DE69219379T2 - Beta-carbolinderivate, Ligande für Benzodiazepinrezeptoren mit agonistischer Inverse und Benzodiazepinantasonistische Wirkungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Beta-carbolinderivate, Ligande für Benzodiazepinrezeptoren mit agonistischer Inverse und Benzodiazepinantasonistische Wirkungen und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE69219379T2
DE69219379T2 DE69219379T DE69219379T DE69219379T2 DE 69219379 T2 DE69219379 T2 DE 69219379T2 DE 69219379 T DE69219379 T DE 69219379T DE 69219379 T DE69219379 T DE 69219379T DE 69219379 T2 DE69219379 T2 DE 69219379T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
formula
compounds
compounds according
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69219379T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69219379D1 (de
Inventor
Robert Dodd
Gilbert Dorey
Laurent Dubois
Pierre Potier
De Carvalho Lia Prado
Jean Rossier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of DE69219379D1 publication Critical patent/DE69219379D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69219379T2 publication Critical patent/DE69219379T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die von den β- Carbolin-Liganden des Rezeptors für Benzodiazepine abgeleitet sind, die eine inverse agonistische und antagonistische Wirkung gegenüber Benzodiazepinen aufweisen, und auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Sie betrifft außerdem die Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und die neuen Verbindungen, die gegebenenfalls zur Durchführung dieser Herstellungsverfahren verwendbar sind.
  • Die 1,4-Benzodiazepine (z.B. das Valium) stellen eine Klasse von Arzneimitteln dar, die häufig verschrieben werden wegen ihrer anxiolytischen, antikonvulsiven, hypnotisch-sedativen und muskelrelaxierenden Aktivitäten. Der Wirkungsmechanismus der Benzodiazepine war lange Zeit verkannt bis zum Nachweis der für diese Moleküle spezifischen Fixierungsstellen (oder "Rezeptoren") auf den neuronalen Membranen des Zentralnervensystems. Die physiologische Bedeutung dieser Rezeptoren wurde nachgewiesen durch die Existenz einer guten Korrelation zwischen dem Wert der Affinität der verschiedenen Benzodiazepine gegenüber dem Rezeptor (bestimmt durch Verdrängung eines radioaktiven Benzodiazepins) einerseits und ihrer therapeutischen Wirksamkeit andererseits.
  • Es wurde auch gefunden, daß bestimmte β-Carboline sich als Agonisten gegenüber dem Rezeptor und den Benzodiazepinen verhalten. Dies gilt beispielsweise für das Abecarnil, das in den Schering-Laboratorien als Anxiolytikum entwickelt wurde und derzeit klinisch erprobt wird: Abecarnil
  • Andere verwandte β-Carboline, z.B. ZK 93423 und ZK 91296, weisen ebenfalls in vivo Eigenschaften auf, die analog zu denjenigen von Diazepam sind (anxiolytische, antikonvulsive und dgl. Eigenschaften).
  • Auf der Suche nach einem endogenen Liganden des Rezeptors für Benzodiazepine haben Braestrup et al. ("Proc. Natl. Acad. Sci.", USA, 77, 2288-2292, 1980) ein Molekül nachgewiesen, den Ethylester der β-Carbolin-3- carbonsäure (β-CCE), der aus Human-Urin extrahiert wurde, der mit einer sehr guten Affinität gegenüber den zentralen Rezeptoren für Benzodiazepine daran fixiert wird (Cl&sub5;&sub0; = 4 nM, in vitro, Ratten-Gehirn). Dagegen weist β-CCE in vivo pharmakologische Effekte auf, die entgegengesetzt zu denjenigen der Benzodiazepine sind. So ist β-CCE bei der Maus pro-konvulsiv, d.h. es erleichtert die Konvulsionen, die durch andere Agentien wie Pentylentetrazol hervorgerufen werden.
  • Der Ausdruck "inverser Agonist" wird hier verwendet für die Bezeichnung dieser Liganden des Rezeptors für Benzodiazepine, die Aktivitäten aufweisen, die vollständig oder teilweise entgegengesetzt zu denjenigen der Benzodiazepine sind.
  • Die therapeutischen Vorteile der β-Carboline liegen auf mehreren Gebieten. So waren die Erfinder der vorliegenden Erfindung die ersten, die gezeigt haben, daß solche Moleküle (z.B. das nachstehend angegebene β-CCM)
  • die inverse Agonisten des Rezeptors für Benzodiazepine sind, eine positive Wirkung auf das Lern- und Erinnerungsvermögen haben (Venault et al., "Nature", 321, 864-866,1986). Obgleich β-CCM beim Menschen nicht getestet werden konnte wegen seiner starken Nebenwirkungen, die auf seine stark konvulsive Aktivität zurückzuführen sind, haben andere Analoga (z.B. ZK 93426) gezeigt, daß sie geeignet sind zur Verbesserung der Lernfähigkeit und zur Einprägung von Informationen beim Menschen (Duka et al., "Psychopharmacology", 93, 421-427,1987):
  • Es wurden auch bereits β-Carboline beschrieben, die einen γ- oder δ- Lacton- oder γ- oder δ-Lactam-Ring aufweisen. Diese Verbindungen weisen eine mittlere Affinität für den Rezeptor der Benzodiazepine auf (G. Neef et al., "J. Chem. Soc. Chem. Comm" 366,1982, und G. Neef et al. "Heterocycles", 20 1295-1312,1983).
