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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
EMI1.1
in welcher Rl das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen und R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe mit der Massgabe bedeutet, dass eines der Zeichen Ri, R2 das Wasserstoffatom sein muss, und R3 den tertiären Butyl- oder tertiären Amylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (2)
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel (3) R3N=C=O (3) in Gegenwart einer starken Base in Kontakt bringt.
2. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene
Verbindung der Formel (1).
3. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel (2), die durch Spaltung von Verbindungen der Formel (4)
EMI1.3
erhalten werden, in welcher X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Methyloxy-, Phenyl-, Carboxyl-, Nitro- oder Carboxyestergruppen bedeuten.
4. Anwendung nach Patentanspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Ausgangsverbindungen der Formel (2) durch Spaltung vermittels katalytischer Hydrierung der Ver bindungen der Formel (4) erhalten werden.
5. Anwendung nach Patentanspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y in Formel (4) Wasserstoffatome bedeuten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-tert.Alkyl-3-(subst.furyl)-harnstoffen, die antihypertensive
Wirkungen bieten. Die Erfindung betrifft ferner die nach dem
Verfahren hergestellten Verbindungen und eine Anwendung des Verfahrens auf in bestimmter Weise hergestellte Ausgangs verbindungen.
In der US-PS 3 969370 werden blutdrucksenkende Harn stoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Letztere beruht auf der Erwärmung äquimolarer Mengen an tert.
Alkylharnstoff und 2,4-Furandion in Benzol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Entfernung des entstehenden Wassers, z. B. unter Verwendung eines Wasser abscheiders nach Dean-Stark, in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer starken Säure.
Die Isolierung und Reinigung des intermediären Furandions gemäss der genannten US-PS ist langwierig und infolge der
Unbeständigkeit bei höheren Temperaturen und der Wasser löslichkeit dieser Produkte wenig wirksam. Infolge der Ver unreinigungen ist auch die Isolierung und Reinigung der End produkte schwierig.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel (1) und ermöglicht grössere Ausbeuten als das bekannte Verfahren.
Ausserdem lässt sich das Problem des intermediären Furan dions dadurch beseitigen, dass dieses in neue stabile und leicht zu isolierende Phenylhydrazinderivate überführt wird. Auf grund der geringen Verunreinigungen kann auch die Isolierung und Reinigung der Endprodukte erleichtert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch die im Kennzeichen von Patentanspruch 1 definierte Mass nahme.
Erfindungsgemäss wird das genannte Verfahren mit Vorteil auf solche Ausgangsverbindungen angewendet, welche die in Patentanspruch 3 genannten Merkmale enthalten.
Die in den Patentansprüchen 3 und 1 charakterisierten Reaktionsfolgen sowie eine bevorzugte Vorstufe lassen sich beispielsweise wie folgt darstellen:
EMI1.4
EMI2.1
wobei Rl-R3 die angeführten Bedeutungen haben und X und Y unabhängig voneinander H, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Phenyl, F, Cl, Br, NO2, -OCH3 oder -COOH oder Ester davon bedeuten.
Vorzugsweise beginnt man mit der Umsetzung eines entsprechend substituierten 2,4-Furandions (Tetronsäure) (A) mit Phenylhydrazin oder subst. Phenylhydrazin (B) zu den neuen 4-(2-Phenylhydrazino)-2(5H)-furanonen (4), die dann durch katalytische Hydrierung zu 4-Amino-2(5H)-furanonen (2) aufgespalten werden.
Die 4-Amino-2(5H)-furanone (2) sind keine basischen organischen Amine, sondern neutrale vinylogene Amide.
Sie können somit nicht wie in der Literatur beschrieben (Synthetic Methods of Organic Chemistry, W. Theilheimer, Vol. 18, s. 241 [Nr. 544]; ibid., Vol. II, S. 113 [Nr. 323]), nämlich durch Einwirkung eines tert. Alkylamins, wie Triäthylamin, auf tert. Alkylisocyanat in Anwesenheit oder Abwesenheit von Katalysatoren in die Verbindungen der Formel (1) übergeführt werden. Verwendet man jedoch entsprechend starke Basen, können diese Verbinungen, und zwar gerade in Form primärer Amide, in Salze übergeführt werden, die sich leicht mit tert. Alkylisocyanaten zu den Verbindungen der Formel (1) umsetzen lassen. Als starke Basen kommen dabei in Frage K-tert. Butoxid, NaH, Na-Methoxid, Li-N-isopropylcyclohexylamin, Trityl-Na usw. Günstig dabei ist, wenn das bei der Umsetzung der Base mit der Verbindung (2) erhaltene Nebenprodukt mit dem tert. Alkylisocyanat nicht reagiert.
In dieser Hinsicht ist das Na-Methoxid weniger geeignet als die übrigen angeführten Basen, da das bei seiner Verwendung entstehende Methanol bei der Umsetzung mit dem Isocyanat mit dem Salz der Verbindung (2) in Konkurrenz tritt.
Als Hydrierkatalysator für (4) o (2) kommt in erster Linie Raney'sches Nickel in Frage, das eine rasche und vollständige reduktive Aufspaltung der Hydrazingruppe gewährleistet.
Andere Katalysatoren, wie etwa Palladium/Kohle können ebenfalls verwendet werden, zeigen aber häufig langsamere Wirkung und erfordern unter Umständen eine Kontrolle des pH des Reaktionsmediums.
Phenylhydrazin wird gewöhnlich aufgrund seiner grösseren Zugänglichkeit und, da es bei der reduktiven Aufspaltung zu keinen Komplikationen führt, substituierten Hydrazinen p-Chlorphenylhydrazin etwa für zur Arylchloridaufspaltung unter Bildung nachfolgend gegebenenfalls störender Ni-Salze vorgezogen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustrierung des erfindungsgemässen Verfahrens. Alle Teile bedeuten Gewichtsteile und die Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben, sofern nichts anderes vermerkt wird.
Beispiel 1
N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-
N'-(1, 1-dimethyläthyl)-harnstoff.
A. 5-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)-furanon.
Einer gerührten in einem Eisbad gekühlten Lösung von
200 g (1,39 M) Äthylpropionacetat in 500 ml CH2Cl2 werden 222 g (1,39 M) Brom zugetropft. Das Gemisch wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und in Gegenwart von Luft während 16 Std. gerührt. Danach wird die Lösung in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, wodurch man Äthyl-4-brompropionylacetat erhält.
Das 4-Brompropionylacetat wird in 1 1 kalte (-10 bis 0 C) gerührte 2,5 N NaOH getropft. Die Mischung wird bei dieser Temperatur während 3 Std. gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und 500 ml 6 N HC1 gegossen, so dass die Temperatur nicht über 0 ansteigt. (Die erhaltene Lösung enthält 5-Methyl2,4-furandion, das durch wiederholte Extraktion mit grossen Mengen an Äther isoliert werden kann. Die Ätherlösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus der doppelten Menge Isopropylacetat(- 10"C) zu 5-Methyl-2,4-furandion, 120,5 bis 122", Ausbeute 20%, umkristallisiert, das dann wie in Beispiel 3 beschrieben, mit Phenylhydrazin weiterbehandelt werden kann.
Die Isolierung ist langwierig, erfordert grosse Mengen an Lösungsmittel von hohem Entzündungspunkt und ergibt eine geringe Gesamtausbeute an 5-Methyl 4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)-furanon als in situ wie hier beschrieben, erhalten wird.)
Obige Lösung wird mit 150 g (1,39 M) Phenylhydrazin versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 16 Std. gerührt und dann auf 0 abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, 5 bis 10 min. mit heissem Toluol verrührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die erhaltenen orangefarbenen Kristalle werden abfiltriert, zuerst mit kaltem Toluol, dann mit Pentan, gewaschen, wodurch man 127 g (Gesamtausbeute 45%) 5-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)-furanon, Sp 147-1490 (Zersetzung) erhält.
Die Verbindung ist dimorph und zeigt gelegentlich einen Sp von 158160 (Zersetzung).
