NO750649L

NO750649L -

Info

Publication number: NO750649L
Application number: NO750649A
Authority: NO
Inventors: K Ishizumi; K Mori; S Inaba; H Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1974-02-27
Filing date: 1975-02-26
Publication date: 1975-08-28
Also published as: FR2262037A1; BE825983A; FR2262037B1; AT341530B; JPS50116485A; AU7856075A; US3991048A; DK138267B; SE7501867L; DK76375A; ATA137375A; NL7501958A; CH599175A5; CA1038382A; DE2508332A1; GB1460403A; HU170222B; DK138267C; FI750487A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 1,4 benzodiazepin-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater og salter av disse. Mer spe-sielt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater samt farmasøytisk: akseptable syreaddisjonssalter av disse derivater, og hvor nevnte derivater har følgende formel:

hvor er hydrogen, halogen, nitro eller trifluormethyl, R^og R^er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormethyl: R^er lavere alkyl, alkenyl, trihalogenalkyl, alkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, cycloalkylalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl eller en gruppe med formelen

hvor Rg og Ry uavhengig av hverandre er lavere alkyl, og hvor n er et tall fra 1 til 4; og R,- er hydrogen eller lavere alkyl.

Nevnte halogen i ovennevnte forbindelser innbefatter fluor, klor, brom eller jod, og utrykket alkyl representerer rett-kjedete eller grenete alkylgrupper; lavere alkyl innbefatter til alkylgrupper så som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tertiær-butylgrupper, cycloalkyl innbefatter C-, til Cg cycloalkylgrupper så som for eksempel cyclopropyl. cyclobutyl og cyclopentylgrupper; trihaloalkyl innbefatter for eksempel triklor-methyl, trifluormethyl og trifluorethylgrupper; og nevnte alkenyl-gruppe innbefatter til alkenylgrupper så som for eksempel vinyl, allyl, propenyl og butenylgrupper. Betydningen av begrepene alkyl og alkenyl slik de er angitt ovenfor, er de samme også i de tilfeller hvor man anvender alkylgrupper i sammensatte grupper for definisjon med hensyn til formel I, som for eksempel i alkoxyalkyl. alkenyloxyalkyl, alkanoyloxyalkyl og alkylthioalkyl. Videre er alky-lengruppene representert ved formelen C^^n°&^"an være en rettkje-det eller grenet alkylengruppe med fra ett til fire karbonatomer, og kan for eksempel innbefatte methylen, ethylen, 1-methylethylen, 2-methylethylen>trimethylen, 1-methyltrimethylen og 2-methyltrime-thylengrupper .-Benzodiazepinderivater med formel I som kan fremstil- . les ved foreliggende fremgangsmåte, har sterke sentralnervedempende virkninger, og har således sterk beroligende virkning, muskelavslap-pende virkning, virkning mot kramper og hypnotiske tilstander, og er således meget anvendbare som beroligende midler.

Det er tidligere kjent flere fremgangsmåter for syntese av benzodiazepinderivater med formel I. En av de mest vanlige er rn fremgangsmåte hvor et benzophenon-derivat med formel II

hvor.R^, R^, R^og R^er som definert ovenfor, omsettes med et halo-genacetylhalogenid, hvoretter det resulterende halogenacetanilid-derivat omsettes med ammoniakk for syntese av benzodiazepin-derivat med formel I. Denne syntesefremgangsmåte har imidlertid den.ulempe at hvir gruppen R^i formel II er en elektrontiltrekkende gruppe,

for eksempel en nitrogruppe, så fører reaksjonen med halogenacetanilid-derivatet og ammoniakk til en omleiring av Smiles reaksjonstypen, hvor-

ved man får et anilinoacet-derivat og således Ikke det forønskede benzodiazepin-derivat med formel I (se J. Org. Chem.., J>8, 373 (1973))-På grunn av inngående undersøkelser har man nå funnet en mer generell fremgangsmåte for syntese av benzodiazepin-derivater hvor et benzofenolderivat med forannevnte formel II kan brukes som utgangsmateriale, og selv når R1i formel II er en nitrogruppe, så kan man fremstille forønskede benzodiazepin-derivater med formel I. Foreliggende oppfinnelse er basert på denne oppdagelse.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er

meget enkel og er meget fordelaktig når den anvendes i kommersiell skala.

Følgelig er det en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med formel I slik denne er'definert ovenfor.

Andre hensikter og fordeler ved oppfinnelsen vil frem-gå av den etterfølgende beskrivelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med formel I ved at man omsetter et benzofenonderivat med forannevnte formel II med et 2-isocyanatoacetyl-klorid-derivat med formel III

hvor Rp- er som definert ovenfor, hvoretter man ring-lukker nevnte benzofenonderivat for fremstilling av benzodiazepin-derivatet.

Reaksjonen mellom benzofenonderivatet med formel II

og isocyanatoacetyl-klorid-derivatet med. formel III.går glatt enten

i et oppløsningsmiddel eller ved å bruke et overskudd av 2-isocyanatoacetyl-klorid-derivatet som et oppløsningsmiddel. Eksempler på anvendbare oppløsningsmidler innbefatter kloroform, karbon-tetraklorid, methylenklorid, diklorethan, eter, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin og blandinger av disse. Reaksjonen skjer'generelt ved lave temperaturer, men*<*>kan hvis det er nødvendig utføres ved temperaturer opp til koke-temperatur for oppløsningsmiddelet.

. Ring-lukningsreaksjonen for å omdanne den intermediære forbindelse som dannes ved ovennevnte reaksjon til et benzodiazepin-derivat med formel I, skjer ved kun å oppløse den intermediære for-, bindelse ved romtemperatur i et oppløsningsmiddel så som en alkohol, kloroform eller methylenklorid, men kan også utføres ved å oppvarme systemet i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Eksempler, på

anvendbare oppløsningsmidler i så henseende Innbefatter kloroform,. karbon-tetraklorid, aceton, tetrahydrofuran, methylen-klorid, benzen, toluen, xylen, alkohol, pyridin, dimethyl-formamld og dimethyl sulfoksyd. I praksis kan benzodiazepinderivater med formel I hvis det

er ønskelig fremstilles i ett trinn uten å isolere den intermediære forbindelse.

Benzodiazepinderivater fremstilt ved ovennevnte fremgangsmåte kan også opparbeides, som syreaddisjonssalter ved behandling med en syre, f.eks. en mineralsyre så som saltsyre, svovelsyre, sal-petersyre eller fosforsyre, eller ved hjelp av en organisk syre så som maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, maursyre eller eddiksyre.

Nevnte 2-isocyanatoacetyl-klorid-derivat med formel III, som er en annen utgangsforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan lett syntetiseres slik det f.eks. er beskrevet i J. Org. Chem., 30, II58 (1965).

Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte kan man. f.eks. syntetisere følgende benzodiazepinderivater: l-methyl-5-(o-fluorophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one. l-cyclopropylmetyl-5-(o-f lu.orfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on l-methyl-5-fenyl-7-trif luormetyl-1, >dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on l-metyl-5-(o-fluorfenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1,3-dimetyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1-0-vinyloxyetyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1- (p. -metoxy-^-ethoxyetyl)-5-fenyl-7-klor-l, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on .1- (p> -acetoxyetyl-)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on..

1- (e> -metylthioetyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

1- (P -metylsulf inyletyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

. 1(P-metylsulfonyletyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

l-metyl-5-(0,0'-difluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

l-metyl-5-fenyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

l-metyl-5- (o-flu.orfenyl)-7-nitro-l,4-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

l-allyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodia-zepln-2-on

1-(& , ?> ,p.-trifluoretyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2^on

1-(P> -metoxyetyl)-5- (o-f lu.orofenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

1-(B-etoxyetyl)-5-(o-f lu.orfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin^2-on

l-metoxymetyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-ben-zodlazepin-2-on

1-cyciopropyImety1-5-fenyl-7-klor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

1-(p-dimetylaminoetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

1- (p-dietylaminoetyl)-5- (o-fluorfényl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,e-benzodiazepin-2-on

Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved hjelp av

de etterfølgende eksempler, men det er underforstått at eksemplene på ingen måte begrenser oppfinnelsen men kun er ment som illustrasjo-ner.

Eksempel 1.

(1) En oppløsning av 2,0 g 2-isocyanatoacetylklorid i 15 ml tørr eter.ble dråpevis tilsatt 3*42 g 2-metyl-amino-5-klorben-zofenon ved temperaturer fra 3° til 7°C under isavkjøling og røring. Den resulterende blanding ble rørt ved 1° til 3°C i 3,5 time hvorved det ble avsatt krystaller som ble innvunnet ved filtrering og vasket med tørr eter. Man fikk i alt 4,95 g av en forbindelse som hadde et smeltepunkt fra 110° til ll4°C (dekomponering).

Infrarødt absorbsjonsspektrum:;3320, 1760, 168O, 1660. 1600 cm<-1>.

Elementæranalyse (for C-^H^O^I^C^):

(2) 1,0 gram av den forbindelse som ble oppnådd som nevnt ovenfor i avsnitt 1, ble oppløst i 10 ml tørr pyridin, og den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløp i 10 timer. Etter

å ha fjernet pyridinen ved redusert trykk, ble residumet renset kromatografisk (oppløsningsmiddel: etyl acetat) ved hjelp av en kolonne pakket med 50 g siliciumdioksydgel. Man fikk l-metyl-5-'-fenyl-klor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med et smeltepunkt på 127° til .130°C.

Eksempel 2.

Eksempel l-(2) ble gjentatt bortsett fra at pyridinen ble erstattet med toluen og ved at kokingen under tilbakeløp ble ut-ført i 4,5 time. Man fikk l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med et smeltepunkt på 127° til 130°C.

Eksempel 3*

0,10 gram av den forbindelse som ble oppnådd i eksempel l-(l) ble oppløst i 10 ml metylenklorid, og den resulterende opp-løsningen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Deretter ble metylen-kloridet fjernet ved redusert trykk, og residumet ble renset kroma-tograf isk (oppløsningsmiddel: etylacetat) ved å bruke en kolonne pakket med 5 g siliciumdioksydgel, og man fikk l-metyl-5-fenyl-7-klor-1,3-dlhydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Eksempel 4.

Eksempel 3 ble gjentatt, bortsett fra at metylenklori-det var erstattet med etanol, og man fikk også i dette tilfelle 1-metyl-5-fenyl-7-klor-l>3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Eksempel 5-

2 milliliter 2-isocyanatoacetyl-klorid ble avkjølt,

og 0.20 g pulverisert 2-metylamino-5-nitrobenzpfenon ble tilsatt under røring. Etter at den resulterende blanding var rørt ved romtemperatur i 1 time., ble overskudd av 2-isocyanatoacetyl-klorid fjernet ved redusert trykk. Residumet ble tilsatt 4 ml pyridin, og man fikk en reaksjon under utvikling av varme. Reaksjonsvæsken ble holdt på 95°C i 1,5 time, fortynnet med vann og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med en 5$ vandig saltsyreoppløsning og så med en vandig natriumklorid-oppløsning deretter tørket over Glaubers salt. og så fordampet under redusert trykk. Residumet ble så kromatografisk renset (oppløsningsmiddel: kloroform etylacetat) ved hjelp av en kolonne pakket med 10 g siliciumdioksydgel. Man fikk 1-metyl-5-fenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med et smeltepunkt på fra 154° til 156°C.

Eksempel 6. 0,2 g 2-(<p>,p,p-trifluoretylamino)-5-klorbenzofenon ble tilsatt 0,76 g 2-isocyanatoacetyl-klorid, og blandingen ble oppvarmet og omsatt ved 42° til 48°C i 2 timer under røring. Etter at over-skuddet av 2-isocyanatoacetyl-klorid var fjernet ved redusert trykk, ble det oljeaktige residumet oppløst i 1 ml dimetyl sulfoxid, og den resulterende oppløsning rørt ved romtemperatur og så ved 57° til 60° C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 20 ml vann, og man fikk utfylt krystaller som ble innvunnet ved filtrering, vasket vann og så renset kromatografisk (oppløsningsmiddel: kloroform) ved å bruke en kolonne pakket med 20 g siliciumdioksydgel. Man fikk i alt 0,144 g 1-(f. ,p> ,p>-trif luoretyl)-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med et smeltepunkt fra 160° til l63°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater eller salter av disse, med følgende formel:

hvor R^ er hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl; R^ og R^ er uavhengig av hverandre, hydrogen, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; R^ er lavere alkyl, alkenyl, trihalogenalkyl, alkoxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, cycloalkylalkyl, alkyltioalkyl, alkylsufinylalkyl, alkylsulfonylalkyl eller en gruppe med formelen

hvor Rg og Ry uavhengig av hverandre er lavere alkyl, og n er et tall fra 1 til 4; og R,_ er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man- reagerer et benzofenolderivat med formelen hvor R^, Rg, R^ og R^ er som definert ovenfor, med et 2-isocyanatoacetyl-kiorid-derivat med formelen

hvor R,- er som definert ovenfor, hvoretter man ringlukker nevnte benzofenonderivat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man ufører reaksjonen ved å cyclisere et mellomprodukt som dannes ved reaksjonen mellom benzofenonderivatet med formelen II og 2- isocyanatoacetyl-klorid-derivatet med formelen III.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man utfører reaksjonen uten å isolere mellomproduktet som dannes ved reaksjonen' mellom benzofenonderivatet med formelen II og 2-isocyanatoacetyl-klorid-derivatet med formelen III.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man .utfører en reaksjon mellom benzof enonderivatet med formelen II og 2-isocyanatoacetyl-klorid-derivatet med formelen.III i et oppløsningsmiddel. valgt fra gruppen bestående av kloroform, karbon, tetraklorid, diklormetan, dikloretan, eter, tetrahydrofuran, dioxan,. pyridin eller blandinger av disse oppløsningsmidler, hvoretter det resulterende mellomprodukt cycliseres i et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av kloroform, karbon -tetraklorid, aceton, tetrahydrofuran, diklormetan, benzen, toluen, xylen, etanol, pyridin, dimetylformamid og dimetyl-sulfoksyd.