JP2005504725A - 新規なシアノ置換されたジヒドロピリミジン化合物および疾患を治療する用途 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(関連出願)
本出願は、米国仮出願(第60/279,956号,2001年3月29日出願)の35章119(e)条に基づく優先権の利益を要求するものである。
【0002】
(技術分野)
本発明は、有糸分裂を妨害して、該化合物を増殖性疾患(例えば癌)の治療に利用する新規な化合物に関する。
【0003】
(背景技術)
細胞増殖およびプログラム細胞死は、生物の成長および発育に重要な役割を担っている。増殖性疾患(例えば癌)において、細胞増殖および/またはプログラム細胞死の過程はしばしば撹乱される。例えば、癌細胞は、細胞周期の正の制御因子の過剰発現または細胞周期の負の制御因子の消失(おそらく突然変異による)のいずれかにより、細胞分裂が制御され得ない。あるいは、癌細胞は、アポトーシスの負の制御因子の過剰発現により、プログラム細胞死を受ける能力を消失し得る。従って、チェックポイント制御の過程および癌性細胞に対してのプログラム細胞死を回復させる新たな化学療法薬の開発が必要である。
【0004】
ヒトの癌の治療の1つのアプローチは、細胞周期進行に必須であるタンパク質を標的とすることである。1つのフェーズから次のフェーズに進行する細胞周期の順序において、いくつかの必須の現象が完了しなければならない。現象およびフェーズの適切な順序を強いる細胞周期の範囲内に、チェックポイントがある。かかるチェックポイントの1つに、有糸分裂の中期段階で起こる紡錘チェックポイントがある。有糸分裂の本質的機能を有するタンパク質を標的とする小分子は、有糸分裂の細胞を抑止する紡錘チェックポイントを惹起し得る。有糸分裂の細胞を抑止する小分子の中で、臨床における抗腫瘍活性を示すものもまた、アポトーシス、プログラム細胞死に関与する形態的な変化を引き起こす。癌の治療のための効果的な化学療法剤は、チェックポイント制御および続くプログラム細胞死を引き起こすものであり得る。
【0005】
有糸分裂抑止およびアポトーシスの原因として知られるほとんどの化合物は、チュブリン結合剤として作用する。これらの化合物は微小管の動的な不安定性を変化させ、間接的に有糸分裂抑止の原因となる有糸分裂紡錘の機能/構造を変化させる。これらの化合物のほとんどがチュブリンタンパク質、すなわち全微小管の成分を標的とするために、それらはまた、微小管の有する役割の通常細胞過程を抑止し得る。従って、細胞(例えばEg5)を増殖するのに関与するタンパク質を特異的に標的とする小分子の要求がある。
【0006】
Eg5は、有糸分裂紡錘に局在化し、双極の有糸分裂紡錘の形態および/または機能に要求されることで知られるいくつかのキネシン様モータータンパク質の1つである。最近、有糸分裂紡錘の双極性を撹乱する小分子の報告があった[Mayer, T. U. et. al. 1999. Science 286 (5441) 971-4]。より特異的には、該小分子は、微小管の単星状の配列が微小管の遠位の末端に結合する染色体を有する中心体の中央の対から発せられる異常な有糸分裂紡錘の形成を引き起こした。該小分子は単星状の配列後、「モナストール(monastrol)」と呼ばれた。この単星状の配列表現型は、Eg5モータータンパク質を免疫枯渇させる有糸分裂細胞で先に観察されていた。
【0007】
特有の単星状の配列表現型は、Eg5の強い阻害剤としてモナストールの同定を促進した。実際、モナストールはインビトロアッセイにおいて微小管のEg5駆動の運動性の阻害をさらに示した。さらにモナストールは、関連するキネシン運動または細胞内のゴルジ体運動の原因となる運動の明らかな効果はなかった。Eg5の免疫枯渇またはEg5のモナストール阻害のいずれかにより単星状の配列表現型を示す細胞は、細胞周期のMフェーズにおいて抑止する。しかしながら不幸にも、これらの機構のいずれかにより引き起こされる有糸分裂抑止は一過性である(Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150 (5) 975-80)。単星状の配列表現型および有糸分裂において細胞周期抑止を引き起こすモナストールのいずれも可逆的である。細胞は、通常の双極性有糸分裂紡錘を形成し、有糸分裂を完了し、細胞周期および通常の細胞増殖を通じて進行して回復する。このことは、一過性の有糸分裂抑止を引き起こすEg5の小分子阻害剤が癌細胞増殖の治療に効果的でありえないことを示唆するものである。にもかかわらず、モナストールが有糸分裂抑止の原因であるという発見は、興味がそそられ、従って、ヒトの癌の治療に効果的である方法において、Eg5モータータンパク質を調節するのに用いられ得る化合物をさらに研究し、同定する要求がある。また、他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせたこれらの化合物の使用の探求の要求もある。
【0008】
(概要)
本発明の化合物は、有糸分裂の妨害を引き起こし、それ自体増殖性疾患の治療に用いられ得る。例えば、本発明の化合物は抗増殖剤および抗癌剤として用いられ得る。より好ましくは、本発明は、式I:
【化1】
[式中、
R1は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得;
R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5およびCONR5R6からなる群から選択され;
R5およびR6は各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択されか、またはN−R5R6で一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
Zは、O、SおよびNR8からなる群から選択され;
R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;および
R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる。
【0009】
好ましい態様において、R2はヘテロアリール(例えば、適宜置換されたチオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、またはフランである)である。好ましい置換基には、メチル、エチル、ハロ、ハロアルキル、またはアリール基が含まれる。
【0010】
1つの態様によれば、R3はHであり、R2は適宜置換されたフェニル[該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、CO2R5、CONR5R6、アルケニルオキシ、アリールオキシからなる群から選択される(R5およびR6は独立して、Hまたはアルキルである)]である。好ましい置換基には、例えばメチル、メトキシ、F、Cl、CF3、ジメチルアミノ、およびエトキシメチルが含まれる。
【0011】
本発明の1つの態様によれば、R1はアルキルであり;R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;R3はHであり;R4はアルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選択され;R5およびR6は独立して、H、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノおよびアリールアルキルからなる群から選択され;ZはO、S、およびNR8からなる群から選択され;R8はHおよびCNからなる群から選択される。
【0012】
好ましい態様において、R4は、アルキル、アリールアルキル、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5およびCONR5R6からなる群から選択される。
【0013】
1つの態様によれば、R4はCO2R5であり、ZはOであり、およびR5はエチルである。
【0014】
別の態様において、R4はCONR5R6であり;ZはOであり;R5はHであり;およびR6はメチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、チオフェン、または2−プロピレンである。
【0015】
本発明の1つの態様において、R4はアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、およびZはOである。別の態様において、R1はCH3であり、R2はアリールであり、R4はCO2R5であり、R5はアルキルであり、およびZはOである。また別の態様において、R1はCH3であり、R2はアリールであり、R4はCONR5R6であり、R5はアルキルであり、R6はHであり、およびZはOである。なお別の態様において、R1はCH3であり、R2はヘテロアリールであり、R4はCO2R5またはCONR5R6であり、R6はHであり、およびR5はエチルである。
【0016】
本発明はまた、式Iを有する中間体および化合物を製造する方法を提供する。
【0017】
本発明はまた、上述のように、式Iの化合物の少なくとも1つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節による増殖性疾患(例えば癌)の治療方法も提供する。
【0018】
(具体的な説明)
本発明は、上述のような式Iの化合物、かかる化合物を用いた医薬組成物およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
【0019】
以下の列記は、本発明の化合物を記述するのに用いる様々な用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部のいずれかとして明細書を通じて用いられる用語に適用される(ただし他に特定の例に制限するものでない)。
【0020】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキル」とは、他に定義がなければ、1〜12個の炭素原子を含む基から誘導される単価のアルカン(炭化水素)をいう。アルキル基は、適宜置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基である。置換される場合、アルキル基は有効な結合位置で、4個までの定義されている置換基Rで置換され得る。該アルキル基がアルキル基で置換されているという場合は、互換的にこれは「分枝したアルキル基」として用いられる。具体的な無置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。具体的な置換基には、これらに限らないが、1個以上の以下の基が含まれる:アリール、ハロ(例えば、F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CCl3またはCF3)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、アルキルオキシカルボニル(−C(O)R)、アルキルカルボニルオキシ(−OCOR)、アミノ(−NH2)、カルバモイル(−NHCOOR−または−OCONHR−)、ウレア(−NHCONHR−)またはチオール(−SH)。定義されるアルキル基はまた、1個以上の炭素−炭素二重結合または1個以上の炭素−炭素三重結合も含み得る。
【0021】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルケニル」とは、2〜12個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基をいう。
【0022】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキニル」とは、2〜12個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基をいう。
【0023】
記号「C」の後に付記する数字は、特定の基に含まれ得る炭素原子の数を定義する。例えば、「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素鎖を意味し;その例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、およびn−ヘキシルが含まれる。書かれていることにより、「C1−6アルキル」はまた、2つの基が架橋したC1−6アルキレンをもいい;その例には、プロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、2−メチル−ブタン−1,4−ジイルなどを含む。「C2−6アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、および2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し;その例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを含む。書かれていることにより、「C2−6アルケニル」はまた、2つの基を架橋するC2−6アルケンジイルのことをもいい;その例には、エチレン−1,2−ジイル(ビニレン)、2−メチル−2−ブテン−1,4−ジイル、2−ヘキセン−1,6−ジイルなどを含む。「C2−6アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合、および2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し;その例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルを含む。
【0024】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子間の二重結合を交互または共役しない3〜15個の炭素原子を含むアルキル類である。それには1〜4個の環を含み得る。例示される無置換のかかる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを含む。例示される置換基には、以下の基の1個以上が含まれる:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ。
【0025】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素連結(−O−)または硫黄連結(−S−)を通じて上述されているアルキル基を表す。
【0026】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通じて結合するアルコキシ基を表す。アルコキシカルボニル基とは式:−C(O)OR(R基は直鎖または分枝鎖のC1−6アルキル基である)で表される。
【0027】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通じて結合するアルキル基をいう。
【0028】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結を通じて結合するアルキルカルボニル基を表す。
【0029】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリールアルキル」とは、上述のようなアルキル基と結合する芳香環を表す。
【0030】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリール」とは、単環式または二環式環(例えば、フェニル、置換されたフェニルなど)、並びに縮合された基(例えば、ナフチル、フェナントレニルなど)をいう。このようにアリール基には、5個までかかる環が存在し得、22個までの原子がその中に含まれ、隣接する炭素原子または適当なヘテロ原子の間で交互(共役)の二重結合を有する、少なくとも6個の原子を有する少なくとも1個の環を含む。アリール基は、これらに限らないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルS(O)m(m=0、1、2)、またはチオールを含む1個以上の基で適宜置換され得る。
【0031】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アミノ」とは、−NH2をいう。「アミノ」は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニルまたはカルボキシルの同一または異なり得る1個以上の置換基で適宜置換され得る。これらの置換基は、さらにカルボン酸で置換され得、アルキルまたはアリール置換基のいずれかが本明細書で述べられ得る。いくつかの態様において、アミノ基はカルボキシルまたはカルボニルで置換され、N−アシルまたはN−カルバモイル誘導体を形成する。
【0032】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「炭素環」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル,シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような、3〜7個の炭素原子の安定な、飽和または一部不飽和な単環式ヒドロカルビル化合物をいう。炭素環が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ低級アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ)およびアリール(好ましくはフェニル)(該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される)から独立して選択される1個以上の基で、1以上の置換される環の位置で置換され得る意味で、炭素環は適宜置換され得る。
【0033】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」とは、3〜9個、好ましくは3〜7個の炭素原子の完全に飽和のおよび部分的に不飽和の炭化水素環をいう。さらにシクロアルキルは置換され得る。置換されたシクロアルキルとは、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−CO2H、−C(=O)H、CO2−アルキル、−C(=O)アルキル、ケト、=N−OH、=N−O−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、5または6員環のケタール(すなわち、1,3−ジオキソランまたは1,3−ジオキサン)、−NR’R”、−C(=O)NR’R”、CO2NR’R”、−C(=O)NR’R”、−NR’CO2’R”、−NR’C(=O)R”、−SO2NR’R”、およびNR’SO2’R”(R’およびR”は独立して各々、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはR’およびR”が一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する)からなる群から選択される1、2、または3個の置換基(好ましくは1個)を有するような環をいう。
【0034】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」とは、置換されたおよび無置換の芳香族の5または6員の単環基、9または10員の二環式基、および11〜14員の三環式基をいい、少なくとも1個の環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含み得る、但し、各環のヘテロ原子の総数が4個以内であり、各環には少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成した縮合環は、炭素原子だけを含み得、飽和、一部飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1個の完全な芳香族環を含む必要があるが、他の縮合した環は芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか有用な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環は、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−CO2H、−C(=O)H、CO2−アルキル、−C(=O)アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−NR’R”、−C(=O)NR’R”、CO2NR’R”、−C(=O)NR’R”、−NR’CO2’R”、−NR’C(=O)R”、−SO2NR’R”、およびNR’SO2’R”(R’およびR”は独立して各々、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはR’およびR”が一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する)からなる群から選択される1、2、または3個の置換基を含み得る。
【0035】
具体的に例示される単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【0036】
具体的に例示される二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル(benzoxaxolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【0037】
具体的に例示される三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【0038】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環上の炭素原子の1個がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換され、さらに3個までの炭素原子が該ヘテロ原子で置換され得るシクロアルキル基(非芳香性)をいう。
【0039】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロ環」とは、炭素原子および窒素、硫黄および/または酸素から選択される他の原子からなる5〜7個の環員を含む安定な、飽和または一部不飽和な単環式環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリルは、5または6員の単環式環で、窒素、酸素および/または硫黄から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ低級アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ)およびアリール(好ましくはフェニル)(該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される)から独立して選択される1個以上の基で、1以上の置換される環の位置で置換され得る意味で、ヘテロ環は適宜置換され得る。かかるヘテロ環の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルがある。ヘテロ環は、ヘテロサイクリルの炭素原子またはいずれかのヘテロ原子を介して親構造に結合して安定な構造になり得る。
