PL70872B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych 1, 3,4, 5—czterowodoro—2H—I,4—benzodiazepinonu—2 Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych 1, 3, 4, 5-czterowodoro-2H-l, 4—benzodiazepinonu—2.Pochodne czterowodorobenzodiazepinonu—2 charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi i dzialaja uspakajajaco oraz usmierzajaco, przy czym moga byc równiez stosowane jako wazne produkty pos¬ rednie do wytwarzania szeregu pochodnych dwuwodorobenzodiazepinonu—2, uzyskiwanych np. droga utlenienia czterowodorobenzodiazepinonu—2. Znane sa rózne sposoby wytwarzania pochodnych czterowodorobenzodiaze¬ pinonu—2 i tak np. wedlug angielskiego opisu patentowego nr 1 037 375 mozna wytwarzac czterowodoro—1, 4—benzodiazepinon—2 z odpowiednich pochodnych N—benzohydryloglicyny lub np. wedlug niemieckiego opisu wylozeniowego (DAS nr 1 199 776) odpowiednie pochodne czterowodorowe mozna otrzymac przez katalitycz¬ ne uwodornienie pochodnych dwuwodoro—1, 4—benzodiazepinonu-2. Znany jest równiez sposób wytwarzania zwiazkowi, 3, 4, 5—czterowodoro—2H—1, 4—benzodiazepinonu—2 z wegierskiego patentowego opisu nr 155251, wedlug którego pochodne beznhydrolu przeksztalca sie w zadany produkt koncowy przez selektyw¬ ne N-acylowanie i nastepne uwodornienie.Wiadomo jest równiez, ze w przypadku wytwarzania 1, 4-benzodiazepiny przez zamkniecie pierscienia reakcje zamykania pierscienia prowadzi sie przy wartosciach pH wyzszych od 7,0 (G.A. Archer i R.H. Sternbach, Chem. Rev. 68, 747,1968). Wedlug danych literaturowych (por, A. Stempel i F.W.Landgraf, J.Org.Chem. 27, 4675, 1962) selektywne usuwanie grupy karbobenzoksylowej z pochodnych 2-aminobenzofenonu, acylowanych karbobenzoksyaminokwasami mozna przeprowadzic tylko za pomoca kwasu bromowodorowego, poniewaz przy katalitycznym uwodarnianiu tego rodzaju zwiazków w kwasnym srodowisku w obecnosci palladu na weglu aktywnym, równoczesnie z odszczepieniem grupy karbobenzoksylowej ulega równiez redukcji grupa karbo- nylowa benzofenonu.Obecnie stwierdzono, ze przy katalitycznym uwodornieniu pochodnych N-glicylamidobenzofenonu, pro¬ wadzonym w odpowiednich warunkach reakcji, nastepuje redukcyjna, miedzyczasteczkowa cyklizacja i uzyskuje sie pochodne czterowodorobenzodiazepinonu-2. Taknp. w przypadku pochodnych podstawionych w pierscie¬ niu grupa nitrowa powyzsza redukcyjna cyklizacja nastepuje w obecnosci kwasów nieorganicznych lub organicz-2 70 872 nych z wydajnoscia ponad 80%. Pochodne 2-glicylamidobenzofenonu podstawione w pierscieniu atomem chlo¬ rowca mozna cyklizowac przez katalityczne uwodornienie w obecnosci kwasu octowego a odpowiednie zwiazki niepodstawione w pierscieniu takze i w srodowisku obojetnym.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wytwarzania pochodnych 1, 3, 4, 5-czterowodoro-2H-l, 4—benzodiazepinonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe aminowa polegajacy na tym, ze katalitycznie uwadarnia sie N-acylowane pochodne 2—aminobenzofenonu o wzorze ogólnym 2, w którym X' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo tez grupe nitrowa lub aminowa, zasY oznacza grupe zabezpieczajaca, dajaca sie odszczepic przez katalityczne uwodornienie a R ma wyzej podane znaczenie.W wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku pochodnych czterowodoro-1,4—benzodiazepinu o wzorze ogólnym 1 symbol R oznacza korzystnie atom wodoru, moze jednak równiez oznaczac rodnik metylowy lub inny rodnik alkilowy o nie wiecej jak 4 atomach wegla, a symbol X moze oznaczac zarówno atom chlorowca, grupe aminowa jak i atom wodoru. Zwiazki o wzorze 1, w których X oznacza grupe aminowa sa produktami nowymi, dotychczas nie opisanymi w literaturze. Jako substraty szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym symbol Y oznacza grupe zabezpieczajaca dajaca sie odszczepiac przez katalityczne uwodornie¬ nie, taka jak grupa karbobenzoksylowa, jednakze moze nia byc równiez dowolna inna grupa zabezpieczajaca typu uretanpwego. Jesli w tego rodzaju zwiazkach symbol X oznacza grupe nitrowa, wówczas przy katalitycznym uwodornieniu grupa ta równiez ulega redukcji; szczególnie korzystny jest taki sposób postepowania, w którym zwiazki o wzorze ogólnym 2 (zwlaszcza X oznacza grupe — N02) uwadarnia sie w roztworze etanolowym w obecnosci kwasu octowego i palladu na weglu aktywnym, przez co odszczepienie grupy zabezpieczajacej oraz zamkniecie pierscienia przeprowadzone zostaje w jednym etapie. Produkt koncowy wyodrebnia sie bardzo pro¬ sto, a mianowicie po odsaczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci a pozostalosc poddaje sie krystalizacji np. z benzenu. Na ogól juz po jednorazowej krystalizacji otrzymuje sie produkt chromatograficznie czysty. W przypadku zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe nitrowa, mozna przeprowadzac redukcyjna cyklizacje z równie dobrym wynikiem zarówno w czystym kwasie octowym lub w rozcienczonych kwasach nieorganicznych jak i w rozpuszczalnikach organicznych w obecnosci kwasów nieorganicznych.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej podane przyklady, w których podano temperature topnienia oznaczona w aparacie Tottoli. Badania przeprowadzone metoda chromatografii cienkowarstwowej wykonano na zelu krzemionkowym G wytworzonym wedlug Stahla, w ukladzie: octan etylu- pirydyna - lodowaty kwas octowy — woda (30 : 2,5 : 0,75 : 1,4). Rozwijanie przeprowadzano chlorem i tolidyna. Budowe otrzymywanych zwiazków potwierdzono za pomoca spektrofotometrycznego kreslenia widma w podczerwieni.Przyklad I. 1,3,4,5-czterowodoro—5-fenylo-7-amino-2H—1,4—benzodiazepinon—2 a) 4,6 g palladu na weglu aktywnym (10%) uwadarnia sie wstepnie w 50 ml etanolu, a potem dodaje sie zawiesine 17,0 g (39 mM) 2-(N-karbobenzoksyglicylo)-amino-5-nitrobenzofenonu w 380 ml etanolu i 9,2 ml lodowatego kwasu octowego. Uwadarnianie prowadzi sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu kilkunastu godzin przez wprowadzanie wodoru do mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie mieszanine reakcyjna odsacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml chloro¬ formu i otrzymany roztwór przemywa 14% wodnym roztworem amoniaku a nastepnie woda, po czym suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 9,8 g surowego 1,3,4,5-cztero¬ wodoro—5-fenylo-7—amino—2H-1,4—benzodiazepinonu—2. Po krystalizacji z benzenu uzyskuje sie 8,4 g czystego produktu (84,7% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 182 - 184°C; Rf = 0,49.Analiza Obliczono: C71,2% H6,0% N 16,6% znaleziono: C71,3% h 5,6% N 16,4% b) Postepuje sie tak jak w punkcie a) ale z ta róznica, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 1,1 g 2-(N-karbobenzoksyglicylo)-amino-5-nitrobenzofenonu i 0,3 g palladu na weglu aktywnym w 40 ml etanolu a zamiast lodowatego kwasu octowego dodaje sie 0,6 ml kwasu solnego. Uzyskuje sie w ten sposób 0,5 g (78% wydajnosci teoretycznej) czystego l,3,4,5-czterowodoro-5-fenylo-7-amino-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 o jakosci podanej w punkcie a).Przyklad II. 5-fenylo-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2. Do wstepnie uwodo- ^ rnionej zawiesiny 0,15 g palladu na weglu aktywnym (10%) w 5 ml metanolu dodaje sie roztwór 1,0 g 2-karbo- benzoksyglicylaminobenzofenonu w 20 ml metanolu. Mieszanine uwadarnia sie w ciagu kilkunastu godzin spo¬ sobem, podanym w przykladzie I a nastepnie mieszanine reakcyjna odsacza sie, a przesacz odparowuje do su¬ chosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i przemywa 10 ml porcjami 0,4% kwasu solnego, a nastepnie woda# az do odczynu obojetnego, po czym poddaje suszeniu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje3 70 872 sie 0,49 g (80,5% wydajnosci teoretycznej) surowego 5-fenylo-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzo- diazepinonu-2. Próbka tego produktu, przekrystalizowana z izopropanolu dla celów analitycznych miala tempe¬ rature topnienia 146 - 147°C; Rf = 0,10.P rzyklad III. 7-chloro-5-fenylo-l-metylo-l,3,4,5-czterowodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2.W 5 ml lodowatego kwasu octowego wytwarza sie zawiesine z 0,15 g palladu na weglu aktywnym (10%) i 0,15 g tlenku platynowego, po czym poddaje wstepnemu uwodornieniu, a nastepnie dodaje 1,1 g (2,4 mM) 2—(karbo- benzoksyglicylo-N-metyloamino)—5-chlorobenzofenonu w 5 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna uwodarnia sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym, przy czym przy koncu drugiej godziny uwodarniania dodaje sie jeszcze taka sama ilosc powyzszej mieszaniny katalizatora.Po zakonczeniu uwodarniania mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz odparowuje do suchosci, pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i roztwór wytrzasa z 8%, wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego (w celu usuniecia sladów kwasu octowego). Oddzielna faze chloroformowa suszy sie i odparowuje do suchosci. Jako pozostalosc otrzymuje sie 0,65 g surowego produktu, który dzialaniem (2N) kwasu solnego przeprowadza sie w chlorowodorek, przesacza i traktuje 8% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. W ten sposób otrzy¬ muje sie 0,55 g (0,79% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-l,3,4,5-cztero- wodoro—2H-1,4—benzodiazepinonu—2. Przekrystalizowany z izopropanolu czysty produkt ma temperature topnienia 142 - 145°C. Rf = 0,15 (heksan—lodowaty kwas octowy—chloroform 1:1:8). PL PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,3,4,5—czterowodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla a X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe aminowa, znamienny tym, ze poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu N—acylowane pochodne 2-aminobenzofenonu o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo tez grupe nitrowa lub aminowa, zas Y oznacza grupe zabezpieczajaca, dajaca sie odszczepic przez katalityczne uwodornienie, a R ma wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 wytwarzania l,3,4,5-czterowodoro-7-amino—5—fenylo—2H—1,4—benzodia¬ zepinonu—2, znamienny tym, ze pochodna 2-acyloamino—5—nitro— lub 2—acyloamino—5—aminobenzofenonu o ogólnym wzorze 2, w którym X' oznacza grupe nitrowa lub aminowa, zas R i Y maja znaczenie, podane w zastrz. 1 poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w obecnosci kwasów organicznych lub nieorganicznych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1,3,4,5—czterowodoro—5—fe¬ nylo—2H—1,4—benzodiazepinonu—2, pochodna 2—acyloaminobenzofenonu o ogólnym wzorze 2 (w którym X' oznacza atom wodoru a R i Y maja znaczenie podane w zastrzezeniu 1) poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w srodowisku obojetnym.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1,3,4,5—czterowodoro—7—chlo¬ ro— 1 —metylo—5-fenylo-2H— 1,4—benzodiazepinonu—2, pochodna 2—acyloamino—5—chlorobenzofenonu o ogólnym wzorze 2, w którym X' oznacza atom chloru, R oznacza rodnik metylowy a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w obecnosci kwasów organicznych.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na weglu aktywnym ewentualnie w mieszaninie z tlenkiem platyny.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalników.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze stosuje sie substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, które jako odszczepialna grupe zabezpieczajaca Y zawieraja grupe karbobenzoksylowa.KI. 12p, 10/01 70872 MKP C07d 53/06 CH—NH I C6H5 WZdR 1 —CO—CH2—NH—Y Prac. Poligraf. UPPRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL