DE2508332A1

DE2508332A1 - Verfahren zur herstellung von 5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

Info

Publication number: DE2508332A1
Application number: DE19752508332
Authority: DE
Inventors: Shigeho Inaba; Kikuo Ishizumi; Kazuo Mori; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1974-02-27
Filing date: 1975-02-26
Publication date: 1975-09-04
Also published as: CA1038382A; JPS50116485A; BE825983A; NL7501958A; NO750649L; FR2262037A1; AU7856075A; DK76375A; FR2262037B1; HU170222B; DK138267C; CH599175A5; DK138267B; US3991048A; FI750487A; ATA137375A; GB1460403A; AT341530B; SE7501867L

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPART, LIMITED Osaka, Japan

"Verfahren zur Herstellung von ^-Phenjl-Λ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten'^:

Priorität: 27. Februar 1974-, Japan, Nr. 24- 622/74

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4— bensodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel I

CH - R_P

(D

in der E^, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe darstellt, Ep und E₃, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, B^ einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Trihalogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl- oder Alkylsulfonylalkylrest oder einen Best der allgemeinen Formel

-C H₉ -NC"
η 2n \_R

■ ■ 7 darstellt, in der E^ und E₁-, niedere Alkylreste bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und E^ ein Wasserstoff atom oder einen niederer Alkylrest darstellt, und ihren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II

(II) 20

in der E^, E₂, E₇ und E. die vorstehende Bedeutung haben, mit einem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeinen Formel III

COOl

6ÜS336/0980

~" O —

in der R₁- die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und der Ring-Schlußreaktion unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Benzodiazepine der.allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolyfcika und Hypnotika.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt. Sc erhält man das 3-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4~benzodiazepin-2-on (FR-PS 1 497 4-56, Beispiel 17) ausgehend von p-Chloranilin über das 2-Jod-4-chloranilin, 2--3yan-4-chloranilin, 2-Amino-5-chlorphenyl-phenylmethanimin und Umsetzen dieser Verbindung, mit Alaninäthylester-hydrochlorid in siedendem wasserfreiem Äthanol in einer Gesamtausbeute von etwa 26% der Theorie.

Nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 136 709 beschriebenen Verfahren werden die Benzodiazepine durch Umsetzen der entsprechenden 2-(c -Halogenacylamido)-benzophenone mit Ammoniak und Ringschlußreaktion in niedrigen Ausbeuten erhalten. Bei der Umsetzung von z.B. 2-(o<-Brompropionamido)-5-chlorbenzophenon während 4 Tagen bei Raumtemperatur in einer Lösung von Ammoniak in Methanol wird das 3~Methyl-5-phenyl~7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4—

^L 509836/0980

benzodiazepin in 75prozentiger Ausbeate erhalten. Als Ausgangsmaterial wird 2-Amino-5-chlorbenzophenon eingesetzt, das durch Friedel-Crafts-Synthess von p-Chloranilin und Benzoylchlorid gemäß der polnischen Patentschrift 52 4-01 in 4-6prozentiger Ausbeute hergestellt werden kann. Die in der polnischen Patentschrift angegebene Ausbeute von 91% ist falsch berechnet'. Aus dem 2-Amino-5-chlorbenzophenon wird durch Umsetzen mit dem «χ -Halogenacy!halogenid das entsprechende 2-( c*._Halogenacylamido)-benzophenon erhalten. Vorzugsweise werden die 2-(^.-Halogenacylamido)-benzophenone durch Ammonolyse in die entsprechenden Aminoverbindungen übergeführt, die durch längeres Rückflußkochen in verdünntem Pyridin cyclisiert werden; vgl. Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796.
• Nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 14-5 626 und Journ. Org.

Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, insbesondere Tabelle III, Methode Q, beschriebenen Verfahren können die Benzodiazepine auch unmittelbar durch Umsetzen der 2-Aminobenzophenone mit^-Aminocarbonsäuren oder deren funktioneilen Derivaten in mäßigen bis schlechten Ausbeuten erhalten werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich in der 1-Stellung substituierte Benzodiazepine in einfacher Weise herstellen, die nach dem bekannten Verfahren aus den entsprechenden unsubstituierten Benzodiazepinen hergestellt werden müssen und immer durch das Ausgangsmaterial verunreinigt anfallen. Wegen ihres sehr ähnlichen Lösungsverhaltens ist die Reinigung der 1-substituierten Benzodiazepine durch Umkristallisation nur schwer möglich.

Die bekannten Verfahren haben also ersichtliche Nachteile. Die Ausganj;3verbinclungan sind zum Teil ©chwer zugänglich, das Verfah-^L 509836/0980 ^J

ren aufwendig, und infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino-4~phenyl-2(1H)-chinoline. Die in der 1-Stellung substituierten Derivate sind nur umständlich in reiner Form herstellbar, da -die Substitution in der Regel nicht quantitativ verläuft.

Bei der Umsetzung der 2-Aminobenzophenone der allgemeinen Formel II, in der R^ eine elektronenanziehende Gruppe, wie die Nitrogruppe, bedeutet, nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 236 709 beschriebenen 7eriabren mit einem -<-Halogenacetylhalogenid und Umsetzen der entsprechenden 2-(^ -Ealogenacetylamido)-benzophenone mit Ammoniak erfolgt eine Saiiles-Umlagerung unter Bildung der entsprechenden Anilinoacet&rcid-Derivate; vgl. J.Org.Chem., Bd. 38 (1973), S. 37?. Es können also nicht die Benzodiazepine erhalten werden. *

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die HaIogenatome FIuOrT₁ChIOr-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest. Als niedere Alkylreste kommen Reste mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Als Cycloalkylreste kommen Reste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen in Frage, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Beispiele für den -Irihalogenalkylrest sind die Tri chlorine thy 1-, Trifluormethyl- und Trifluoratbylgruppe. Die Alkenylreste enthal-

L J

509838/0^0

ten 2 bis 5 Kohlenstoffatome, wie die Vinyl-, Allyl-, Propenyl- und Butenylgruppe. Die vorstehend angegebenen Bedeutungen für die Alkyl- und Alkenylreste treffen auch für die Alkylreste in anderen Gruppen zu, wie die Alkoxy-, Alkenyloxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl- und Alkylthioalkylgruppe. Die Alkylengruppe der allgemeinen Formel G Hp bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe. 10

Im allgemeinen v;ird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels oder unter Verwendung des 2-Jsocyanatoacetylchloridsder.allgemeinen Formel III im Überschuß anstelle eines Lösung-smittels α·· ecbgeführt. Beispiele für verwendbare

Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylen-Di äthvj^äther^/
ciilorid, Dichloräthan,/Tetrahydrofuran, 3ioxari₅ Pyridin und deren Gemische. Die Umsetzung ^erläuft im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, sie ^ami jedoch auch bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Ringschlußreaktion zur Umwandlung des bei der Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeinen Formel III entstandenen Zwischenprodukts kann dadurch bewirkt werden, daß man das Zwischenprodukt bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Chloroform oder Methylenchlorid, löst, oder daß man das .Reaktionsgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines

L ^J

Lösungsmittels erwärmt. Beispiele für die zur Ringschlußreaktion verwendbaren Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.

In der Praxis können die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I auch in einem einstufigen Verfahren ohne Isolierung des Zwischenproduktes hergestellt werden.

Zur Herstellung der Salze können die Benzodiazepine der allgemei-TO nen Formel I mit einer ... organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Haieinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, umgesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach in der Durchführung und verläuft in guten bis sehr guten Ausbeuten.

Die Verfahrensgemäß eingesetzten 2-Isocyanatoacetylchloride der allgemeinen Formel III können beispielsweise nach dem in J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 1158, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Benzodiazepine sind:

1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazepin-2-on,

1-Methyl-5-phenyl-?-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

509836/098Q

1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1,5-Dimethyl-5-phenyl-1,3-dihydrO-2H-1^-benzodiazepin^-on, 1-(ß-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1-(ß-Methoxy-ß-äthoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,'3-^<3-^i]iy^ciro~^2H~ Ί _J4-benzodiazepiIl-2-oIl,

1-(ß-Acetoxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-

diazepiii-2-on,
1-(ß-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

benzodiazepin-2-on,

1-(ß-Methylsulf inylätliyl)-5-plienyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- ^ benzodiazepin-2-on,

1-Methyl-5-(o,ο'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

1-Methyl-5-phenyl-7-brom-1,3-diliydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-OIl, 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4--benzodiazepin-2-on,

1-Allyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß,ß_lß-Trifluorätb.yl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4--benzodiazepin-2-on,

1-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

^/l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

i-Methoxymethyl-^-phenyl^-chlor-i, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-. pin-2-on,

509836/098 0

— Q _

i-Cyclopropylmethyl-^-phenyl-y-chlor-i,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

i-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und

1-(ß-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

^) B e i s ρ i e 1 1

Eine Lösung von 2,0 g 2-Isocyanatoacetylchlorid in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther wird bei 3 bis 7°C unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 3,42 g 2~Methylamino-5-chlorbenzophenon versetzt. Nach beendeter Zugabe wird daa Gemisch weitere 3 1/2 Stunden bei 1 bis 3°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 4,95 g einer Verbindung vom F. I¹O bis 114⁰C (Zersetzung). IR-Absorptionsspektrum: 3320, 1760, 1680, 1660, 1600 cm"¹. C₁₇H₁₄O₃N₂Cl₂; ber..: C 55,91 H 3,86 N 7,67 Cl 19,41

gef.: 56,07 3,95 7,78 19,48.

(2) 1,0 g der vorstehend erhaltenen Verbindung wird in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer mit 50 g Kieselgel gefüllten Säule und mit Äthylacetat als Laufmittel Chromatograph!sch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 1-Methyl-5~phenyl-7-chlor-1,3-<?ihydro-2H-1,4-1

. 2-on vom F. 127 bis 130⁰C. j

509836/0980

-ιοί Beispiel2

Beispiel 1 - (2) wird wiederholt, anstelle"von Pyridin wird jedoch Toluol verwendet. Das Gemisch wird 4· 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird die gleiche Verbindung vom F. 127 bis 13O⁰C erhalten.

Beispiel 3

0,10 g der in Beispiel 1 - (1) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird 8 Stunden bei Baumtemperatür gerührt. Danach wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestelliert und der Rückstand an einer mit 5 g Kieselgel gefüllten Säule and mit Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Sluat wird eingedampft. Es wird die gleiche Yer'oiraang wie in Beispiel 1 vom F. 127 bis 130⁰G erhalten.

B e i ρ ρ i e 1 4

Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Methylenchlorid xvird jedoch Äthanol verwendet. Es wird die gleiche Verbindung wie in Beispiel 3 vom F. 127 bis 130⁰G erhalten.

Beispiel 5

2 ml 2-Isocyanatoacetylchlorid werden abgekühlt und unter Rühren mit 0,20 g pulverisiertem 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird überschüssiges 2-Isocyanatoacetylchlorid unter vermindertem Druck abdestelliert. Der Rückstand wird mit 4- ml Pyridin versetst. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Das Reaktions-

L -·

509836/0980

gemisch wird 90 Minuten auf 95°C erhitzt, sodann mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure und sodann mit wäßriger Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter. vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 10 g Kieselgel gefüllten Säule und mit Chloroform sowie Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird das 1-Methyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia£epin-2-on vom 3?. 1^4 bis 156⁰C erhalten. 10

Beispiele

0,2 g 2-(ß,ß,ß-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon werden mit 0,76 g 2-Isocyanatoacetylchlorid versetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 42 bis 48⁰C erwärmt. Danach wird überschüssiges 2-Isocyanatoacetylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand in 1 ml Dirnethylsulfoxid gelöst

und
und die Lösung bei Raumtemperatur/sodann 2 Stunden bei 57 bis 6O⁰C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser eingegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und hierauf an einer mit 20 g Kieselgel gefüllten Säule und mit Chloroform als Laufmittel chromatοgraphisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,144- g 1-(ß,ß,ß-Trifluoräthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 160 bis 163⁰C erhalten.

L J

509836/0980

Claims

Patentansprüche

1/ Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4— benzodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel I '

I⁴

- C

o.K-^ ^(I)

in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethy!gruppe darstellt, R und R₇., die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, R^ einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Trihalogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Alkylsulfinylalkyl- oder Alkylsulfonylalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel

7
25

darstellt, in der R-. und R₇ niedere Alkylreste bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,

509835/0980

und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II

"-OC

C = O 10

in der R.*, Rp, R, und R^ die vorstehende Bsdeuuung haben, mit einem 2-IsocyanatoacetyIchiorid der allgemeinen Formel III '

COCl

\ (III)

N=C=O
20

in der R₁. die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und der RxngschluBreaktion unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. 25
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeil_ nen Formel III entstandene Zwischenproduk't cyclisiert.

S09836/098Ö

^, /,DU © d O £. Π
3· '/erfahren nach. Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet-«. da£ man die Umsetzung ohne Isolieren des bei der'Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacety!chlorid der allgemeinen Formel III entstandenen Zwischenprodukts durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit dem 2-Isocyanatoacetylchlorid der allgemeinen Formel III in Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff_$ Piehlormethan, Biehloräthan, Diäthyläther _? fetrah^dr-pfuran, Dicxan, Fyridin oder deren Gemisch durchführt und das entstandene Zwischenprodukt in Ghloroförn:. xstr^oiilorLciilenstoff, Aceton, Tetran^drofuran« Bidilor.Eetraii- Zsnz-'l^ 2}clr.ul. ZyIcI. Ethanol, Pprjidin, Dim^th^lfοΓΚΕπ,Ιά oder Eimethylsulfoxid cyclisiert,

■/■

50983 6/0 98 0