WO2005080398A1 - Verfahren zur herstellung von anagrelid hydrochlorid - Google Patents

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Rudolf Stefan Widmann
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to a nerfahr for the production of anagrelide hydrochloride.
  • Anagrelide is used in medicine as an antiplatelet agent.
  • Various ner drives for its production are known.
  • No. 4,146,718 A describes a ner process for the production of anagrelide, in which 1,2,3-trichlorobenzene is used as the starting material. This is nitrated to 1,2,3-trichloro-4-nitrobenzene and reacted with CuC ⁇ to 2,3-dichloro-6-nitrobenzonitrile. The nitrile group is then reduced and the amine is converted to glycine with ethyl bromoacetate. A quinazoline compound is formed by ring closure, which is then cycloalkylated to the anagrelide.
  • EP 0 994 114 B describes an alternative ner process in which a 2,3-dichloro-6-nitrobenzyl halide is used as an intermediate instead of 2,3-dichloro-6-nitrobenzonitrile. This is obtained by nitration of 2,3-dichlorotoluene to 2,3-dichloro-6-nitrotoluene and radical reaction with a halogen. The steps after the reaction of the 2,3-dichloro-6-nitrobenzyl halide to the glycine are carried out in the same manner as in US Pat. No. 4,146,718 A.
  • the object of the present invention is to provide an alternative ner process for the preparation of anagrelide hydrochloride, which makes it possible to use an inexpensive and commercially available Nerbinding as starting product and to avoid the use of toxic reagents, in particular CuC ⁇ , as far as possible.
  • An embodiment of the invention is characterized in that the reduction of the nitrile group of the compound 2,3-dichloro-6-nitrobenzonitrile is carried out with LiAlH and HCl, which results in better qualities and yields than those of a catalytic hydrogenation.
  • hydroxylamine HCl and 2,3-dichloro-6-nitrobenzaldehyde are dissolved in pyridine, acetic anhydride is slowly added to this solution at a temperature ⁇ 80 ° C. and the reaction mixture is then heated to about 92 ⁇ 2 ° C.
  • step e) i) further comprises a reaction with HCl in order to form a compound VI.
  • Nerbinding VI is then reacted according to step e) ii) with BrC ⁇ to nerbinding VII.
  • the invention is illustrated by the following example.
  • 2,3-dichloro-6-nitrobenzaldehyde and hydroxylamine HCl are dissolved in pyridine. After complete dissolution, acetic anhydride is added dropwise. During the addition, the reaction temperature is kept below 75 ⁇ 5 ° C. The reaction mixture is then heated to 92 + 2 ° C. and kept at this temperature for one hour. The pyridine will distilled off and the residue poured into cold water. The product is filtered off and dried. Yield: approx. 92%.
  • a mixture of 2,3-dichloro-6-aminobenzylamine dihydrochloride and triethylamine in acetonitrile is heated to boiling (approx 76 ° C).
  • ethyl bromoacetate in acetonitrile is kept at the elevated temperature.
  • Ethyl acetate is suspended in ethanol with stirring.
  • a sodium bicarbonate solution (pH 8-9) is quickly poured into this suspension and the white suspension is stirred for one hour at room temperature.
  • sodium hydroxide pH 10-11
  • the solid crude product is filtered off and made salt-free by stirring in distilled water at room temperature for 30 minutes.
  • the crude product is filtered off, washed with distilled water and dried at 35-40 ° C. Yield: approx. 80%
  • the finely ground anagrelide is suspended in 40 times the amount of methanol. With constant stirring, 5-6 N hydrochloric acid is added. The precipitated anagrelide hydrochloride is heated to reflux in a water bath. Methanol is added with stirring and the mixture is refluxed for 10 minutes. The hot mother liquor is filtered and the filtrate is cooled to room temperature with stirring. The precipitated crystals are then stirred in an ice / salt bath for 1.5 hours, filtered off and washed 3 times with cold methanol. Yield: approx. 70%

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Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H) ­on Hydrochlorid (Anagrelid Hydrochlorid) umfasst die folgenden Schritte: a) Nitrieren von 2,3-Dichlorbenzaldehyd, um 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd zu bilden; b) Umsetzen von 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen, um 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril zu bilden; c) Reduzieren der Nitrogruppe von 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril, um 2,3-Dichlor-6­aminobenzonitril zu bilden; d) Reduzieren der Nitrigruppe von 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril, um 2,3-Dichlor-6 ­aminobenzylamindihydrochlorid zu bilden; e) Umsetzen von 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid i) mit Bromessigsäureethylester, CH3CN, Triethylamin; und ii) mit BrCN, um (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl)essigsäureethylester zu bilden; f) Umsetzen von (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl)essigsäureethylester unter Cycloalkylierungsbedingungen, um 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin­2(3H)-on zu bilden; und g) Umsetzen von 6,7-Dichlor-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on mit HCI, um Anagrelid Hydrochlorid zu bilden.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ANAGRELID HYDROCHLORID
Die Erfindung betrifft ein Nerfahren zur Herstellung von Anagrelid Hydrochlorid.
Anagrelid wird in der Medizin als thrombozytensenkender Wirkstoff eingesetzt. Es sind verschiedene Nerfahren zu dessen Herstellung bekannt.
In der US 4,146,718 A ist ein Nerfahren zur Herstellung von Anagrelid beschrieben, bei dem 1,2,3-Trichlorbenzol als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dieses wird zum 1,2,3-Trichlor- 4-nitrobenzol nitriert und mit CuCΝ zum 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril umgesetzt. Anschließend wird die Νitrilgruppe reduziert und das Amin mit Bromessigsäureethylester zum Glycin umgesetzt. Durch Ringschluss wird eine hninochinazolinverbindung gebildet, die danach zum Anagrelid cycloalkyliert wird.
Die EP 0 994 114 B beschreibt ein alternatives Nerfahren, bei dem anstelle von 2,3-Dichlor- 6-nitrobenzonitril ein 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid als Zwischenprodukt eingesetzt wird. Dieses wird durch Νitrierung von 2,3-Dichlortoluol zum 2,3-Dichlor-6-nitrotoluol und radikalische Umsetzung mit einem Halogen erhalten. Die Schritte nach der Reaktion des 2,3- Dichlor-6-nitrobenzylhalogenid zum Glycin erfolgen in der gleichen Weise wie in der US 4,146,718 A.
Ein weiteres Nerfahren zur Herstellung von Anagrelid ist in der WO 02/08228 A geoffenbart. Gemäß diesem Nerfahren wird als Zwischenprodukt ebenfalls ein 2,3-Dichlor- 6-nitrobenzyüιalogenid, nämlich 2,3-Dichlor-6-nitrobenzylchlorid, eingesetzt, welches jedoch im Gegensatz zur EP 0 994 114 B aus 2,3,-Dichlorbenzaldehyd mittels Νitrierung und Reduktion der Aldehydgruppe erzeugt wird. Die weiteren Schritte erfolgen über dieselben Zwischenprodukte wie in den oben beschriebenen Nerfahren.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein alternatives Nerfahren zur Herstellung von Anagrelid Hydrochlorid bereitzustellen, welches ermöglicht, eine kostengünstige und handelsübliche Nerbindung als Ausgangsprodukt einzusetzen und die Nerwendung toxischer Reagenzien, insbesondere CuCΝ, möglichst zu vermeiden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Nerfahren der eingangs genannten Art, welches die folgenden Schritte umfasst:
a) Nitrieren einer Verbindung I
Figure imgf000003_0001
um eine Nerbindung II zu bilden;
Figure imgf000003_0002
b) Umsetzen der Nerbindung II mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen, um eine Nerbindung III zu bilden;
Figure imgf000003_0003
c) Reduzieren der Nitrogruppe der Nerbindung III, um eine Nerbindung IN zu bilden;
Figure imgf000003_0004
d) Reduzieren der Nitrilgruppe der Nerbindung IN, um eine Nerbindung N zu bilden;
Figure imgf000003_0005
e) Umsetzen der Nerbindung N i) mit Bromessigsäureethylester, CH3CΝ, Triethylamin; und ii) mit BrCN, um eine Nerbindung VII zu bilden
Figure imgf000004_0001
f) Umsetzen der Verbindung Nil unter Cycloalkylierungsbedingungen, um eine Nerbindung VIII zu bilden;
Figure imgf000004_0002
g) Umsetzen der Verbindung VIII mit HCI, um Anagrelid Hydrochlorid zu bilden.
Erfindungsgemäß wird das z.B. gegenüber Trichlornitrobenzol der US 4,146,718 A günstigere Ausgangsprodukt 2,3,-Dichlorbenzaldehyd eingesetzt. Außerdem wird gemäß der Erfindung vorteilhaft die Verwendung des bei der Herstellung des Zwischenprodukts 2,3- Dichlor-6-nitrobenzonitril gemäß US 4,146,718 A eingesetzten toxischen Reagens CuCΝ vermieden. Es wurde herausgefunden, dass die Einführung der Nitrilgruppe auch durch Umsetzung mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen in guter Ausbeute möglich ist.
Gegenüber dem Verfahren der WO 02/08228 A, welches ebenfalls von Dichlorbenzaldehyd ausgeht, unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere durch die Schritte b) bis e)i).
Eine Ausfuhrungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrilgruppe der Verbindung 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril mit LiAlH und HCI durchgeführt wird, was in besseren Qualitäten und Ausbeuten als denen einer katalytischen Hydrierung resultiert. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden zur Herstellung des Zwischenprodukts 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril Hydroxylamin HCI und 2,3-Dichlor-6- nitrobenzaldehyd in Pyridin gelöst, wird dieser Lösung Essigsäureanhydrid langsa bei einer Temperatur < 80°C zugegeben und wird die Reaktionsmischung danach auf etwa 92±2°C erhitzt.
In einer anderen Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst der Schritt e)i) weiters eine Umsetzung mit HCI, um eine Verbindung VI zu bilden.
Figure imgf000005_0001
Die Nerbindung VI wird dann gemäß Schritt e)ii) mit BrCΝ zur Nerbindung VII umgesetzt.
Die Erfindung wird anhand des nachfolgenden Beispiels näher erläutert.
Beispiel:
Schritt a): 2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd (Nerbindung II)
2,3-Dichlorbenzaldehyd (Nerbindung I) wird in Schwefelsäure (95-97%) aufgelöst und auf 4-6°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Mischung aus Schwefelsäure (95-97%) und Salpetersäure (65%) als Νitrierungsreagens unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 4 und 8°C hinzugetropft. Danach wird die hellgelbe Suspension 30 min in einem Eisbad gerührt. Die Suspension wird langsam in ein Eiswasser gegeben und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 35-40°C getrocknet. Anschließend wird das Rohprodukt in 2-Propanol umkristallisiert und getrocknet. Ausbeute: ca. 47%
Schritt b): 2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril (Nerbindung III)
2,3-Dichlor-6-nitrobenzaldehyd und Hydroxylamin HCI werden in Pyridin aufgelöst. Nach vollständiger Auflösung wird Essigsäureanhydrid zugetropft. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur unter 75±5°C gehalten. Danach wird die Reaktionsmischung auf 92+2° C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Pyridin wird abdestilliert und der Rückstand in kaltes Wasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: ca. 92%.
Schritt c): 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril (Verbindung IV)
2,3-Dichlor-6-nitrobenzonitril wird mittels katalytischer Hydrierung mit H2 (Fe-Katalysator, Essigsäure, 90-95°C) zu 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril reduziert. Ausbeute: ca. 70-72%
Schritt d): 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid (Verbindung V) Eine Etherlösung von 2,3-Dichlor-6-aminobenzonitril wird portionsweise zu einer Suspension von L1AIH4 in Ether bei 25-30°C zugegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 30-34°C gehalten. Dann wird die Temperatur auf 20°C gesenkt und Wasser wird sehr langsam zur Reaktionsmischung hinzugetropft. Nach der vollständigen Zerlegung wird die Etherphase abgetrennt. Die Wasserphase wird zusätzlich mit Ether extrahiert. Die kombinierte Etherlösung wird evaporiert, zum Rückstand wird Isopropanol hinzugefügt und durch Zugabe von mit Hydrogenchlorid gesättigtem Isopropanol wird 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid ausgefallt. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: ca. 70%
Schritt e): (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl)essigsäureethylester (Nerbindung NU) Eine Mischung aus 2,3-Dichlor-6-aminobenzylamindihydrochlorid und Triethylamin in Acetonitril wird zum Sieden erhitzt (etwa 76°C). Zu dieser wird langsam Ethylbromacetat in Acetonitril hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei der erhöhten Temperatur gehalten. Nach vollständiger Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekühlt, Triethylaminhydrochlorid und Triethylaminhydrobromid werden abfiltriert, Acetonitril wird unter Nakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat behandelt und filtriert. Danach wird Ethylacetat abdestilliert, der Destillationsrückstand wird in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung von Ν-(6-Amino-2,3-dichlorbenzyl)glycinethylester wird filtriert und zu dieser eine Lösung von BrCN in Methanol hinzugefugt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Nach vollständiger Reaktion wird bis 2- 5°C abgekühlt, der gebildete Feststoff abfiltriert und bei erhöhter Temperatur getrocknet. Ausbeute: ca. 75%
Schritt f): 6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on (Verbindung VDT) (2-Amino-5,6-dichlor-4H-chinazolin-3-yl)ethylacetat wird unter Rühren in Ethanol suspendiert. Zu dieser Suspension wird rasch eine Natriumbicarbonatlösung (pH 8-9) gegossen und die weiße Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird rasch Natriumhydroxid (pH 10-11) in die Suspension gegossen, diese wird eine Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 4-8°C gerührt. Das feste Rohprodukt wird abfiltriert und durch 30-minütiges Rühren in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur salzfrei gemacht. Das Rohprodukt wird ab filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 35- 40°C getrocknet. Ausbeute: ca. 80%
Schritt g): Anagrelid Hydrochlorid
Das fein zermahlene Anagrelid wird in der 40-fachen Menge Methanol suspendiert. Unter ständigem Rühren wird 5-6 N Salzsäure zugegeben. Das ausgefällte Anagrelid Hydrochlorid wird in einem Wasserbad auf Rückfϊuss erhitzt. Unter Rühren -wird Methanol zugesetzt und die Mischung 10 min lang refiuxiert. Die heiße Mutterlauge wird filtriert und das Filtrat unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden dann 1,5 Stunden in einem Eis/Salz-Bad gerührt, abfütriert und 3x mit kaltem Methanol gewaschen. Ausbeute: ca. 70%

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dichlor- 1 ,5-dihydroimidazo [2, 1 -bjchinazolin- 2(3H)-on Hydrochlorid (Anagrelid Hydrochlorid), umfassend die folgenden Schritte: a) Nitrieren einer Verbindung I
Figure imgf000008_0001
um eine Verbindung II zu bilden;
Figure imgf000008_0002
b) Umsetzen der Verbindung II mit Hydroxylamin HCI und Essigsäureanhydrid unter Erhitzen, um eine Verbindung III zu bilden;
Figure imgf000008_0003
c) Reduzieren der Nitrogruppe der Verbindung III, um eine Verbindung IN zu bilden;
Figure imgf000008_0004
d) Reduzieren der Nitrilgruppe der Nerbindung IN, um eine Nerbindung N zu bilden;
Figure imgf000009_0001
e) Umsetzen der Verbindung V i) mit Bromessigsäureethylester, CH CN, Triethylamin; und ii) mit BrCN, um eine Verbindung VII zu bilden
Figure imgf000009_0002
f) Umsetzen der Nerbindung NU unter Cycloalkylierungsbedingungen, um eine Nerbindung NIII zu bilden;
Figure imgf000009_0003
g) Umsetzen der Nerbindung NIII mit HCI, um Anagrelid Hydrochlorid zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Schritt (d) mit LiAlH und HCI durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt (b) Hydroxylamin HCI und die Verbindung II in Pyridin gelöst werden, dieser Lösung Essigsäureanhydrid langsam bei einer Temperatur < 80°C zugegeben und die Reaktionsmischung danach auf 92±2°C erhitzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der
Schritt e) i) weiters eine Umsetzung mit HCI umfasst, um eine Verbindung VI zu bilden, welche Umsetzung nach der Reaktion mit Bromessigsäureethylester, CH3CN und Triethylamin durchgeführt wird.
Figure imgf000010_0001
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