SK11062003A3 - Nové kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie na liečenie chorôb - Google Patents

Nové kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie na liečenie chorôb Download PDF

Info

Publication number
SK11062003A3
SK11062003A3 SK1106-2003A SK11062003A SK11062003A3 SK 11062003 A3 SK11062003 A3 SK 11062003A3 SK 11062003 A SK11062003 A SK 11062003A SK 11062003 A3 SK11062003 A3 SK 11062003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
cyano
oxo
dihydro
pyrimidine
Prior art date
Application number
SK1106-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Spencer David Kimball
Louis John Lombardo
David B. Rawlins
Hai-Yun Xiao
Robert Joseph Schmidt
David Kent Williams
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK11062003A3 publication Critical patent/SK11062003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré prerušujú mitózu, a tým sú použiteľné pri liečení proliferačných ochorení, ako je rakovina.
Táto patentová prihláška má právo prednosti podľa ustanovení 35 U.S.C. Section 119 (e) z US dočasnej patentovej prihlášky č. 60/279 956 podanej 29. marca 2001.
Doterajší stav techniky
Bunková proliferácia a programovaný zánik buniek zohráva dôležitú úlohu pri raste a vývoji organizmu. Pri proliferačných ochoreniach, ako je rakovina, sú pochody bunkovej proliferácie a/alebo programového zániku buniek často narušené. Napríklad rakovinová bunka môže vykazovať neregulované delenie buniek v priebehu buď nadmernej expresie pozitívneho regulátora bunkového cyklu alebo straty negatívneho regulátora bunkového cyklu, pravdepodobne mutáciou. Alternatívne môže nádorová bunka strácať svoju schopnosť podrobiť sa programovanému zániku buniek následkom nadmernej expresie negatívneho regulátora apoptózy. Preto je potrebné vyvíjať nové chemoterapeutické lieky, ktoré obnovia spôsoby riadenej kontroly a programovaného zániku rakovinových buniek. Jedným zo spôsobov liečenia ľudských karcinómov je zameranie sa na protein, ktorý má podstatnú dôležitosť na progresiu bunkového cyklu. Na pokračovanie bunkového cyklu z jednej fázy do ďalšej je potrebné dokončiť určité deje. V rámci bunkového cyklu existujú určité miesta, ktoré si vynucujú správne poradie udalostí a fáz. Jedným takýmto miestom je riadená kontrola vretienka, ktorá nastáva v priebehu štádia metafázy mitózy. Malé molekuly, ktoré sa zameriavajú na proteíny s esenciálnymi funkciami pri mitóze, môžu spôsobiť, že riadená kontrola vretienka zastaví bunky v mitóze. Z malých molekúl, ktoré zastavujú mitózu buniek, tie molekuly, ktoré vykazujú protinádorovú aktivitu v klinike, tiež vyvolávajú apoptózu, morfologické zmeny súvisiace s programovaným zánikom buniek. Účinným chemoterapeutickým prostriedkom na liečenie rakoviny môže byť taká látka, ktorá vyvoláva riadenú kontrolu a nasledujúci programovaný zánik buniek.
Väčšina zlúčenín, o ktorých je známe, že spôsobujú zastavenie mitózy a apoptózu, pôsobia ako prostriedky viažuce tubulín. Tieto zlúčeniny pozmeňujú dynamickú nestabilitu mikrotubulu a nepriamo pozmeňujú funkciu/štruktúru mitotického vretienka, čím spôsobujú zastavenie mitózy. Keďže sa väčšina týchto zlúčenín zameriava na tubulínový proteín, zložku všetkých mikrotubulov, môžu tiež ovplyvňovať normálne bunkové procesy, pri ktorých hrajú svoju úlohu mikrotubuly. Preto existuje potreba malých molekúl, ktoré sa špecificky zameriavajú na proteíny súvisiace s proliferujúcimi bunkami, ako je Eg5.
Eg5 je jedným z motorických proteínov kynezínového typu, ktoré sa lokalizujú pri mitotickom vretienku a sú potrebné na tvorbu a/alebo funkciu bipolárneho mitotického vretienka. Nedávna publikácia opisuje malú molekulu, ktorá narušuje bipolaritu mitotického vretienka. [T. U. Mayer, a kol., Science 286 (5441) 971-4 (1999)]. Konkrétnejšie táto malá molekula indikuje tvorbu aberantného mitotického vretienka, kde monoastrálne usporiadanie mikrotubulov vychádza z centrálneho páru centrozómov s chromozómami pripojenými k distálnym koncom mikrotubulov. Táto malá molekula sa tiež nazýva monastrol” podľa tohto monoastrálneho usporiadania. Tento fenotyp monoastrálneho usporiadania sa opisuje už v predchádzajúcich prácach pri mitotických bunkách s imunodepléciou Eg5 motorického proteínu. Tento fenotyp zreteľného monoastrálneho usporiadania umožňuje identifikáciu monoastrolu ako potenciálneho inhibítora Eg5. Skutočne sa ďalej ukazuje, že monoastroi potláča v štúdiách in vitro motilitu mikrotubulov riadenú motorickým proteínom Eg5. Ďalej monoastroi nevykazuje žiadny zreteľný účinok na príbuzné kynezínové motorické proteíny zaisťujúce pohyb Golgiho aparátu v bunke. Bunky vykazujúce fenotyp monoastrálneho usporiadania, buď imunodepléciou Eg5 alebo monoastrolovou inhibíciou Eg5, zastavujú bunkový cyklus v M-fáze. Avšak nanešťastie je zástava mitózy vyvolaná ktorýmkoľvek z týchto mechanizmov prechodná [Kapoor, J. Celí. Biol. 150 (5) 975-80 (2000)].
Fenotyp monoastrálneho usporiadania a zásady mitózy bunkového cyklu vyvolané monoastrolom sú reverzibilné. Bunky sa vracajú k normálnemu bipolárnemu mitotickému vretienku na ukončenie mitózy a pokračovanie v bunkovom cykle a normálnej bunkovej proliferácii. To ukazuje, že malá molekula inhibujúca Eg5, ktorá vyvoláva prechodnú zástavu mitózy, nemusí byť účinná pri liečbe proliferácie nádorových buniek. Avšak objav monoastrolu ukazuje na fascinujúce vlastnosti mitotickej zástavy a je teda potrebné ďalej študovať a identifikovať zlúčeniny, ktoré možno použiť na moduláciu motorického proteínu Eg5 spôsobom, ktorý by bol účinný pri liečení rakoviny u ľudí. Je potrebné tiež skúmať použitie týchto zlúčenín v kombinácii s ďalšími antineoplastickými prostriedkami.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu spôsobujú prerušenie mitózy a ako také sú použiteľné na liečbu proliferačných ochorení. Napríklad možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť ako antiproliferačné a protinádorové prostriedky. Konkrétnejšie tento vynález zahrňuje zlúčeninu všeobecného vzorca I r2 F>3
jej enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, liekové prekurzory a ich solváty, kde
R, sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a cykloalkylová skupina,
R2 a R3 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina alebo
R2 a R3 môžu tiež spoločne tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh,
R4 sa volí z prípadov alkylová cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina CO(R5), CO2R5, C(O)SR5 a CONR5R6,
R5 a R6 sa navzájom nezávisle volia z nasledujúcich prípadov: atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, tioalkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, halogénalkylové skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina alebo NR5R6 spoločne tvoria heterocykloalkylovú skupinu,
Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8,
Rs sa volí z prípadov atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
V jednom preferovanom uskutočnení je R2 heteroarylová skupina, ako je prípadne substituovaná skupina tiofénu, oxazolu, izoxazolu alebo furánu. Preferované substituenty zahrňujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu alebo arylové skupiny.
Podľa jedného uskutočnenia je R3 atóm vodíka a R2 je prípadne substituovaná fenylová skupina, v ktorej sa substituenty volia z prípadov alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, halogénalkylové skupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina CO2R5, CONR5R6, alkenyloxyskupina, aryloxyskupina, kde R5 a R6 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina. Preferované substituenty zahrňujú napríklad metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, dimetylaminoskupinu a etoxymetylovú skupinu.
Podľa jedného uskutočnenia tohto vynálezu je R1 alkylová skupina, R2 sa volí z prípadov arylová skupina a heteroarylová skupina, R3 je atóm vodíka, R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 a CONR5R6, R5 a R3 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, aminoalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, fenylaminoskupina a arylalkylová skupina, Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NRe, R8 sa volí z prípadov atóm vodíka a kyanoskupina.
V jednom preferovanom uskutočnení sa R4 volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina C(O)Rs, CO2R5> C(O)SRs a CONR5R6.
Podľa jedného uskutočnenia je R4 skupina CO2R5, Z je atóm kyslíka a R5 je etylová skupina.
V ďalšom uskutočnení je R4 skupina CONR5R6, Z je atóm kyslíka, R5 je atóm vodíka a R6 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, hydroxyetylová skupina, tiofénová skupina alebo 2-propylénová skupina.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa R4 volí z prípadov alkylová skupina a arylalkylová skupina a Z je atóm kyslíka. V ďalšom uskutočnení je R1 metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CO2R5, R5 je alkylová skupina a Z je atóm kyslíka. V ešte ďalšom uskutočnení je R1 metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4je skupina CONR5R6, Rsje alkylová skupina, R5 je atóm vodíka a Z je atóm kyslíka. V ešte ďalšom uskutočnení je R3 metylová skupina, R2 je heteroarylová skupina, R4 je skupina CO2R5 alebo CONR5R6, R6 je atóm vodíka a R5je etylová skupina.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy medziproduktov a zlúčenín všeobecného vzorca I.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby liečenia proliferačného ochorenia, ako je rakovina, moduláciou motorického proteínu Eg5, pri ktorej sa cicavcovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie.
Nasleduje podrobný opis vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, farmaceutické prostriedky s obsahom týchto zlúčenín a spôsoby použitia týchto zlúčenín.
Nižšie sa definujú rôzne pojmy používané na opis zlúčenín podľa tohto vynálezu. Tieto definície platia pre pojmy používané v celom opise (pokiaľ sa v konkrétnych prípadoch neopisuje iné obmedzenie) pri ich použití buď samostatne alebo ako časti názvu väčšej skupiny.
Pojem alkylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka skupiny odvodenej od monovalentného alkánu (uhľovodíka) s 1 až 12 atómami uhlíka, pokiaľ sa nedefinuje inak. Alkylová skupina je prípadne substituovaná priama, rozvetvená či cyklická nasýtená uhľovodíková skupina. V prípade substitúcie môžu byť alkylové skupiny substituované až 4 substituentami R podľa definície v ktoromkoľvek dostupnom mieste pripojenia. Pokiaľ má byť alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, možno tento opis skupiny navzájom zamieňať pojmom rozvetvená alkylová skupina”. Príklady nesubstituovaných skupín zahrňujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, N-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, 4,4 dimetylpentylovú skupinu, oktylovú skupinu, 2,2,4-trimetylpentylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu apod. Príklady substituentov môžu zahrňovať, avšak bez obmedzenia, jeden alebo viac z nasledujúcich prípadov: arylová skupina, atóm halogénu (ako je atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu), halogénalkylová skupina (ako je trichlórmetylová skupina alebo trifluórmetylová skupina) alkoxyskupina, alkyltioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina (-COOH), alkyloxykarbonylová skupina (-C(O)R), alkylkarbonyloxyskupina (-OCOR), aminoskupina (-NH2), karbamoylová skupina (-NHCOOR- alebo -OCONHR-), skupina močoviny (-NHCONHR-) alebo tioskupina (-SH). Definované alkylové skupiny môžu tiež obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka alebo jednu alebo viac trojitých väzieb medzi atómami uhlíka.
Pojem alkenylová skupina”, ako sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka skupiny priameho, rozvetveného či cyklického uhľovodíka s 2 až 12 atómami uhlíka s aspoň jednou dvojitou väzbou medzi atómami uhlíka.
Pojem alkinylová skupina”, ako sa tu používa samostatne alebo ako časť inej skupiny, sa týka skupiny priameho rozvetveného či cyklického uhľovodíka s 2 až 12 atómami uhlíka s aspoň jednou trojitou väzbou medzi atómami uhlíka.
Čísla v indexe pri symbole ”C” definujú počet atómov uhlíka, ktoré môže obsahovať daná skupina. Napríklad ”Ci_6 alkylová skupina” znamená priamy či rozvetvený nasýtený uhlíkatý reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady zahrňujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, tercbutylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, sek-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu a n-hexylovú skupinu. V závislosti od kontextu sa môže Ci_6 alkylová skupina tiež vzťahovať na Ci_6 alkylovú skupinu, ktorá spája dve skupiny. Príklady zahrňujú propán-1,3-diylovú skupinu, bután-1,4-diylovú skupinu, metylbután-1,4-diylovú skupinu, 2-hexán-1,6-diylovú skupinu atď. C2.4 alkenylová skupina znamená priamy či rozvetvený uhlíkatý reťazec s aspoň jednou dvojitou väzbou medzi atómami uhlíka, ktorý má od 2 do 6 atómov uhlíka. Príklady zahrňujú etenylovú skupinu, propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, butenylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, pentenylovú skupinu a hexenylovú skupinu. V závislosti od kontextu sa môže C2.6 alkenylová skupina tiež vzťahovať na C2-6 alkéndiylovú skupinu, ktorá spája dve skupiny. Príklady zahrňujú etylén-1,2-diylovú skupinu (vynylénovú skupinu), 2-metyl-2-butén-1,4-diylovú skupinu, 2-hexán-1,6-diylovú skupinu atď. ”C2.6 alkinylová skupina” znamená priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec majúci aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómami uhlíka s 2 až 6 atómami uhlíka. Príklady zahrňujú etinylovú skupinu, propinylovú skupinu, butinylovú skupinu a hexinylovú skupinu.
Pojem cykloalkylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje druh alkylovej skupiny obsahujúcej od 3 do 15 atómov uhlíka bez striedavých či rezonujúcich dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka. Môže obsahovať od jedného do 4 jadier. Príklady takýchto nesubstituovaných skupín zahrňujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, adamantylovú skupinu, atd. Príklady substituentov zahrňujú jednu alebo viac z nasledujúcich skupín: atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylhydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, tioskupina a/alebo alkyltioskupina.
Pojmy alkoxyskupina” alebo alkyltioskupina”, ktoré sa tu používajú samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, označujú alkylovú skupinu, ako sa opisuje vyššie, viazanú prostredníctvom spojenia atómom kyslíka (-O-) respektíve síry (-S-).
Pojem alkyloxykarbonylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje alkoxyskupinu viazanú prostredníctvom karbonylovej skupiny. Alkoxykarbonylová skupina sa znázorňuje vzorcom -C(O)OR, kde skupina R je 0^6 alkylová skupina s priamym či rozvetveným reťazcom.
Pojem alkylkarbonylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka alkylovej skupiny viazanej prostredníctvom karbonylovej skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje alkylkarbonylovú skupinu, ktorá sa viaže prostredníctvom atómu kyslíka.
Pojem arylalkylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, označuje aromatický kruh viazaný na alkylovú skupinu, ako sa popisuje vyššie.
Pojem arylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka monocyklických alebo bicyklických aromatických kruhov, ako je napríklad fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina a podobne, rovnako ako skupín, ktoré sú kondenzované, napríklad naftylová skupina, fenantrenylová skupina a podobne. Arylová skupina teda obsahuje aspoň jeden kruh s aspoň 6 atómami, kde celkový počet kruhov môže byť až päť, s počtom atómov až 22, so striedavými rezonujúcimi dvojitými väzbami medzi priľahlými atómami uhlíka alebo vhodnými heteroatómami. Arylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vrátane, avšak bez obmedzenia, atómu halogénu, alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, hydroxylovej skupiny, karboxylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny, nitroskupiny, alkenyloxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, cykloalkylovej skupiny, kyanoskupiny, skupiny alkyl-S(O)m (m = 0,1,2), alebo tioskupiny.
Pojem aminoskupina, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka skupiny NH2. Aminoskupina” môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvomi substituentami, ktoré môžu byť totožné alebo rozdielne, ako je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkyková skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, halogénalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, tioalkylová skupina, karbonylová skupina alebo karboxylová skupina. Tieto substituenty môžu byť ďalej substituované karboxylovou kyselinou, ktorýmkoľvek z alkylových alebo arylových substituentov, ktoré sú tu vymenované. V niektorých uskutočneniach sú aminoskupiny substituované karboxylovou skupinou alebo karbonyiovou skupinou za vytvorenia N-acylových alebo N-karbamoylových derivátov
Pojem karbocyklický kruh”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka stabilných nasýtených alebo čiastočne nenasýtených monocyklických kruhových hydrokarbylových skupín s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina. Karbocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný, čo znamená, že tento karbocyklický kruh môže byť substituovaný v jednej alebo viacerých substituovateľných polohách jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z prípadov alkylová skupina (prednostne nižšia alkylová skupina), alkoxyskupina (prednostne nižšia alkoxyskupina), nitroskupina, monoalkylaminoskupina (prednostne nižšia alkylaminoskupina), dialkylaminoskupina (prednostne di[nižšia]alkylaminoskupina), kyanoskupina, atóm halogénu, halogénalkylová skupina (prednostne trifluórmetylová skupina), alkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, monokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkylamidoskupina (prednostne nižšia alkylamidoskupina), alkoxyalkylová skupina (prednostne nižšia alkoxyjnižšiajalkylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (prednostne nižšia alkoxykarbonylová skupina), alkylkarbonyloxyskupina (prednostne nižšia alkylkarbonyloxyskupina) a arylová skupina (fenylová skupina), kde táto arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšími alkylovými skupinami a nižšími alkoxyskupinami.
Pojem cykloalkylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka plne nasýtených a čiastočne nenasýtených uhľovodíkových kruhov s 3 až 9, prednostne s 3 až 7 atómami uhlíka. Ďalej môže byť cykloalkylová skupina substituovaná. Substituovaná cykloalkylová skupina sa týka takých kruhov, ktoré majú jeden, dva alebo tri substituenty, prednostne jeden zvolený z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina (=0), hydroxylová skupina, alkoxyskupina, tioalkylová skupina, skupina -CO2H, -C(=O)H, CO2-alkylová skupina, -C(=O)alkylová skupina, ketoskupina, skupina N-OH, =N-O-alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, ketalová skupina s piatimi alebo šiestimi členmi (t.j. 1,3-dioxolanová alebo 1,3dioxánová skupina), skupina -NR'R, -C(=O)NR'R, -C02NR'R, NR'CO2R, -NR'C(=O)R, -S02NR'R a NR'SO2R, kde každý zo substituentov R' a R sa volí nezávisle z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina alebo R' a R spoločne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
Pojem heteroarylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka substituovaných a nesubstituovaných aromatických 5-členných alebo 6-členných monocyklických skupín, 9-členných alebo 10-členných bicyklických skupín a 11-členných až 14-členných tricyklických skupín, ktoré majú aspoň v jednom z kruhov aspoň jeden heteroatóm (atóm kyslíka, síry alebo dusíka). Každý kruh heteroarylovej skupiny obsahujúci niektorý heteroatóm môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka alebo síry a/alebo od jedného do štyroch atómov dusíka s podmienkou, že celkový počet heteroatómov v každom kruhu je štyri alebo menej a každý kruh má aspoň jeden atóm uhlíka. Kondenzované kruhy vytvárajúce bicyklické a tricyklické skupiny môžu obsahovať iba atómy uhlíka a môžu byť nasýtené, čiastočne nasýtené alebo nenasýtené. Atómy dusíka a síry môžu byť oxidované a atómy dusíka môžu byť prípadne kvartérnymi atómami. Heteroarylové skupiny, ktoré sú bicyklické alebo tricyklické, musia obsahovať aspoň jeden úplne aromatický kruh, avšak ďalší kondenzovaný kruh alebo kruhy môžu byť aromatické alebo nearomatické. Heteroarylová skupina sa môže pripájať na ktorýkoľvek dostupný atóm dusíka alebo uhlíka v ktoromkoľvek kruhu. Heterocyklický kruhový systém môže byť nesubstituovaný alebo môže mať jeden, dva alebo tri substituenty zvolené z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, tioalkylová skupina, skupina -CO2H, skupina -C(=O)H, -CO2-alkylová skupina, -C(O)alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenyletylová skupina, fenyloxyskupina, fenyltioskupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, skupina -NR'R, -C(O)NR'R, CO2NR'R, -C(=O)NR'R, -NR'CO2R, -NR'C(=O)R, -SO2NR'R a NR'SO2R, kde každý zo substituentov R' a R sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina alebo R' a R spoločne tvoria heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
Príklady monocyklických heteroarylových skupín zahrňujú pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu a podobne.
Príklady bicyklických heteroarylových skupín zahrňujú indolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzodioxolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tetrahydroizochinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, chromonylovú skupinu, kumarinylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, furopyridylovú skupinu, dihydroizoindolylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu a podobne.
Príklady tricyklických heteroarylových skupín zahrňujú karbazolylovú skupinu, benzindolylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenatridinylovú skupinu, xantenylovú skupinu a podobne.
Pojem heterocykloalkylová skupina”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka cykloalkylovej skupiny (nearomatickej), v ktorej sa jeden z atómov uhlíka v kruhu nahradí heteroatómom zvoleným z prípadov atómu kyslíka, síry alebo dusíka a kde sa môžu tri ďalšie atómy uhlíka nahradiť týmito heteroatómami.
Pojem heterocyklický kruh”, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka stabilného nasýteného alebo čiastočne nenasýteného monocyklického kruhového systému s obsahom 5 až 7 atómov uhlíka v kruhu a s ďalšími atómami zvolenými z atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka. Prednostne je heterocyklylové skupina 5-členný alebo 6-členný monocyklický kruh a obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a/alebo síry. Heterocyklický kruh môže byť prípadne substituovaný, čo znamená, že tento heterocyklický kruh môže byť substituovaný v jednej alebo vo viacerých substituovateľných polohách kruhu jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z prípadov alkylová skupina (prednostne nižšia alkylová skupina), alkoxyskupina (prednostne nižšia alkoxyskupina), nitroskupina, monoalkylaminoskupina (prednostne nižšia alkylaminoskupina), dialkylaminoskupina (prednostne di[nižšia]alkylaminoskupina), kyanoskupina, atóm halogénu, halogénalkylové skupina (prednostne trifluórmetylová skupina), alkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkylamidoskupina (prednostne nižšia alkylamidoskupina), alkoxyalkylová skupina (prednostne nižšia alkoxy[nižšia]alkylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (prednostne nižšia alkoxykarbonylová skupina), alkylkarbonyloxyskupina (prednostne nižšia alkylkarbonyloxyskupina) a arylová skupina (prednostne fenylová skupina), kde táto arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxyskupinou. Príkladmi týchto heterocyklických kruhov sú izoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Tento heterocyklický kruh sa môže pripájať k materskej štruktúre prostredníctvom atómu uhlíka alebo prostredníctvom ktoréhokoľvek heteroatómu alebo heterocyklylovej skupiny tak, aby sa vytvorila stabilná štruktúra.
Pojem heterocyklylová skupina, ktorý sa tu používa samostatne alebo ako časť názvu inej skupiny, sa týka stabilného nasýteného alebo čiastočne nenasýteného monocyklického, premosteného monocyklického, bicyklického a spirokruhového systému, ktorý obsahuje atómy uhlíka a ďalšie atómy zvolené z atómov dusíka, síry a/alebo kyslíka. Prednostne je heterocyklylovou skupinou 5-členný alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 8-členný až 11-členný bicyklický kruh, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden, dva alebo tri heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a/alebo síry. Pojem prípadne substituovaný”, pokiaľ sa vzťahuje na heterocyklylovú skupinu” tu ukazuje, že táto heterocyklylová skupina môže byť substituovaná v jednej alebo viacerých substituovateľných polohách kruhu, jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sa volia nezávisle z prípadov alkylová skupina (prednostne nižšia alkylová skupina) alkoxyskupina (prednostne nižšia alkoxyskupina), nitroskupina, monoalkylaminoskupina (prednostne nižšia alkylaminoskupina), dialkylaminoskupina (prednostne di[nižšia]alkylaminoskupina), kyanoskupina, atóm halogénu, halogénalkylové skupina (prednostne trifluórmetylová skupina), alkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylamino-karbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkylamidoskupina (prednostne nižšia alkylamidoskupina), alkoxyalkylová skupina (prednostne nižšia alkoxy[nižšia]alkylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (prednostne nižšia alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina (prednostne nižšia alkylkarbonyloxyskupina) a arylová skupina (prednostne fenylová skupina), kde táto arylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou a nižšou alkoxyskupinou. Príkladmi týchto heterocyklických kruhov sú izoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Tento heterocyklický kruh sa môže pripájať k materskej štruktúre prostredníctvom atómu uhlíka alebo prostredníctvom ktoréhokoľvek heteroatómu alebo heterocyklylovej skupiny tak, aby sa vytvorila stabilná štruktúra.
Pojem heteroatóm” znamená atóm kyslíka, síry alebo dusíka, ktorý sa volí nezávisle. Je treba poznamenať, že sa predpokladá, že ktorýkoľvek heteroatóm s nenasýtenými väzbami má atóm vodíka pre nasýtenie týchto väzieb.
Pojem halogén” alebo ”halo” sa týka chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, ktoré sa volia nezávisle.
Pokiaľ je niektorá funkčná skupina chránená, znamená to, že sa táto skupina modifikuje tak, aby sa predišlo nežiaducim vedľajším reakciám na chránenom mieste. Vhodné chrániace skupiny pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyplývajú z tejto patentovej prihlášky a berú do úvahy úroveň znalostí v odbore a odkaz na štandardné príručky ako je T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Pojem pacient, ako sa tu používa, zahrňuje všetky druhy cicavcov.
Vhodnými príkladmi solí zlúčenín podľa tohto vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami sú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, metánsulfonát, maleát, fumarát a fosfát. Soli, ktoré sú nevhodné pre farmaceutické použitia, avšak ktoré sa môžu použiť na izoláciu alebo purifikáciu voľných zlúčenín I alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa tu takisto uvažujú.
Uvažujú sa všetky stereoizoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu, buď v zmesi alebo vo forme, ktorá je v podstate čistá. Definícia zlúčenín podľa tohto vynálezu zahrňuje všetky možné stereoizoméry a ich zmesi. Obzvlášť zahrňuje racemické formy a izolované optické izoméry s udanou aktivitou. Racemické formy možno rozdeliť fyzikálnymi spôsobmi, ako je napríklad trakčná kryštalizácia, separácia či kryštalizácia diastereomérnych derivátov alebo separácia chirálnou stĺpcovou chromatografiou. Jednotlivé optické izoméry možno získať z racemátov konvenčnými spôsobmi, ako je napríklad tvorba soli s opticky aktívnou kyselinou s nasledujúcou kryštalizáciou.
Je potrebné si uvedomiť, že tento vynález zahrňuje formy liekových prekurzorov zlúčenín všeobecného vzorca I. Rôzne prekurzorové formy sú dobre známe v odbore. Ohľadom príkladov takýchto prekurzorových liekových derivátov pozri:
(a) Design of Prodrugs, redakcia H. Bundgaard (Elsevier, 1985); Methods in Enzymology, diel 42 str. 309-396, redakcia K. Widder a koľ, (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, redakcia Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5, Design and Application of Prodrugs, ”H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaard a koľ, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a (e) N. Kayeka a kol., Chem. Phar. Bull., 22, 692 (1984).
Všeobecne tento vynález zahrňuje zlúčeninu všeobecného vzorca I r2 r3
NcľX.R,
Rf N
H jej enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, liekové prekurzory a ich solváty, kde
Ri sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a cykloalkylová skupina,
R2 a R3 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina alebo R2a R3 môžu tiež spoločne tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh, R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina CO(R5), CO2R5, C(O)SR5 a CONR5R6,
Rs a R6 sa navzájom nezávisle volia z nasledujúcich príkladov: atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina
Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8,
Rs sa volí z prípadov atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylové skupina, heteroarylové skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
Jedným preferovaným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorom Rt je alkylová skupina, R2 sa volí z prípadov arylových a heteroarylových skupín, R3 je atóm vodíka, R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2Rs a skupina CONR5R6, R5 a R6 sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a arylalkylová skupina, Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NRg a Rg sa volí z prípadov atóm vodíka a kyanoskupina.
V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých sa R4 volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 a CONR5R6.
V ešte ďalšom preferovanom uskutočnení obsahuje tento vynález zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R4 je skupina CO2R5 alebo CONRsRg a Zje atóm kyslíka,
V ešte ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých sa R4 volí z prípadov alkylová skupina a arylalkylová skupina a Z je atóm kyslíka.
V ešte ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých R1 je metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CO2R5, R5 je alkylová skupina a Zje atóm kyslíka.
V ešte ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definujú vyššie, v ktorých Rj je metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CONR5, R5 je alkylová skupina, R6je atóm vodíka a Z je atóm kyslíka.
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok s obsahom zlúčeniny I, ako sa definuje vyššie, a farmaceutický prijateľný nosič. Tento farmaceutický prostriedok môže prípadne ďalej obsahovať aspoň jeden protinádorový prostriedok formulovaný vo forme pevnej dávky.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia proliferačného ochorenia pozmenením motorického proteínu Eg5 a/alebo vyvolaním apoptózy, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie. V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečby proliferačného ochorenia pozmenením motorického proteínu Eg5, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie, v kombinácii (súčasne alebo postupne) s aspoň jedným ďalším protinádorovým prostriedkom. V jednom preferovanom uskutočnení je týmto proliferačným ochorením rakovina.
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I možno všeobecne pripraviť podľa nasledujúcich schém a na základe znalosti toho, kto má skúsenosti v odbore. Solváty (napríklad hydráty) zlúčenín všeobecného vzorca i rovnako patria do obsahu tohto vynálezu. Spôsoby solvatácie sú v odbore dobre známe. V súlade s tým môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu byť vo voľnej alebo hydratovanej forme a možno ich získať spôsobmi, ktorých príklady opisujú schémy nižšie.
Schéma I
R4X/báza
Surgessovo činidlo NC
Vil
I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých s Z je S, možno pripraviť v súlade so schémou I. Ketón alebo aldehyd (napríklad benzaldehyd, kde R2 je fenylová skupina a R3 je atóm vodíka) sa kondenzuje s acetoacetamidom III za získania Knoevenagelovho produktu IV vo forme zmesi izomérov. Reakcia s parametoxybenzyltiomočovinou poskytuje chránený dihydropyrimidíntión V. Primárna amidová skupina V sa dehydratuje na kyánový substituent VI s použitím dehydratačného prostriedku, ako je Burgessovo činidlo (metoxykarbonylsulfamoyl)-trietylamóniumhydroxid, vnútorná soľ. Substituent N3 sa zavedie reakciou s R4X, kde R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina, alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan. Chrániaca skupina sa odstráni kyselinou za prítomnosti vody za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Zje atóm síry.
Schéma II o o
IV
R4X/báza
-
X
TFA/HZO (Z = 0);
.____________________►
NH4OH / NH4OAc (Z = NH);
NH2CN / (Z = NHCN)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z je atóm kyslíka, amidoskupina alebo skupina NR8, sa pripravia reakciou Knoevenagelovho produktu IV s O-metylizomočovinou za získania O-metyldihydropyrimidinov VIII. Primárny amid sa prevedie na nitrilovú skupinu s použitím dehydratačného prostriedku, ako je Burgessovo činidlo. Substituent N3 sa zavedie reakciou SR4X, kde R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan. Metyléterová chrániaca skupina sa odstráni spracovaním s kyselinou za prítomnosti vody za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z je atóm kyslíka. Alternatívne poskytuje spracovanie zlúčenín všeobecného vzorca X hydroxidom amónnym za prítomnosti octanu amónneho alebo kyanamidu v etanole zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Zje skupina NH alebo NRg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež pripraviť Bignelliho reakciou (D. J. Brown v The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962, 440).
Schéma III
Príprava v tuhej fáze
XI
C^CIg
XII
R4X/báza —1
Burgessovo
XV)
CH3CWH2O/TFA (Z=O)
CHjCI/TFA (Z=S) NH4OH/NH<OAc (Z=NH) NH2CN (Z=NHCN)
I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť na tuhom nosiči, ako ukazuje schéma III. Východisková zlúčenina XI je benzylalkohol viazaný na živici použitý na prípravu na tuhom nosiči, ktorá sa získa z Merifieldovej živice označenej ako · a 2-metoxy-4-hydroxybenzaldehydu s nasledujúcou redukciou aldehydu redukčnými prostriedkami, ako je nátriumbórhydrid. Benzylalkohol sa prevedie na benzylchlorid prostriedkami, ako je hexachlóretán a trifenylfosfín, v tetrahydrofuráne za získania živíc všeobecného vzorca XII. Chlorid sa vytesní tiomočovinou za získania izotiomočovinovej živice XIII. Výsledná živica sa spracuje nadbytkom ketoamidov, ako je acetoamid (III, Ri je metylová skupina), za prítomnosti ketónov všeobecného vzorca R2COR3 alebo aldehydov všeobecného vzorca R2CHO za získania pyrimidíntiónov viazaných na živici všeobecného vzorca XIV. Substituent N3 sa zavedie pomocou R4X, kde X je odstupujúca skupina a R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina alebo R4X je izokyanát alebo halogénmravčan za prítomnosti bázy za získania štruktúr všeobecného vzorca XV. Primárny amid možno dehydratovať na kyanoskupinu prostriedkami, ako je Burgessovo činidlo, za získania zlúčenín všeobecného vzorca XVI. Produkty možno odštiepiť od živice za rôznych podmienok za získania zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Z určuje použitý spôsob odštiepenia. Odštiepenie za prítomnosti vodnej kyseliny poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z je atóm kyslíka, zatiaľ čo odštiepenie za bezvodých kyslých podmienok vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Z je atóm síry. Alternatívne spracovanie živíc štruktúry XVI hydroxidom amónnym za prítomnosti octanu amónneho poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z je skupina NH, zatiaľ čo spracovanie kyanamidom poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Zje skupina NHCN.
Schéma IV
,CN I H2N R, 1) HCIaq/Et2O _ OEt L.CN NH U MeO NH2 _CN
2) CH(OEt)a Cr^Ri Et3N/EtOH ΜθΟ'^'Ν^'Ήι
XVII XVIII XIX
R3MgBr
THF
CICOOEt/Py
XX
CH2Ct2
XXI
MaCN
H2O/TrA
XXII
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII možno pripraviť z 3-amino-3alkylakrylonitrilu XVII spôsobmi znázornenými v schéme IV. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XVII s vodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková s nasledujúcim spracovaním trietyl-ortomravčanom poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII s 0metylizomočovinou za prítomnosti bázy, ako je trimetylamín, poskytuje pyrimidín všeobecného vzorca XIX. Pyrimidíny všeobecného vzorca XIX môžu reagovať s organokovovými zlúčeninami, ako je Grignardovo činidlo, R3MgBr, v rozpúšťadle, ako je éter alebo tetrahydrofurán, za získania pyrimidínu XX, čo je zlúčenina IX, kde R2 je atóm vodíka. Analogicky schéme II sa môže zlúčenina XX previesť na zlúčeninu XXII, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R4 je etoxykarbonylová skupina a R2 je atóm vodíka.
Alternatívne možno pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z je atóm kyslíka, podľa schémy V. Spôsobom E. H. Hu a kol. [J. Org. Chem, 63, 3454-3457, (1998)] sa kondenzuje karbonylová zlúčenina II s acetylamidom III za prítomnosti močoviny, chloridu med’ného a eterátu fluoridu boritého za získania medziproduktu XXIII. Dehydratácia anhydridu kyseliny trifluóroctovej v pyrimidíne poskytuje nitril XXIV. Substituent N3 sa zavedie reakciou s R4X, kde R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina, alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan za získania zlúčenín všeobecného vzorca I. Deprotonizácia sa uskutoční bázou, ako je hydrid sodný alebo LDA, v aprotických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán.
Schéma V
R2COR3
II
III
TFAA, Py
------►-
XXIV
I
Pri ďalšom spôsobe možno pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z je atóm kyslíka podľa schémy VI. Karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca II sa kondenzuje s acylacetamidom III za prítomnosti močoviny a polyfosfátového esteru s priamym obdržaním nitrilu XXIV. Zavedenie substituenta N3 sa uskutočňuje spôsobom opísaným v schéme V. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 je aminokarbonylová skupina, možno tiež získať najprv vytvorením reaktívneho medziproduktu, ako je nitrofenylkarbamát XXV, ktorý potom reaguje s amínom.
Schéma VI
R? R3
H
XXV
Vo všetkých schémach znázornených vyššie možno namiesto zlúčeniny
III použiť 2-acylacetonitrilový derivát, t.j. R1COCH2CN.
Ako sa diskutuje v úvodnej časti, umožňuje motorický protein kynezínového typu bipolaritu vretienka v priebehu mitózy bunkového cyklu. Konkrétnejšie proteín Eg5 pôsobí pri výbere a zhlukovaní mikrotubulov mitotického vretienka v priebehu mitózy. V súlade s tým sa Eg5 zúčastňuje na regulácii bunkového cyklu riadenou reguláciou vretienka v priebehu M fázy cyklu. Bez závislosti od akejkoľvek teórie sa možno domnievať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu pôsobia ako inhibítory Eg5. Táto úvaha vyplýva z toho, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyvolávajú monopolárne astrálne usporiadanie mikrotubulov (monoastrálny fenotyp) a tento monoastrálny fenotyp sa tvorí v neprítomnosti aktivity Eg5. Bez ohľadu na mechanizmus pôsobenia spôsobujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu narušenie bipolárneho vretienka, začatie riadenej kontroly vretienka, mitotickú zástavu, programovaný zánik buniek a inhibíciu proliferácie nádorových buniek. Ďalej zlúčeniny podľa tohto vynálezu zastavujú bunkový cyklus, v mitóze nie prechodne, avšak skôr s pokračovaním k programovanému zániku buniek. Tieto zlúčeniny tiež vykazujú vysokú účinnosť pri vyvolaní mitotickej zástavy a apoptózy v ľudských bunkách in vitro pri koncentráciách nižších ako μΜ. Naviac oproti mikrotubulárnym prostriedkom tieto zlúčeniny nenarušujú dynamickú nestabilitu mikrotubulov. Tento vynález možno teda špecificky cieliť na mitotické vretienko proliferujúcich buniek, čo môže poskytnúť iné profily toxicity ako majú známe protinádorové lieky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú farmakologické vlastnosti, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I vyvolávajú mitotickú zástavu a uvažuje sa, že sú inhibítormi Eg5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú teda použiteľné pri liečení radu proliferačných ochorení (vrátane avšak bez obmedzenia, chorôb súvisiacich s motorickým proteínom Eg5), ako je rakovina, autoimunitné ochorenia, vírusové ochorenia, plesňové ochorenia, neurodegeratívne poruchy a kardiovaskulárna choroba.
Konkrétnejšie možno zlúčeniny všeobecného vzorca použiť pri liečení rôznych typov rakoviny vrátane, avšak bez obmedzenia, nasledujúcich:
a) karcinómov, vrátane karcinómu močového mechúra, prsníka, kolónu, obličiek, pečene, pľúc, vrátane malobunkového pľúcneho karcinómu, pažeráka, ovárií, pankreasu, žalúdka, maternicového krčku, štítnej žľazy, prostaty a kože, vrátane skvamózne bunkového karcinómu,
b) hematopoetických tumorov lymfoidného radu vrátane leukémie, akútnej lymfocytárnej leukémie, akútnej lymfoblastickej leukémie, B-bunkového lymfómu, T-bunkového lymfómu, Hodgkinovho lymfómu, nehodgkinského lymfómu, lymfómu s obrvenými bunkami a Burkettovho lymfómu,
c) hematopoetických tumorov myeloidného radu vrátane akútnej chronickej myelogénnej leukémie, myelodysplastického syndrómu a promyelocytárnej leukémie
d) tumoru mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu,
e) tumorov centrálnej a periférnej nervovej sústavy vrátane astrocytómu, neuroblastómu, gliómu a schwannómu a
f) ďalších tumorov vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, osteosarkómu, xenoderma pigmentosum, keratoxantómu, folikulárneho karcinómu štítnej žľazy a Kaposiho sarkómu.
Vzhľadom na kľúčovú úlohu motorických proteínov pri regulácii bunkovej proliferácie všeobecne môžu inhibítory pôsobiť ako reverzibilné cytostatické prostriedky použiteľné pri liečení ktoréhokoľvek chorobného procesu súvisiaceho s abnormálnou proliferáciou buniek, napríklad benígna hyperplázia prostaty, familiárny adenomatosis polyposis, fibromatózy, aterosklerózy, pľúcnej fibrózy, artritídy, psoriázy, glomerulonefritídy, restenózy po angioplastike alebo vaskulárnej operácii, tvorby hypertrofických jaziev, zápalového črevného ochorenia, odmietnutia transplantátu, endotoxického šoku a plesňových ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vyvolávajú apoptózu. Tento účinok apoptózy je rôzny u rôznych ľudských ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako prostriedky pozmeňujúce apoptózu sú použiteľné pri liečení rakoviny (vrátane, avšak bez obmedzenia, vyššie vymenovaných typov), vírusových infekcií (vrátane, avšak bez obmedzenia, herpesvirusu, poxvírusu, EpsteinBarrovej vírusu, Sindbisovho vírusu a adenovirusu), pri prevencii vývoja AIDS u osôb infikovaných HIV, pri liečení autoimunitných chorôb (vrátane, avšak bez obmedzenia, systémového lupus erythematosus, autoimunitne sprostredkovanej glomerulonefritídy, reumatickej artritídy, psoriázy, zápalového črevného ochorenia a autoimunitného diabetes mellitus), neurodegeneratívnych porúch (vrátane, avšak bez obmedzenia, Alzheimerovej choroby, demencie súvisiacej s AIDS, Parkinsonovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy, retinitis pigmentosa, miechovo svalovej artrofíe a degenerácie mozočku), myelodysplastických syndrómov, aplastickej anémie, ischemického poškodenia súvisiaceho s infarktmi myokardu, mŕtvice a reperfúzneho poškodenia, arytmie, aterosklerózy, pečeňových ochorení vyvolaných toxínmi a súvisiacich s alkoholom, hematologických chorôb (vrátane, avšak bez obmedzenia, chronickej anémie a aplastickej anémie), degeneratívnych chorôb svatovo kostrového systému (vrátane, avšak bez obmedzenia, osteoporózy a artritídy), rinosinusitídy citlivej na aspirín, cystickej fibrózy, sklerózy multiplex, ochorenia obličiek a bolesti pri rakovine.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pozmeňovať hladinu syntézy RNA a DNA v bunkách. Tieto prostriedky sú teda použiteľné na liečbu vírusových infekcií (vrátane, avšak bez obmedzenia, HIV, ľudského papilomavírusu, herpesvírusu, poxvírusu, Epstein-Barrovej vírusu, Sindbisovho vírusu a adenovírusu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné pri chemoprevencii rakoviny. Chemoprevencia sa definuje ako inhibícia rozvoja invazivneho karcinómu buď blokovaním zahajovacieho mutagénneho deja alebo blokovaním progresie premalígných buniek, ktoré už boli napadnuté, alebo inhibíciou relapsu tumoru.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa tiež môže použiť pri inhibícii angiogenézy tumoru a metastáz.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež môžu inhibovať ďalšie motorické proteíny, ako sú, avšak bez obmedzenia, tie ľudské motorické proteíny, ktoré zodpovedajú Xkp12, MKLP1, CHO1, chromokinezínu, Nod, Cenp-E, MCAK, členom skupiny BimC a členom skupiny Kar3. Naviac zlúčeniny používané v spôsoboch tohto vynálezu môžu tiež pôsobiť ako inhibítory ďalších kinezínových proteínov a proteínov kinezínového typu a tak môžu byť účinné pri liečbe ochorení súvisiacich s ďalšími kinezínmi alebo proteínmi kinezínového typu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež použiť v kombinácii (pri podávaní súčasne alebo postupne) so známymi protinádorovými spôsobmi liečby, ako je radiačná terapia, alebo s cytostatickými či cytotoxickými prostriedkami, ako sú napríklad, avšak bez obmedzenia, prostriedky intereagujúce s DNA, ako je cisplatina alebo doxorubicín, s inhibítormi topoizomerázy II, ako je etopozid, inhibítormi topoizomerázy I, ako je CPT-11 alebo topotekán, s prostriedkami reagujúcimi s tubulinom, ako je paklitaxel, docetaxel alebo epotilonín, s hormonálnymi prostriedkami, ako je tamoxifén, s inhibítormi tymidilát syntázy, ako je 5-fluóruracil a s antimetabolitmi, ako je metoxtrexát.
Pri formulácii vo forme pevnej dávky tieto kombinované prípravky využívajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu v dávkovom rozmedzí opísanom nižšie a ďalšie farmaceutický účinné prostriedky alebo spôsoby liečby v rámci ich schváleného dávkového rozmedzia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu podávať postupne so známymi protinádorovými alebo cytotoxickými prostriedkami, pokiaľ je nevhodná kombinovaná formulácia. Tento vynález sa neobmedzuje v poradí podávaní, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať buď pred podaním alebo po podaní známeho protinádorového či cytotoxického prostriedku (známych prostriedkov).
Spôsoby uskutočnenia rozboru
Farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu možno overovať radom farmakologických rozborov. Príklady farmakologických rozborov, ktoré nasledujú, sa uskutočňujú so zlúčeninami podľa tohto vynálezu a s ich soľami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú antiproliferačnú aktivitu. Preferované zlúčeniny vykazujú hodnoty IC50 nižšie ako alebo rovné približne 10 μΜ.
Bunková kultúra
Bunkové kultúry sa udržiavajú v RPMI-1640 s 10 % fetálneho bovinného séra.
Štúdia 72-hodinovej proliferácie
Bunky sa nanášajú pri hustote 3 000 až 6 000 buniek/jamka v závislosti od použitej bunkovej línie na 96 jamkové doštičky. Kultúry sa pestujú cez noc. Bunky sa potom spracovávajú po trojiciach za získania krivky dávka-odpoveď pre sedem koncentrácií. Maximálna koncentrácia DMSO nikdy neprekračuje 0,5 %. Bunky sa vystavujú vplyvu zlúčeniny počas 72 hodín. Proliferácia sa meria pomocou XTT alebo MTS od firmy Promega. V tomto rozbore sa používajú bunkové línie karcinómu ovárií, prsníka, prostaty, pľúc, leukémie a kolorektálneho ľudského karcinómu, vrátane, avšak bez obmedzenia, napríklad A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, PC3, LX-1, K562, Ht-29, WiDr, HCT-15 a HCT116. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú aktivitu v 72 hodinovej štúdii bunkovej proliferácie s inhibíciou bunkovej proliferácie pri jednej alebo viacerých bunkových líniách opisovaných vyššie pri IC50 menšom alebo rovnom približne 10 μΜ.
Analýza klonogénneho rastu
Inhibícia rastu kolónií sa meria pre bunky karcinómu ovárií A2780 s použitím štandardnej klonogénnej štúdie. V stručnosti sa 200 buniek/jamka nanáša na 6-jamkové doštičky pre tkanivové kultúry (Falco, Franklin Lakes, NJ) a umožní sa pripojenie počas 18 hodín. Médium pre túto štúdiu obsahuje RPMI-1640 s 10 % fetálneho bovinného séra. Bunky sa potom spracovávajú po dvojiciach za získania krivky dávka-odpoveď pre šesť koncentrácií. Maximálna koncentrácia DMSO nikdy neprekračuje 0,25 %. Bunky sa vystavujú vplyvu zlúčeniny počas 4, 8 alebo 24 h. Potom sa zlúčeniny odstránia a bunky sa premyjú dvomi objemami fyziologického roztoku pufrovaného fosfátom. Normálne rastové médium sa potom vymení. Kolónie dostávajú čerstvé médiá každý tretí deň. Počet kolónií sa hodnotí v dňoch 10-14 s použitím zobrazovacieho zariadenia Optimax. Koncentrácia zlúčeniny potrebná na inhibíciu 50 % alebo 90 % tvorby kolónií (IC50 respektíve IC90) sa stanoví nelineárnou regresnou analýzou. Koeficient rozptylu (smerodajná odchýlka/stredná hodnota, n=3) je 30 %. Pri expozícii bunkám počas 24 h zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú aktivitu pri klonogénnom rozbore.
Kombinované štúdie - analýzy klonogénneho rastu
Kombinované štúdie na výskum použitia inhibítora Eg5 všeobecného vzorca 1 v kombinácii s inými antineoplastickými prostriedkami sa uskutočňujú v podstate rovnakým spôsobom ako štandardná analýza rastu kolónií s rozdielom v ošetrení zlúčeninou. V kombinovaných štúdiách sa bunky spracovávajú tak zlúčeninou všeobecného vzorca I, ako aj ďalším neoplastickým prostriedkom. Zlúčeniny sa podávajú súčasne alebo postupne, poradie a čas ošetrenia (1 až 24 h) sa menia. Vyhodnotenie údajov sa zakladá na izobologramovej analýze a obálke aditivity pri použití čiary multiplicity, ktorá porovnáva frakcie prežívania kombinovaného ošetrenia s týmito hodnotami pre ošetrenie jedným liekom.
Analýza bunkového cyklu
Profil bunkového cyklu buniek ošetrených zlúčeninami všeobecného vzorca I sa sleduje prúdovou cytometriou. V stručnosti sa bunky karcinómu ovárií A2780 nanášajú pri hustote 2 x 105/jamka na štandardné 6-jamkové doštičky a ponechajú sa rásť počas 17 h. Potom sa vystavujú vplyvu zlúčenín všeobecného vzorca I pri rôznych koncentráciách počas 2 až 24 h. Po expozícii sa bunkové populácie zbierajú, farbia propídium-jodidom na stanovenie obsahu DNA a tiež príslušným imunologickým činidlom pre proteínové biomarkery mitózy a apoptózy vrátane napríklad prostriedku anti-fosfo-Threonine-Prolin, anti-M Phase Phospoprotein 2 (MMP2), a anti-p85 PARP. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú aktivitu v analýze profilu bunkového cyklu s poskytnutím významných nárastov mitotických a apoptických frakcií bunkovej populácie.
Imunocytochemické analýzy
Bunky karcinómu ovárií A2480 alebo bunky epitelu obličiek vačice PTK2 sa nanášajú pri hustote 200 až 2 000 buniek/jamka do 4 komôrkových sklíčok a ponechajú sa cez noc priľnúť. Bunky sa potom spracujú zlúčeninami všeobecného vzorca I pri koncentráciách 100 nM až 50 μΜ počas 3 až 30 h, fixujú a permeabilizujú pre následné farbenie. Farbivá zahrňujú napríklad propídium-jodid, DAPI, rodamín-faloidín, anti-atubulín, anti-ptubulín, antiytubulín a príslušné fluorescenčné značené sekundárne protilátky. Bunky sa zobrazujú fluorescenčnou a konfokálnou fluorescenčnou mikroskopiou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I potláčajú tvorbu bipolárneho vretienka a vyvolávajú monoastrálne usporiadanie mikrotubulov.
Ďalším predmetom tohto vynálezu sú liečivá na použitie, ako sa opisuje vyššie, vrátane potláčania rakoviny, zápalu a artritídy, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako sa definuje vyššie, alebo aspoň jednu z ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí a použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sa opisuje vyššie, na prípravu liečiva vykazujúceho účinok proti proliferatívnym ochoreniam, ako sa opisuje vyššie, vrátane proti rakovine, zápalu a/alebo artritíde.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady a spôsoby prípravy opisujú spôsob a postup uskutočňovania a používania tohto vynálezu a sú skôr ilustratívne ako obmedzujúce. Je potrebné si uvedomiť, že môžu byť iné uskutočnenia, ktoré patria do myšlienky a do obsahu tohto vynálezu, ako sa definuje v pripojených patentových nárokoch.
Príklad 1
1-Etylester-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-tioxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
Zmes 6,42 g acetoacetamidu, 8,0 g 3-nitrobenzaldehydu, 0,61 ml kyseliny octovej a 0,21 ml piperidínu v 30 ml toluénu sa varí pod spätným chladičom. Použije sa Dean-Starkov lapač na azeotropické odstránenie vody. Po 2 hodinách varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a objaví sa väčšie množstvo tuhej látky, spracuje sa roztokom 300 ml etyl-acetátu a 25 ml metanolu, potom sa tuhá látka odfiltruje, premyje 15 ml etyl-acetátu, dvakrát za získania 3,1 g požadovaného produktu s výťažkom 25 %.
B. Krok 2
Zmes 200 mg zlúčeniny z príkladu 1, krok 1, 198 mg hydrochloridu 2-(4metoxybenzyl)-2-tiopseudomočoviny, 84 mg octanu sodného v 3,6 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 15 h a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Výsledná reakčná zmes sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s použitím stĺpca (YMC S5 ODS 20 x 100 mm) a požadovaná frakcia sa odparí do sucha. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (30 x 50 ml), spojené etyl-acetátové extrakty sa premyjú 30 ml nasýteného chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, odfiltrujú vo vákuu za získania 126,1 mg požadovaného produktu s výťažkom 36 %.
C. Krok 3
Zmes zlúčeniny z príkladu 1, krok 2 (86,5 mg) a Burgessovho činidla (150 mg) v 7,0 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h, odparí sa vo vákuu a potom sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) za získania 80,8 mg požadovaného produktu s výťažkom 87 %.
D. Krok 4
K roztoku zlúčeniny z príkladu 1, krok 3 (60 mg) a pyridínu (0,1 ml) v 0,6 ml dichlórmetánu sa pridá 17 μΙ etyl-chlórmravčanu, po miešaní počas 2,5 h ďalších 22 μΙ etyl-chlórmravčanu a reakčná zmes sa mieša počas 2 h a potom sa pridá 0,3 ml kyseliny trifluóroctovej, výsledná zmes sa mieša počas ďalšej 1 h a odparí sa vo vákuu, zriedi dimetylformamidom, metanolom a malým množstvom dichlórmetánu, prefiltruje sa a potom sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci (YMC S5 ODS 20 x
100 mm) za získania 22,5 mg produktu s výťažkom 42,7 %,
Hmotnostné spektrometria: (M-H)+ = 345.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 2,85 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 2
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylovej kyseliny
A. Krok 1
10,92 g hydrogenuhličitanu sodného sa pridáva po častiach k roztoku 7,83 g zlúčeniny z príkladu 1, krok 1 a 7,48 g hydrogensulfátu ometylizomočoviny v dimetylformamide (100 ml), za vyvíjania plynu. Reakčná zmes sa mieša počas 2h, potom sa zahrieva na teplotu 65 °C cez noc, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa 800 ml etyl-acetátu premyje vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Výsledná zmes sa spracuje zmesou etyl-acetát/dichlórmetán/hexán za získania 5,48 g požadovaného produktu vo forme tuhej látky (56 %).
B. Krok 2
Zmes zlúčeniny z príkladu 2, krok 1 (209 mg) a Burgessovho činidla (274,5 mg) v dichlórmetáne (5 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zriedi 150 ml etyl-acetátu, potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 30 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa purifikuje chromatografiou na silikagéli za získania 136 mg (69,4 %) požadovaného produktu.
C. Krok 3
1,23 ml pyridínu sa pridá k roztoku 2,075 g zlúčeniny z príkladu 2, krok 2 v dichlórmetáne (30 ml) pod atmosférou argónu pri teplote 0 °C a potom sa pridáva pomaly 0,87 ml etyl-chlórmravčanu. Reakčná zmes sa ohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas 3 h, zriedi sa zmesou hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a nasýteného roztoku chloridu sodného (50 ml), extrahuje sa trikrát etyl-acetátom, spojené vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu a purifikujú chromatografiou na silikagéli za získania 2,57 g (98 %) požadovaného produktu.
D. Krok 4
2,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá k roztoku 1,44 g zlúčeniny z príkladu 2, krok 3 v acetonitrile a vode (2,5 ml), reakčná zmes sa mieša počas 2 h a objaví sa biela tuhá látka. Tá sa odfiltruje, premyje acetonitrilom (3 x 20 ml) a hexánom (2 x 20 ml), vysuší sa na vzduchu za získania 860 mg (62,2 %) požadovaného produktu. Filtrát sa odparí vo vákuu, tuhá látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu za získania ďalších 320 mg (23,2 %) produktu.
Hmotnostná spektrometria: (M-H)+ = 329
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 2,53 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 3
1-Etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylovej kyseliny
A. Krok 1
K roztoku zlúčeniny z príkladu 2, krok 2 (100 mg, 0,37 mmol) a pyridínu (0,74 mmol, 18 pil) v dichlóretáne (40 ml) sa pridá 4-nitrofenylchlórmravčan (81 mg, 0,40 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 h. Reakčná zmes sa zriedi nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) extrahuje etyl-acetátom (3 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu za získania bielej penovitej látky. Purifikácia chromatografíou (na silikagéli 20 % zmesou etyl-acetát/hexán) poskytuje požadovanú zlúčeninu vo forme bezfarebnej penovitej látky (99 mg, 62 %).
B. Krok 2
K roztoku zlúčeniny z príkladu 3, krok 1 (12 mg, 27 pmol) v tetrahydrofuráne (0,1 ml) sa pridá 2 M roztok etylamínu v roztoku tetrahydrofuránu (15 μΙ, 30 mmol) naraz pri teplote miestnosti a výsledný žltý roztok sa mieša počas 30 min. Zriedenie reakčnej zmesi metanolom (1,8 ml) poskytuje žltú tuhú látku, ktorá sa oddelí filtráciou s odsávaním a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografíou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (20 mg, 22 %).
Oproti spôsobu príkladu 2 vyššie sa 2 metoxyskupina hydrolyzuje v priebehu izolácie a purifikácie za získania dihydropyrimidinónového kruhu bez nutnosti spracovania kyselinou trifluóroctovou (príklad 2, krok 4).
Príklad 4
5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(1-oxobutyl)-(2H)-pyrimidín
A. Krok 1
23,7 μΙ butyrylchloridu sa pridá k roztoku 52 mg zlúčeniny z príkladu 2, krok 2 a 0,15 ml pyridínu v 0,6 ml bezvodého dichlórmetánu, reakčná zmes sa mieša počas 1 h, potom sa pridá 24 μΙ butyrylchloridu, reakčná zmes sa mieša počas 1,5 h, purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) za získania 30 mg požadovaného produktu.
B. Krok 2
Roztok 30 mg zlúčeniny z príkladu 4, krok 1, 0,2 mi vody a 0,2 ml kyseliny trifluóroctovej v 1,2 ml acetonitrilu sa mieša počas 1,5 h, pridá sa ďalší 0,1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša počas ďalších 2,5 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) za získania 118 mg požadovaného produktu.
Hmotnostné spektrometria: (M-H)+ = 327
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,06 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 5
-Etylester enanfro-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1 -(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny (enantiomér A) mg zlúčeniny z príkladu 2, krok 4 sa rozpustí v absolútnom etanole, uskutoční sa preparatívna chirálna separácia na stĺpci Chiralcel OD-H S5 (4,6 x 250 mm) za získania 20 mg enantioméru A a 27 mg enantioméru B.
Hmotnostné spektrometria: (M-H)+ - 329
Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 10.44 min (stĺpec Chiralcel OD-H, S5, 4,6 x 250 mm, zmes 10 % metanolu/10 % etanolu/heptán, prietok 1,0 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm, enantiomérne obohatenie 94,7 %).
Príklad 6
1-Etylester enar7í/o-5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny (enantiomér B)
Hmotnostná spektrometria: (M-H)+ = 329
Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 12,92 min (stĺpec Chiralcel OD-H, S5, 4,6 x 250 mm, zmes 10 % metanolu/10 % etanolu/heptán, prietok 1,0 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm, enantiomérne obohatenie 99,64 %).
Príklad 7
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Roztok 12 mg zlúčeniny z príkladu 1, krok 4 v etanole sa spracuje 100 mg chloridu cínatého a varí sa pod spätným chladičom pod atmosférou argónu počas 90 min, reakčná zmes sa ochladí a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú, vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu. Zmes sa trituruje hexánom a éterom za získania 8 mg surového produktu, ktorý sa ďalej purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania 3 mg požadovaného produktu vo forme trifluóracetátovej soli.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 301
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,685 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 8
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(N,N-dimetyl)aminofenyl)-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku 12 mg zlúčeniny z príkladu 7 v acetonitrile (1 ml) sa pridá paraformaldehyd (40 mg), nátriumkyanobórhydrid (30 mg) a potom 2 kvapky kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h, pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia vo vákuu. Výsledný zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou za získania 3,2 mg požadovaného produktu vo forme trifluóracetátovej soli.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 329
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,76 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Zlúčeniny príkladov 9 až 15 sa pripravia spôsobmi podľa príkladu 2 so zámenou príslušného benzaldehydu v kroku 1.
Príklad 9
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,84 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria: [M+H]+ = 354.
Príklad 10
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2,3-dichlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,2 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria: [M+H]' = 352.
Príklad 11
1-Etylester 5-kyano-3,6-díhydro-4-metyl-6-(3-metoxyfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,42 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria: [M+H]+ = 316.
Príklad 12
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3,5-dichlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 80 % v čase 3,26 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M+H]' = 352.
Príklad 13
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-1 -(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,197 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M+H]' = 352.
Príklad 14
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-kyanofenyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 93 % v čase 2,32 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M+H]+ = 311.
Príklad 15
1-Etylester
5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1-(2H)41 pyrimidín-karboxylovej kyseliny
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,55 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria: [M+H]+ = 316.
Príklad 16
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-metylfenyl)~2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
Zakalený roztok 3-aminokrotononitrilu (41 g, 0,5 mol) v dietyléteri (500 ml) sa pridáva po kvapkách k 15 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej (115 ml) pri teplote 0 °C v priebehu 30 min za energického miešania a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min. Vodný roztok sa potom oddelí, extrahuje dietyléterom (2 x 125 ml), spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným. Trietyl-ortomravčan (83 ml) sa v trojhrdlovej banke s obsahom 500 ml vybavenej dávkovacím lievikom a destilačnou súpravou mieša pri teplote 60 °C až 65 °C na olejovom kúpeli. Vyššie opísaný éterový roztok sa pridáva po kvapkách tak, aby rýchlosť pridávania zodpovedala rýchlosti destilácie. Ďalších 83 ml trietyl-ortomravčanu sa pridá do reakčnej zmesi, keď je pridávanie éterového roztoku z polovice ukončené, teplota olejového kúpeľa sa pomaly zvyšuje na 100 °C a reakčná zmes sa potom mieša počas 5 h. Destilácia poskytuje 26,6 g (38 %) požadovaného červeného tuhého produktu pri teplote 150 až 155 °C a tlaku 266 Pa.
B. Krok 2
K zmesi sulfátu O-metylizomočoviny (9,9 g, 80 mmol), zlúčeniny z príkladu 16 krok 1 (7,4 g, 53 mmol) a etanolu (90 ml) sa pridá trietylamin (11 ml, 80 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 min a potom pri teplote 66 °C počas 3 h a odparí sa na odstránenie etanolu, pridá sa etyl-acetát (80 ml) a voda (80 ml), vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etyl-acetátom (2 x 80 ml), spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia za získania hnedej tuhej látky, ktorá sa rozpustí v etyl-acetáte, prefiltruje vrstvou silikagélu, premyje zmesou etyl-acetát/hexán (1 : 1) na odstránenie tmavej farby a spojený filtrát sa odparí. Takto obdržaná tuhá látka sa rekryštalizuje zo zmesi hexán/etyl-acetát za získania žltých kryštálov, 5,18 g, s výťažkom 65 %.
C. Krok 3
Roztok p-tolylmagnézium-bromidu v éteri (1M, 1 ml, 1 mmol) sa po kvapkách pridáva k roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 2 (75 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1,5 h a pridajú sa ďalšie 3 ml Grignardovho činidla. Reakčná zmes sa nechá zvoľna ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 min. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (5 ml) a vody (5 ml), zmes sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 15 ml), spojená organická vrstva sa vysuší, odparí a podrobí chromatografii na silikagéli za získania 45,6 mg požadovaného produktu s výťažkom 91 %.
D. Krok 4
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 3 (109 mg, 0,45 mmol) sa pridá pyridín (0,2 ml, 2,5 mmol) v suchom difluórmetáne (5 ml), potom etylchlórmravčan (0,1 ml, 1,05 mmol) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa metanol, výsledná zmes sa mieša počas 15 min, odparí a chromatografuje sa na stĺpci silikagélu za získania 100 mg požadovaného produktu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (71 %).
E. Krok 5
Zmes zlúčeniny z príkladu 15, krok 4 (100 mg, 0,32 mmol), vody (0,7 ml), acetonitrilu (0,5 ml) a kyseliny trifluóroctovej (7 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Roztok sa potom odparí na odstránenie acetonitrilu, pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného na zalkalizovanie zmesi, odfiltruje sa biela tuhá zrazenina, premyje vodou a vysuší za získania požadovaného produktu (64 mg). Surový produkt sa vysuší a rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda za získania ďalších 20 mg požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 300.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,40 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 17
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-cyklohexyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 2 (30 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuráne (1,2 ml) sa pridá cyklohexylmagnézium-chlorid (2M roztok v éteri, 1,0 ml, 2 mmol) pri teplote 44 °C pod atmosférou argónu, reakčná zmes sa pomaly ohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas 10 min. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho a výsledná zmes sa extrahuje niekoľkokrát etyl-acetátom, spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú vrstvou silikagélu a odparia za získania žltej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml), potom sa pridá pyridín (80 μΙ, 0,9 mmol) a etylchlórmravčan (50 μΙ, 0,5 mmol), zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 min, ďalej sa mieša počas ďalších 10 min po pridaní vody (25 μΙ) a etyl-acetátu a zmes sa vysuší síranom sodným, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí za získania žltej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v acetonitrile (2 ml), pridá sa voda (0,3 ml) a kyselina trifluóroctová (0,2 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etyl-acetát, vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etyl-acetátom a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia a podrobia chromatografii na silikagéli za získania 35 ml požadovaného produktu vo forme žltej penovitej látky (60 %).
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 392.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,60 min (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, zmes 10 % až 90 % vodný metanol, v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 18
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-fenyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z príkladu 16, krok 2 (55 mg, 0,37 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml) sa po kvapkách pridáva fenylmagnézium-bromid (2 M roztok tetrahydrofuránu, 2 ml, 4 mmol) pri teplote -78 °C pod atmosférou argónu. Potom sa reakčná zmes pomaly ohrieva na teplotu miestnosti a mieša sa počas približne 10 min do vymiznutia východiskovej látky. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho a voda a zmes sa extrahuje etyl-acetátom 2x a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, odparia a chromatografujú na silikagéli za získania tuhého medziproduktu. Ten sa rozpusti v dichlórmetáne (5 ml), pyridine (0,15 ml, 1,8 mmol) a pridá sa etylchlórmravčan (0,1 ml, 1 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 0,5 h. Pridá sa 50 μΙ vody, zmes sa zriedi 5 ml etyl-acetátu, výsledná zmes sa vysuší síranom sodným, prefiltruje stĺpcom silikagélu a získa sa medziprodukt vo forme olejovitej kvapaliny. Tá sa rozpustí v acetonitrile (5 ml), pridá sa voda (0,5 ml) a kyselina trifluóroctová (0,4 ml), reakčná zmes sa mieša počas 1,5 h a odparí vo vákuu. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného na neutralizáciu zmesi a zrazenina sa potom odfiltruje a vysuší na vzduchu. Rekryštalizácia zo zmesi etyl-acetát/heptán poskytuje 70 mg tuhého produktu s výťažkom 66 %.
Hmotnostné spektrometria: (M+H)+ = 286.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,28 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Zlúčeniny príkladov 19 až 24 sa pripravia spôsobmi podľa príkladu 18 so zámenou príslušného arylmagnéziumhalogenidu.
Príklad 19
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2-metylfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimídín-karboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 300.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,41 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 20
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-chlór)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 320.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,43 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 21
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-fluórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostné spektrometria: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,29 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 22
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-chlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ - 320.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 1,44 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 23
-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostná spektrometria: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas - 3,21 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 24
1-Etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2-fluórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
Hmotnostné spektrometria: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: retenčný čas = 3,05 min (stĺpec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 až 90 % metanolu vo vode v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 5 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Príklad 25
Etylester 6-(3,5-bistrifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
Amid 4-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karboxylovej kyseliny.
Zmes 3,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu (2,42 g, 10,0 mmol), acetoacetamidu (1,01 g, 10,0 mmol), močoviny (0,90 g, 15,0 mmol), chloridu med’ného (0,1 g, 1,0 mmol), eterátu fluoridu boritého (0,09 ml), kyseliny octovej (0,04 ml) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 18 h a ochladí sa na teplotu miestnosti. Výsledná zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje tetrahydrofuránom a vysuší na vzduchu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky. (1,33 g, 36 %).
B. Krok 2
4-(3,5-bis-Trifluórmetylfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karbonitril
K zmesi zlúčeniny kroku 1 (1,10 g, 3,0 mmol) a pyridínu (12 ml) sa pri teplote 0 °C pridáva pomaly v priebehu 10 min anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,2 ml, 9,0 mmol). Reakčná zmes sa zmení na číry hnedý roztok a mieša sa počas 18 h a potom sa vyleje do vody. Výsledná šedobiela zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetlohnedej tuhej látky (1,06 g, 100 %).
C. Krok 3
Etylester 6-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z kroku 2 (60,0 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) vychladenom na teplotu -78 °C sa pridá LDA (0,15 ml, 0,30 mmol, 2,0 M roztok v hexáne). Výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, ohreje sa na teplotu -25 °C v priebehu 15 min, znovu sa ochladí na teplotu -78 °C a postupne sa z injekčnej striekačky pridáva etyl-chlórmravčan (20 ml, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -75 °C počas 15 min, postupne sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 h, zmieša sa s metanolom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (zmesou metanol/voda), frakcie produktu sa spoja a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme šedobielej tuhej látky (28,4 mg, 40 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): 8 10,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 444 (M+Na)+.
Príklad 26
Etylester 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
4-Hexyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
Polyfosfátový ester (1,15 g, 3,89 mmol, 0,30 ekvivalentu) sa pridá do zatavenej trubice obsahujúcej roztok močoviny (1,17 g, 19,4 mmol), valeraldehyd (1,38 ml, 12,9 mmol) a acetoacetamid (1,31 g, 12,9 mmol), v tetrahydrofuráne (15 ml) pod atmosférou argónu a zahrieva sa na teplotu 75 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa polyfosfátový ester (8,80 g, 29,8 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 4 h. Ochladí sa na teplotu miestnosti a vyleje na ľad. Vodný roztok sa neutralizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,940 g, 97 %).
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením: 192,1143 (M-H)'.
Tento produkt sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
B. Krok 2
Etylester 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
LDA (0,585 ml, 1,17 mmol, 2,0 M roztok v hexáne) sa pridáva po kvapkách k roztoku zlúčeniny z kroku 1 (0,150 g, 0,777 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 20 min a naraz sa pridá etyl-chlórmravčan (0,111 ml, 1,17 mmol) reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 h. Zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho (35 ml) a roztok sa extrahuje chloroformom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou etyl-acetát/hexán 2 : 1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (0,110 g, 53 %) vo forme tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,86 (t, 3H, J = 6,79), 1,21-1,33 (m, 7H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 4,17-4,23 (m, 2H), 4,68 (t, 1H, J - 6,42), 10,33 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením: 266,1506 (M+H)+.
Príklad 27
Metylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
A. Krok 1
4-Nitrofenylester 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
K suspenzii 6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karbonitrilu (0,43 g, 1,7 mmol, pripraveného spôsobom opísaným v príklade 26, krok 1 s výťažkom 77 %) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote -78 °C pridá LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2,0 M roztok v hexáne). Výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, ohrieva sa na teplotu -25 °C počas 15 min, znovu sa ochladí na teplotu -78 “C a naraz sa pridá 4-nitrofenyl-chlórmravčan (0,50 g, 2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 min, postupne sa ohreje na teplotu miestnosti, zmieša sa s vodou a extrahuje etyl-acetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou na stĺpci silikagélu 50 % až 70 % zmesou etyl-acetát/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetložltej tuhej látky (0,38 g, 53 %).
B. Krok 2
Metylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny z kroku 1 (12,5 mg, 0,03 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pridá metylamín (4,1 μΙ, 0,033 mmol, 8 M roztok v etanole). Reakčná zmes sa mieša počas 2 h a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (zmesou metanol/voda). Frakcie produktu sa spoja, odparia vo vákuu a lyofilizujú za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bezfarebnej tuhej látky (8,2 mg, 87 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 (s, 1H), 2,82 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 338 (M+Na)+.
Príklad 28
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenyl-3,6-dihydro-2H~pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
K roztoku 6-metyl-2-oxo-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitrilu (100 mg, 0,47 mmol, obdržaného s výťažkom 65 % spôsobom opísaným v príklade 26, krok 1) v 4 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou argónu sa pri teplote miestnosti pridá hydrid sodný bez oleja (17 mg, 0,70 mmol). Po miešaní počas 10 min sa pridá etylizokyanát (50 mg, 0,70 mmol). Reakčná zmes sa zriedi etyl-acetátom a premyje zriedenou kyselinou citrónovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušený (bezvodým síranom horečnatým) organický extrakt sa odparí vo vákuu a produkt sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etyl-acetát/hexán (3 : 2) za získania 100 mg (75 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,51 (široký s, 1 H), 8,79 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,48 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 285 (M+H)+.
Príklad 29
2-metoxyetylester 5-kyano-6-(3,5-dichlórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5 dichlórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,59 (s, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 5,90 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 384 (M+H)+.
Príklad 30
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,68 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,37 (s, 1 H), 3,30 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz.
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Príklad 31
Etylamid 5-kyano-6-(3,5-dicľilórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny.
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa modifikáciou spôsobu opísaného v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 5 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
10,56 (s, 1H), 8,76 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,10 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 353 (M+H)+, 357 (M+Na)+.
Príklad 32
3-Butyryl-4-(3,5-dichlórfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karbonitril
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 7 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,63 (s, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Príklad 33 (2-Dimetylaminoetyl) amid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetyl sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 8 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-dí, 400 MHz): 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,38 (m, 1 H), 2,56 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 2,32 (s, 6H), 2,15 (d, 3H, J = 0,9 Hz),
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 396 (M+H)\
Príklad 34
S-Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,26 (d, 3H, J - 0,9 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Príklad 35 (2-Hydroxyetylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-trifluórmetyl benzaldehydu sa modifikovaným spôsobom podľa príkladu 2 pripraví zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 15 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,63 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 369 (M+H)+.
Príklad 36
4-(3,5-Dichlórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(tiofén-2-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 získa zlúčenina podľa nadpisu s celkovým výťažkom 5 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,78 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,17 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 415 (M+Na)+.
Príklad 37
Etylamid 5-kyano-6-(3,5-difluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
Medziprodukt IX sa získa s použitím 3,5-difluórbenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 2. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 28 % spôsobom v príklade 3.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CD3CI, 400 MHz): δ 6,77 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 321 (M+H)+.
Príklad 38
Etylester 5-kyano-6-(3,5-difluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny.
S použitím 3,5-difluórbenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 2 pripraví zlúčenina podľa nadpisu s výťažkom 36 % pre dva konečné kroky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (CD3CI, 400 MHz). δ 8,26 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 322 (M+H)+.
Príklad 39
4-(3,5-Difluórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(piperidín-1-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
Medziprodukt IX sa získa s použitím 3,5-difluórbenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 2. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 % spôsobom v príklade 3.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,01 (m, 3H), 5,62 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,28 (m, 4H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+); 361 (M+H)+.
Príklad 40
4-(3,5-Difluórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(pyrolidín-1-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
Medziprodukt IX sa získa s použitím 3,5-difluórbenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 2. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 18 % spôsobom v príklade 3.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 5,77 (s, 1H), 2,29-3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,77 (m, 4H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 355 (M+H)+.
Príklad 41
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-1 -yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 karboxylovej kyseliny
S použitím naftalén-1-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 44 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 22 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ
10,57 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,73 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 336 (M+H)+.
Príklad 42
Etylamid 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-1-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím naftalén 1-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 44 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 67 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,83 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J - 7,9 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,14 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+.
Príklad 43
Etylester 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-brómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 80 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (m, 2H). 7,27 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 364 (M+H)+.
Príklad 44
Etylamid 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-159 karboxylovej kyseliny
S použitím 3-brómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 88 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 363 (M+H)+.
Príklad 45
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(2-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 43 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
10,58 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,58 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 4,06 (m, 2H), 2,05 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 354 (M+H)+, 376 (M+Naf.
Príklad 46
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(2-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 43 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 26 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,07 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48 (s, 1 H), 3,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Príklad 47
Etylester 5-kyano-6-(3-metoxykarbonylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím metyl-3-formylbenzoátu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 30 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 50 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,02 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Príklad 48
Metylester 3-(5-kyano-3-etylkarbamoyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-4-yl)benzoovej kyseliny
S použitím metyl-3-formylbenzonátu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 30 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 40 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,94 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 343 (M+H)+, 365 (M+Na)+.
Príklad 49
Etylamid 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 1-butyraldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 97 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 55 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 0,85 (t, 3H, J = 6,7), 1,07 (t, 3H, J = 7,2), 1,23-1,29 (m, 4H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 2H), 5,04 (t, 1H, J = 6,0), 8,7 (t, 3H, J = 5,5), 10,30 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria 263 (M-H)‘.
Príklad 50
Etylamid 6-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-bis-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 100 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 50 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 421 (M+H)+.
Príklad 51
Etylamid 6-(2,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2,5-bis-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 38 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,12 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+.
Príklad 52
Etylester 6-(2,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2,5-bis-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 25 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 55 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCh, 400 MHz): δ 8,43 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 422 (M+H)+.
Príklad 53
Etylamid 5-kyano-6-(3-etylkarbamoylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím produktu príkladu 48 ako východiskovej látky sa pripraví zlúčenina podľa nadpisu s výťažkom 57 % získaným hydrolýzou esteru (hydroxidom litnym vo vodnom metanole) a spojením výslednej karboxylovej kyseliny s etylaminom (karbodiimid rozpustný vo vode a hydroxybenzotriazol v acetonitrile).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 356 (M+H)+.
Príklad 54
Etylamid 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluórbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 62 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 51 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1 H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,32 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+.
Príklad 55
Etylester 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluórbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 62 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,71 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,93 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 329 (M+H)+.
Príklad 56
Etylamid 5-kyano-6-(2,2-dimetylpropyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2,2-dimetylpropionaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 57 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 54 % spôsobom podľa príkladu 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,92 (s, 9H), 1,06 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 1,43-1.47 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,21 (m, 2H).
5,20 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,42 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 277 (M-H)'.
Príklad 57
Etylester 5-kyano-6-cyklopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1karboxylovej kyseliny
S použitím cyklopropánkarboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 83 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 36 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,35-0,65 (m, 4H), 1,10-1,21 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,09 Hz), 2,05 (s, 3H), 4,18-4,21 (m, 2H), 4,33 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 248 (M-H)’.
Príklad 58
Etylamid 5-kyano-6-cyklopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1karboxylovej kyseliny
S použitím cyklopropánkarboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 83 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 15 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 0,36-0,51 (m, 4H), 1,05-1,09 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,20-3,23 (m, 2H), 4,66 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 8,74 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria s vysokým rozlíšením 247,1195 (M-H)'.
Príklad 59
Etylamid 5-kyano-6-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 41 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 75 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,41 (s, 1H), 3,30 (m, 1 H), 3,24 (m, 1H), 2,18 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+.
Príklad 60
Etylester 5-kyano-6-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 41 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 38 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,03 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Príklad 61
Etylester 5-kyano-6-izopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím cyklopropánkarboxaldehydu sa spôsobom podlá príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výtážkom 76 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výtážkom 23 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 3H, J = 7,10 Hz), 1,90-1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 2H), 4,51 (d, 1H, J = 6,82 Hz), 10,37 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 250 (M-H)'.
Príklad 62
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-2-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím naftalén-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výtážkom 64 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výtážkom 39 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,98 (s, 1H), 4,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+) 336 (M+H)+.
Príklad 63
Etylamid 5-kyano-6-[3-(2-hydroxyetylkarbamoyl)fenyl]-4-metyl-2-oxo-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím produktu príkladu 48 ako východiskovej látky sa získa zlúčenina podľa nadpisu s výťažkom 60 % hydrolýzou esteru (hydroxid lítny vo vodnom metanole) a spojením výslednej karboxylovej kyseliny s 2aminoetanolom (karbodiimid rozpustný vo vode a hydroxybenzotriazol v acetonitrile).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,73 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68 (m, 1 H), 7,51 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,29 (s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 4,8 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Príklad 64
Etylester 5-kyano-6-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-metoxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 17 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 28 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,12 (d, 1 - 0,6 Hz, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,33 (m, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 316 (M+H)+.
Príklad 65
Etylamid 5-kyano-6-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-metoxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 17 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 8 % spôsobom podľa príkladu 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 7,3 (dt, J1 = 1,7 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 8,7 (široký s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 315 (M+H)+.
Príklad 66
Etylester 6-(2-alyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-alyloxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 43 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,30 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 16,0 Hz), 6,0 (s, 1 H), 6,1 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,25 (m, 2H).
Hmotnostné spektrometria: 342 (M+H)+.
Príklad 67
Etylamid 6-(2-alyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidínkarboxylovej kyseliny
S použitím 2-alyloxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 23 % spôsobom podľa príkladu 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,12 (t,
J = 7,0 Hz, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 8,7 (široký s, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 341 (M+H)+.
Príklad 68
Etylester 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-brómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 50 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 31 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,6 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Hmotnostná spektrometria (M+H)+
Príklad 69
Etylamid 6-(brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimídín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-brómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 50 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 46 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 364 (M+H+).
Príklad 70
Etylamid 5-kyano-6-(3-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-metoxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 25 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 66 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 62 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,49 (s, 1H), 8,79 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 315 (M+H+).
Príklad 71
Etylester 6-(2-benzyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 47 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 54 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,82 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,04 (dd, J1 = 10,5 Hz, J2 = 31,2 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Hmotnostná spektrometria: 392 (M+H)+.
Príklad 72
Etylamid 6-benzyloxymetyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 45 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (t, 3H, J =7,33 Hz), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,26 (m, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,90 (široký 1H), 8,75 (široký, 1H).
Hmotnostná spektrometria: 327 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením: 327,1450 (M-H)’.
Príklad 73
Etylester 6-benzyloxymetyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 45 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 80 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (t, 3H. J 7,13), 2,05 (s, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H), 4,29-4,35 (m, 2H), 4,53 (s, 3H), 4,974,99 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H).
Hmotnostná spektrometria: 328 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením: 328,1297 (M-H)’.
Príklad 74
Etylamid 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimídín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 99 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 69 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,55 (s, 1H), 8,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 381 (M+H+).
Príklad 75
Cyklopropylamid 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 99 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 54 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,63 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,37 (m, 1H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 393 (Μ+Η)+.
Príklad 76
Etylamid 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 71 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 70 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4l 500 MHz): δ 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,11 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,11 (m, 3H).
Príklad 77
Cyklopropylamid 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 71 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 71 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 0,70 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,44 (m, 1H).
Príklad 78
Etylamid 5-kyano-6-(3,5-dibrómfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-dibrómbenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 46 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 83 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,60 (široký s, 1H), 8,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,18-3,26 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 441 (M+H)+.
Príklad 79
Cyklopropylmetylamid 2-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 53 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,29 (s, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 356 (M+H)+.
Príklad 80
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenyloxymetyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 2-fenetyloxyacetaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 38 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 18 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 1,23 (t. 3H, J = 7,1 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,59-3,85 (m, 4H), 4,18-4,50 (m, 2H), 4,81 (širokým, 1H), 7,19-7,27 (m, 5H), 10,26 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria: 342 (M-H)'.
Hmotnostné spektrometria s vysokým rozlíšením: 342,1458 (M-H)‘.
Príklad 81
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenetyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 karboxylovej kyseliny
S použitím 3-fenylpropionaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 58 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 42 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t. 3H, J = 7,1 Hz), 1,80-2,03 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,51-2,75 (m, 2H), 3,19-3,22 (m, 2H), 5,12 (široký, 1H), 7,18-7,30 (m, 5H), 8,70 (širokým, 1H), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria 311 (M-H)’.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením: 311,1493 (M-H)'.
Príklad 82
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-tiofén-3-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím tiofén-3-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 50 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 30 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 10,48 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ES+): 292 (M+H)+.
Príklad 83
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-metylizoxazol-3-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 27 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 67 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,52 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 170,87, 161,63, 151,86, 150,57, 147,09, 116,44, 99,35, 81,29, 63,08, 49,55, 16,85, 13,68, 11,56.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 291 (M+H)+.
Príklad 84
Etylester 5-kyano-6-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimídín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3,5-dimetylizoxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 74 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 47 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J - 7,0 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d5, 400 MHz): δ 167,03, 157,45, 152,17, 147,60, 146,95, 116,44, 113,45, 81,58, 62,96, 48,58, 16,77, 13,64, 10,50, 9,57.
Hmotnostné spektrometria (ESI): 305 (M+H)+.
Príklad 85
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-tiofén-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím tiofén-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 41 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 58 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d5, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 290 (M-H)’.
Hmotnostné spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 290,0598 (M-H)'
Príklad 86
Etylamid 5-kyano-6-(3-metyltiofén-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-metyltiofén-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 17 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 303 (M-H)‘.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 303,0927 (M-H)'.
Príklad 87
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-(3-metyltiofén-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-metyltiofén-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 33 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 14 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 304 (M-H)’.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 304,0746 (M-H)'.
Príklad 88
Etylester 5-kyano-4-metyl-6-(2-metyltiazol-4-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2-metyltiazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 26 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 16 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 168,13, 152,34, 151,77, 149,06, 147,71, 116,31, 111,88, 85,39, 62,24, 35,87, 19,17, 17,81, 14,09.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 307 (M+H)+.
Príklad 89
Etylamid 6-(4-brómtiofén-2-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin1-karboxylovej kyseliny
S použitím 4-brómtiofén-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 68 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 49 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ES+): 369 (M+H)+.
Hmotnostné spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 366,9876 (M-H)'.
Príklad 90
Etylester 6-(4-brómtiofén-2-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 4-brómtiazol-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 68 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 45 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 10,63 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria (ESI): 368 [M-H]'.
Hmotnostné spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 367,9697 (M-H)'.
Príklad 91
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 17 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 31 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ
166,18, 154,51, 152,00, 149,60, 142,48, 135,79, 130,05, 129,78, 126,45, 126,96, 124,71, 122,30, 117,75, 116,84, 82,69, 62,83, 52,82, 16,87, 13,66.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 437 (M+H)+.
Príklad 92
Etylester 6-[5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 22 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 16 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,48 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,05 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J - 7,1 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,07, 151,98, 149,50, 147,60, 143,20, 133,40, 133,20, 129.01, 127,58, 125,33, 116,82, 81,25, 62,71,49,80, 16,80, 13,20.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 387 (M+H)+.
Príklad 93
Etylester 6-(2-brómtiazol-5-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 2-brómtiazol-5-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 44 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 41 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,67 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,49, 151,78, 147,11, 141,99, 140,14, 137,93, 116,70, 82,49, 63,91, 50,06, 17,52, 14,18.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 371,0 (M+H)+.
Príklad 94
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-fenyltiofén-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 4-brómtiofén-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 68 %. 4-brómtienylový medziprodukt sa prevedie na 4-fenyltienylový medziprodukt Suzukiho reakciou s výťažkom 91 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 33 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,30 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 365 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 365,1064 (M-H)l·
Príklad 95
Etylamid 6-[5-(4-chlórfenyl)furán-2-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H84 pyrimid i η-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-chlórfenyl)furán-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 16 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 43 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,46 (d, J = 3,4 Hz. 1H), 6,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 383 (M-H)’.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 383,0913 (M-H)’.
Príklad 96
Etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-trifluórmetyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 4-trifluórmetyltiazol-5-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 63 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 52 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 5,7 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 165,51, 151,90, 149,88, 146,79, 142,70, 138,70, 116,10, 83,68, 63,78, 50,42, 17,44, 13,94.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 361 (M+H)+.
Príklad 97
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-trifluórmetyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 4-trifluórmetyltiazol-5-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 63 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 59 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155,54, 151,46, 150,25, 149,38, 143,23, 138,70, 115,63, 82,55, 47,93, 34,83, 16,87, 14,34.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 360 (M+H)+.
Príklad 98
Etylamid 5-kyano-6-[5-(4-metánsulfonylfenyl)oxazol-4-yl]-4-metyl-2-oxo-3,6dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-metánsulfonylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 22 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 63 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMF-dy, 400 MHz): δ 10,60 (s, 1H), 8,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Hmotnostné spektrometria (ESI): 430 (M+H)+.
Príklad 99
Etylamid 6-[5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 40 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 58 % spôsobom opísaným v príklade 28.
S použitím 5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 40 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 58 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,51 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,38 (s, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,99, 152,51, 152,11, 149,30, 143,70, 134,17, 129,52, 128,13, 126,40, 117,20, 81,80, 48,09, 35,17, 17,28, 14,95.
Hmotnostné spektrometria (ESI): 386 (M+H)+.
Príklad 100
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-[5-(4-trifluórmetylfenyl)oxazol-4-yl]-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-trifluórmetylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 31 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 52 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,53, 152,31, 151,52, 149,03, 142,70, 134,96, 130,69, 126,41, 125,41, 125,88, 116,62, 81,03,47,69, 34,65, 16,75, 14,41.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 420,13 (M+H)+.
Príklad 101
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(5-fenyloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
Katalytická redukcia (10 % paládium na uhlíku, mravčan amónny v refluxujúcom acetonitrile) produktu príkladu 99 poskytuje zlúčeninu podľa nadpisu s výťažkom 45 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (CDCh, 400 MHz): δ 8,69 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 152,40, 152,13, 150,25, 146,90, 132,60, 129,50, 129,12, 126,79, 116,57, 80,93,48,25, 35,70, 17,87, 14,72.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 352,16 (M+H)+.
Príklad 102
Etylamid 5-kyano-4-metyl-6-[5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 36 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 70 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,03 (s. 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): δ 153,04, 152,37, 151,51, 149,13, 146,97, 136,16, 132,85, 126,72, 124,19, 116,57, 80,93, 47,87, 34,70, 16,81, 14,45.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 397 (M+H)+.
Príklad 103
Etylester 5-(4-chlórfenyl)-2-(5-kyano-3-etylkarbamoyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4tetra-hydropyrimidin-4-yl)furán-3-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-etoxykarbonyl-5-(4-chlórfenyl)furán-2-karboxaldehydu sa spôsobom podľa príkladu 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 59 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 42 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H).
Hmotnostná spektrometria (ESI): 455 (M-H)'.
Hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením (ESI): 455,1114 (M-H)'.
Príklad 104
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(5-pyrid-3-yloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 5-(3-pyridyl)oxazol-4-karboxaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 62 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 41 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,76, 152,52, 151,75, 149,97, 149,19, 146,73, 134,73, 133,60, 124,06, 123,45, 116,94, 81,41,47,81, 34,88, 16,99, 14,63.
Hmotnostná spektrometria (ESI). 353,18 (M+H)+.
Príklad 105
Etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-fenyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 4-fenyltiazol-5-karboxaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 70 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 27 % spôsobom opísaným v príklade 28.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 7,73 (2H, m), 7,47 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleárna magnetická rezonancia 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152,79, 151,17, 151,74, 150,61, 148,43, 133,87, 116,12, 83,68, 34,77, 16,69,
14,39.
Hmotnostná spektrometria (ESI): 368 (M+H)+.
Príklad 106 terc-Butylester kyseliny [5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -yljoctovej
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 52 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,28 (m, 1H), 8,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,23 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 395 (M+Na)+.
Príklad 107
Izopropylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 pripraví medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa pripraví s výťažkom 29 % spôsobom podľa príkladu 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1 H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,22 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,65 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,6
Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Príklad 108
Propylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 22 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,09 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 (s, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Príklad 109
Fenylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 10 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11,18 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 6,40 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+.
Príklad 110
Tiazol-2-ylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 33 % spôsobom opísaným v príklade 27
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,23 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,36 (s, 1 H), 2,24 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+.
Príklad 111 (2,2,2-trifluóretyl)amid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 25 % spôsobom opísaným v príklade 27
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,77 (s, 1H), 9,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,21 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Príklad 112
Cyklopropylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 19 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d61 500 MHz): δ 10,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,73 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 0,64 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
Príklad 113 (2-Hydroxyetyl)amid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1-karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 23 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,30 (s, 1 H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 346 (M+H)+.
Príklad 114
3-(4,5-Dihydrooxazol-2-yl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-5-karbonitril
Pripraví sa z produktu príkladu 113 (Burgessovo činidlo v refluxujúcom tetrahydrofuráne) s výťažkom 71 %.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,10 (m, 2H), 7,66 (d, 1H. J = 7,9 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,19 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 328 (M+H)+.
Príklad 115
Alylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu sa spôsobom opísaným v príklade 26 získa medziprodukt XXIV s výťažkom 92 %. Zlúčenina podľa nadpisu sa získa s výťažkom 36 % spôsobom opísaným v príklade 27.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): (s, 1H), 8,92 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,21 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria (ES+): 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I jej enantioméry, diastereoméry, farmaceutický prijateľné soli, liekové prekurzory a ich solváty, kde
    Ri sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a cykloalkylová skupina,
    R2 a R3 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina alebo
    R2 a R3 môžu tiež spoločne tvoriť karbocyklický alebo heterocyklický kruh,
    R4 sa volí z prípadov alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina C(O)R5, CO2R5,
    C(O)SR5 a CONR5R6,
    R5 a Re sa navzájom nezávisle volia z nasledujúcich prípadov: atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, tioalkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina alebo NR5R5 spoločne tvoria heterocykloalkylovú skupinu,
    Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupina NR8,
    R8 sa volí z prípadov atóm vodíka, kyanoskupina, sulfónamidoskupina, skupina OR7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
    R7 sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2je heteroarylová skupina.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R3 je atóm vodíka a R2 je prípadne substituovaná skupina tiofénu, oxazolu, izoxazolu alebo furánu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej je heteroarylová skupina substituovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou alebo arylovou skupinou.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R3 je atóm vodíka a R2 je substituovaná fenylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej je fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkylovou skupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou CO2R5, skupinou CONR5R6, alkenyloxyskupinou, aryloxyskupinou, kde R5 a R6 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej je fenylová skupina substituovaná metylovou skupinou, metoxyskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, trifluórmetylovou skupinou, dimetylaminoskupinou alebo etoxymetylovou skupinou.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R-ι je alkylová skupina, R2 sa volí z prípadov arylovej skupiny a heteroarylovej skupiny, R3 je atóm vodíka, R4 sa volí z prípadov alkylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, skupiny CO2R5 a skupiny CONR5R6, R5 a Rs sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, aminoalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, fenylaminoskupina a arylalkylová skupina, Z sa volí z prípadov atóm kyslíka, atóm síry a skupiny NRs, Rs sa volí z prípadov atómu vodíka a kyanoskupiny.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R4 volí z prípadov alkylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, skupín C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5 a CONR5R6.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je skupina CO2R5, Z je atóm kyslíka a R5 je etylová skupina.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 je skupina CONR5R6, Z je atóm kyslíka, R5 je atóm vodíka a R6 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, hydroxyetylová skupina, skupina tiofénu alebo 2-propylénová skupina.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej sa R4 volí z prípadov alkylová skupina a arylalkylová skupina a Zje atóm kyslíka.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CO2R5, R5 je alkylová skupina a Z je atóm kyslíka.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je metylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CONR5R6, R5 je alkylová skupina, R5 je atóm vodíka a Z je atóm kyslíka.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je metylová skupina, R2 je heteroarylová skupina, R4 je skupina CO2R5 alebo CONR5R6, Reje atóm vodíka a R5je etylová skupina.
  16. 16. Zlúčenina zvolená z nasledujúceho zoznamu zlúčenín:
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-tioxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-oxobutyl-(2H)-pyrimidín,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-(N,N-dimetyl)aminofenyl)-2-oxo-1(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2,3-dichlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-metoxyfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3,5-dichlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-kyanofenyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1-(2H)pyrimidín-karboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-metylfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-cyklohexyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-fenyl-2-oxo-1-(2H)pyrimidinkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2-metylfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-chlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(3-fluórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-chlórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny,
    1-etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidin100 karboxylovej kyseliny,
    1- etylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-metyl-6-(2-fluórfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidínkarboxylovej kyseliny, etylester 6-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, metylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny
    2- metoxyetylester 5-kyano-6-(3,5-dichlórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H- pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(3,5-dichlórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny,
    3- butyryl-4-(3,5-dichlórfenyl)-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5karbonitril (2-dimetylaminoetyl)amid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny,
    S-etylester 5-kyano-4-mety!-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karbotiovej kyseliny,
    101 (2-hydroxyetyl)amid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(3-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny,
    4-(3,5-dichlórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(tiofén-2-karbonyl)-1,2,3,4tetrahydropyrimidin-5-karbonitril, etylamid 5-kyano-6-(3,5-difluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-(3,5-difluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny,
    4-(3,5-difluórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(piperidín-1-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitril,
    4-(3,5-difluórfenyl)-6-metyl-2-oxo-3-(pyrolidin-1-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidín-5-karbonitril, etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-1-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-1-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 6-(3-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny,
    6-(3-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(2-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(2-trifluórmetylfenyl)-3,6-dihydro-2H102 pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-(3-metoxykarbonylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, metylester 3-(5-kyano-3-etylkarbamoyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-4-yl)benzoovej kyseliny, etylamid 6-butyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(2,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylester 6-(2,5-bis-trifluórmetylfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(3-etylkarbamoylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluórfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(2,2-dimetylpropyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-cykiopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny,
    103 etylamid 5-kyano-6-cyklopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-izopropyl-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-6-naftalén-2-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-[3-(2-hydroxyetylkarbamoyl)fenyl]-4-metyl-2-oxo-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(2-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 6-(2-alyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(2-alyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(2-brómfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1104 karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(3-metoxyfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 6-(2-benzyloxyfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylamid 6-benzyloxymetyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1 karboxylovej kyseliny, etylester 6-benzyloxymetyl-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, cyklopropylamid 6-(3-bróm-4-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, cyklopropylamid 6-(5-bróm-2-fluórfenyl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(3,5-dibrómfenyl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, cyklopropyletylamid 2-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenetyloxymetyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny,
    105 etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-fenetyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-tiofén-3-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-6-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-6-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-tiofén-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-(3-metyltiofén-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-6-(3-metyltiofén-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-6-(2-metyltiazol-4-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylamid 6-(4-brómtiofén-2-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylester 6-(4-brómtiofén-2-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-[2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-4-yl]-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 6-[5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H106 pyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 6-(2-brómtiazol-5-yl)-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-fenyltiofén-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylamid 6-[5-(4-chlórfenyl)furán-2-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimid ín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-trifluórmetyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-trifluórmetyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-6-[5-(4-metánsulfonylfenyl)oxazol-4-yl]-4-metyl-2-oxo-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 6-[5-(4-chlórfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-metyl-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-[5-(4-trifluórmetylfenyl)oxazol-4-yl]-3,6dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(5-fenyloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-6-[5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1 -karboxylovej kyseliny, etylester 5-(4-chlórfenyl)-2-(5-kyano-3-etylkarbamoyl-6-metyl-2-oxo-1,2,3,4107 tetrahydropyrimidín-4-yl)furán-3-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(5-pyrid-3-yloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny, etylamid 5-kyano-4-metyl-2-oxo-6-(4-fenyltiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, terc-butylester [5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrim i d í n-1 -yljoctovej kyseliny, izopropylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, propylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, fenylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1karboxylovej kyseliny, tiazol-2-ylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín1-karboxylovej kyseliny, (2,2,2-trifluóretyl)amid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1 -karboxylovej kyseliny, cyklopropylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimidín-1-karboxylovej kyseliny (2-hydroxyetyl)amid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2Hpyrimid í n-1 -karboxylovej kyseliny,
    3-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidín-5-karbonitril a
    108 alylamid 5-kyano-4-metyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1karboxylovej kyseliny,
  17. 17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jeden protinádorový prostriedok formulovaný vo forme pevnej dávky.
  19. 19. Spôsob liečenia proliferatívnej choroby moduláciou motorického proteínu Eg5, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi ďalej podáva aspoň jeden ďalší protinádorový prostriedok.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že touto proliferačnou chorobou je rakovina.
  22. 22. Spôsob liečenia proliferačnej choroby vyvolaním apoptózy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podáva aspoň jeden ďalší protinádorový prostriedok.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že touto proliferačnou chorobou je rakovina.
  25. 25. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
    109 (XXIV) v ktorom
    Ri sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina a cykloalkylová skupina,
    R2 a R3 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina alebo
    R2 a R3 môžu tiež spoločne tvoriť karbocyklický alebo heterocyklicky kruh, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca R2COR3 nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca RíCOCF^N alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca nh2 za prítomnosti polyfosfátového esteru a močoviny za získania (XXIV)
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina XXIV nechá ďalej reagovať s R4-X za prítomnosti bázy, kde R4 je alkylová skupina alebo acylová skupina a X je odstupujúca skupina alebo kde R4X je izokyanát alebo halogénmravčan, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I
SK1106-2003A 2001-03-29 2002-03-26 Nové kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie na liečenie chorôb SK11062003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27995601P 2001-03-29 2001-03-29
PCT/US2002/009497 WO2002079149A2 (en) 2001-03-29 2002-03-26 Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11062003A3 true SK11062003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=23071059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1106-2003A SK11062003A3 (sk) 2001-03-29 2002-03-26 Nové kyanosubstituované dihydropyrimidínové zlúčeniny a ich použitie na liečenie chorôb

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6809102B2 (sk)
EP (1) EP1373221A4 (sk)
JP (1) JP2005504725A (sk)
KR (1) KR20030086327A (sk)
CN (1) CN1507435A (sk)
AR (1) AR034585A1 (sk)
BG (1) BG108180A (sk)
BR (1) BR0208405A (sk)
CA (1) CA2442482A1 (sk)
CZ (1) CZ20032645A3 (sk)
EE (1) EE200300474A (sk)
HR (1) HRP20030875A2 (sk)
HU (1) HUP0400350A3 (sk)
IL (1) IL157441A0 (sk)
IS (1) IS6967A (sk)
MX (1) MXPA03008634A (sk)
NO (1) NO20034300L (sk)
PE (1) PE20021013A1 (sk)
PL (1) PL373759A1 (sk)
RU (1) RU2003130961A (sk)
SK (1) SK11062003A3 (sk)
TW (1) TWI228416B (sk)
UY (1) UY27232A1 (sk)
WO (1) WO2002079149A2 (sk)
YU (1) YU75803A (sk)
ZA (2) ZA200306648B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900214B2 (en) * 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002354465B2 (en) * 2001-12-11 2008-11-20 Fujifilm Corporation Thiadiazoline derivative
ATE433448T1 (de) * 2003-03-07 2009-06-15 Astrazeneca Ab Kondensierte heterocyclen und deren verwendungen
WO2006018628A1 (en) * 2003-03-07 2006-02-23 Astrazeneca Ab Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and preventi on of cancer
WO2004092147A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｍ期キネシン阻害剤
KR20060014071A (ko) * 2003-06-10 2006-02-14 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 티아디아졸린 유도체
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US20050282838A1 (en) * 2003-10-16 2005-12-22 Shyamlal Ramchandani Compounds, compositions, and methods
AU2005263969A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astrazeneca Ab Fused pyrimidones useful in the treatment and the prevention of cancer
MX2007001953A (es) * 2004-08-18 2007-05-09 Astrazeneca Ab Enantiomeros de pirimidonas fusionadas seleccionadas y usos en el tratamiento y prevencion del cancer.
US20060041128A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Astrazeneca Ab Selected fused heterocyclics and uses thereof
WO2006060737A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Takeda San Diego, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20080194653A1 (en) * 2005-03-22 2008-08-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic Agent For Solid Tumor
EP1870404A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd MEANS FOR THE TREATMENT OF A HEMATOPOIETIC TUMOR
EP1908755A4 (en) * 2005-06-24 2009-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
CN110464722B (zh) * 2019-06-06 2023-05-23 暨南大学 一类小分子化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤转移药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
CN1173132A (zh) 1994-11-16 1998-02-11 辛纳普蒂克制药公司 二氢嘧啶类化合物及其用途
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINE AND ITS USES.
AU7975998A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Merck & Co., Inc. Alpha 1aadrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
WO1999025345A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
EP1066527A2 (en) 1998-04-01 2001-01-10 Yale University Method to identify modulators of survivin - tubulin interaction
US6300084B1 (en) 1998-10-08 2001-10-09 The Regents Of The University Of California Anti-mitotic agent screening process
AUPQ171999A0 (en) 1999-07-20 1999-08-12 University Of Sydney, The Neurotropic virus transport
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
KR20050049562A (ko) 1999-10-27 2005-05-25 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 퀴나졸리논을 사용하는 방법 및 조성물
US6617115B1 (en) 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
US6284480B1 (en) 2000-04-03 2001-09-04 Cytokinetics, Inc. Antifungal assay
US6900214B2 (en) 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002079149A3 (en) 2003-02-27
ZA200307320B (en) 2004-12-20
UY27232A1 (es) 2002-11-29
MXPA03008634A (es) 2003-12-08
HUP0400350A3 (en) 2005-06-28
EP1373221A2 (en) 2004-01-02
HUP0400350A2 (hu) 2005-01-28
PL373759A1 (en) 2005-09-05
WO2002079149A2 (en) 2002-10-10
CZ20032645A3 (cs) 2004-06-16
BG108180A (en) 2004-09-30
RU2003130961A (ru) 2005-04-10
NO20034300L (no) 2003-11-07
AR034585A1 (es) 2004-03-03
CA2442482A1 (en) 2002-10-10
US6809102B2 (en) 2004-10-26
ZA200306648B (en) 2004-11-26
US20030008888A1 (en) 2003-01-09
KR20030086327A (ko) 2003-11-07
JP2005504725A (ja) 2005-02-17
EE200300474A (et) 2003-12-15
TWI228416B (en) 2005-03-01
IL157441A0 (en) 2004-03-28
YU75803A (sh) 2006-05-25
IS6967A (is) 2003-09-24
CN1507435A (zh) 2004-06-23
PE20021013A1 (es) 2002-11-10
EP1373221A4 (en) 2004-09-29
BR0208405A (pt) 2004-03-30
NO20034300D0 (no) 2003-09-26
HRP20030875A2 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6809102B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US6900214B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
CA2701150C (fr) Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques
AU2002249389B2 (en) Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent
US20020165240A1 (en) Method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors
ZA200106584B (en) Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity.
KR20060072142A (ko) Ｃｒｆ 길항제 및 이환식 복소환 화합물
AU2003295396A1 (en) Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
JP2005510476A (ja) 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物
KR20090115749A (ko) 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JPH05194477A (ja) 医薬用化合物
KR20190027383A (ko) 아폽토시스 억제제
WO2017049401A1 (en) New benzimidazoles derivatives as tec kinases family inhibitors
JP2002544272A (ja) 置換３−ピリジル−４−アリールピロール並びに関連した治療及び予防法
AU2002258636A1 (en) Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002303169A1 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US4343801A (en) 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use
KR20190139640A (ko) AIMP2-DX2와 K-Ras의 결합을 저해하는 화합물을 포함하는 고형암 예방 또는 치료용 조성물 및 AIMP2-DX2와 K-Ras의 결합을 저해하는 신규 화합물
CA2161436A1 (en) Antiproliferative naphthyridines
CA3002875A1 (en) Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2023212239A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
Mohareb et al. Heterocyclic synthesis with ethyl α‐(3‐carbamoyl‐4, 5, 6, 7‐tetrahydrobenzo [b] thiophen‐2‐ylhydrazono) acetates: An expeditious synthetic approach to polyfunctionally substituted pyran, pyridine, and pyridazine derivatives
AU2002248724A1 (en) A method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure