CN107903269A - 一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，所述的阿那格雷三氯衍生物的结构式如下式I：其制备过程包含如下步骤：由3,4,5‑三氯苯胺经过桑德迈尔反应得到4,5,6‑三氯靛红；4,5,6‑三氯靛红经过氧化反应得到6‑氨基‑2,3,4‑三氯苯甲酸；6‑氨基‑2,3,4‑三氯苯甲酸经过还原反应得到6‑氨基‑2,3,4‑三氯苄醇；6‑氨基‑2,3,4‑三氯苄醇经过氯代反应、缩合反应得到N‑(2,3,4‑三氯‑6‑氨基‑苄基)甘氨酸乙酯；N‑(2,3,4‑三氯‑6‑氨基‑苄基)甘氨酸乙酯经过环合反应得到式I所述的阿那格雷三氯衍生物。本发明能够成功地合成出阿那格雷三氯衍生物，为盐酸阿那格雷的质量研究提供更好的基础。

Description

一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法。
背景技术
盐酸阿那格雷由美国罗伯特公司研发，1997年首次在美国上市，商品名(中文名：)，是美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的唯一一个针对原发性血小板增多症的药物，在美国和欧盟均作为孤儿药申报，目前在中国暂未上市。阿那格雷三氯衍生物是盐酸阿那格雷美国药典标准和欧洲药典标准中的主要杂质之一，其化学名为6,7,8-三氯-1，5-二氢咪唑[2,1-b]喹唑啉-2 (3H)-酮。其分子结构下式所示：
阿那格雷三氯衍生物作为盐酸阿那格雷重要的杂质，对其进行深入研究对盐酸阿那格雷产品的开发具有重大的意义，但是其合成路线在国内外的专利和期刊上都无相关的报道。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，该阿那格雷三氯衍生物的制备方法能简单、方便的制备出阿那格雷三氯衍生物。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，所述的阿那格雷三氯衍生物的结构式如下式I：
其制备过程包含如下步骤：
步骤一、式II所述的3,4,5-三氯苯胺经过桑德迈尔反应得到式III所述的4,5,6-三氯靛红；
步骤二、式III所述的4,5,6-三氯靛红经过氧化反应得到式IV所述的6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸；
步骤三、式IV所述的6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸经过还原反应得到式V所述的6-氨基-2,3,4-三氯苄醇；
步骤四、式V所述的6-氨基-2,3,4-三氯苄醇经过氯代反应、缩合反应得到式VI所述的N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯；
步骤五、式VI所述的N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯经过环合反应得到式I所述的阿那格雷三氯衍生物。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的阿那格雷三氯衍生物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
步骤一、3,4,5-三氯苯胺(II)经桑德迈尔反应得到4,5,6-三氯靛红(III)；
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，所述的桑德迈尔反应用到的碱金属硫酸盐在酸性条件下进行；所述碱金属硫酸盐选自硫酸钠、硫酸钾；所述酸性条件的酸选自盐酸；所述的桑德迈尔反应中用到的环合催化剂选自硫酸。
作为上述技术方案的改进，所述步骤一为，所述桑德迈尔反应中物料3,4,5-三氯苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺、碱金属硫酸盐和浓盐酸的摩尔比为1:2～3:4～6:3～4:1～2；将3,4,5-三氯苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺、碱金属硫酸盐和浓盐酸按摩尔比进行混合，再加入100倍浓盐酸体积的水，搅拌升温至70-80℃，反应3-5h，过滤，得类白色固体，将所述类白色固体与浓硫酸按质量体积比1:8～12进行混合，反应3-5h，淬灭，过滤，滤饼干燥得到4,5,6-三氯靛红。
步骤二、4,5,6-三氯靛红(III)经过氧化反应得到6-氨基-2,3,4- 三氯苯甲酸(IV)；
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中所述的氧化反应是在碱性条件下进行；所述提供碱性条件的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述无机碱水溶液的浓度为2-7mol/L，优选浓度为5mol/L；所述氧化反应所用的氧化剂选自过氧化氢、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸中的一种，优选氧化剂为过氧化氢。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中4,5,6-三氯靛红、无机碱水溶液和氧化剂的摩尔比为1:4～5:3～4，优选摩尔比为1:4:3；将4,5,6-三氯靛红和无机碱水溶液按摩尔比进行混合，搅拌下滴加氧化剂，反应3-5h后，用浓盐酸调节pH值至7-8，过滤，滤液浓缩得到 6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸。
步骤三、6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸(IV)经过还原反应得到6- 氨基-2,3,4-三氯苄醇(V)；
作为上述技术方案的改进，所述步骤三中所述的还原反应中所用还原剂选自氢化锂铝或者硼氢化钠。
作为上述技术方案的改进，所述步骤三中所述6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸和还原剂的摩尔比为1:1～2；将还原剂与四氢呋喃按照质量体积比为1:60～80混合得到溶液A，将6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸与四氢呋喃按照质量体积比为1:8～15混合得到溶液B，将溶液B在0℃下滴加至溶液A中，并控制温度在0℃下反应4-7h，淬灭，过滤，滤液减压浓缩得到6-氨基-2,3,4-三氯苄醇。
步骤四、6-氨基-2,3,4-三氯苄醇(V)经过氯代反应、缩合反应得到N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯(VI)；
作为上述技术方案的改进，所述步骤四中所述的氯代反应中使用的氯代化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或者三氯氧磷；所述的缩合反应使用的缚酸剂选自三乙胺、二甲基甲酰胺或者4-二甲氨基吡啶。
作为上述技术方案的改进，所述步骤四中，6-氨基-2,3,4-三氯苄醇、氯化剂、甘氨酸乙酯盐酸盐和缚酸剂的摩尔比为 1:1～1.5:2～3:3～4；将6-氨基-2,3,4-三氯苄醇和苯按照质量体积比为 1:8～12混合，缓慢滴加氯代试剂，滴加完毕后40-50℃反应3-5h，减压浓缩反应液得到红褐色粘稠液；所得红褐色粘稠液和苯按质量体积比为1:10～15混合得到溶液C，甘氨酸乙酯盐酸盐、缚酸剂和苯按质量/质量/体积比为1:1.0～1.2:30～40混合得到溶液D，将溶液 C滴入至溶液D中，滴加完毕后室温反应过夜，加水，搅拌分液，有机相减压浓缩至干，得到N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯。
(5)N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯(VI)经过环合反应得到阿那格雷三氯衍生物(I)；
作为上述技术方案的改进，所述步骤五中所述的环合反应中使用的缚酸剂选自三乙胺、二甲基异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶，优选缚酸剂为三乙胺；所述的反应物料N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯、溴化氰和缚酸剂的摩尔比为1:1～3:1～3，优选摩尔比为 1:2:2；将N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯和苯按质量体积比 1:4～5混合得到溶液E，将溴化氰和苯按质量体积比1:8～12混合得到溶液F，溶液F在室温下滴加至溶液E中，反应6-8h，过滤，得到白色固体；所得白色固体和水按质量体积比1:30～50混合，加入缚酸剂，室温搅拌3-4h，过滤，滤饼干燥得到阿那格雷三氯衍生物。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明提供一种阿那格雷杂质的制备方法，该方法能够成功地合成出阿那格雷三氯衍生物，为盐酸阿那格雷的质量研究提供更好的基础。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例步骤(1)所得产物的LCMS图谱；
图2为本发明实施例步骤(2)所得产物的LCMS图谱；
图3为本发明实施例步骤(2)所得产物的核磁共振图谱；
图4为本发明实施例步骤(3)所得产物的LCMS图谱；
图5为本发明实施例步骤(4)所得产物的LCMS图谱；
图6为本发明实施例步骤(5)所得产物的LCMS图谱；
图7为本发明实施例步骤(5)所得产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。另外，除非特别说明，下面实施例中所用的物料和试剂都是本领域中常见的，可以通过商业途径进行购买；所用的方法也均为本领域公知的常规实验方法。
实施例：
阿那格雷三氯衍生物的合成步骤如下：
步骤(1)：向反应瓶中加入41g 3,4,5-三氯苯胺(II)、67.5g水合氯醛、97.5g无水硫酸钠、82.5g盐酸羟胺、30ml浓盐酸和3L 水，搅拌升温至70-80℃，反应4h，过滤，将所得类白色固体加入至另一反应瓶中，并加入400ml浓硫酸，反应4h，淬灭，过滤，滤饼干燥得到20g4,5,6-三氯靛红(III)；
图1为本发明实施例步骤(1)所得产物的LCMS图谱； LC/MS(m/s)[ES-API]:250.0[M+1]+,251.8[M+3]+,254.0[M+5]+。
步骤(2)：向反应瓶中加入60ml 5mol/L氢氧化钠溶液以及19g 4,5,6-三氯靛红(III)，搅拌，加入24ml 30％过氧化氢，室温反应 4h，用浓盐酸调节pH至7-8，过滤，减压浓缩滤液得到18g 6-氨基- 2,3,4-三氯苯甲酸(IV)；
图2为本发明实施例步骤(2)所得产物的LCMS图谱； LC/MS(m/s)[ES-API]:222.0[M+1-H2O]+，223.9[M+3-H2O]+， 226.0[M+5-H2O]+，240.0[M+1]+,242.0[M+3]+,244.0[M+5]+。
图3为本发明实施例步骤(2)所得产物的核磁共振图谱；1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ:6.93(s,1H)。
步骤(3)：在氮气保护下，向反应瓶中加入3.0g氢化锂铝和200ml四氢呋喃，滴加17g 6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸(IV)的四氢呋喃(170ml)溶液，0℃下反应5h，滴加3ml水，过滤，滤液减压浓缩得到11g 6-氨基-2,3,4-三氯苄醇(V)；
图4为本发明实施例步骤(3)所得产物的LCMS图谱； LC/MS(m/s):207.9[M+1-H2O]+,209.9[M+3-H2O]+,211.9[M+5- H2O]+。
步骤(4)：向反应瓶中加入10g 6-氨基-2,3,4-三氯苄醇(V)和 100ml苯，搅拌溶解，加入7g氯化亚砜，40-50℃反应4h，减压浓缩；所得浓缩物用200ml苯溶解，滴加至15g甘氨酸乙酯盐酸盐和 16g三乙胺的苯(500ml)的溶液中，滴加完毕后室温反应过夜，加入200ml水，搅拌分液、有机相减压浓缩，得到8.3g N-(2,3,4-三氯- 6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯(VI)；
图5为本发明实施例步骤(4)所得产物的LCMS图谱； LC/MS(m/s)[ES-API]:297.0[M+1]+,299.0[M+3]+，301.0[M+5]+。
步骤(5)：向反应瓶中加入30ml苯和7g N-(2,3,4-三氯-6-氨基- 苄基)甘氨酸乙酯(VI)，滴加3g溴化氰的苯(30ml)溶液，滴加完毕后室温反应7h，过滤；滤饼加入至300ml水中，再加入4g三乙胺，室温搅拌3h，过滤，滤饼干燥得到3.1g阿那格雷三氯衍生物 (I)；
图6为本发明实施例步骤(5)所得产物的LCMS图谱； LC/MS(m/s)[ES-API]:290.0[M+1]+,292.0[M+3]+,294.0[M+5]+；
图7为本发明实施例步骤(5)所得产物的核磁共振图谱；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.14(s,2H)；4.63(s,2H)；7.33(s,1H)。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的阿那格雷三氯衍生物的结构式如下式I：
其制备过程包含如下步骤：
步骤一、式II所述的3,4,5-三氯苯胺经过桑德迈尔反应得到式III所述的4,5,6-三氯靛红；
步骤二、式III所述的4,5,6-三氯靛红经过氧化反应得到式IV所述的6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸；
步骤三、式IV所述的6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸经过还原反应得到式V所述的6-氨基-2,3,4-三氯苄醇；
步骤四、式V所述的6-氨基-2,3,4-三氯苄醇经过氯代反应、缩合反应得到式VI所述的N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯；
步骤五、式VI所述的N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯经过环合反应得到式I所述的阿那格雷三氯衍生物。
2.如权利要求1所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，所述的桑德迈尔反应用到的碱金属硫酸盐在酸性条件下进行；所述碱金属硫酸盐选自硫酸钠、硫酸钾；所述酸性条件的酸选自盐酸；所述的桑德迈尔反应中用到的环合催化剂选自硫酸。
3.如权利要求2所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，所述桑德迈尔反应中物料3,4,5-三氯苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺、碱金属硫酸盐和浓盐酸的摩尔比为1:2～3:4～6:3～4:1～2；将3,4,5-三氯苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺、碱金属硫酸盐和浓盐酸按摩尔比进行混合，再加100倍浓盐酸体积的水，搅拌升温至70-80℃，反应3-5h，过滤，得类白色固体，将所述类白色固体与浓硫酸按质量体积比1:8～12进行混合，反应3-5h，淬灭，过滤，滤饼干燥得到4,5,6-三氯靛红。
4.如权利要求1所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤二中所述的氧化反应是在碱性条件下进行；所述提供碱性条件的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述无机碱水溶液的浓度为2-7mol/L，优选浓度为5mol/L；所述氧化反应所用的氧化剂选自过氧化氢、次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸中的一种，优选氧化剂为过氧化氢。
5.如权利要求4所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，4,5,6-三氯靛红、无机碱水溶液和氧化剂的摩尔比为1:4～5:3～4，优选摩尔比为1:4:3；将4,5,6-三氯靛红和无机碱水溶液按摩尔比进行混合，搅拌下滴加氧化剂，反应3-5h后，用浓盐酸调节pH值至7-8，过滤，滤液浓缩得到6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸。
6.如权利要求1所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤三中所述的还原反应中所用还原剂选自氢化锂铝或者硼氢化钠。
7.如权利要求6所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤三中所述6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸和还原剂的摩尔比为1:1～2；将还原剂与四氢呋喃按照质量体积比为1:60～80混合得到溶液A，将6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸与四氢呋喃按照质量体积比为1:8～15混合得到溶液B，将溶液B在0℃下滴加至溶液A中，并控制温度在0℃下反应4-7h，淬灭，过滤，滤液减压浓缩得到6-氨基-2,3,4-三氯苄醇。
8.如权利要求1所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤四中所述的氯代反应中使用的氯代化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或者三氯氧磷；所述的缩合反应使用的缚酸剂选自三乙胺、二甲基甲酰胺或者4-二甲氨基吡啶。
9.如权利要求8所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤四中，6-氨基-2,3,4-三氯苄醇、氯化剂、甘氨酸乙酯盐酸盐和缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5:2～3:3～4；将6-氨基-2,3,4-三氯苄醇和苯按照质量体积比为1:8～12混合，缓慢滴加氯代试剂，滴加完毕后40-50℃反应3-5h，减压浓缩反应液得到红褐色粘稠液；所得红褐色粘稠液和苯按质量体积比为1:10～15混合得到溶液C，甘氨酸乙酯盐酸盐、缚酸剂和苯按质量/质量/体积比为1:1.0～1.2:30～40混合得到溶液D，将溶液C滴入至溶液D中，滴加完毕后室温反应过夜，加水，搅拌分液，有机相减压浓缩至干，得到N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯。
10.如权利要求1所述的阿那格雷三氯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤五中，所述的环合反应中使用的缚酸剂选自三乙胺、二甲基异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所述的反应物料N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯、溴化氰和缚酸剂的摩尔比为1:1～3:1～3；将N-(2,3,4-三氯-6-氨基-苄基)甘氨酸乙酯和苯按质量体积比1:4～5混合得到溶液E，将溴化氰和苯按质量体积比1:8～12混合得到溶液F，溶液F在室温下滴加至溶液E中，反应6-8h，过滤，得到白色固体；所得白色固体和水按质量体积比1:30～50混合，加入缚酸剂，室温搅拌3-4h，过滤，滤饼干燥得到阿那格雷三氯衍生物。
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