Analyse für CnH12N202:
C H N
Berechnet: 64,68 5,93 13,72
Gefunden: 64,56 5,91 13,40 B. 4-Amino-5-methyl-2(5H)-furanon.
Ein Gemisch aus 51,0 g (0,25 M) 5-Methyl-4-(2-phenyl hydrazino)-2(5H)-furanon, 200 ml Alkohol und 2 Teelöffeln Raney'sches Nickel wird in einem Rüttelapparat bei einem Anfangsdruck von 3 atm bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (gewöhnlich 16 bis 60 Std.) hydriert. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Alkohols eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther bis zur Kristallbildung trituriert. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 25,0 g (88%) 4-Amino-5-methyl-2(5H)-furanon, Sp 150-152 , erhält.
C. N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1- dimethyläthyl)-harnstoff.
(1) Eine gerührte Lösung von 77,9 g (0,69 M) 4-Amino5-methyl-2(5H)-furanon in 1400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 105,0 g (0,93 M) K-tert.-butoxid versetzt.
Danach werden rasch 75,0 g (0,76 M) tert. Butylisocyanat zugetropft, während die Temperatur bei ca. 25 " C gehalten wird. Die Mischung wird während 2 Std. gerührt. Danach werden 90 ml Eisessig zugetropft, während die Temperatur weiterhin auf ca. 25 "C gehalten wird. Hierauf versetzt man mit 1150 ml Wasser und entfernt das Tetrahydrofuran durch Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 900 ml Acetonitril zu 73,9 g (50%) N-(2,5-Dihydro.2-methyl-5-oxo-3-furanyl)- N'-(1,1-dimethyläthyl)-hamstoff, Sp 204-2060 (Zers.) umkristallisiert.
(2) Ein gerührtes Gemisch aus 0,24 g (0,006 M) 56% NaH in Mineralöl, 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, und 1,1 g (0,01 M) 4-Amino-5-methyl-2(5H)-furanon wird mit 1,0 g (0,01 M) tert. Butylisocyanat versetzt. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur während 4 Std. gerührt. Danach wird mit 1 ml Eisessig versetzt und die Mischung in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril zu 0,55 g (47%) N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-furanyl)-N7-(1 1 -dimethyl- äthyl-harnstoff, Sp 207-208 0 (Zers.) umkristallisiert. Das
IR-Spektrum ist mit dem des in (1) erhaltenen Harnstoffes identisch.
(3) Arbeitet man wie in (2), verwendet jedoch anstelle von NaH 0,6 g (0,11 M) Na-Methoxid, erhält man 0,5 g rohen N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyl- äthyl)-harnstoff, Sp 1961980 (Zers.). Das IR-Spektrum ist mit dem des in (1) erhaltenen Harnstoffes identisch.
Beispiel 2
N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(1, 1-dimethylpropyl)-harnstoff.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 C (1), verwendet jedoch tert. Amylisocyanat anstelle von tert. Butylisocyanat, erhält man N-(2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1- dimethylpropyl)-harnstoff, Sp 140-1410.
Analyse für CnHlsNzO3:
C H N
Berechnet: 58,39 8,02 12,38
Gefunden: 58,51 8,09 12,35
Beispiel 3
N-(2,5-Dihydro-2-äthyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff.
A. 5-Äthyl-4-(2-phenylhydrazino)-2-(5H)-furanon.
Eine gerührte Lösung von 35,6 g (0,33 M) Phenylhydrazin und 90 ml Eisessig in 150 ml Äthanol und 360 ml HzO wird mit 38,4 g (0,3 M) 5-Äthyl-2,4-furandion versetzt. Die Mischung wird während 30 min. bei Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Danach wird zur Entfernung des Alkohols eingedampft. Die gelben aus dem wässerigen Gemisch abfiltrierten Kristalle ergeben 50,8 g (78%) 5-Äthyl-4-(2-phenylhydrazino)-2-(SH)-furanon, Sp 181-182 . Dasselbe Produkt wird auch erhalten, wenn man von einer rohen analog Beispiel 1 A erhaltenen Lösung von 5-Äthyl-2,4-furandion ausgeht.
B. 4-Amino-5-äthyl-2(5H)-furanon.
Ein Gemisch aus 21,8 g (0,1 M) 5-Äthyl-4-(2-phenyl hydrazino)-2(5H)-furanon, 200 ml Alkohol und 2 Teelöffeln Raney'sches Nickel wird in einem Rüttelapparat bei einem Anfangsdruck von 3 atm bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (ca. 16 Std.) hydriert. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat zur Entfernung des Alkohols eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther bis zur Kristallbildung trituriert. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 9,3 g (73%) 4-Amino-5-äthyl2(5H)-furanon, Sp 143-145,50, erhält.
Analyse für C6HsNO2:
C H N Berechnet: 56,68 7,14 11,02 Gefunden: 56,85 6,46 11,20
C. N-(2,5-Dihydro-2-äthyl-5-oxo-3-furanyl).N'-(1,1- dimethyläthyl)-harnstoff.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 C, verwendet jedoch 4-Amino-5-äthyl-2(5H)-furanon anstelle von 4-Amino5-methyl-2(5H)-furanon, erhält man N-(2,5-Dihydro-2-äthyl 5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff, Sp 142 144".
Beispiel 4
N-(2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(l,l-dimethyläthyI)-harnstoff.
A. 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino) -2-(SH)-furanon.
Arbeitet man nach Beispiel 3 A, verwendet jedoch 3-Methyl 2,4-furandion, erhält man 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino) 2-(5H)-furanon, Sp 201-2020.
Analyse für CnHl2N202:
C H N Berechnet: 64,69 5,92 13,72 Gefunden: 64,89 5,72 13,76 B. 4-Amino-3-methyl-2-(5H)-furanon.
(1) Arbeitet man nach Beispiel 3 B, verwendet jedoch 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-3-(SH)-furanon, erhält man 4-Amino-3-methyl-2(5H)-furanon, Sp 215-2160.
Analyse für CsH7NO2:
C H N Berechnet: 53,09 6,24 12,39 Gefunden: 53,24 6,21 12,00 (2) Ein Gemisch aus 7,2 g (0,035 M) 3-Methyl-4-(2-phenyl hydrazino)-2(5H)-furanon, 200 ml Alkohol, 5 ml konz. HCI und 0,5 g 10% Palladium/Kohle wird im Rüttelapparat nach Parr bei einem Anfangsdruck von 3 atm während 20 Std.
hydriert (in Abwesenheit von HC1 ist die Wasserstoffaufnahme nach 2 Std. beendet). Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in etwas Wasser aufgenommen. Die Lösung wird in einem Eisbad bis zur Bildung von Kristallen (Sp 180-2000) gekühlt. Durch Chromatographie an 10200 mesh Silicagel mit 60:20:20 Toluol-Äthylacetat-Methanol erhält man eine Fraktion, die aus Acetonitril umkristallisiert werden kann. Die erhaltenen Kristalle (0,5 g) haben einen Sp von 2142150.
C. N-(2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1- dimethyläthyl)-harnstoff.
Arbeitet man nach Beispiel 1C, verwendet jedoch 4-Amino3-methyl-2(5H)-furanon, erhält man N-(2,5-Dihydro-4 methyl-5-oxo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff, Sp 244 (Zers.).
Analyse für C1oH16N203:
C H N Berechnet: 56,59 7,60 13,20
Gefunden: 56,58 7,47 12,98
Beispiel 5
N-(2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) N'-(l,l-dimethyläthyl)-harnstoff.
A. 3-Methyl-4-(2-p-chlorphenylhydrazino)-2-(5H)-furanon.
Ein gerührtes Gemisch von 19,7 g (0,11 M) p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid, 15,0 g (0,11 M) Na-Acetattrihydrat, 120 mlH2O,50 ml Alkohol und 30 ml Eisessig wird mit 11,4 g (0,1 M) 3-Methyl-2,4-furandion versetzt. Die Mischung wird während 30 min. bei Rückflusstemperatur erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Danach wird zur Entfernung des Alkohols eingedampft, wodurch man einen gelben Feststoff erhält. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 19,5 g eines gelben Feststoffes erhält. Durch Umkristallisation aus Toluol erhält man 18,5 g (Ausbeute 85 %) 3 -Methyl-4- (2-p-chlorphenylhydrazino)- 2(5H)-furanon, Sp 152154,5 0.
Analyse für CnHllClN202:
C H N Berechnet: 55,35 4,65 11,74 Gefunden: 55,46 4,53 11,71
B. 4-Amino-3-methyl-2-(5H)-furanon.
3-Methyl-4-(2-p-chlorphenylhydrazino) -2(5H)-furanon wird analog dem 3-Methyl-4-(2-phenylhydrazino)-2(5H)- furanon in Beispiel 4 B hydriert. Das 4-Amino-3-methyl 2-(SH)-furanon kann dann in den N-(2,5-Dihydro-4-methyl 5-oXo-3-furanyl)-N'-(1,1-dimethyläthyl)-harnstoff, wie in Beispiel 4 C beschrieben, übergeführt werden.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of formula (1)
EMI1.1
in which R1 represents the hydrogen atom or an alkyl group with 14 C atoms and R2 the hydrogen atom or the methyl group with the proviso that one of the symbols Ri, R2 must be the hydrogen atom and R3 represents the tertiary butyl or tertiary amyl radical, characterized in that that a compound of formula (2)
EMI1.2
in contact with a compound of formula (3) R3N = C = O (3) in the presence of a strong base.
2. Received according to the method of claim 1
Compound of formula (1).
3. Application of the method according to claim 1 to starting compounds of the formula (2) which are obtained by cleaving compounds of the formula (4)
EMI1.3
are obtained in which X and Y independently of one another denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms or methyl, ethyl, trifluoromethyl, methyloxy, phenyl, carboxyl, nitro or carboxyester groups.
4. Application according to claim 3, characterized in that the starting compounds of formula (2) are obtained by cleavage by means of catalytic hydrogenation of the compounds of formula (4).
5. Application according to claims 3 and 4, characterized in that X and Y in formula (4) denote hydrogen atoms.
The invention relates to a process for the preparation of 1-tert-alkyl-3- (subst.furyl) ureas, which are antihypertensive
Offer effects. The invention further relates to the after
Process manufactured connections and an application of the process to certain manufactured manufactured connections.
In US Pat. No. 3,969,370, blood pressure-lowering ureas and processes for their preparation are described. The latter is based on heating equimolar amounts of tert.
Alkylurea and 2,4-furanedione in benzene or other suitable solvent with removal of the water formed, e.g. B. using a water separator according to Dean-Stark, in the presence of a catalytic
Amount of strong acid.
The isolation and purification of the intermediate furandion according to the US patent mentioned is lengthy and as a result of
Unstability at higher temperatures and the water solubility of these products is not very effective. As a result of the impurities, the isolation and cleaning of the end products is also difficult.
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (1) specified in claim 1 and enables greater yields than the known process.
In addition, the problem of the intermediate furan dione can be eliminated by converting it into new stable and easily isolated phenylhydrazine derivatives. Due to the low level of contamination, the isolation and cleaning of the end products can also be facilitated.
The inventive method is characterized by the measure defined in the characterizing part of claim 1.
According to the invention, the method mentioned is advantageously applied to those starting compounds which contain the features mentioned in patent claim 3.
The reaction sequences characterized in patent claims 3 and 1 and a preferred precursor can be represented, for example, as follows:
EMI1.4
EMI2.1
wherein Rl-R3 have the meanings given and X and Y independently of one another are H, methyl, ethyl, trifluoromethyl, phenyl, F, Cl, Br, NO2, -OCH3 or -COOH or esters thereof.
It is preferable to start with the reaction of an appropriately substituted 2,4-furanedione (tetronic acid) (A) with phenylhydrazine or subst. Phenylhydrazine (B) to give the new 4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) -furanones (4), which are then split into 4-amino-2 (5H) -furanones (2) by catalytic hydrogenation.
The 4-amino-2 (5H) -furanones (2) are not basic organic amines, but neutral vinylogenic amides.
They cannot therefore as described in the literature (Synthetic Methods of Organic Chemistry, W. Theilheimer, Vol. 18, p. 241 [No. 544]; ibid., Vol. II, P. 113 [No. 323]), namely by the action of a tert. Alkylamines, such as triethylamine, to tert. Alkyl isocyanate in the presence or absence of catalysts in the compounds of formula (1) are converted. However, if you use strong bases, these compounds, especially in the form of primary amides, can be converted into salts that can easily react with tert. Allow alkyl isocyanates to react to the compounds of formula (1). K-tert come into question as strong bases. Butoxide, NaH, Na methoxide, Li-N-isopropylcyclohexylamine, trityl-Na etc. It is advantageous if the by-product obtained in the reaction of the base with the compound (2) with the tert. Alkyl isocyanate does not react.
In this regard, the Na methoxide is less suitable than the other bases mentioned, since the methanol formed when it is used competes with the salt of the compound (2) in the reaction with the isocyanate.
The primary hydrogenation catalyst for (4) o (2) is Raney's nickel, which ensures rapid and complete reductive splitting of the hydrazine group.
Other catalysts, such as palladium / carbon, can also be used, but often have a slower effect and may require control of the pH of the reaction medium.
Phenylhydrazine is usually preferred because of its greater accessibility and, since it does not lead to any complications in the reductive splitting, substituted hydrazines p-chlorophenylhydrazine, for example for the aryl chloride splitting, with subsequent formation of optionally disruptive Ni salts.
The following examples serve to illustrate the method according to the invention. All parts are parts by weight and the temperatures are given in degrees Celsius, unless stated otherwise.
example 1
N- (2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl) -
N '- (1, 1-dimethylethyl) urea.
A. 5-Methyl-4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) furanone.
A stirred solution of chilled in an ice bath
200 g (1.39 M) of ethyl propionate in 500 ml of CH2Cl2 are added dropwise to 222 g (1.39 M) of bromine. The mixture is then warmed to room temperature and stirred in the presence of air for 16 hours. The solution is then poured into ice water. The organic layer is separated, dried with MgSO4 and evaporated to give ethyl 4-bromopropionyl acetate.
The 4-bromopropionyl acetate is added dropwise to 1 l cold (-10 to 0 ° C.) stirred 2.5 N NaOH. The mixture is stirred at this temperature for 3 hours and then poured into a mixture of ice and 500 ml of 6N HCl so that the temperature does not rise above 0. (The solution obtained contains 5-methyl2,4-furanedione, which can be isolated by repeated extraction with large amounts of ether. The ether solution is then evaporated and the residue is made up of twice the amount of isopropyl acetate (-10 ° C.) to 5-methyl- 2,4-furandione, 120.5 to 122 ", yield 20%, recrystallized, which can then be further treated as described in Example 3 with phenylhydrazine.
Isolation is lengthy, requires large amounts of high inflammation point solvent and gives a low overall yield of 5-methyl 4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) -furanone than is obtained in situ as described here.)
150 g (1.39 M) of phenylhydrazine are added to the above solution. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then cooled to 0. The precipitate obtained is filtered off, washed with water, dried, 5 to 10 min. stirred with hot toluene and then cooled to room temperature. The orange crystals obtained are filtered off, washed first with cold toluene and then with pentane, giving 127 g (overall yield 45%) of 5-methyl-4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) -furanone, column 147-1490 (Decomposition).
The compound is dimorphic and occasionally shows an Sp of 158160 (decomposition).
Analysis for CnH12N202:
C H N
Calculated: 64.68 5.93 13.72
Found: 64.56 5.91 13.40 B. 4-Amino-5-methyl-2 (5H) -furanone.
A mixture of 51.0 g (0.25 M) of 5-methyl-4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) -furanone, 200 ml of alcohol and 2 teaspoons of Raney's nickel is placed in a vibrator at an initial pressure hydrogenated from 3 atm until hydrogen uptake ceased (usually 16 to 60 hours). The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to remove the alcohol. The residue is triturated with ether until crystal formation. The crystals are filtered off, washed and dried, yielding 25.0 g (88%) of 4-amino-5-methyl-2 (5H) -furanone, Sp 150-152.
C. N- (2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl) -N '- (1,1-dimethylethyl) urea.
(1) A stirred solution of 77.9 g (0.69 M) of 4-amino5-methyl-2 (5H) -furanone in 1400 ml of anhydrous tetrahydrofuran is treated with 105.0 g (0.93 M) of K-tert. -butoxide added.
Then quickly 75.0 g (0.76 M) tert. Butyl isocyanate was added dropwise while the temperature was kept at about 25 ° C. The mixture was stirred for 2 hours. 90 ml of glacial acetic acid were then added dropwise while the temperature was kept at about 25 ° C. 1150 ml of water are then added and the tetrahydrofuran is removed by evaporation. The residue obtained is filtered off, washed with water, dried and from 900 ml of acetonitrile to 73.9 g (50%) of N- (2,5-dihydro.2-methyl-5-oxo-3-furanyl) - N'- (1,1-dimethylethyl) urea, Sp 204-2060 (dec.) Recrystallized.
(2) A stirred mixture of 0.24 g (0.006 M) 56% NaH in mineral oil, 20 ml anhydrous tetrahydrofuran, and 1.1 g (0.01 M) 4-amino-5-methyl-2 (5H) - furanone is tert with 1.0 g (0.01 M). Butyl isocyanate added. The mixture is then stirred at room temperature for 4 hours. Then 1 ml of glacial acetic acid is added and the mixture is poured into water. The precipitate is filtered off, washed with water, dried and from acetonitrile to 0.55 g (47%) of N- (2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-furanyl) -N7- (1 1 -dimethyl- ethyl urea, Sp 207-208 0 (dec.) recrystallized
IR spectrum is identical to that of the urea obtained in (1).
(3) If the procedure is as in (2), but using 0.6 g (0.11 M) of Na methoxide instead of NaH, 0.5 g of crude N- (2,5-dihydro-2-methyl- 5-oxo-3-furanyl) -N '- (1,1-dimethyl-ethyl) -urea, Sp 1961980 (dec.). The IR spectrum is identical to that of the urea obtained in (1).
Example 2
N- (2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl) N '- (1,1-dimethylpropyl) urea.
If you work as in Example 1 C (1), but uses tert. Amyl isocyanate instead of tert. Butyl isocyanate gives N- (2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo-3-furanyl) -N '- (1,1-dimethylpropyl) urea, Sp 140-1410.
Analysis for CnHlsNzO3:
C H N
Calculated: 58.39 8.02 12.38
Found: 58.51 8.09 12.35
Example 3
N- (2,5-Dihydro-2-ethyl-5-oxo-3-furanyl) N '- (1,1-dimethylethyl) urea.
A. 5-ethyl-4- (2-phenylhydrazino) -2- (5H) -furanone.
A stirred solution of 35.6 g (0.33 M) phenylhydrazine and 90 ml glacial acetic acid in 150 ml ethanol and 360 ml HzO is mixed with 38.4 g (0.3 M) 5-ethyl-2,4-furandione. The mixture is kept for 30 min. heated at reflux temperature and then cooled to room temperature. It is then evaporated to remove the alcohol. The yellow crystals filtered off from the aqueous mixture give 50.8 g (78%) of 5-ethyl-4- (2-phenylhydrazino) -2- (SH) -furanon, Sp 181-182. The same product is also obtained if one starts from a crude solution of 5-ethyl-2,4-furandione obtained analogously to Example 1A.
B. 4-Amino-5-ethyl-2 (5H) furanone.
A mixture of 21.8 g (0.1 M) of 5-ethyl-4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) -furanone, 200 ml of alcohol and 2 teaspoons of Raney's nickel is placed in a vibrator at an initial pressure hydrogenated from 3 atm until the end of the hydrogen uptake (about 16 hours). The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to remove the alcohol. The residue is triturated with ether until crystal formation. The crystals are filtered off, washed and dried, yielding 9.3 g (73%) of 4-amino-5-ethyl2 (5H) -furanone, Sp 143-145.50.
Analysis for C6HsNO2:
C H N Calculated: 56.68 7.14 11.02 Found: 56.85 6.46 11.20
C. N- (2,5-Dihydro-2-ethyl-5-oxo-3-furanyl) .N '- (1,1-dimethylethyl) urea.
If one works as in Example 1 C, but using 4-amino-5-ethyl-2 (5H) -furanone instead of 4-Amino5-methyl-2 (5H) -furanone, N- (2,5-dihydro- 2-ethyl 5-oxo-3-furanyl) -N '- (1,1-dimethylethyl) urea, Sp 142 144 ".
Example 4
N- (2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) N '- (l, l-dimethylethyI) urea.
A. 3-Methyl-4- (2-phenylhydrazino) -2- (SH) -furanone.
If one works according to Example 3A, but uses 3-methyl 2,4-furandione, 3-methyl-4- (2-phenylhydrazino) 2- (5H) -furanon, Sp 201-2020 is obtained.
Analysis for CnHl2N202:
C H N Calculated: 64.69 5.92 13.72 Found: 64.89 5.72 13.76 B. 4-Amino-3-methyl-2- (5H) -furanone.
(1) If one works according to Example 3 B, but using 3-methyl-4- (2-phenylhydrazino) -3- (SH) -furanone, 4-amino-3-methyl-2 (5H) -furanone, Sp 215-2160.
Analysis for CsH7NO2:
CHN Calculated: 53.09 6.24 12.39 Found: 53.24 6.21 12.00 (2) A mixture of 7.2 g (0.035 M) 3-methyl-4- (2-phenyl hydrazino) - 2 (5H) -furanon, 200 ml alcohol, 5 ml conc. HCl and 0.5 g of 10% palladium / carbon are in the Parr shaker at an initial pressure of 3 atm for 20 hours.
hydrogenated (in the absence of HC1 the hydrogen uptake is ended after 2 hours). The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in a little water. The solution is cooled in an ice bath until crystals (Sp 180-2000) are formed. Chromatography on 10200 mesh silica gel with 60:20:20 toluene-ethyl acetate-methanol gives a fraction which can be recrystallized from acetonitrile. The crystals obtained (0.5 g) have an Sp of 2142150.
C. N- (2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) -N '- (1,1-dimethylethyl) urea.
If one works according to Example 1C, but using 4-amino3-methyl-2 (5H) -furanone, N- (2,5-dihydro-4 methyl-5-oxo-3-furanyl) -N '- (1, 1-dimethylethyl) urea, Sp 244 (dec.).
Analysis for C1oH16N203:
C H N Calculated: 56.59 7.60 13.20
Found: 56.58 7.47 12.98
Example 5
N- (2,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-3-furanyl) N '- (l, l-dimethylethyl) urea.
A. 3-Methyl-4- (2-p-chlorophenylhydrazino) -2- (5H) -furanone.
A stirred mixture of 19.7 g (0.11 M) p-chlorophenylhydrazine hydrochloride, 15.0 g (0.11 M) Na acetate trihydrate, 120 ml H2O, 50 ml alcohol and 30 ml glacial acetic acid is mixed with 11.4 g (0 , 1 M) 3-methyl-2,4-furanedione added. The mixture is kept for 30 min. heated at reflux temperature and then cooled to room temperature. It is then evaporated to remove the alcohol, giving a yellow solid. This is filtered off, washed with water and dried, giving 19.5 g of a yellow solid. Recrystallization from toluene gives 18.5 g (yield 85%) of 3-methyl-4- (2-p-chlorophenylhydrazino) -2 (5H) -furanone, Sp 152 154.5 0.
Analysis for CnHllClN202:
C H N Calculated: 55.35 4.65 11.74 Found: 55.46 4.53 11.71
B. 4-Amino-3-methyl-2- (5H) furanone.
3-Methyl-4- (2-p-chlorophenylhydrazino) -2 (5H) -furanone is hydrogenated analogously to 3-methyl-4- (2-phenylhydrazino) -2 (5H) -furanone in Example 4 B. The 4-amino-3-methyl 2- (SH) -furanone can then be converted into the N- (2,5-dihydro-4-methyl 5-oxo-3-furanyl) -N '- (1,1-dimethylethyl) urea, as described in Example 4 C, are transferred.