DK141604B - Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141604B DK141604B DK372871AA DK372871A DK141604B DK 141604 B DK141604 B DK 141604B DK 372871A A DK372871A A DK 372871AA DK 372871 A DK372871 A DK 372871A DK 141604 B DK141604 B DK 141604B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- derivatives
- benzodiazepin
- amino
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
( I ***»' i \Ra/ (11) FREMUEGGELSESSKRIFr 141604 DANMARK <«> Intel,’ 0 07 0,243/28 «(21) Ansøgning nr. 272Q/71 (22) IncHsverst dsn 29· Jul. 1971 (23) Løbsdag 29· Jul. 1971 (44) Ansøgningen fremlagt og . q.
fremlaggelsessfcrlftst offenaggjort dsn 0· Π®*) lyoU
DI REKTORATET FOR ^ ^
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°> 1^^0,, HI
(71) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT, Budapest X., Gyoemroei ut 21, HU, (72) Opfinder: La Job Klsfaludy, Budapest II, Riado u. 6/a, HU: Istvan Lza= kolczay, Budapest HI, Dereglye u. 4, HU: Juliana Roehricht, Budapest VII, Majakovszki j u. 105, HU: Ferenc Korenczki, Budapest X, Halom u. 35/t, HU.
(74) Fuldmegtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønning.
(64) Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodia* zepin-2-on-derivater.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on-derivater med den almene formel
R
r^X-"N-cv
x-h (Γ Λ I
CH-NH"^ C6H5 hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer 141604 og X er hydrogen, halogen eller amino.
Det er kendt, at tetrahydro-benzodiazepin-2-on-derivater er værdifulde beroligende og sedativt virkende forbindelser og endvidere er vigtige mellemprodukter ved fremstilling af dihydro-benzodiazepin-2-on-derivater ved oxydation. Fra litteraturen kendes forskellige fremgangsmåder til fremstilling af tetrahydro-benzodiazepin-2-on-derivater. Ifølge GB-PS 1.037.375 omdannes N-benzhydrylglycin-derivater ved varmebehandling i de tilsvarende tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater. Ifølge DE-AS 1 199 776 vindes tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater ved katalytisk hydrogenering af dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater. I HU-PS 155 251 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-forbindelser, hvor man ud fra benzhydrolderivater, ved selektiv N-acylering og efterfølgende hydrogenering vinder det ønskede slutprodukt.
Fra DK-PS 107.168 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af 5-aryl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-oner ved omsætning af en 2-karbobenzoxyglycylamido-benzofenon i nærværelse af eddikesyre med et hydrogenhalogenid, hvorefter den vundne 2-glycylamido-benzofenon ved vandfraspaltning ringsluttes til den ønskede forbindelse i neutralt eller alkalisk medium.
Fra DK-PS 118.953 er det kendt at fremstille 1,3,4,5-tetra-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-oner ved omsætning af et 2-amino-benzhydrolderivat og en beskyttet aminosyre, hvorefter beskyttelsesgruppen fraspaltes fra det dannede benzhydrolderivat og hydroxylgruppen eventuelt udskiftes med et halogenatom, hvorefter den vundne forbindelse, især et 2-substitueret benzhydryl-halogenid, ringsluttes i alkalisk medium.
Fra de ovennævnte danske patentskrifter samt desuden fra G.A. Archer og R.H. Sternbach, Chem. Rev. 68, 747, 1968, er det således kendt at 1,4-benzodiazepiner fremstilles ved ringslutning ved en pH-værdi på over 7. Ifølge litteraturen (se A. Stempel und F.W. Landgraf, J. Org. Chem. 27, 4675, 1962) kan endvidere den selektive fjernelse af karbobenzoxygruppen af med karbobenzoxy-aminosyrer acylerede 2-amino-benzofenon-derivater kun udføres ved behandling med brombrintesyre. Ved katalytisk hydrogenering af disse forbindelser i surt medium i nærværelse af palladium-aktiv kul reduceres benzofenons karbonylgruppe samtidig med fraspaltning af karbobenzoxygruppen.
Det var således ikke, ifølge dette litteratursted, muligt 3 141604 at gennemføre en ringslutning ved reduktion i surt medium, idet der tværtimod optrådte bireaktioner, som gjorde ringslutningen umulig.
Det har nu overraskende vist sig, at der sker reduktiv intra-molekylær ringslutning ved katalytisk hydrogenering af 2-(N-karbo-benzoxyglycyl)-amino-benzofenonderivater med den almene formel
R
✓Tss^^N-C0-CH2-NH-C0-0-CH2-C6H5
X·-C |T II
-CO-C6H5 hvor X' er hydrogen, halogen, nitro eller amino og R har den ovenfor angivne betydning, i surt medium i nærværelse af palladium og/eller platinoxyd som katalysator, under dannelse af et l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivat med den almene formel I, idet der sker fraspaltning af karbobenzoxybe-skyttelsesgruppen samtidig med ringslutningsreaktionen. Ved anvendelse af en udgangsforbindelse, med formel II, hvor X' er en nitrogruppe, kan denne reduktive ringslutning foregå i en mineralsyre eller i en organisk syre med opnåelse af udbytter på over 80 vægt%. Ringslutning af forbindelser med formel II, hvor X' er halogen kan med fordel gennemføres i eddikesyre.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
I de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede tetrahydro-l,4-benzodiazepin-derivater med den almene formel I er R fortrinsvis hydrogen. Forbindelser med den almene formel I, hvor X er en aminogruppe, er hidtil ukendte.
I forbindelserne med den almene formel II er karbobenzoxy-gruppen en ved den katalytiske hydrogenering fraspaltelig beskyttelsesgruppe. Hvis der befinder sig en nitrogruppe i X1-stillingen i disse forbindelser, vil denne ligeledes reduceres ved den katalytiske hydrogenering.
Med særlig fordel hydrogeneres forbindelserne med den almene formel II, især hvis X' = N02~, i ætanolisk opløsning i nærværelse af eddikesyre og palladium på aktiv kul.
Isoleringen af slutproduktet sker på meget simpel måde:
Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes filtratet under nedsat tryk til tørhed, og remanensen omkrystalliseres, fx ud fra benzen. I almindelighed kan der allerede ved en enkelt omkrystallisation vindes et kromatografisk rent produkt.
4 14160Λ
Den reduktive ringslutning af forbindelserne med den almene formel II, hvor X' er en nitrogruppe, kan udføres både i ren eddikesyre eller i fortyndet mineralsyre og i nærværelse af mineralsyre i organiske opløsningsmidler med samme gode resultat.
Forbindelser med formel I, hvor X er en 7-aminogruppe, kan fremstilles ud fra det tilsvarende 2-acylamino-5-nitro- eller -5-amino-benzofenonderivat, idet der som syre kan anvendes såvel organiske syrer som mineralsyrer.
Til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor X er 7-klor og R er metyl foretages den katalytiske ringslutning med fordel i nærværelse af en organisk syre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres med fordel i et opløsningsmiddel. Som katalysator anvendes fx palladium på aktivt kul eller en blandingskatalysator af palladium på aktivt kul og platinoxyd.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere ved hjælp af et antal udføreiseseksempler. De i eksemplerne angivne smeltepunkter bestemmes ved hjælp af Tottolis apparat. De tyndtlagskromatografiske undersøgelser udføres på "kiselgel G efter Stahl" i systemet bestående af eddikesyreester-pyridin-iseddike-vand i forholdet 30:2,5:0,76:1,4. Fremkaldelsen Sker med klor og tolidin. De fremstillede forbindelsers struktur efterprøves ved IR-spektroskopi.
Eksempel 1 1,3,4,5-Tetrahydro-5-fenyl-7-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
a) 4,6 g palladium-aktivt kul (10 vægt%) forhydrogeneres i 50 ml ætanol, hvorpå en suspension bestående af 17,0 g (39 mmol) 2-(N-karbobenzoxyglycyl)-amino-5-nitro-benzofenon i 380 ml ætanol og 9,2 ml iseddike tilsættes. Hydrogeneringen udføres ved atmosfæretryk ved tilledning af hydrogen til reaktionsblandingen natten over, hvorefter reaktionsblandingen frafiltreres og filtratet inddampes under nedsat tryk til tørhed. Remanensen opløses i 500 ml kloroform, opløsningen vaskes med 14% vandig ammoniak-opløsning og derpå med vand og tørres og inddampes under formindsket tryk. Der vindes 9,8 g råt 1,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl- 7-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som remanens. Efter omkrystallisation ud fra benzen vindes 8,4 g rent produkt (84,7 vægt% af det teoretiske udbytte); smp. 182-184°C; R^ = 0,49.
5 141604
Beregnet: C 71,2 H 6,0 N 16,6
Fundet: 71,3 5,6 16,4% b) Man går frem som beskrevet under afsnit a), Idet der dog anvendes 1,1 g 2-(N-karbobenzoxyglycyl)-aminp-5-nitro-benzofenon og 0,3 g palladium-aktivt kul i 40 ml ætanol, og i stedet for iseddike tilsættes 0,5 ml saltsyre. På denne måde vindes 0,5 g (78% af det teoretiske udbytte) rent l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl- 7-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-on af samme kvalitet som den, der blev opnået ved anvendelse af metode a).
