DE2526380C2

DE2526380C2 -

Info

Publication number: DE2526380C2
Application number: DE19752526380
Authority: DE
Inventors: Martin Kalamazoo Mich. Us Gall; Jackson Boling Galesburg Mich. Us Hester Jun.
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-19
Filing date: 1975-06-13
Publication date: 1987-12-17
Also published as: JPS6242910B2; BE830430A; AU8156575A; FR2275467B1; FR2275467A1; DE2526380A1; CA1055490A; GB1475460A; CH613206A5; NL7507295A; GB1475459A; JPS5116695A

Description

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung von substituierten 4H-1,2,4-Triazol- 4-yl-benzophenonderivaten.

Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten 4H-1,2,4- Triazol-4-yl-benzophenonderivate sind neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der bekannten 1-Aminomethyl- 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine brauchbar sind. Diese bekannten Triazolobenzodiazepine sind bekanntlich wirksam als Tranquilizer, angstlösende und antidepressive Mittel.

Aus der DE-OS 21 59 242 ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepinen bekannt, bei dem ein 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin mit einem Halogenessigsäure-orthoester umgesetzt und das erhaltene 1-halogenmethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin sodann mit einem sekundären Amin zur Reaktion gebracht wird.

Aus der AT-PS 2 83 368 ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen bekannt, bei dem ein 2- Aminobenzophenon mit einem Phthalylglycylhalogenid zu einem 2-Phthalylglycylamino-benzophenon umgesetzt und dieses sodann in alkoholischer Lösung mit wäßriger Hydrazinlösung erhitzt wird, wobei unter Abspaltung von Phthalhydrazid der Ringschluß erfolgt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

In den vorstehenden Formeln bedeuten R′ und R″ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen als

den Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methylpiperazino- oder Morpholinorest. Die Ringe A und B können unsubstituiert oder durch 1 oder 2 der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man

1. in einem inerten organischen Lösungsmittel 1 Mol-Äquivalent einer Verbindung der Formel I mit 2 Mol-Äquivalenten α - Phthalimidoacetylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base bei -5 bis +15°C behandelt,
2. die erhaltene Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 80 bis 125°C mit einer halogenierten Essigsäure behandelt und
3. die erhaltene Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 25 bis 100°C mit einem substituierten Methylenammoniumhalogenid der Formel worin R′, R″ oder die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hal Chlor oder Brom bezeichnet, behandelt.

Die letzte Stufe dieses Verfahrens ist überraschend, da die Reaktion des Zwischenproduktes III unter wäßrigen Reaktionsbedingungen der Mannich-Reaktion die Phthalimido-Schutzgruppe zerstören würde und daher die direkte Einführung der Dialkylaminomethylgruppe bzw. der anderen substituierten Aminomethylgruppe mit Hilfe des substituierten Methylenammoniumhalogenids der angegebenen Formel nicht zu erwarten war.

Einige der Ausgangsverbindungen der Formel I wurden bereits von Derieg et al., J. Org. Chem. 36, 785 (1971) beschrieben. Andere substituierte Verbindungen der Formel I können nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung bekannter und verfügbarer substituierter 2-Aminobenzophenone VI hergestellt werden:

In den vorstehenden Formeln sind die Ringe A und B unsubstituiert oder wie vorstehend beschrieben substituiert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart einer organischen Base suspendiert. Zu dieser Suspension wird α -Phthalimidoacetylchlorid oder -bromid (C. Ainsworth et al., J.Am.Chem.Soc. 76, 5651 [1954]) zugesetzt. Die Temperatur während der Reaktion liegt bei -5 bis 15°C. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Stickstoffatmosphäre mit 2 bis 2,5 Mol-Äquivalenten Pyridin als Base, und eine ähnliche Menge α -Phthalimidoacetylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel wird im Verlauf von ½ bis 3 Stunden zugetropft. Nachdem der Zusatz des Reagens beendet ist, wird das Gemisch ½ bis 2 Stunden bei -5 bis 15°C und schließlich 1 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur (22 bis 28°C) stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt II in konventioneller Weise isoliert, das heißt durch Zusatz von Wasser und Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid. Das Produkt wird in konventioneller Weise gereinigt, im allgemeinen durch Kristallisation.

Die Verbindung der Formel II wird in eine Verbindung III überführt, indem man eine Lösung der Verbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 80 und 125°C mit einer halogenierten Essigsäure, zum Beispiel Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Monofluoressigsäure, Difluoressigsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt, wobei Trifluoressigsäure bevorzugt wird. Man arbeitet in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung der der Verbindung II mit der Trifluoressigsäure ½ bis 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das Produkt III in konventioneller Weise isoliert und gereinigt durch Einengen des Reaktionsgemischs, Zusatz von Wasser, Neutralisieren der Säure, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Chromatographie und/oder Kristallisieren.

Die Verbindung III wird in die Verbindung IV überführt, indem man die Verbindung der Formel III mit einem substituierten Methylenammoniumhalogenid umsetzt, das nach H. Bohme et al., Chem. Ber. 93, 1305 (1960) oder J. Schreiber et al., Angew. Chem., int. Ausgabe 10, 330 (1971) hergestellt worden ist. Anstelle der vorgängigen Herstellung und dem Zusatz zur Reaktion kann das Dialkylmethylenammoniumhalogenid auch in situ zubereitet werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform dieser Reaktion wird ein N,N,N′,N′-Tetraalkyldiaminomethan in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethyl- oder Diäthylacetamid oder dergleichen bei -5 bis 15°C in Stickstoffatmosphäre mit einem Acylhalogenid, gewöhnlich Acetylchlorid, behandelt. Dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur (ca. 25°C) erwärmen, anschließend läßt man ½ bis 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zu diesem Gemisch wird die Verbindung III zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 10 bis 48 Stunden bei Temperaturen zwischen 25 und 100°C reagieren läßt. Anschließend wird das Gemisch in Wasser gegossen und neutralisiert und das ausgefällte Produkt IV wird isoliert. Es wird in konventioneller Weise, zum Beispiel durch Umkristallisieren oder Chromatographieren, gereinigt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt Verbindungen der folgenden allgemeinen Forme IVA hergestellt:

worin R′₀ und R″₀ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R₂ Wasserstoff, Fluor oder - chlor und R₃ Wasserstoff oder Fluor, falls R₂ ebenfalls Fluor bedeutet, darstellen. Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest. Besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel IVB hergestellt:

worin R′₁ und R′₂ Wasserstoff oder Chlor bedeuten.

Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten 4H-1,2,4-Triazol- 4-yl-benzophenonderivate der allgemeinen Formel IV können in bekannte 1-Aminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazole-[4,3-a][1,4]- benzodiazepine der folgenden allgemeinen Formel V

überführt werden durch Behandlung mit Hydrazin, gewöhnlich als Hydrat, in einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen zwischen 25 und 100°C. Anstelle des Hydrazins können auch Methylamin, Äthylamin, Propylamin oder Butylamin und Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1 1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-[[N-(2-benzoyl- 4-chlorphenyl)-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]- methylen]-hydrazid

Ein Gemisch aus 2,74 g (0,01 Mol) 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro- 4-hydroxy-4-phenylchinazolin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gekühlt und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 1,77 ml (1,22 Mol) Pyridin behandelt. Zu diesem Gemisch wird dann im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 4,92 g (0,22 Mol) α -Phthalimidoacetylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde im Eisbad und 4 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert, abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 5,36 g 1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-[[N-(2-benzoyl-4- chlorphenyl)-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]-methylen]-hydrazid vom F. 167-172,5°C (Zersetzung) erhält. Eine zweite Fraktion von 0,517 g vom F. 164,5-172,5°C (Zersetzung) wird beim Einengen des Äthylacetat-Filtrats erhalten. Die Analysenprobe wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, F. 196,5- 198,5°C.

Anal. Ber. für C₃₄H₂₂ClN₅O₇:

C: 63,02; H: 3,42; Cl: 5,47; N: 10,81. Gef.:C: 63,10; H: 3,59: Cl: 5,50; N: 10,97.

Claims

Verfahren zur Herstellung von substituierten 4H-1,2,4-Triazol- 4-yl-benzophenonderivaten der allgemeinen Formel IV worin R′ und R″ einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder als den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bedeuten und worin die Ringe A und B unsubstituiert oder durch 1 oder 2 der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (1) in einem inerten organischen Lösungsmittel 1 Mol- Äquivalent einer Verbindung der Formel I: worin die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit 2 Mol-Äquivalenten α -Phthalimidoacetylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base bei -5 bis +15°C behandelt,
- (2) die erhaltene Verbindung der Formel II worin A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 80 bis 125°C mit einer halogenierten Essigsäure behandelt und
- (3) die erhaltene Verbindung der Formel III: worin die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 25 bis 100°C mit einem substituierten Methylenammoniumhalogenid der Formel worin R′, R″ oder die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hal Chlor oder Brom bezeichnet, behandelt.