DE2508332A1 - Verfahren zur herstellung von 5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on-derivatenInfo
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Description
SUMITOMO CHEMICAL COMPART, LIMITED Osaka, Japan
"Verfahren zur Herstellung von ^-Phenjl-Λ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten':
Priorität: 27. Februar 1974-, Japan, Nr. 24- 622/74
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4— bensodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen
Formel I
CH - RP
(D
in der E^, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder
Trifluormethylgruppe darstellt, Ep und E3, gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, B^ einen niederen Alkyl-, Alkenyl-,
Trihalogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-,
Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl- oder Alkylsulfonylalkylrest oder einen Best
der allgemeinen Formel
-C H9 -NC"
η 2n \R
η 2n \R
■ ■ 7 darstellt, in der E^ und E1-, niedere Alkylreste bedeuten und η
eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und E^ ein Wasserstoff
atom oder einen niederer Alkylrest darstellt, und ihren Salzen
mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II
(II) 20
in der E^, E2, E7 und E. die vorstehende Bedeutung haben, mit
einem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeinen Formel III
COOl
6ÜS336/0980
~" O —
in der R1- die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und der Ring-Schlußreaktion
unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt.
Die Benzodiazepine der.allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer,
Muskelrelaxantien, Spasmolyfcika und Hypnotika.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine
bekannt. Sc erhält man das 3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4~benzodiazepin-2-on
(FR-PS 1 497 4-56, Beispiel 17)
ausgehend von p-Chloranilin über das 2-Jod-4-chloranilin, 2--3yan-4-chloranilin,
2-Amino-5-chlorphenyl-phenylmethanimin und Umsetzen dieser Verbindung, mit Alaninäthylester-hydrochlorid in siedendem
wasserfreiem Äthanol in einer Gesamtausbeute von etwa 26% der Theorie.
Nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 136 709 beschriebenen
Verfahren werden die Benzodiazepine durch Umsetzen der entsprechenden
2-(c -Halogenacylamido)-benzophenone mit Ammoniak und Ringschlußreaktion in niedrigen Ausbeuten erhalten. Bei der Umsetzung
von z.B. 2-(o<-Brompropionamido)-5-chlorbenzophenon während
4 Tagen bei Raumtemperatur in einer Lösung von Ammoniak in Methanol wird das 3~Methyl-5-phenyl~7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4—
L 509836/0980
benzodiazepin in 75prozentiger Ausbeate erhalten. Als Ausgangsmaterial
wird 2-Amino-5-chlorbenzophenon eingesetzt, das durch Friedel-Crafts-Synthess von p-Chloranilin und Benzoylchlorid gemäß
der polnischen Patentschrift 52 4-01 in 4-6prozentiger Ausbeute
hergestellt werden kann. Die in der polnischen Patentschrift
angegebene Ausbeute von 91% ist falsch berechnet'. Aus dem 2-Amino-5-chlorbenzophenon
wird durch Umsetzen mit dem «χ -Halogenacy!halogenid
das entsprechende 2-( c*._Halogenacylamido)-benzophenon erhalten.
Vorzugsweise werden die 2-(^.-Halogenacylamido)-benzophenone
durch Ammonolyse in die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt, die durch längeres Rückflußkochen in verdünntem Pyridin
cyclisiert werden; vgl. Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796.
• Nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 14-5 626 und Journ. Org.
• Nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 14-5 626 und Journ. Org.
Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, insbesondere Tabelle III, Methode Q, beschriebenen Verfahren können die Benzodiazepine auch
unmittelbar durch Umsetzen der 2-Aminobenzophenone mit^-Aminocarbonsäuren
oder deren funktioneilen Derivaten in mäßigen bis schlechten Ausbeuten erhalten werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich in der 1-Stellung
substituierte Benzodiazepine in einfacher Weise herstellen, die nach dem bekannten Verfahren aus den entsprechenden unsubstituierten
Benzodiazepinen hergestellt werden müssen und immer durch das Ausgangsmaterial verunreinigt anfallen. Wegen ihres
sehr ähnlichen Lösungsverhaltens ist die Reinigung der 1-substituierten
Benzodiazepine durch Umkristallisation nur schwer möglich.
Die bekannten Verfahren haben also ersichtliche Nachteile. Die Ausganj;3verbinclungan sind zum Teil ©chwer zugänglich, das Verfah-L
509836/0980 J
ren aufwendig, und infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute
bei der Ringschlußreaktion sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone
die entsprechenden 3-Amino-4~phenyl-2(1H)-chinoline.
Die in der 1-Stellung substituierten Derivate sind nur umständlich in reiner Form herstellbar, da -die Substitution
in der Regel nicht quantitativ verläuft.
Bei der Umsetzung der 2-Aminobenzophenone der allgemeinen Formel
II, in der R^ eine elektronenanziehende Gruppe, wie die Nitrogruppe,
bedeutet, nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 236 709 beschriebenen 7eriabren mit einem -<-Halogenacetylhalogenid
und Umsetzen der entsprechenden 2-(^ -Ealogenacetylamido)-benzophenone
mit Ammoniak erfolgt eine Saiiles-Umlagerung
unter Bildung der entsprechenden Anilinoacet&rcid-Derivate; vgl.
J.Org.Chem., Bd. 38 (1973), S. 37?. Es können also nicht die
Benzodiazepine erhalten werden. *
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die HaIogenatome
FIuOrT1ChIOr-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck "Alkylrest"
bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest. Als niedere Alkylreste kommen Reste mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen
in Frage, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Als Cycloalkylreste kommen
Reste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen in Frage, wie die Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Beispiele für den -Irihalogenalkylrest sind die Tri chlorine thy 1-,
Trifluormethyl- und Trifluoratbylgruppe. Die Alkenylreste enthal-
L J
509838/0^0
ten 2 bis 5 Kohlenstoffatome, wie die Vinyl-, Allyl-, Propenyl-
und Butenylgruppe. Die vorstehend angegebenen Bedeutungen für
die Alkyl- und Alkenylreste treffen auch für die Alkylreste in
anderen Gruppen zu, wie die Alkoxy-, Alkenyloxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl- und Alkylthioalkylgruppe. Die Alkylengruppe der allgemeinen
Formel G Hp bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte
Gruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-,
Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-,
1-Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe.
10
Im allgemeinen v;ird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart
eines Lösungsmittels oder unter Verwendung des 2-Jsocyanatoacetylchloridsder.allgemeinen
Formel III im Überschuß anstelle eines Lösung-smittels α·· ecbgeführt. Beispiele für verwendbare
Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylen-Di äthvj^äther^/
ciilorid, Dichloräthan,/Tetrahydrofuran, 3ioxari5 Pyridin und deren Gemische. Die Umsetzung ^erläuft im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, sie ^ami jedoch auch bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
ciilorid, Dichloräthan,/Tetrahydrofuran, 3ioxari5 Pyridin und deren Gemische. Die Umsetzung ^erläuft im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, sie ^ami jedoch auch bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Ringschlußreaktion zur Umwandlung des bei der Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacetylchlorid
der allgemeinen Formel III entstandenen Zwischenprodukts kann dadurch bewirkt werden, daß man das Zwischenprodukt
bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Chloroform oder Methylenchlorid, löst, oder
daß man das .Reaktionsgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines
L J
Lösungsmittels erwärmt. Beispiele für die zur Ringschlußreaktion
verwendbaren Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Benzol, Toluol,
Xylol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
In der Praxis können die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I auch in einem einstufigen Verfahren ohne Isolierung des Zwischenproduktes
hergestellt werden.
Zur Herstellung der Salze können die Benzodiazepine der allgemei-TO
nen Formel I mit einer ... organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen
Säure, wie Haieinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach in der Durchführung und verläuft in guten bis sehr guten Ausbeuten.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten 2-Isocyanatoacetylchloride der
allgemeinen Formel III können beispielsweise nach dem in J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 1158, beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Benzodiazepine
sind:
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazepin-2-on,
1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazepin-2-on,
1-Methyl-5-phenyl-?-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
509836/098Q
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1,5-Dimethyl-5-phenyl-1,3-dihydrO-2H-1^-benzodiazepin^-on,
1-(ß-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1-(ß-Methoxy-ß-äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,'3-<3-i]iyciro~2H~
Ί J4-benzodiazepiIl-2-oIl,
1-(ß-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-
diazepiii-2-on,
1-(ß-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-
1-(ß-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-
benzodiazepin-2-on,
1-(ß-Methylsulf inylätliyl)-5-plienyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-
^ benzodiazepin-2-on,
1-Methyl-5-(o,ο'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1-Methyl-5-phenyl-7-brom-1,3-diliydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-OIl,
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4--benzodiazepin-2-on,
1-Allyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1-(ß,ßlß-Trifluorätb.yl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4--benzodiazepin-2-on,
1-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
/l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
i-Methoxymethyl-^-phenyl^-chlor-i, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-.
pin-2-on,
509836/098 0
— Q _
i-Cyclopropylmethyl-^-phenyl-y-chlor-i,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
i-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und
1-(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
^) B e i s ρ i e 1 1
Eine Lösung von 2,0 g 2-Isocyanatoacetylchlorid in 15 ml wasserfreiem
Diäthyläther wird bei 3 bis 7°C unter Eiskühlung und
Rühren tropfenweise mit 3,42 g 2~Methylamino-5-chlorbenzophenon
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird daa Gemisch weitere 3 1/2 Stunden bei 1 bis 3°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden
abfiltriert und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 4,95 g einer Verbindung vom F. I1O bis 1140C (Zersetzung).
IR-Absorptionsspektrum: 3320, 1760, 1680, 1660, 1600 cm"1.
C17H14O3N2Cl2; ber..: C 55,91 H 3,86 N 7,67 Cl 19,41
gef.: 56,07 3,95 7,78 19,48.
(2) 1,0 g der vorstehend erhaltenen Verbindung wird in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer mit 50 g Kieselgel gefüllten
Säule und mit Äthylacetat als Laufmittel Chromatograph!sch
gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 1-Methyl-5~phenyl-7-chlor-1,3-<?ihydro-2H-1,4-1
. 2-on vom F. 127 bis 1300C. j
509836/0980
-ιοί Beispiel2
Beispiel 1 - (2) wird wiederholt, anstelle"von Pyridin wird jedoch
Toluol verwendet. Das Gemisch wird 4· 1/2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Es wird die gleiche Verbindung vom F. 127 bis
13O0C erhalten.
0,10 g der in Beispiel 1 - (1) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird 8 Stunden bei
Baumtemperatür gerührt. Danach wird das Methylenchlorid unter
vermindertem Druck abdestelliert und der Rückstand an einer mit
5 g Kieselgel gefüllten Säule and mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Sluat wird eingedampft. Es
wird die gleiche Yer'oiraang wie in Beispiel 1 vom F. 127 bis
1300G erhalten.
B e i ρ ρ i e 1 4
Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Methylenchlorid xvird
jedoch Äthanol verwendet. Es wird die gleiche Verbindung wie in
Beispiel 3 vom F. 127 bis 1300G erhalten.
Beispiel 5
2 ml 2-Isocyanatoacetylchlorid werden abgekühlt und unter Rühren
mit 0,20 g pulverisiertem 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird überschüssiges 2-Isocyanatoacetylchlorid unter vermindertem
Druck abdestelliert. Der Rückstand wird mit 4- ml Pyridin versetst. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Reaktions-
L -·
509836/0980
gemisch wird 90 Minuten auf 95°C erhitzt, sodann mit Wasser verdünnt
und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure und sodann mit wäßriger Hatriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter. vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit
10 g Kieselgel gefüllten Säule und mit Chloroform sowie Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat
wird eingedampft. Es wird das 1-Methyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia£epin-2-on
vom 3?. 1^4 bis 1560C erhalten.
10
0,2 g 2-(ß,ß,ß-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon werden mit
0,76 g 2-Isocyanatoacetylchlorid versetzt, und das Gemisch wird
2 Stunden unter Rühren auf 42 bis 480C erwärmt. Danach wird überschüssiges
2-Isocyanatoacetylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand in 1 ml Dirnethylsulfoxid gelöst
und
und die Lösung bei Raumtemperatur/sodann 2 Stunden bei 57 bis 6O0C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und hierauf an einer mit 20 g Kieselgel gefüllten Säule und mit Chloroform als Laufmittel chromatοgraphisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,144- g 1-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 160 bis 1630C erhalten.
und die Lösung bei Raumtemperatur/sodann 2 Stunden bei 57 bis 6O0C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und hierauf an einer mit 20 g Kieselgel gefüllten Säule und mit Chloroform als Laufmittel chromatοgraphisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,144- g 1-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 160 bis 1630C erhalten.
L J
509836/0980
Claims (4)
- Patentansprüche1/ Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4— benzodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel I 'I4- Co.K-^ (I)in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethy!gruppe darstellt, R und R7., die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, R^ einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Trihalogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl- oder Alkylsulfonylalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel7
25darstellt, in der R-. und R7 niedere Alkylreste bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,509835/0980und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II"-OCC = O 10in der R.*, Rp, R, und R^ die vorstehende Bsdeuuung haben, mit einem 2-IsocyanatoacetyIchiorid der allgemeinen Formel III 'COCl\ (III)N=C=O
20in der R1. die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und der RxngschluBreaktion unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. 25 - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeil_ nen Formel III entstandene Zwischenproduk't cyclisiert.S09836/098Ö^, /,DU © d O £. Π
- 3· '/erfahren nach. Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet-«. da£ man die Umsetzung ohne Isolieren des bei der'Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacety!chlorid der allgemeinen Formel III entstandenen Zwischenprodukts durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeinen Formel III in Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff$ Piehlormethan, Biehloräthan, Diäthyläther ? fetrah^dr-pfuran, Dicxan, Fyridin oder deren Gemisch durchführt und das entstandene Zwischenprodukt in Ghloroförn:. xstr^oiilorLciilenstoff, Aceton, Tetran^drofuran« Bidilor.Eetraii- Zsnz-'l^ 2}clr.ul. ZyIcI. Ethanol, Pprjidin, Dim^th^lfοΓΚΕπ,Ιά oder Eimethylsulfoxid cyclisiert,■/■50983 6/0 98 0
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