Eksempel 2 7-Klor-5-fenyl-l~metyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on.____ 0,15 g palladium-aktiv kul (10 vægt%) og 0,15 g platinoxyd suspenderes i 5 ml iseddike og forhydrogeneres, hvorpå der til denne katalysator-suspension sættes 1,1 g (2,4 mmol) 2-(karbo-benzoxyglycyl-N-metylamino)-5-klor-benzofenon i 5 ml iseddike. Blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur og ved atmosfæretryk i 5 timer. Efter to timers forløb tilsættes yderligere samme mængde af ovennævnte katalysatorblanding. Efter hydrogeneringens afslutning filtreres blandingen fra og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i kloroform, og opløsningen udrystes ved fjernelse af spor af eddikesyre med en 8% vandig natrium-bikarbonatopløsning. Den adskilte kloroformfase tørres og inddampes til tørhed. Som remanens vindes 0,65 g råt produkt, som ved behandling med 2N saltsyre omdannes til hydrokloridet, fra-filtreres og behandles med en 8% vandig natriumbikarbonatop-løsning. På denne måde vindes 0,55 g (79 vægt% af det teoretiske udbytte) 7-klor-l-metyl-5-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on. Det ud fra isopropanol omkrystalliserede rene produkt smelter ved 142-145°C; Rf = 0,15 (hexan-iseddike-kloroform 1:1:8).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000403 | 1970-07-30 | ||
| HURI000403 | 1970-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141604B true DK141604B (da) | 1980-05-05 |
| DK141604C DK141604C (da) | 1980-10-06 |
Family
ID=11000846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK372871AA DK141604B (da) | 1970-07-30 | 1971-07-29 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5432792B1 (da) |
| AT (1) | AT311356B (da) |
| CH (1) | CH558370A (da) |
| CS (1) | CS171708B2 (da) |
| DK (1) | DK141604B (da) |
| ES (1) | ES393521A1 (da) |
| NL (1) | NL7110356A (da) |
| PL (1) | PL70872B1 (da) |
| SE (1) | SE385888B (da) |
| SU (1) | SU461503A3 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187262B (en) * | 1979-08-16 | 1985-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-ones |
-
1971
- 1971-07-20 CH CH1068871A patent/CH558370A/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-22 ES ES393521A patent/ES393521A1/es not_active Expired
- 1971-07-26 CS CS5453A patent/CS171708B2/cs unknown
- 1971-07-27 NL NL7110356A patent/NL7110356A/xx unknown
- 1971-07-27 AT AT654571A patent/AT311356B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-28 PL PL1971149707A patent/PL70872B1/pl unknown
- 1971-07-28 SE SE7109699A patent/SE385888B/xx unknown
- 1971-07-29 DK DK372871AA patent/DK141604B/da unknown
- 1971-07-29 JP JP5711071A patent/JPS5432792B1/ja active Pending
- 1971-07-29 SU SU1688515A patent/SU461503A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK141604C (da) | 1980-10-06 |
| PL70872B1 (da) | 1974-04-30 |
| JPS5432792B1 (da) | 1979-10-16 |
| ES393521A1 (es) | 1973-08-16 |
| SU461503A3 (ru) | 1975-02-25 |
| CH558370A (de) | 1975-01-31 |
| SE385888B (sv) | 1976-07-26 |
| CS171708B2 (da) | 1976-10-29 |
| AT311356B (de) | 1973-11-12 |
| NL7110356A (da) | 1972-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2057504C (en) | Process for preparing new n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid addition salts and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| Snider et al. | Synthesis of circumdatin F and sclerotigenin. Use of the 2-nitrobenzyl group for protection of a diketopiperazine amide; synthesis of ent-fumiquinazoline G | |
| Archer et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. XVI. 1 Synthesis and transformations of 5-phenyl-1, 4-benzodiazepine-2-thiones | |
| US6201118B1 (en) | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor | |
| DE2609486A1 (de) | Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| SE449098B (sv) | Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat | |
| Steinman et al. | 1-Poly (fluoroalkyl) benzodiazepines | |
| Deniau et al. | Synthesis of 3-alkyl-1-isoindolinones by alkylation of a benzotriazolyl substituted N-dimethylamino-phthalimidine | |
| DK141604B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivater. | |
| US3457266A (en) | 1,2 dihydro 4-isoquinolones is provided | |
| HRP960065A2 (en) | 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. XLIV. Formation of isoindoles by the ring contraction of 1-alkyl-1, 4-benzodiazepines | |
| US3579502A (en) | Process for preparing tetrahydro(2,1-d)-benzo(f)(1,4) - diazepin - 6(7h)- ones and intermediates | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| NO165419B (no) | Innretning for laasing og frigjoering av gjenstander beregnet for offentlig bruk, saasom bagasjetraller. | |
| US3413346A (en) | 2-(2-haloethylamino)-5-halo-benzophenones | |
| US4021421A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| Nagarajan et al. | Synthesis and reactions of 4, 6, 7, 8-tetrahydro-5 (1H)-cinnolinones | |
| US3926952A (en) | 1,4-Benzodiazepin-2-ones and their synthesis | |
| NO121040B (da) | ||
| SU309516A1 (da) | ||
| US4048176A (en) | 2-(3-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-acetamidoxime dihydrochloride | |
| US3501498A (en) | Nitro- and amino-substituted 1-p-chlorobenzyl-2-methyl-3-indolylacetic acids |