  • Weitere Heteroaryl-oxy-β-carbolin-Derivate, die als Arzneimittel für das Zentralnervensystem verwendbar sind, sind in dem Dokument EP-A-237 467 beschrieben.
  • Dorey et al. haben in "Journal of Medicinal Chemistry" 1989 32, Nr.8, weitere vorteilhafte Analoga der 3-Carboxy-β-carboline und ihre Affinität gegenüber dem Rezeptor von Benzodiazepin beschrieben.
  • Robertson et al. haben in "European Journal of Pharmacology", 76, 281-284 (1981), auch die Wechselwirkung bestimmter β-Carboline mit dem Rezeptor von Benzodiazepin beschrieben.
  • Eines der Ziele der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, neue Verbindungen vorzuschlagen, die eine Affinität gegenüber dem Rezeptor für Benzodiazepine aufweisen und eine inverse agonistische und antagonistische Wirkung haben. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue therapeutische Zusammensetzungen vorzuschlagen, die insbesondere bei der Behandlung von Nervenerkrankungen verwendbar sind. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue therapeutische Zusammensetzungen vorzuschlagen, die eine positive Wirkung auf die Lernfähigkeit und das Merkvermögen haben und für die Behandlung von kognitiven Störungen verwendbar sind, z.B. bei der Alzheimer-Krankheit.
  • Die Erfindung betrifft an erster Stelle die Verbindungen der Formeln:
  • worin:
  • X steht für das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen divalenten NR&sub5;- Rest,
  • R&sub1; ausgewählt wird unter den Alkylresten, die in α-Stellung durch einen Hydroxyrest oder Alkoxyrest substituiert sind,
  • R&sub2; steht für ein Wasserstoffatom oder einen Rest, ausgewählt unter den Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Benzyloxy-Resten,
  • R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; ausgewählt werden unter einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest, der gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxycarbonylmethyl-Rest substituiert ist,
  • sowie die entsprechenden Tetrahydro-Derivate von β-Carbolin und die pharmazeutisch akzeptablen Salze oder quaternären Ammonium-Derivate dieser Verbindungen.
  • In der vorliegenden Beschreibung enthalten die Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxy-Reste vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sie können linear oder verzweigt sein (vorzugsweise sind sie linear).
  • Darüber hinaus weisen bestimmte Verbindungen ein oder mehrere Asymmetrie-Zentren auf. Sie können daher in einer oder mehreren optisch aktiven Formen vorliegen. In diesem Fall umfaßt die Erfindung auch die obengenannten optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.
  • Unter den Salzen können genannt werden: die Chloride, die Hydrochloride, die Tartrate und die Fumarate.
  • Gemäß einer bevorzugten ersten Variante weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel I auf, in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben und X steht für das Sauerstoffatom oder einen divalenten N-R&sub5;-Rest, R&sub2; steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom. Besonders bevorzugt steht R&sub1; für einen Hydroxymethylrest.
  • Gemäß einer zweiten bevorzugten Variante haben die Verbindungen die Formel II, in der R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben, R&sub3;, R&sub4; für Wasserstoffatome stehen und X für das Sauerstoffatom oder einen divalenten Rest N-R&sub5; steht. Vorzugsweise steht R&sub2; für Wasserstoff. Besonders bevorzugt steht R&sub1; für einen Hydroxymethylrest.
  • Gemäß einer bevorzugten dritten Variante haben die Verbindungen die Formel:
  • worin:
  • R&sub2;, R&sub5;, R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben.
  • Vorzugsweise werden R&sub5; und R&sub6; ausgewählt unter einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest und/oder R&sub2; steht für das Wasserstoffatom.
  • Gemäß einer vierten Variante betrifft die Erfindung die Tetrahydro- Verbindungen der Formel (I) der ersten und dritten Varianten.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt unter den folgenden Verbindungen, die in einer optisch aktiven oder racemischen Form vorliegen:
  • - 1,12-Dihydro-2-methyl-[3',2':4,5]-indolo-[2,3-f) pyrido-1H,3H,6H-1,4- diazepin-3,12-dion;
  • - 10-Hydroxymethyl-(2,3-b)-butanolid-β-carbolin,
  • - 3-Hydroxymethyl-4-(5-benzyioxy-3-indolyl)-5-amino-γ-Iacton.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Arzneimittel, die aus einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, bestehen, sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eines dieser Arzneimittel und einen geeigneten Träger enthalten. Diese Arzneimittel und Zusammensetzungen sind verwendbar bei der medizinischen Behandlung oder der Veterinär-Behandlung von bestimmten Erkrankungen, die mit der Funktion des Nervensystems in Zusammenhang stehen.
  • Diese Arzneimittel und Zusammensetzungen sind insbesondere bestimmt für die Verwendung in Kombination mit Benzodiazepinen, um die nachteiligen Effekte, die bei der Verwendung der zuletzt genannten auftreten, zu kompensieren. Diese Verbindungen selbst können auch das Lernvermögen und das Merkvermögen für Informationen beim Menschen fördern.
  • Diese Arzneimittel und Zusammensetzungen können somit mit Vorteil verwendet werden zur Teilnahme an einer wirksamen Therapie gegen degenerative Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere gegen Dementien vom Alzheimer-Typ.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden insbesondere formuliert für die orale Einnahme oder für die Injektion. Dennoch können im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch andere Formen der Präsentation in Betracht gezogen werden.
  • Die Dosierung hängt zum Teil von dem zu behandelnden Patienten sowie von der Schwere seiner Erkrankung und auch vom Typ des Individuums (Gewicht, Alter) ab. Es kann mit Vorteil eine Dosierung angewendet werden, die von 0,1 bis 20 mg/kg geht.
  • Die Erfindung betrifft außerdem die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X für das Wasserstoffatom steht, R&sub2; die gleiche Bedeutung wie oben angegeben hat und R&sub1; für einen Methylrest steht, der durch einen Hydroxy- oder Alkoxy- Rest substituiert ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV oder der Formel VIII:
  • worin R&sub5; von H verschieden ist, und
  • R&sub8; für einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht
  • worin R&sub9; für einen Alkylrest steht, beispielsweise mit Osmiumtetroxid oxidiert, danach das Stickstoffatom deblockiert und gegebenenfalls eine Veretherung mit dem entsprechenden Alkohol durchführt oder umgekehrt.
  • Die Verbindung der Formel IV kann nach dem folgenden Reaktionschema erhalten werden: Säureakzeptor polares Lösungsmittel Alkylichloroformiat
  • worin
  • R&sub9; und R&sub1;&sub0; ausgewählt werden unter den Alkylresten und
  • A für den Rest des β-Carbolin-Grundgerüsts von (I) steht.
  • Die Erfindung betrifft außerderm ein originelles Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V und VI nach dem oben angegebenen Reaktionsschema.
  • Die Verbindung VIII wird erhalten durch Behandlung der Verbindung der Formel VII (Neefet al., "Heterocycles", 20, 1295(1983)) mit einem Alkylchloroformiat und Triethylamin in THF:
  • Ein anderes Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel VII oder der Formel:
  • mit Osmiumtetraoxid reagieren läßt und gegebenenfalls mit dem entsprechenden Alkohol verethert.
  • Die Ausgangs-Verbindungen können auf die gleiche Weise wie vorstehend angegeben hergestellt werden, beispielsweise durch Deblockierung des Stickstoffatoms des Pyrrol-Kerns.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der X für einen divalenten Rest N-R&sub5; steht, R&sub1; für einen Hydroxy- oder Alkoxyrest steht, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (IV) (worin R&sub5; für ein Wasserstoffatom steht) durch Ozonolyse in eine Verbindung der Formel überführt
  • gegebenenfalls die Gruppe CH&sub2;CO&sub2;R&sub8; des Lactams durch einen Rest R&sub5; = Alkyl austauscht, dann das Stickstoffatom von Pyrrol deblockiert durch Einwirkenlassen eines Alkohols in Gegenwart von Natrium und danach gegebenenfalls die erhaltene Verbindung verethert.
  • Die Verbindung der Formel (IV) wird wie oben angegeben erhalten.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) besteht darin, daß man in einem sauren Medium eine Verbindung der Formel zyklisiert
  • worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; ausgewählt werden aus den Alkylresten (vorzugsweise steht R&sub1;&sub0; für t-Bu), dann führt man die Deblockierungsstufe nach dem vorhergehenden Verfahren durch. Das Ausgangsprodukt der Formel XI kann nach dem folgenden Reaktionschema erhalten werden: polares Lösungsmittel Säureakzeptor Alkohol
  • worin B für den β-Carbolin-Rest von (IV) steht.
  • Die Umsetzung von (IV) zu (XIX) erfolgt analog zu derjenigen, die zu der Verbindung (III) führt und meistens führt sie zu einem Gemisch der beiden Verbindungen, das durch nachfolgende Trennung eine Reinigung erlaubt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II), in der X für ein Sauerstoffatom steht, R&sub1; für einen Alkylrest steht, der in α-Stellung durch einen Hydroxy- oder Alkoxy-Rest substituiert ist und R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel:
  • worin R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, und R&sub1;&sub4; ausgewählt werden aus dem Wasserstoffatom oder den Alkylresten, in einem wäßrigen Essigsäuremedium erwärmt.
  • Die Verbindung der Formel (XIV) kann nach dem Verfahren erhalten werden, wie es nachstehend beispielhaft angegeben ist: Toluol Xylol, N-Alkylierung Raney-Ni/H&sub2;
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen es sich um Tetrahydro-Derivate von β-Carboiin handelt, worin R&sub1; für einen Methylrest steht, der durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert ist und X für steht, besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel (II) mit Formaldehyd in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels reagieren läßt.
  • Es ist aber auch möglich, diese Verbindungen dadurch zu erhalten, daß man die Verbindungen der Formel
  • worin R&sub1;&sub5; für einen Alkylrest steht, in einem wäßrigen Essigsäure-Medium reagieren läßt.
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) werden erhalten durch Umsetzung von Formaldehyd in Toiuol unter Erwärmen mit der Verbindung der Formel (XIV) (worin R&sub3; und R&sub4; für Wasserstoffatome stehen).
  • Es ist auch möglich, Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin X für O steht und R&sub1; für einen Alkylrest steht, der in α-Stellung durch einen Hydroxyrest substituiert ist, durch Aromatisierung der vorstehend beschriebenen Verbindung der Formel (XVIII) und anschließende Cyclisierung in einem wäßrigen Essigsäure-Medium. Man kann diese Familie von Verbindungen auch erhalten durch Aromatisierung der entsprechenden Tetrahydro- Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft außerdem stereoselektive Herstellungsverfahren, welche die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Diese Verfahren sind insbesondere vorteilhaft im Falle der Verbindungen der Formel (I), worin X für O steht, R&sub1; für Alkoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl oder Alkoxymethyl steht.
  • Nachstehend wird ein solches Verfahren beispielhaft beschrieben.
    • Stereoselektive Svnthese der R- und S-Isomeren von 10-Hydroxymethyl-(2,3- b)-butanolid-β-carbolin
  • Die Synthese wird durch die folgende Reaktionsfolge erläutert: Das Aldimin reagiert mit dem Indolin-Kern in Gegenwart von Essigsäure bei 5ºC in Toluol und führt zu dem erwarteten Gramm (Schema 4). Die Verdrängung der Isopropylamingruppe erfolgt durch Umsetzung mit Ethylnitroacetat in Xylol unter Rückfluß. Das nitrierte Derivate wird in einer Ausbeute von 75 % nach der Chromatographie isoliert. Schema 4 Toluol Ausbeute: R=Benzyloxy (b) Xylol, Raney-Ni/H&sub2;
  • Die Reduktion der Nitrogruppe konnte in Gegenwart von Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre in Ethylacetat selektiv ohne Debenzylierung im Falle des Benzyloxy-Derivats durchgeführt werden. Die resultierenden Amine werden anschließend nach einem bekannten Reaktionsmechanismus zum Aminolacton (2) zyklisiert oder in das Tetrahydro-β-carbolin (3) umgewandelt (Schema 5): Schema 5 Ausbeute: R= Benzyloxy
  • Das Aminolacton (2) kann unter milden bekannten Bedingungen in das β- Carbolin (4) umgewandelt werden.
  • Die Tetrahydro-β-carboline (2) und (4) werden in Gegenwart von Schwefel in DMSO unter Rückfluß aromatisiert. Im Falle der Verbindung (2) erhält man das β-Carbolin (3), das man in Gegenwart von Essigsäure und Wasser zyklisiert unter Bildung der gewünschten Lactone (5) (R=H) und (6) (R=OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;) auf stereoselektive Weise. Das Tetrahydro-β-carbolin (4) ergibt unter diesen Bedingungen direkt das gewünschte optisch reine Lacton (R- Isomer). Schema 6 Schwefel/DMSO Ausbeute: (R=Benzyloxy)
  • Das S-Isomer von 10-Hydroxymethyl-(2,3-b)-butanolid-β-carbolin (5-5) wurde hergestellt aus dem L-Glyceraldehyd-acetonid (7) unter Anwendung der oben beschriebenen Synthesewege. Die Verbindung (7) wird selbst synthetisiert aus der L-Ascorbinsäure (8) unter Anwendung eines "Ein-Behälter"- Verfahrens (d.h. in einer einzigen Phase). Schema 7 Ausbeute: L-Ascorbinsäure 8 L-Glyceraldehyd-acetonid 7
  • Bestimmte andere Verbindungen, deren Herstellungsverfahren nicht ausführlich beschrieben ist, werden auf eine dem Fachmann allgemein bekannte Weise erhalten.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beisdiel 1
  • 10-Hydroxymethyl-(2,3-b)butanolid-β-carbolin (R.S-Verbindung Nr.5)
  • Man löst 700 mg (1,71 mmol) der obengenannten Verbindung der Formel IV in einer Mischung von Dioxan (75 ml) und Wasser (30 ml) und gibt eine katalytische Menge festes Osmiumtetroxid zu. Die Mischung wird 30 min lang gerührt, dann führt man 2 g (9,35 mmol) Natriumperiodat ein. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur und im Dunkeln 21 h lang gerührt. Die im Verlaufe der Reaktion gebildeten anorganischen Salze werden dann abfiltriert und mit Dioxan gespült. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermidertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit Ethylacetat wieder aufgenommen und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Eindampfen und Reinigen an einer Siliciumdioxid-Kolonne [mit Dichlormethan/Ethanol (8/0,2)], isoliert man 20 mg (0,06 mmol) der geschützten Verbindung, die zwischen 202 und 204ºC schmilzt (Ausbeute 5 %), 382 mg (0,93 mmol) Aldehyd, bei dem es sich um das bei 113 bis 114ºC schmelzende N-Ethyl-ethoxycarbonyl-N-methyl-(9-ethoxycarbonyl-4-formyl )-β- carbolin-3-carboxamid handelt, und 88 mg (0,21 mmol) Ausgangsprodukt, das nicht reagiert hat.
  • Das erhaltene γ-Lacton (11,7 mg, 0,036 mmol) wird in Gegenwart von 2,5 ml Ethanol und 0,6 mg Natrium bei Umgebungstemperatur unter Rühren von der Schutzgruppe befreit, mit einer geringen Menge Essigsäure neutralisiert und dann werden die Reagentien und Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Dichlormethan wieder aufgenommen, der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, dann mit Wasser gespült, um die anorganischen Salze zu entfernen. Nach dem Trocknen isoliert man 6,6 mg (0,026 mmol) der Verbindung Nr.5. Ausbeute 72 %, F. = 278- 280ºC (unter Zersetzung).
    • Beispiel 2 1,12-Dihydro-2-methyl-[3',2': 4,5]indolo-[2,3-f]pyrido-1H,3H,6H-1,4-diazepin-3,12-dion (10) (Verbindung der Formel (III), in der R&sub2; = R&sub6; = H und X = NCH&sub3;) Stufe 1: Herstellung von N-Methyl-N-ethylethoxycarbonyl-(9-ethoxycarbonyl-4-carbonsäure)-β-carbolin-3-carboxamid
  • Man löst 285 mg (0,70 mmol) β-Carbolin der Formel (IV), in der R&sub2; = H, R&sub5; = Me, R&sub7; = R&sub8; = Et, in einer wasserfreien Mischung von Dichlormethan (15 ml) und Methanol (5 ml). Die Reaktionsmischung wird mit Hilfe eines Bades von Ethanol und Trockeneis auf -78ºC abgekühlt. Dann gibt man eine Mischung von Sauerstoff und Ozon über einen Zeitraum von 1 h und 50 min zu (vollständiges Verschwinden des Ausgangsprodukts bei der CCM), dann läßt man einen Stickstoffstrom 5 min lang einperlen. Anschließend gibt man 0,4 ml (3,38 mmol) Trimethylphosphit zu und läßt das Ganze 1 h lang bei Umgebungstemperatur ruhen. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck reinigt man den äugen, gelb gefärbten Rückstand durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (bepfropftes Siliciumdioxid: Methanol/Wasser (7/3)). Man isoliert einen beige-farbenen Feststoff (96 mg, 0,29 mmol), bei dem es sich um die Verbindung N-Ethoxycarbonyl-10-methoxy-(2,3- b)-butanolid-β-carbolin handelt, das bei 180ºC unter Zersetzung schmilzt (Ausbeute 42 %), und einen Aldehyd (15 mg, 0,036 mmol), bei dem es sich um das bei 113 bis 114ºC schmelzende N-Ethyl-ethoxycarbonyl-N-methyl-(9- ethoxycarbonyl-4-formyl)-β-carbol in-3-carboxamid handelt, in einer Ausbeute von 5%.
    • Weg A: Oxidation mit m-Chloroderbenzoesäure
  • Das erhaltene 4-Formyl-β-carbolin (27 mg, 6,57 mmol) wird in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Wasser (5:1) gelöst. Die Lösung wird mit Hilfe eines Eisbades auf eine tiefe Temperatur gebracht und unter einen Stickstoffstrom gesetzt. Dann führt man 14,5 mg m-Chloroperbenzoesäure in die Reaktionsmischung ein und rührt das Ganze 24 h lang bei 4ºC. Die Lösungsmittel werden anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird an Siliciumdioxid (Toluol/Ethanol (8/3)) chromatographiert. Man erhält 10,8 mg (2,54 mmol) Carbonsäure Ausbeute 39 %, Rf =0,06 [SiO&sub2;, Toluol/Ethanol (8/2)].
    • Weg B: Oxidation mit Kaliumdermanganat
  • Man löst 145 mg (0,353 mmol) des obengenanntenn 4-Formyl-β- carbolins in einer Mischung, die 30 ml Aceton und 6 ml Wasser enthält. Man gibt 139 mg (0,879 mmol) Kaliumpermanganat zu, das vorher in 2 ml Wasser gelöst worden ist, und rührt das Ganze 3 h lang bei Umgebungstemperatur. Dann gibt man einen geringen Überschuß an Formaldehyd in die Reaktionsmischung und rührt bis zum vollständigen Verschwinden der violetten Farbe des Permangants. Das gebildete Mangandioxid wird durch Filtrieren über ein Glasfritten-Filter eliminiert, mit Aceton gespült und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelb gefärbte Rückstand wird in Dichlormethan wieder aufgenommen und 2 h lang bei 4ºC stehen gelassen. Der weiße Feststoff, der in diesem Medium ausfällt, wird abfiltriert, dann mit Ethanol gewaschen. Man isoliert auf diese Weise 127 mg (0,297 mmol) der erwarteten Carbonsäure in Form eines sehr feinen weißen Pulvers, Ausbeute 84 %.
    • Stufe 2: Herstellung von N-Methyl-N-ethylethoxycarbonyl-(9- ethoxycarbonyl-4-N-tert-butoxycarbonyl)-β-carbolin-3-carboxamid
  • Die in der Stufe 1 erhaltene Säure (127 mg, 0,30 mmol) wird in 20 ml destilliertem tert-Butanol suspendiert. Das Ganze wird unter einen Stickstoffstrom gesetzt, dann führt man 53 µl destilliertes Triethylamin (0,39 mmol) und 77 pl Diphenoxyphosphorylazid (0,36 mmol) ein. Die Reaktionsmischung wird dann 9 h lang zum Sieden erhitzt und 20 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Reagentien und der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nach dem Chromatographieren des Rückstandes an Siliciumdioxid (Toluol/Ethanol (8/1)) isoliert man 38,2 mg (0,08 mmol) des erwarteten Produkts. Ausbeute 25 %, Rf = 0,29 [SiO&sub2;, Toluol/Ethanol (8/1)].
    • Stufe 3: Herstellung von N-Ethylethoxycarbonyl-(9-ethoxycarbonyl-4- amino)-β-carbolin-carboxamid
  • Das in der Stufe 2 erhaltene β-Carbolin (50 mg, 0,1 mmol) wird in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Man gibt 19 pl (0,2 mmol) Trifluoressigsäure zu der Lösung zu und rührt das Ganze 18 h lang bei Umgebungstemperatur. Danach neutralisiert man den Überschuß an Trifluoroessigsäure mit fe stem Natriaumbicarbonat. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der an Siliciumdioxid chromatographierte Rückstand (Toluol/Ethanol (8/0,2)) führt zu dem erwarteten Amin (6 mg) in Form eines weißen Feststoffes. Ausbeute: 15 %; Rf: 0,10 [SiO&sub2;, Toluol/Ethanol (8:1)].
    • Stufe 4: Herstellung von 1,12-Dihydro-6-ethoxycarbonyl-2-methyl[3',2':4.5]indolo-[2,3-f]pyrido-1H,3H,6H-1,4-diazepin-3,12-dion
  • Die in der Stufe 1 erhaltene Säure (68 mg: 0,16 mmol) wird unter Stickstoff in 6 ml trockenem Toluol suspendiert und das Ganze wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Man gibt 45 µl (0,21 mmol) Diphenoxyphosphorylazid, 33 pl (0,24 mmol) destilliertes Triethylamin zu und rührt bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsprodukts (C.C.M.: SiO&sub2;, Toluol/Ethanol 8:2)). Die Reagentien und Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck eingedampft und der feste Rückstand wird in einer Mischung von Essigsäure (3 ml) und Wasser (3 ml) wieder aufgenommen. Die Reaktionsmischung wird 1 h und 30 min unter Rückfluß erhitzt. Danach verdünnt man das Medium mit Ethylacetat und neutralisiert es mit Hilfe einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (10 %). Nach der Extraktion wird die organische Phase getrocknet, filtriert, dann eingedampft, wobei man ein Öl (50 mg) erhält, das man an Siliciumdioxid (Toluol/Ethanol (8:2)) chromatographiert. Man erhält das erwartete β-Carbolinodiazepinon (10,4 mg: 0,03 mmol) in Form eines weißen Feststoffes. Ausbeute: 12 %:; Rf = 0,30 [SiO&sub2;, Toluol/Ethanol (8/2)].
    • Stufe 5: Herstellung von 1,12-Dihydro-2-methyl-[3',2':4,5]indolo-[2,3- f]pyrido-1H,3H,6H-1,4-diazepin-3,12-dion (Verbindung der Formel III, worin R&sub2; = R&sub6; = H und X = NCH&sub3;)
  • Das in der Stufe 4 erhaltene Hydrid (10 mg; 0,028 mmol) wird in 2 ml Ethanol gelöst, der eine katalytische Menge Natrium enthält. Die Reaktionslösung wird 2 h und 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt (vollständiges Verschwinden der Ausgangsprodukts). Die Mischung wird dann mit einer geringen Menge Essigsäure neutralisiert, dann werden die Reagentien und Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Dichlormethan wieder aufgenommen, der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, dann mit Wasser gespült, um die anorganischen Salze zu entfernen. Nach dem Trocknen isoliert man 5 mg (0,018 mmol) des von der Schutzgruppe befreiten Hybrids (Verbindung der Formel (III), worin R&sub2; = R&sub6; = H, X = NCH&sub3;) in Form eines weißen Feststoffes. Ausbeute 64 %; F = 260 bis 270ºC (unter Zersetzung).
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Biologische Aktivität
  • Die Affinität dieser neuen Liganden gegenüber dem Rezeptor für Benzodiazepine wurde bestimmt durch in vitro-Bindungstests unter Verwendung von Gehirn-Cortico-Membran-Präparaten von Ratten (nach der Methode von Rehavi et al., "Eur. J. Pharmacol.", 78, 353,1982). Diese Affinitäten, ausgedrückt durch die Cl&sub5;&sub0;-Werte (die Konzentration der Substanz, die erforderlich ist, um 50 % des ³H-Flunitrazepams von den Erkennungsstellen an dem Rezeptor für Benzodiazepine zu verdrängen), liegen bei Konzentrationen in der Nähe von Nanomol (vgl. die folgende Tabelle). Ein Molekül unterscheidet sich davon jedoch, das R,S-Hydroxymethyl-δ-lacton (5), das eine Affinität von 0,18 nM aufweist. Diese Affinitäten ist 20 mal höher als diejenige von β-CCE (4 nM) und 100 mal höher als diejenige von Diazepam (20 nM). Das obengenannte Lacton repräsentiert somit das β-Carbolin mit der höchsten Affinität für den Rezeptor für Benzodiazepine, das derzeit bekannt ist.
  • Anschließend wurde das pharmakologische Profil bestimmt.
  • Der Einfluß des Lactons auf den exprimierten Rezeptor für Benzodiazepine wurde zunächst bestimmt aus der entsprechenden Messenger-RNA in einer Xenope-Eizelle. Man stellt fest, daß dann, wenn das Lacton (10&supmin;&sup6; M) gleichzeitig mit einer 10&supmin;&sup5; M γ-Aminobuttersäure-Lösung (GABA) verabreicht wird, weder eine Zunahme noch eine Abnahme des in der Eizelle durch das zuletzt genannte Molekül hervorgerufenen Stromes auftritt. Das Lacton verhält sich somit in diesem Test wie ein Antagonist zu dem Rezeptor für Benzodiazepine.
  • Darüber hinaus inhibiert das Lacton (10&supmin;&sup6; M) auf signifikante Weise die Zunahme des durch einen Agonisten für den Rezeptor wie das Diazepam (10&supmin;&sup6; M) hervorgerufenen Stromes.
  • Die antagonistischen Eigenschaften des Lactons wurden in vivo bei der Maus nachgewiesen. Wenn das Derivat (5 mg/kg, sc) an Mäuse verabreicht wird, hat es keinen Einfluß auf ihr Verhalten und ist weder konvulsiv noch sedativ. Dagegen wird die durch Diazepam (7,5 mg/kg, sc) hervorgerufene Sedation durch Verabreichung der Verbindung (5 oder 10 mg/kg, sc). vollständig verhindert. Tabelle In vitro-Affinitäten von synthetisierten verschiedenen Moleküle gegenüber dem Rezeptor für Benzodiazepine (Rattengehirn, Verdrängung von ³H-Flunitrazepam bei 0ºC).

Claims (14)

1. Verbindungen der Formel
wobei:
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein divalenter NR&sub5;-Rest ist
R&sub1; ausgewählt wird aus Alkylresten, die mit einem Hydroxy- oder Alkoxyrest substituiert sind,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder ein Rest ist, der ausgewählt wird aus Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Benzyloxyresten,
R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; ausgewählt werden aus einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxycarbonylmethylrest,
und die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Tetrahydro-b-carbolinderivate und die Salze oder quaternären Ammoniumderivate dieser Verbindungen und ihre optisch aktiven Formen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß sie der Formel 1 entsprechen:
wobei X ein Sauerstoffatom oder ein divalenter N-R&sub5;- Rest ist und R&sub1;, R&sub2; dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch charakterisiert, daß R&sub1; ein Hydroxymethylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß sie der Formel II entsprechen, in der die Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom sind und X ein Sauerstoffatom oder ein divalenter NR&sub5;-Rest ist, und R&sub1; und R&sub2; dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch charakterisiert, daß R&sub1; ein Hydroxymethylrest ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß sie der Formel:
entsprechen, wobei:
R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie in Anspruch 1,
R&sub5;, R&sub6; ausgewählt werden aus einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 8, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom ist.
10. Tetrahydro-Verbindungen der Formel:
wobei die Reste R&sub1;, R&sub2;, X dieselbe Bedeutung haben wie in den Ansprüchen 1 bis 5.
11. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch charakterisiert, daß sie ausgewählt werden aus den folgenden Verbindungen:
- 1,12-Dihydro-2-methyl-[3',2':4,5]indolo[2,3- f]pyrido-1H,3H,6H-1,4-diazepin-3,12-dion;
- 10-Hydroxymethyl-butanolid(2,3-b)-β-carbolin;
- 3-Hydroxymethyl-4-(5-benzyloxy-3-indolyl )-5- amino-gamma-lacton.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch charakterisiert, daß sie der Formel Isomer
13. Medikament, bestehend aus einer Verbindung der Formel I oder II nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Medikament nach Anspruch 13 und einen verträglichen Träger.
DE69219379T 1991-02-12 1992-02-11 Beta-carbolinderivate, Ligande für Benzodiazepinrezeptoren mit agonistischer Inverse und Benzodiazepinantasonistische Wirkungen und diese enthaltende Arzneimittel Expired - Fee Related DE69219379T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9101595A FR2672602B1 (fr) 1991-02-12 1991-02-12 Composes derives des beta-carbolines ligands du recepteur des benzodiazepines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines et medicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69219379D1 DE69219379D1 (de) 1997-06-05
DE69219379T2 true DE69219379T2 (de) 1997-12-11

Family

ID=9409607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69219379T Expired - Fee Related DE69219379T2 (de) 1991-02-12 1992-02-11 Beta-carbolinderivate, Ligande für Benzodiazepinrezeptoren mit agonistischer Inverse und Benzodiazepinantasonistische Wirkungen und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5258385A (de)
EP (1) EP0499527B1 (de)
JP (1) JPH06211841A (de)
AT (1) ATE152452T1 (de)
CA (1) CA2061065A1 (de)
DE (1) DE69219379T2 (de)
DK (1) DK0499527T3 (de)
ES (1) ES2103904T3 (de)
FR (1) FR2672602B1 (de)
GR (1) GR3024291T3 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW251284B (de) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9503601D0 (en) * 1995-02-23 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Method of treatment and method of manufacture of medicament
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644384A (en) * 1969-06-09 1972-02-22 Sterling Drug Inc Certain 2-(alpha-haloacetyl) - 1 2 3 4-tetrahydro - 9h - pyrido(3 4-b)indole-3-carboxylates and derivatives
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2672602A1 (fr) 1992-08-14
FR2672602B1 (fr) 1993-06-04
DK0499527T3 (da) 1997-11-03
DE69219379D1 (de) 1997-06-05
JPH06211841A (ja) 1994-08-02
ES2103904T3 (es) 1997-10-01
EP0499527A1 (de) 1992-08-19
EP0499527B1 (de) 1997-05-02
ATE152452T1 (de) 1997-05-15
GR3024291T3 (en) 1997-10-31
US5258385A (en) 1993-11-02
CA2061065A1 (fr) 1992-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760372C2 (de)
EP0362695B1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO1998016223A1 (de) Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
EP0156191B1 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60304599T2 (de) Pyridopyrimidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0417631A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3329628C2 (de)
DE2617738C2 (de)
DE68913365T2 (de) 4-Amino-3-carboxynaphthyridin-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0802195B1 (de) Substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung
DE69219379T2 (de) Beta-carbolinderivate, Ligande für Benzodiazepinrezeptoren mit agonistischer Inverse und Benzodiazepinantasonistische Wirkungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE69824195T2 (de) Dipyridoimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE2633889C2 (de) Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69300453T2 (de) Isoindolinon-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammen setzungen.
DE69311123T2 (de) Cyclische benzylamino-, benzylamido- und benzylimido derivate als antipsychotische wirkstoffe
DE68902490T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung.
DE3587556T2 (de) 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
DE60200041T2 (de) Indenoindolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE3887102T2 (de) Substituierte Derivate von 20,21-Dinoreburnamenin, Verfahren zur Herstellung und so hergestellte Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
DE2719607A1 (de) Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE60003941T2 (de) N-substituierte 1-(butyrolacton)-isochinoline zur behandlung von nervenstörungen
EP0084155B1 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee