DE2845417A1 - Verfahren zur herstellung von 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-benzodiazepinon - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-benzodiazepinon

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DE2845417A1 DE19782845417 DE2845417A DE2845417A1 DE 2845417 A1 DE2845417 A1 DE 2845417A1 DE 19782845417 DE19782845417 DE 19782845417 DE 2845417 A DE2845417 A DE 2845417A DE 2845417 A1 DE2845417 A1 DE 2845417A1
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Description

PATENTANWÄLTE
J. REITSTOTTER -^- W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL. DIPL. CHEM.
W. BUNTE αοο8-ΐ97β) K. P. HOLLER
DR. ING. DR. RER. ΝΛΤ. DIPL. CHEM.
TELEFON: (089) 3T6S83 TELEX: C2IB208 ISAR D
BAUIiUSTHASSD 22, 8000 MÜNCHEN
München, 18. Okt. 1978 M/19 194
RAVIZZA S.p.A.
Via Europa, 35, Muggio (Mailand), Italien
Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-5-("2-chiorphenyl)-benzodiazepinon
M/19 194
284B417
Die Erfindung betrifft ein neues, industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl )-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on. Das Verfahren ist extrem einfach und wirtschaftlich, und man erhält praktisch quantitative Ausbeuten.
Die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel:
NH -
(A)
ist als chemische Struktur seit vielen Jahren bekannt. Jedoch wurden erst vor kurzem eingehende pharmakologische und klinische Untersuchungen mit dieser Verbindung vorgenommen, wobei man überraschend feststellte, daß sie eine Wirksamkeit besitzt,j die der der bekannten und auf dem Markt erhältlichen besten ! Benzodiazepine wesentlich überlegen ist. j
Hierdurch hat sich das Problem ergeben, ein in industriellem j Maßstab anwendbares Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung zu schaffen, das die Herstellung mit pharmazeutischer Reinheit auf einfache und wirtschaftliche Weise erlaubt. !
Aus der britischen Patentschrift 1 063 891 ist bekannt, daß ' eine begrenzte Gruppe von Benzodiazepinonen, insbesondere mit ι einer nicht-substituierten Phenylgruppe in der 5-Stellung !
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durch Hydrazinolyse eines Phthal inn doacetannds der nachstehenden Formel erhältlich ist:
N-CO-CH-N
in der R1 für H, Methyl, Äthyl steht, R2 die Bedeutung Halogen i besitzt und R, für H, Alkyl, Phenyl oder p-Hydroxybenzyl steht.!
Die Reaktion erfolgt innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne j und mit annehmbaren Ausbeuten nur dann, wenn die Reagentien i unter Rückfluß in Äthanol zur Reaktion gebracht werden.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr festgestellt, daß man die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus 2',5-Di chior-2-aminobenzophenon und Phthalimidoglycin mit Hydrazin herstellen kann, wobei wahrscheinlich
als Zwischenstufe ein Phthal imi doacetamidderi vat auftritt. Die Verbindung ist in einer einzigen Stufe im Eintopfverfahren erhältlich, j ohne daß man intermediäre Produkte abtrennen müßte. Es mü ssen aber unbedingt kritische Bedingungen hinsichtlich Lösungsmittel und ! Temperatur eingehalten werden. Außerhalb der erfindunqs-i gemäß gewählten Reaktionsbedingungen, insbesondere unter den
Reaktionsbedingungen, die für die anderen Benzodiazepinone
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bekannt sind, läßt sich die Verbindung nicht in industriellem Maßstab herstellen. Nur bei Einhaltung der erfindungsgemäßen Bedingungen kann die Reaktion in einer einzigen Stufe mit begrenzten Lösungsmittel Volumina ohne Abtrennung des Produkts (A) von Nebenprodukten in guter Reinheit und guter Ausbeute durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der nachfolgenden Reaktionssequenz:
N-CH- COOH + SOCl
N -CH2-COCl
N - CH2 - CO - Cl +
CO
NH-CO- CH2 - N
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NH - CO - CH2 - N
+ H2N-NH2
Die Phasen 1) und 2) der Reaktion erfolgen unter Erhitzen in Chloroformlösung, dagegen erfolgt die Phase 3) bei Umgebungstemperatur in einer Lösung aus Chloroform und Äthanol. Das Thionylchlorid wird zum Phthalimidoglycin in stöchiometrischem Verhältnis oder in geringem Überschuß, der nicht mehr als 10 % ausmachen darf, zugesetzt. Das 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon muß in leichtem Unterschuß, bezogen auf das Ausgangs-Phthalimidop glycin eingesetzt werden. Das Hydrazin wird im Verhältnis 2 : 1,| bezogen auf das Aminobenzophenon verwendet. '·
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist es unbedingt kritisch, daß die Phase 3) mit einem Gewichtsverhältnis von 2'}5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Chloroform : Äthanol von 1: 15 bis 16 : 4 bis 5 und bei Umgebungstemperatur erfolgt.
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H/19 194 -7-
Wie bereits gesagt, ist außerhalb dieser Reaktionsbedingungen das Verfahren nicht auf wirtschaftliche Weise durchführbar, abgesehen davon, daß es außerhalb der erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen industriell nicht zu verwirklichen wäre.
Die Verbindung 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on ist gegenüber dem Zentralnervensystem wirksam, auf das sie sowohl als angstlösendes Mittel wie auch als Hypnotikum eine hervorragende Wirksamkeit ausübt. Ferner hat das Benzodiazepinon in weitem Umfang Anwendung auf dem neuropsychatrischen Gebiet bei der Behandlung symptomatischer Psychosen mittlerer Gravität Anwendung gefunden. Um die Bedeutung des Benzodiazepinons darzulegen und damit auch die Wichtigkeit, diese Verbindung in industriellem Maßstab zu produzieren, werden nachfolgend einige signifikante pharmakologisehe Daten im Vergleich zu äquivalenten Daten für die derzeit im Handel erhältlichen besten Benzodiazepine aufgeführt.
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TABELLE 1
Vergleichsdaten zur pharmakologisehen Wirksamkeit einiger Benzodiazepine
bei der Maus, angegeben als DErQ (mg/kg/os)
Fußschock Anti-Metrazol
ι—> VO
Drehstab
* Chlordiazepoxid 31
* Oxazepam 7
* Diazepam 6
* Flurazepam 6
+ Demethyldiazepam 4
* ChIordemethyldiazepam 1
co * uxazepam / 40 0,7
20-2
40 8
40 O
10 2
Anti-ES max. i
I
40 !
28
22 I
82 I
19 i
0,9 1 i
cn + Demethyldiazepam 4 20 1
2 0,9
CD CX3
* Randall L.O. et al.
in: Psychopharmacological Agents. (Vol.Ill) Gordon M. (Ed.),
Academic Press New York, 1974, Seiten 175-281
+ Randall L.O., Scheckel CL. und Banzinger R.F. (1965 B),
Pharmacology of the metabolites of chlorodiazepoxide and diazepam, *£*
Current therapeutic Research 7 : 590 - 606 -P"-
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TABELLE 2
DL50 der wichtigsten Benzodiazepine in mg/kg
Benzodiazepine OS Maus 268 Ratte
720 220 OS
ChIordiazepoxid 720 670 2000
Diazepam 1300 >800 1240
Demethyldiazepam >4000 290 >5200
Oxazepam 870 1100 >8000
Flurazepam 1100 1232
Chlordemethyldi azepam 2000
Die Daten der Tabelle sind den "Tabellen der Psychopharmaka" von S.Del Mastro, V.GaIIo5 P.L.Morselli - Documenta Geigy 1975, entnommen.
Die von der Anmelderin zusammengestellte umfangreiche klinische Kasuistik hat die Berichte hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität im Vergleich mit den anderen Benzodiazepinen , die auf pharmakologisehen Bestimmungen beruhen, in weitem Umfang bestätigt.
Nachfolgend wird ein Beispiel zur Erläuterung der praktischen Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben.
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Beispiel
In einem emaillierten Reaktor mit einem Fassungsvermögen von 250 Liter erhitzt man unter Rühren 14 kg Phthalimidoglycin, 80 kg Chloroform und 0,5 kg Pyridin zum Rückfluß.
Man gibt langsam das Thionylchlorid zu und hält die Mischung am Rückfluß, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Man kühlt ab und gibt 17 kg 2',ö-Dichlor-Z-aminobenzophenon langsam so zu, daß eine allzu heftige Entwicklung von Chlorwasserstoffsäure vermieden wird.
Nachdem die HCl-Entwickl ung abgeklungen ist, vervollständigt man durch gelindes Erwärmen die Reaktion.
Dann gibt man 80 kg Wasser zu, trennt die wäßrige Phase ab und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal.
Die verbliebene Chloroformlösung wird mit 75 kg 94 igem Äthanol , 180 kg Chloroform und 5,6 kg Hydrazinhydrat versetzt.
Man rührt die Mischung eine Nacht lang bei Umgebungstempera- j tür, zentrifugiert das gebildete Phthalhydrazid ab und dampft ; zur Trockne ein.
Um das Produkt (A) in pharmazeutischer Reinheit zu isolieren, nimmt man den Rückstand mit 120 kg Chloroform wieder auf, wobei man stets Umgebungstemperatur beibehält, filtriert und behandelt das Filtrat unter Rühren und Abkühlen mit 80 Liter 3n HCl .
Auf diese Weise wird das Hydrochlorid des Produkts (A) in vollständig kristallinem und reinem Zustand abgeschieden. Man trennt durch Zentrifugieren ab und wäscht mit 10 Liter Aceton.
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Man erhält eine praktisch quantitative Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte 2' ,ö-Dichlor^-aminobenzophenon.
Um das Produkt (A) in Form der freien Base zu erhalten, wird die folgende Arbeitsweise angewendet: Man suspendiert das Hydrochlorid in 50 Liter Äthanol und neutralisiert die Suspension mit Ammoniak. Dann gibt man langsam 50 Liter Wasser zu und läßt das Produkt sich in vollständig kristalliner Form abschei den.
Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 18,2 kg (entsprechend einer 95 %-igen Ausbeute, bezogen auf das Ausgangsbenzophenon) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l ,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit den nachfolgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt = 200 bis 2020C. Analyse
59 C 3 H 9 N
berechnet: 59 ,50 3 ,27 9 ,18
gefunden: ,27 ,14 ,16
UV-Spektrum (Figur 1) weist ein charakteristisches Maximum bei 285 nm auf.
IR-Spektrum (Figur 2): Das IR-Spektrum ist in Nujol aufgenommen.
NMR-Spektrum (Figur 3)
Die völlige Reinheit des Produkts wird mit folgenden Methoden nachgewiesen:
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Gaschromatographie (Figur 4): Dort findet sich nur ein einziger Peak. "
Dünnschichtchromatographie: Träger mit Silikagel, Eluiermittel
Benzol/Äthylacetat 1:1; Bestimmung durch UV254; Rf = 0,45.
Beim Aufbringen bis zu einer Menge von 500;jferhält man nur ! einen einzigen Fleck. !
21/V.
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eerse
it

Claims (1)

  1. Patentanspruch^
    Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-ls3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus 2',5-Dichlor-2-aminobenzophenon , Phthalimidoglycin und Hydrazin durch ein einstufiges Eintopfverfahren ohne Abtrennung von Zwischenprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Suspension von Phthalimidoglyciη in Chloroform mit Thionyl chiorid zum Rückfluß erhitzt und zur erhaltenen klaren Lösung zuerst 2' ,5-Dichlor-2-amino- J benzophenon und anschließend Äthanol und Hydrazin im Ge- ' Wichtsverhältnis von 2' ,5-Dichlor-2-aminobenzophenon : Chloroform : Äthanol 1 : 15 bis 16 : 4 bis 5 zusetzt, wobei man ein molares Verhältnis von 2',5-Dichlor-2-aminobenzo-
    phenon : Hydrazin von ungefähr 1 : 2 wählt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur erfolgen läßt.
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DE19782845417 1977-10-18 1978-10-18 Verfahren zur herstellung von 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-benzodiazepinon Granted DE2845417A1 (de)

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