【0040】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロサイクリル」とは、炭素原子および窒素、硫黄および/または酸素から選択される他の原子を含む安定な、飽和または一部不飽和な単環式、架橋した単環式、二環式、およびスピロ環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリルは、炭素原子からなり、窒素、酸素および/または硫黄から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5または6員の単環式環または8〜11員の二環式環である。本明細書中で「ヘテロサイクリル」を言及するように、用語「適宜置換される」とは、ヘテロサイクリル基が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ低級アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ)およびアリール(好ましくはフェニル)(該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される)から独立して選択される1個以上の基で、1以上の置換される環の位置で置換され得ることを示す。かかるヘテロサイクリル基の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルがある。The ヘテロサイクリル基は、ヘテロサイクリルの炭素原子またはいずれかのヘテロ原子を介して親構造に結合して安定な構造になり得る。
【0041】
用語「ヘテロ原子」とは、独立して選択されるO、SまたはNを意味する。いずれかのヘテロ原子の原子価が満たされていない場合は、水素原子で原子価を満たすと仮定されることを意味する。
【0042】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、独立して選択される塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【0043】
官能基が「保護される」という場合は、これは該基が保護されている部位で不要な副反応を防止する修飾した形態であることを意味する。本発明の化合物の適当な保護基は、当該技術分野の技術レベルを考慮に入れ、標準的なテキスト[Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]を含め本明細書から認識される。
【0044】
本明細書で用いられる用語「患者」とは、すべての哺乳類を含む。
【0045】
本発明による化合物の無機または有機酸との塩の適当な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、およびリン酸塩がある。医薬的な使用には不適合であるが、例えばフリーな化合物Iまたはその医薬的に許容される塩の単離または精製に用いられる塩もまた含まれる。
【0046】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態のいずれかであることが考慮される。本発明による化合物の定義には、すべての可能な立体異性体およびその混合物が含まれる。特に、特異的な活性を有するラセミ体および単離した光学異性体を含む。ラセミ体は、物理的な方法、例えば分別結晶化、ジアステレオマーの誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離によって分割し得る。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から従来方法、例えば光学活性酸で酸を形成し、続いて結晶化して得ることができる。
【0047】
本発明には式Iの化合物のプロドラッグ体を含むことは理解される。プロドラッグの様々な形態は当業者によく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例は、以下が参照される:
(a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder et al., (Academic Press, 1985);
(b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」,by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
(c)H. Bundgaard, Advanced Drug De肝臓 Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d)H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);および
(e)N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984)。
【0048】
一般的に、本発明は式I:
【化2】
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる。R1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。あるいは、R2およびR3は一緒になって炭素環またはヘテロ環のいずれかを形成し得る。R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、COR5、CO2R5またはCONR5R6である。R5およびR6は各々独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。ZはO、SまたはNR8である;R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【0049】
本発明の好ましい態様の1つは、上述の式I(式中、R1はアルキルであり; R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;R3はHであり;R4は、アルキル、アリールアルキル、CO2R5およびCONR5R6からなる群から選択され;R5およびR6は独立して、H、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;Zは、O、SおよびNR8からなる群から選択され;およびR8はHおよびCNからなる群から選択される)の化合物である。
【0050】
発明の好ましい別の態様において、本発明は、上述の式I(R4は、アルキル、アリールアルキル、CO2R5およびCONR5R6からなる群から選択される)の化合物からなる。
【0051】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R4はCO2R5またはCONR5R6であり、ZはOである)の化合物からなる。
【0052】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R4は、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、ZはOである)の化合物からなる。
【0053】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R1はCH3であり;R2はアリールであり;R4はCO2R5であり;R5はアルキルであり;およびZはOである)の化合物からなる。
【0054】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R1はCH3であり;R2はアリールであり;R4はCONR5R6であり;R5はアルキルであり、R6はHであり;およびZはOである)の化合物からなる。
【0055】
本発明はさらに、上述の式Iの化合物からなる医薬組成物、および医薬的に許容される担体を提供する。適宜、医薬組成物は固定された用量で、少なくとも1つの他の抗癌剤を含み得る。
【0056】
本発明はまた、上述の式Iの化合物の少なくとも1つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節、および/またはアポトーシスを引き起こすことを介する増殖性疾患の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は、他の抗癌剤の少なくとも1つと組み合わせて(同時にまたは連続して)、上述の式Iの化合物の少なくとも1つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節を介する増殖性疾患の治療方法を提供する。好ましい態様において、該増殖性疾患は癌である。
【0057】
式Iのいくらかの化合物は一般的に、以下の反応式および当業者に知られているところにより製造され得る。式Iの化合物の溶媒和物(例えば水和物)もまた、本発明の範疇である。溶媒和の方法は一般的に当該技術分野で公知である。従って、本発明の化合物はフリー体または水和物体で存在し得、以下の反応式で例示される方法により得ることができる。
【0058】
【化3】
ZがSである式Iの化合物は、反応式Iに従って製造し得る。ケトンまたはアルデヒド体II(例えば、R2がフェニルおよびR3がHであるベンズアルデヒド)はアセトアセトアミドと縮合して、異性体の混合物としてクネーフェナーゲル生成物IVを得る。S−パラメトキシベンジルチオウレアとの反応は、保護されたジヒドロピリミジンチオン体Vを得る。化合物Vの第一アミド基は、バージェス試薬(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、不活性塩のような脱水試薬を用いて、化合物VIのシアノ基に脱水される。N3置換基は、R4X(R4はアルキルまたはアシル、およびXは脱離基であるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)との反応で導入される。保護基は水の存在下酸で処理して除去し、ZがSである式Iの化合物を得る。
【0059】
【化4】
式Iの化合物(ZはO、NH、またはNR8である)は、クネーフェナーゲル生成物IVのO−メチルイソウレアとの反応から製造し、O−メチルジヒドロピリミジン化合物VIIIを得る。第一アミドは、バージェス試薬のような脱水剤を用いてニトリル基に変換される。N3置換基は、R4X(R4はアルキルまたはアシル、およびXは脱離基であるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)との反応で導入される。メチルエーテル保護基は、水の存在下酸で処理して除去し、ZがOである式Iの化合物を得る。あるいは、式Xの化合物の酢酸アンモニウム存在下の水酸化アンモニウムとの処理またはエタノール中のシアナミドとの処理で、式Iの化合物(ZはNHまたはNR8である)を得る。
【0060】
式Iの化合物はまた、ビグネリ(Bignelli)反応を用いても製造され得る(D. J. Brown in The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962, 440)。
【0061】
【化5】
式Iの化合物は反応式IIIに概要を示すように、固体支持体上で製造される。出発物質の化合物XIは、●として表されるメリフィールドレジンおよび2メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、続いてNaBH4のような還元剤でアルデヒドを還元して製造される固体支持体合成用のレジン結合ベンジルアルコールを表す。該ベンジルアルコールは、THF中ヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンのような薬剤を用いてベンジルクロリドに転換し、式XIIのレジンを形成する。該クロリドはチオウレアと置換して、イソチオウレアレジンXIIIを形成する。生じたレジンを、式R2COR3のケトン体または式R2CHOのアルデヒド体の存在下、アセトアミド(III,R1はCH3である)のような過剰のケトアミドと処理して、式XIVのレジン結合ピリミジンチオンを形成する。N3置換基は、式XVの構造を形成し得る塩基の存在下、R4X(Xは脱離基およびR4はアルキルまたはアシルであるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)を用いて導入される。第一アミドは、バージェス試薬のような試薬を用いてシアノ基に脱水され、式XVIの化合物を形成し得る。生成物は様々な条件を用いてレジンから脱離して、式Iの化合物(Zは用いる脱離方法で決定する)を形成し得る。水性の酸の存在下の脱離で式Iの化合物(ZはOである)を形成し、一方無水酸性条件下の脱離で式Iの化合物(ZはSである)を形成する。あるいは、構造XVIを有するレジンの、酢酸アンモニウムの存在下水酸化アンモニウムで処理で、式Iの化合物(ZはNHである)を形成し、一方シアナミドとの処理で式Iの化合物(ZはNHCNである)を得る。
【0062】
【化6】
式XVIIIの化合物は、反応式IVに記載された方法を用いて、3−アミノ−3−アルキル アクリロニトリルXVIIから製造され得る。式XVIIの化合物の水性の酸(例えば塩酸)との反応、続くトリエチルオルトホルメートによる処理で、式XVIIIが得られる。トリエチルアミンのような塩基の存在下、式XVIIIの化合物のO−メチルイソウレアとの反応で、式XIXのピリミジンが得られる。式XIXのピリミジン化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、グリニャール試薬、R3MgBrのような有機金属類と反応して、式XXのピリミジン化合物(R2がHである式IXの化合物)が得られる。反応式IIと類似して、式XXの化合物は式XXIIの化合物(R4がエトキシカルボニルであり、R2がHである式Iの化合物)に変換し得る。
【0063】
あるいは、式Iの化合物(Z=Oである)は反応式Vに従って製造され得る。フーらの方法(E. H. Hu et al, J. Org. Chem, 1998, 63, 3454-3457)に従い、式IIのカルボニル化合物は、尿素、塩化銅および三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下式IIIのアシルアセトアミドと縮合して、中間体XXIIIを得る。ピリジン中の無水トリフルオロ酢酸による脱水でニトリルXXIVを得る。N3置換基は、R4X(R4はアルキルまたはアシル、およびXは脱離基であるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)との反応で導入され、式Iの化合物を得る。脱保護は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムまたはLDAのような塩基で実施する。
【化7】
【0064】
さらに別の方法において、式Iの化合物(Z=Oである)は反応式VIに従って製造され得る。式IIのカルボニル化合物は、尿素およびポリリン酸エステルの存在下、式IIIのアシルアセトアミドと縮合し、直接ニトリル体XXIVを得る。N3置換基の導入は、反応式Vに記載のような方法に従う。R4がアミノカルボニルである式Iはまた、式XXVのニトロフェニルカルバメートのような反応中間体を最初に形成して得ることもできる。
【化8】
【0065】
上記の反応式すべてにおいて、2−アシルアセトニトリル誘導体、すなわちR1COCH2CNは、式IIIの化合物に置き換え得る。
【0066】
背景技術の項で述べたように、Eg5は細胞周期の有糸分裂の間、紡錘の双極性を促進するキネシン様モータータンパク質である。より特に、Eg5タンパク質は有糸分裂の間、有糸分裂紡錘の微小管を識別し、束ねるのに作用する。従って、Eg5は該周期のMフェーズの間、紡錘チェックポイントを通じて、細胞周期制御に関与する。いずれかの理論で縛ることは望まないが、本発明の化合物はEg5阻害剤として作用する。このことは、本発明の化合物が微小管の単極の星状の配列(単星状表現型)を誘発するために理論付けられ、Eg5活性がない場合、単星状表現型が形成されることが示されている。活性機能にかかわらず、本発明の化合物は、双極性の紡錘の撹乱、紡錘チェックポイント惹起、有糸分裂抑止、プログラム細胞死および腫瘍細胞増殖阻害を引き起こすことが示されている。さらに、本発明の化合物は、一過性ではないが、むしろプログラム細胞死に進行する有糸分裂における細胞周期抑止を誘発する。該化合物はまた、低いμMレンジの濃度におけるヒトの細胞でのインビトロにおいて、有糸分裂抑止およびアポトーシスを誘発する、高い活性も示す。さらに、微小管剤とは対照的に、該化合物は微小管の動的な不安定性を撹乱しない。本発明は従って、増殖性細胞の有糸分裂紡錘をより特異的に標的とし得、存在する抗癌薬の毒性より異なる毒性プロフィールとして提供され得る。
【0067】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し;特に式Iの化合物は有糸分裂抑止を誘発し、Eg5阻害剤であると信じられている。式Iの新規な化合物はこのように、様々な増殖性疾患(これらに限らないが、Eg5モータータンパク質に関与する疾患を含む)、例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性障害および心血管性疾患の治療に有用である。
【0068】
より特異的に、式Iの化合物は、以下を含む(ただしこれらには限らない)様々な癌の治療に有用である:
a)膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む)、食道、胆汁膀胱、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚(扁平細胞癌を含む)の癌を含む癌;
b)白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍;
c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;
d)線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉器官の腫瘍;
e)星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢および末梢性神経系の腫瘍;および
f)メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色種(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む他の癌
【0069】
一般的に細胞増殖性の調節におけるモータータンパク質の重要な役割のために、阻害剤は、異常な細胞増殖性(例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管性外科手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染)を特徴とする疾患の過程の治療に有用であり得る可逆的な細胞分裂停止剤として作用する。
【0070】
式Iの化合物は、アポトーシスを誘発する。該アポトーシスの応答は様々なヒトの疾患において異常である。アポトーシスの修飾因子としての式Iの化合物は、癌(これらに限らないが、本明細書で上述されたタイプを含む)、ウイルス性感染(これらに限らないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス,エプスタイン・バーウイルス,シンドビスウイルス and アデノウイルスを含む)、HIV感染した者におけるAIDSの進行の予防、自己免疫疾患(これらに限らないが、全身性エリテマトーデス,自己免疫媒介による糸球体腎炎、関節リウマチ関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む)、神経変性障害(これらに限らないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含む)、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物誘発型またはアルコール関連肝臓疾患、血液病(これらに限らないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む)、筋骨格組織の変性疾患(これらに限らないが、骨多孔症および関節炎を含む)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの治療において有用である。
【0071】
化合物Iの化合物は、細胞のRNAおよびDNA合成のレベルを調節し得る。これらの薬剤は従って、ウイルス感染症(これらに限らないが、HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む)の治療に有用である。
【0072】
式Iの化合物は癌の化学防御において有用である。
化学防御は、変異原性現象の惹起を遮断することまたは発作をすでに受けている前悪性細胞の進行を遮断することのいずれかによって、浸潤癌の進行の阻害または腫瘍の再発の阻害として定義される。
【0073】
式Iの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移の阻害にも有用であり得る。
【0074】
本発明はまた、他のモータータンパク質(例えば、これらに限らないが、Xklp2、MKLP1、CHO1、クロモキネシン、Nod、Cenp−E、MCAK、BimCファミリーのメンバー、およびKar3ファミリーのメンバーに相当するこれらのヒトモータータンパク質を含む)を阻害し得る。さらに、本発明の方法に用いられる化合物はまた、他のキネシンまたはキネシン様タンパク質の阻害剤としても作用し得、このように他のキネシンまたはキネシン様タンパク質と関連する疾患の治療に効果的であり得る。
【0075】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌治療(例えば、放射線治療)とまたは細胞分裂停止剤または細胞毒性剤(例えば、これらに限らないが、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなDNA相互作用剤;エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤;CPT−11またはトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤;パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン化合物のようなチュブリン相互作用剤;タモキシフェンのようなホルモン剤;5−フルオロウラシルのようなチミジル酸合成阻害剤;およびメトトレキセートのような代謝拮抗剤)と組み合わせても(一緒にまたは連続して投与)有用であり得る。
【0076】
もし固定の用量で製剤化されるなら、かかる組み合わせの生成物は、後述した投与量の範囲内の本発明の化合物およびその承認された投与量の範囲内の他の医薬活性剤または治療とを用いる。組み合わせ製剤が不適当な場合は、式Iの化合物はまた、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続して投与もし得る。本発明は投与の順に制限されない;すなわち、式Iの化合物は公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与前または投与後のいずれかで投与され得る。
【0077】
アッセイ
本発明の化合物の医薬的特性は、多くの薬理学的アッセイで確認され得る。以下に続く例示される薬理学的なアッセイは、本発明による化合物およびその塩を用いて実施した。式Iの化合物は抗増殖性活性を示した。好ましい化合物は、約10μMかそれ以下のIC50値を示す。
【0078】
細胞培養
細胞系は、RPMI−1640に10%ウシ胎児血清を付加して維持する。
【0079】
72時間増殖性アッセイ
細胞は96ウェルプレートに、用いる細胞系によって3,000−6,000細胞/ウェルの濃度で培養する。培養液は終夜成長させた。細胞は次いで7つの濃度用量−応答曲線で、3組処理した。DMSOの最大濃度は、0.5%を超えなかった。細胞は72時間化合物にさらした。増殖性はプロメガ製のXTTまたはMTSを用いて測定した。本アッセイに用いる卵巣、乳房、前立腺、肺、白血病、および結腸直腸ヒト癌細胞系には、これらに限らないが、例えば、A2780S、SKBR3、MDA−MB−231、PC3、LX−1、K562、HT−29、WiDr,HCT−15およびHCT116が含まれた。式Iの化合物は、72時間の細胞増殖アッセイにおいて活性、すなわち、約10μMかそれ以下のIC50値を有する上記に列記した1つ以上の細胞系における細胞増殖を阻害する活性を示した。
【0080】
クローン原性成長アッセイ
コロニー成長阻害は、A2780卵巣癌細胞のために、標準的なクローン原性アッセイを用い測定した。さっと200細胞/ウェルを6ウェル組織培養プレート(ファルコン、フランクリンレイクス,NJ)に接種し、18時間付けておいた。アッセイ培地は、10%ウシ胎児血清を付加したRPMI−1640からなった。細胞は次いで6つの濃度用量−応答曲線で、2組処理した。DMSOの最大濃度は、0.25%を超えなかった。細胞は4、8または24時間化合物にさらした。化合物を次いで除去し、細胞を2倍量のPBSで洗浄した。次いで通常の成長培地に置き換えた。コロニーは3日ごとに新鮮な培地でフィードした。コロニー数は、オプティマックスイメージングステーションを用いて10〜14日スコアした。コロニー形成の50%または90%(それぞれIC50またはIC90)を阻害するのに要求される化合物濃度は、非線形回帰分析で決定した。変異係数(SD/平均,n=3)=30%。24時間細胞へさらした場合、式Iの化合物はクローン原性アッセイにおける活性を示した。
【0081】
組み合わせの実験−クローン原性成長アッセイ
他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせた式IのEg5阻害剤の使用を試験する組み合わせの実験は、化合物の処理を除いては標準的なコロニー成長アッセイと本質的に同様に行った。組み合わせ実験において、細胞は式Iの化合物および別の抗悪性腫瘍剤の両方で処理した。化合物は同時または連続して投与した;投与の順序および処理の長さ(1〜24時間)の両方とも変化させた。データの評価は、組み合わせ処置の残存分画を単一の薬物処置のそれと比較した多重度の系を用いて、アイソボログラム分析および付加物のエンベロープに基づいた。
【0082】
細胞周期分析
式Iの化合物で処置した細胞の細胞周期プロフィールは、フローサイトメトリーでモニターした。さっとA2780卵巣癌細胞を標準的な6ウェルの培養プレートにおいて、ウェルあたり2×105の濃度で接種し、17時間成長させた。細胞は次いで2〜24時間様々な濃度の式Iの化合物にさらした。暴露に続いて、細胞集団を収穫し、ヨウ化プロピジウムで染色して、DNA含量を決定し、有糸分裂およびアポトーシスのタンパク質生物マーカー用の適当な免疫学的な試薬(例えば、抗ホスホスレオニンプロリン、抗Mフェーズリポタンパク質2(MM2)、および抗p85PARPを含む)でも染色した。式Iの化合物は、細胞周期プロフィール分析アッセイにおいて活性を示し、細胞集団の有糸分裂およびアポトーシス分画における重要な増加を生じた。
【0083】
免疫細胞化学アッセイ
A2780卵巣癌細胞またはPTK2カンガルーラットの腎臓上皮細胞は、4つのチャンバーガラススライド中、ウェルあたり200〜2000細胞の濃度で培養し、終夜付けておいた。次いで細胞は100 nMから50μMの濃度で、4〜30時間式Iの化合物で処置し、固定し、続く染色のために透過性にした。染色試薬には、例えば、ヨウ化プロピジウム、DAPI、ローダミン ファロイジン、抗αチュブリン、抗βチュブリン、抗γチュブリン、および適当な蛍光剤で標識された二次抗体が含まれた。細胞は蛍光および共焦点蛍光顕微鏡でイメージングした。式Iの化合物は、双極紡錘形成を阻害し、微小管の単星状の配列を誘発した。
【0084】
本発明のさらなる主題にはまた、癌、炎症および関節炎を制御することを含む上述の使用のための医薬品(少なくとも1個の上述の式Iの化合物または少なくとも1個の薬理学的に許容されるその酸付加塩を含む)を含み、抗癌、抗炎症および/または抗関節炎を含む先述した増殖性疾患に対する活性を有する医薬品の製造のための上記で定義される式Iの化合物の使用を含む。
【0085】
以下の実施例および製造方法は、本発明を製造し、用いる方法および工程を記載するが、これらに制限するのでなく例示するものである。本明細書に添付した請求項によって定義されている発明のスピリットおよび範囲内に属する他の態様があり得ることは理解される。
【0086】
実施例1
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−チオキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
A.工程1
アセトアセトアミド(6.42 g)、3−ニトロベンズアルデヒド(8.0 g)、酢酸(0.61 ml)、およびピペリジン(0.21 ml)のトルエン(30 ml)混合液を加熱還流した。ディーン・スターク・トラップを生成した水の共沸に用いた。2時間還流後、反応混合物を室温に冷却して、多くの固形物が現れ、EtOAc(300 ml)およびMeOH(25 ml)の溶液で処理し、次いで該固形物を濾去し、EtOAc(15 ml)で2回すすぎ、目的の生成物を得た(3.1 g,収率25%)
【0087】
B.工程2
実施例1の工程1の化合物(200 mg)、2−(4−メトキシベンジル)−2−チオシュードウレアHCl塩(198 mg)、酢酸ナトリウム(84 mg)のDMF(3.6 ml)混合液を85℃で15時間加熱し、次いで室温に冷却した。生じた反応混合物をカラム(YMC S5 ODS 20×100 mm)を用いたプレパラティブHPLCで精製し、目的の分画を乾燥物になるまで濃縮した。飽和NaHCO3(50 ml)を加え、EtOAcで抽出し(3×50 ml)、EtOAc抽出物を合わせて、食塩水(30 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、目的の生成物を得た(126.1 mg,収率36%)。
【0088】
C.工程3
実施例 1の工程2の化合物(86.5 mg)およびバージェス試薬 (150 mg)の無水THF(7.0 ml)混合液を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮し、次いでYMC S5(ODS 20×100 mm)カラムを用いたプレパラティブHPLCで精製して、目的の生成物を得た(80.8 mg,収率87%)。
【0089】
D.工程4
実施例 1の工程3の化合物(60 mg)およびピリジン(0.1 ml)のCH2Cl2(0.6 ml)溶液に、エチルクロロホルメート(17μl)を加え、2.5時間攪拌後、エチルクロロホルメート(22μl)を追加し、反応混合物を2時間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸(0.3 ml)を加え、生じた混合物をもう1時間攪拌し、減圧濃縮し、DMF、MeOHおよび少量のCH2Cl2で希釈し、濾過し、次いでカラム(YMC S5 ODS 20×100 mm)を用いたプレパラティブHPLCで精製して、生成物を得た(22.5 mg,収率42.7%)。
MS (M-H)+ = 345
HPLC保持時間= 2.85分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0090】
実施例2
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
