CH558370A

CH558370A - Verfahren zur herstellung von 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1, 4-benzodiazepin-2-on-derivaten.

Info

Publication number: CH558370A
Application number: CH1068871A
Authority: CH
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1970-07-30
Filing date: 1971-07-20
Publication date: 1975-01-31
Also published as: ES393521A1; DK141604C; CS171708B2; SU461503A3; NL7110356A; AT311356B; PL70872B1; JPS5432792B1; DK141604B; SE385888B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Deriva- ten.

Es ist bekannt, dass die Tetrahydro-benzodiazepin-2-on Derivate einerseits auch an sich wertvolle, tranquillant und sedativ wirkende Verbindungen sind und andererseits als wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der aus diesen Verbindungen z.B. durch Oxydation gewinnbaren Dihydrobenzodiazepin-2-on-Derivate verwendet werden können. Aus der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-benzodiazepin-2-on-Derivaten bekannt. So können nach der britischen Patentschrift Nr. 1 037 375 N-Benzhydrylglycin-Derivate durch Wärmebehandlung in die entsprechenden Tetrahydro- 1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate übergeführt werden.

Nach der DAS 1199 776 werden durch die katalytische Hydrierung von Dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on Derivaten die entsprechenden Tetrahydro-Verbindungen gewonnen. In der ungarischen Patentschrift 155 251 wird eine Methode zur Herstellung von 1,3 ,4,5-Tetrahydro-2H- 1,4- benzodiazepin-2-on-Verbindungen beschrieben, nach welcher von Benzhydrolderivaten ausgegangen wird und diese durch selektive N-Acylierung und nachfolgendes Hydrieren in das gewünschte Endprodukt übergeführt werden.

Es ist auch bekannt, dass bei der Herstellung von 1,4-Benzo diazepinen durch Ringschluss die Ringschlussreaktion bei pH Werten über 7,0 durchgeführt wird (G. A. Archer und R. H. Sternbach, Chem. Rev. 68, 747, 1968). Nach den Literaturangaben (vgl. A. Stempel und F. W. Landgraf, J. Org.

Chem. 27, 4675, 1962) kann ferner das selektive Entfernen der Carbobenzoxygruppe der mit Carbobenzoxy-aminosäuren acylierten 2-Amino-benzophenon-Derivate nur durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure durchgeführt werden; bei dem katalytischen Hydrieren solcher Verbindungen in saurem Medium in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle wird gleichzeitig mit dem Abspalten des Carbobenzoxyrestes auch die Carbonylgruppe des Benzophenons reduziert.

Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, dass bei der unter geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführten katalytischen Hydrierung von N-Glycylamido-benzophenonderivaten eine reduktive intramolekulare Cyclisierung stattfindet und Tetrahydro-benzodiazepin-2-on-Derivate gewonnen werden. So z.B. bei im Ring nitro-substituierten Derivaten erfolgt diese reduktive Cyclisierung in Gegenwart von Mine ralsäuren oder organischen Säuren mit Ausbeuten über 80%; die im Ring durch ein Halogenatom substituierten 2-Glycylamido-benzophenon-Derivate können in Gegenwart von Essigsäure und die im Ring unsubstituierten entsprechenden Verbindungen auch im neutralen Medium reduktiv intramolekular cyclisiert werden.

Die Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Nacylierte 2-Amino-benzophenon-Derivate der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin XS ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Nitrooder Aminogruppe,
Y eine durch katalytische Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe bedeuten und
R die obige Bedeutung hat, unter reduktiver intramolekularer Cyclisierung katalytisch hydriert.

In den erfindungsgemäss herstellbaren Tetrahydro-1,4benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I bedeutet R vorzugsweise Wasserstoff. X kann sowohl ein Halogenatom oder eine Aminogruppe, als auch Wasserstoff vertreten; die Verbindungen der Formel I, in welchen X eine Aminogruppe vertritt, sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel II ist die durch genannte katalytische Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe Y vorzüglich eine Carbobenzoxygruppe, kann aber auch irgendeine andere Schutzgruppe vom Urethan-Typ sein.

Steht in solchen Verbindungen an der Stelle von X eine Nitrogruppe, dann wird diese bei der katalytischen Hydrierung ebenfalls reduziert.

Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II - besonders im Fall X =NO3 - in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Essigsäure und Palladium-Aktivkohle hydriert, wodurch das Abspalten der Schutzgruppe und der Ringschluss in einem Schritt durchgeführt werden.

Das Isolieren des Endproduktes kann in einer sehr einfachen Weise geschehen: Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, und der Rückstand z.B. aus Benzol umkristallisiert; im allgemeinen kann schon durch ein einmaliges Umkristallisieren ein chromatographisch reines Produkt erhalten werden.

Bei Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche an der Stelle von X' eine Nitrogruppe enthalten, kann die erfindungsgemässe reduktive Cyclisierung sowohl in reiner Essigsäure-oder in verdünnten Mineralsäuren, als auch in Gegenwart von Mineralsäuren in organischen Lösungsmitteln mit gleich gutem Erfolg durchgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden im Tottoli'schen Apparat bestimmt. Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden an Kieselgel G nach Stahl , im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 30 : 2,5 : 0,75 1,4 durchgeführt; die Entwicklung erfolgte mit Chlor und Tolidin. Die Struktur der erhaltenen Verbindungen wurde auch durch IR Spektroskopie nachgeprüft.

Beispiel 1 1,3 ,4,5-Tetrahydro-5 -phenyl-7-amino-
2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on a) 4,6 g Palladium-Aktivkohle (10%) werden in 50 ml Äthanol vorhydriert, dann werden der Suspension 17,0 g (39 mMol) 2-(N-Carbobenzoxyglycyl)-amino-5-nitro-benzophenon in 380 ml Äthanol und 9,2 ml Eisessig zugesetzt. Das Hydrieren wird bei atmosphärischem Druck, durch Einleiten von Wasserstoff in das Reaktionsgemisch, über Nacht durchgeführt, dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 14%iger wässriger Ammoniaklösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft.

Es werden als Rückstand 9,8 g rohes 1,3,4,5-Tetrahydro-5 phenyl-7-amino-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 8,4 g reines Produkt (84,7% d. Th.); F. 182-1840C; Rf = 0,49.

Analyse:
C H N
Berechnet 71,2% 6,0% 16,6%
Gefunden 71,3% 5,6% 16,4% b) Es wird nach Absatz a) gearbeitet, mit dem Unterschied, dass man 1,1 g 2-(N-Carbobenzoxyglycyl)-amino-5-nitro- benzophenon und 0,3 g Palladium-Aktivkohle in 40 ml Ätha not als Ausgangsstoffe verwendet und anstatt von Eisessig 0,5 ml cc. Salzsäure zusetzt. Es werden auf diese Weise 0;5 g (78% d. Th.) reines 1,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-7-amino- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on in der im Absatz a) angegebenen Qualität erhalten.

Beispiel 2 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on
Zu einer vorhydrierten Suspension von 0,15 g Palladium Aktivkohle (10%) in 5 ml Methanol wird die Lösung von 1,0 g 2-Carbobenzoxyglycylamino-benzophenon in 20 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise über Nacht hydriert, dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und. das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit je 10 ml 0,4%iger Salzsäure, dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 0,49 g (80,5% d. Th.) rohes 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H
1,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Ein für analytische Zwecke aus Isopropanol umkristallisiertes Muster dieses Produktes schmilzt bei 146-147 C; Rf = 0,10.

Beispiel 3
7-Chlor-5-phenyl-1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-
2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
0,15 g Palladium-Aktivkohle (10%) und 0,15 g Platinoxyd werden in 5 ml Eisessig suspendiert, vorhydriert und dann werden zu dieser Katalysator-Suspension 1,1 g (2,4 mMol) 2 (Carbobenzoxyglycyl-N-methylamino)-5-chlor-benzophenon in 5 ml Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertem peratur und atmosphärischem Druck 5 Stunden hydriert. Am Ende der zweiten Stunde wird noch eine gleiche Menge des obigen Katalysatorgemisches zugesetzt. Nach Beendigung der Hydrierung wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung zum Entfernen der Spuren von Essigsäure mit einer 8 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt.

Die abgetrennte Chloroform-Phase wird getrocknet und zur Trockne verdampft. Als Rückstand werden 0,65 g rohes
Produkt erhalten, dieses wird durch Behandlung mit 2N Salz säure in das Hydrochlorid übergeführt, abfiltriert und mit eine
8 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Es werden auf diese Weise 0,55 g (0,79% d. Th.) 7-Chlor-1 methyl-5-phenyl- 1,3 ,4,5-tetrahydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2- on erhalten. Das aus Isopropanol umkristallisierte reine Produkt schmilzt bei 142-1450C; Rf = 0,15 (Hexan-Eisessig Chloroform 1:1: 8).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen For mell EMI2.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man N-acylierte 2-Aminobenzophenon-Derivate der allgemeinen Formel II EMI2.2 worin X' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Nitrooder Aminogruppe, Y eine durch katalytische Hydrierung abspaltbare Schutzgruppe bedeuten und R die obige Bedeutung hat, unter reduktiver intramolekularer Cyclisierung katalytisch hydriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, zur Herstellung von 1,3 ,4,5-Tetrahydro-7-amino-5-phenyl-2H- 1,4- benzodiazepin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Acylamino-5-nitro- oder -5-amino-benzophenonderivat der allgemeinen Formel II, worin X' eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R und Y die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von organischen Säuren oder Mineralsäuren reduktiv intramolekular cyclisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2 Acylamino-benzophenonderivat der allgemeinen Formel II, worin X' ein Wasserstoffatom bedeutet, R und Y die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, in neutralem Medium reduktiv cyclisiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von 1,3,4,5 ,4,5-Tetrahydro-7-chlor- -chlor-l-methyl-5 -phe- nyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, dadurch gekennzeich net, dass man ein 2-Acylamino-5-chlor-benzophenonderivat der allgemeinen Formel II, worin X' ein Chloratom, R eine Methylgruppe bedeuten und Y die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von organischen Säuren reduktiv intramolekular cyclisiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-Aktivkohle oder einen aus Palladium-Aktivkohle und Platinoxyd bestehenden Mischkatalysator verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, welche eine Carbobenzoxygruppe als abspaltbare Schutzgruppe Y enthalten.