерживают при этой температуре 3 ч.
По окончании выдержки реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она фильтруют.
Выход 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она составляет 72% (в пересчете на исходный 5-хлор-2-метилами-нобензофенон), Тпл=124-132°С.
Пример 2. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой загружают 333 мл четыреххлористого углерода, затем дозируют навеску 5-хлор-2-метиламинобензофенона массой 100 г., подают воду в обратный холодильник, включают перемешивание.
При достижении полного растворения 5-хлор-2-метиламино-бензофенона в реакционную массу приливают 32 мл хлорацетилхлорида, герметизируют установку и включают нагревание. Нагревают реакционную массу до температуры 78°С и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида фильтруют.
Выход 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида составляет 86%. Тпл=118-124°С.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают навеску 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида массой 100 г, приливают 425 мл изопропиловый спирта и 75 мл дистиллированной воды. Подают воду в обратный холодильник и включают перемешивание. Нагревают реакционную массу до температуры 78°С и после полного растворения 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида дозируют в реакционную массу навеску гексаметилентетрамина (уротропин) массой 74 г. Герметизируют установку и выдерживают при этой температуре 3 ч.
По окончании выдержки реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она фильтруют.
Выход 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она составляет 72% (в пересчете на исходный 5-хлор-2-метилами-нобензофенона). Тпл=124-132°С.
Проведенные эксперименты с использованием реакторов различной емкости подтвердили возможность масштабирования заявляемого способа в соответствии с существующей потребностью.
Таким образом, предлагаемое техническое решение практически реализуемо, заявляемый способ обладает комплексом преимуществ по сравнению с прототипом и позволяет удовлетворить давно существующую потребность в решении поставленной задачи.
Claims (1)
- Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, включающий конденсацию производного бензофенона с хлорацетилхлоридом, взаимодействие продукта конденсации с дегидратирующим агентом в среде растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного бензофенона используют 5-хлор-2-метиламинобензофенон, конденсацию осуществляют при температуре 72-78°С в среде четыреххлористого углерода с получением 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида, в качестве дегидратирующего агента используют гексаметилентетрамин, в качестве растворителя - изопропиловый спирт, а реакцию дегидратации ведут при температуре 78-82°С.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018146337A RU2687556C1 (ru) | 2018-12-24 | 2018-12-24 | Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018146337A RU2687556C1 (ru) | 2018-12-24 | 2018-12-24 | Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2687556C1 true RU2687556C1 (ru) | 2019-05-15 |
Family
ID=66579118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018146337A RU2687556C1 (ru) | 2018-12-24 | 2018-12-24 | Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2687556C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| US3520878A (en) * | 1965-09-17 | 1970-07-21 | Grace W R & Co | Preparation of diazepam |
| SU452098A3 (ru) * | 1971-12-29 | 1974-11-30 | К.Х.Берингер Зон (Фирма) | Способ получени 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)-дионов |
| US4182760A (en) * | 1977-06-16 | 1980-01-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents |
-
2018
- 2018-12-24 RU RU2018146337A patent/RU2687556C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| US3520878A (en) * | 1965-09-17 | 1970-07-21 | Grace W R & Co | Preparation of diazepam |
| US3567745A (en) * | 1965-09-17 | 1971-03-02 | Grace W R & Co | 2-(2-azido-n-methylacetamido)-5-chloro-benzophenone |
| SU452098A3 (ru) * | 1971-12-29 | 1974-11-30 | К.Х.Берингер Зон (Фирма) | Способ получени 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)-дионов |
| US4182760A (en) * | 1977-06-16 | 1980-01-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benzophenone anti-oximes, diazepin-N-oxides, and their use as pharmaceutical agents and as intermediates for pharmaceutical agents |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Azizi et al. | A sustainable approach to the Ugi reaction in deep eutectic solvent | |
| Hajipour et al. | Brønsted acidic ionic liquid as an efficient and reusable catalyst for one-pot synthesis of 1-amidoalkyl 2-naphthols under solvent-free conditions | |
| Markovic et al. | Zn-mediated reduction of oxalyl chloride forming CO and its application in carbonylation reactions | |
| Roberts et al. | Toward rapid,“green”, predictable microwave-assisted synthesis | |
| Thaisrivongs et al. | Synthesis of Verubecestat, a BACE1 Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease | |
| Chelghoum et al. | An efficient and rapid intramolecular aza-Michael addition of 2′-aminochalcones using ionic liquids as recyclable reaction media | |
| Rezayati et al. | One-pot synthesis of coumarine derivatives using butylenebispyridinium hydrogen sulfate as novel ionic liquid catalyst | |
| RU2687556C1 (ru) | Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она | |
| Hajjami et al. | Incredible role of glycerol in multicomponent synthesis of 2, 3-dihydroquinazoline-4 (1H)-ones and 1-amidoalkyl-2-naphthols | |
| Pinheiro et al. | Chemoselective reduction of azlactones using Schwartz’s reagent | |
| Moghanian et al. | Three component, one-pot synthesis of amidoalkyl naphthols using polyphosphate ester under solvent-free conditions | |
| CN110606834A (zh) | 一种丙烯酰吗啉的制备方法 | |
| Hosseinzadeh et al. | A green protocol for the one-pot multicomponent Petasis boronic Mannich reaction using ball milling | |
| Lian et al. | Determination and correlation solubility of m-phenylenediamine in (methanol, ethanol, acetonitrile and water) and their binary solvents from 278.15 K to 313.15 K | |
| Reddy et al. | A facile synthesis of aminomethylene bisphosphonates catalyzed by ytterbium perfluorooctanoate under ionic liquid condition | |
| HASANINEJAD | Silica-supported phosphorus-containing catalysts efficiently promoted synthesis of 1, 8-dioxo-octahydro-xanthenes under solvent-free conditions | |
| Swamy et al. | Non-template synthesis of ‘N4’di-and tetra-amide macrocylic ligands with variable ring sizes | |
| Mahmoodi et al. | Preparation, characterization and use of sulfonylbis (1, 4-phenylene) bis (sulfamic acid) as an eco-benign, efficient, reusable and heterogeneous catalyst for the synthesis of mono-and bis-chromenes | |
| Li et al. | A facile and economical procedure for the synthesis of maleimide derivatives using an acidic ionic liquid as a catalyst | |
| Yadav et al. | Ionic liquid accelerated Petasis reaction: A green protocol for the synthesis of alkylaminophenols | |
| Jin et al. | A one-pot asymmetric organocatalytic tandem reaction for the synthesis of oxazine derivatives | |
| Wiklund et al. | Synthesis of 1, 4-Benzodiazepine-3, 5-diones | |
| Yavari et al. | Isocyanide‐Based Multicomponent Synthesis of Functionalized 2, 6‐Dioxohexahydropyrimidines in 1 M Aqueous Glucose | |
| JP2020143078A (ja) | 高純度の１，３−ジアルキルシクロブタン−１，２，３，４−テトラカルボン酸−１，２：３，４−二無水物の製造方法 | |
| Zhou et al. | A fully continuous-flow process for the synthesis of 4-nitropyrazole |