A.工程1
実施例1の工程1の化合物(7.83 g)およびo−メチルイソウレア硫酸水素塩(7.48 g)のDMF(100 ml)溶液に、NaHCO3(10.92 g)を数回に分けて加え、気体が発生した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで65℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、EtOAc(800 ml)で希釈し、水(2×100 ml)および食塩水(1×100 ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をEtOAc−CH2Cl2−ヘキサンでトリチュレートして、固形物として目的の生成物を得た(5.48 g,56%)。
【0091】
B.工程2
実施例2の工程1の化合物(209 mg)およびバージェス試薬( 274.5 mg)のCH2Cl2(5 ml)およびTHF(10 ml)の混合液を終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(150 ml)で希釈し、次いで飽和NaHCO3(2×30 ml)および食塩水 (1×30 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た(136 mg,69.4%)。
【0092】
C.工程3
ピリジン(1.23 ml)を実施例2の工程2の化合物(2.075 g)のCH2Cl2(30 ml)の溶液に、アルゴン気流下0℃で加え、次いでエチルクロロホルメート(0.87 ml)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌し、飽和NaHCO3(50 ml)および食塩水(50 ml)の混合液で希釈し、EtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た(2.57 g,98%)。
【0093】
D.工程4
TFA(2.5 ml)を実施例2の工程3の化合物(1.44 g)のCH3CN(25 ml)およびH2O(2.5 ml)溶液に加え、反応混合物を2時間攪拌して、多くの白色固形物が現れた。該固形物を濾去し、濾過し、CH3CN(3×20 ml)およびヘキサン(2×20 ml)ですすぎ、空気乾燥して、目的の生成物を得た(860 mg,62.2%)。該濾液を減圧濃縮し、該固形物をCH3CNで再結晶して、生成物をさらに320 mg(23.2%)得た。
MS (M-H)+ = 329
HPLC保持時間= 2.53分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0094】
実施例3
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルアミド
A.工程1
実施例2の工程2の化合物(100 mg;0.37 mmol)およびピリジン(0.74 mmol;18μL)のジクロロエタン(40 ml)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(81 mg; 0.40 mmol)を加え、生じた溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30 ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50 ml)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色泡状物を得た。クロマトグラフィ(SiO2:20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色の泡状物として目的の化合物を得た(99 mg;62%)。
【0095】
B.工程2
実施例3の工程1の化合物(12 mg;27μmol)のTHF(0.1 ml)溶液に、室温で2MエチルアミンのTHF溶液(15μL;30 mmol)を1回で加え、生じた黄色の溶液を30分間攪拌した。反応混合物をメタノール(1.8 ml)で希釈して、吸引濾過で集めて黄色の固形物を得て、プレパラティブHPLCで精製し、白色固形物として標題化合物を得た(20 mg; 22%)。
【0096】
上記実施例2の方法とは対照的に、この場合、2−メトキシ基は単離および精製の間加水分解され、TFA(実施例2,工程4)で処理する必要なく、ジヒドロピリミジノン環を得た。
【0097】
実施例4
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(1−オキソブチル)−(2H)−ピリミジン
A.工程1
ブチリルクロリド(23.7μl)を実施例2の工程2の化合物(52 mg)およびピリジン(0.15 ml)の無水CH2Cl2(0.6 ml)溶液に加え、反応混合物を1時間攪拌し、次いでブチリルクロリド(24μl)を加え、反応液を1.5時間攪拌し、YMC S5(ODS 20×100 mm)カラムを用いたプレパラティブHPLCで精製し、目的の生成物を得た(30 mg)。
【0098】
B.工程2
実施例4の工程1の化合物(30 mg)、H2O(0.2 ml)およびTFA(0.2 ml)のCH3CN(1.2 ml)溶液を1.5時間攪拌し、TFA(0.1 ml)を追加し、さらに2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、YMC S5(ODS 20×100 mm)カラムを用いたプレパラティブHPLCで精製し、目的の生成物を得た(11.8 mg)。
MS (M-H)+ = 327
HPLC保持時間= 3.06分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0099】
実施例5
エナンチオ5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル(エナンチオマーA)
実施例2の工程4の化合物(53 mg)は、無水EtOHに溶かし、プレパラティブキラル分離を、キラルセル OD−H S5(4.6×250 mm)カラムを用いて行い、エナンチオマーA(20 mg)およびエナンチオマーB(27 mg)を得た。
MS (M-H)+ = 329
HPLC-キラル保持時間= 10.44分 (キラルセルOD-H, S5, カラム 4.6×250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/ヘプタン, 1.0 ml/分, 220 nmでモニタリング, 94.7% ee)
【0100】
実施例6
エナンチオ5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル(エナンチオマーB)
MS (M-H)+ = 329
HPLC-キラル保持時間= 12.92分 (キラルセル OD-H, S5, カラム 4.6×250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/ヘプタン, 1.0 ml/分, 220 nmでモニタリング, 99.64% ee)
【0101】
実施例7
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例1の工程4の化合物(12 mg)のエタノール溶液を、塩化スズ(II)(100 mg)で処理し、アルゴン気流下90分間加熱還流し、反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(3×50 ml)で抽出した。有機層を合わせて、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよびエーテルでトリチュレートし、粗生成物を得て(8 mg)、プレパラティブHPLCでさらに精製し、TFA塩として目的の生成物を得た(3 mg)。
MS (M+H)+ = 301
HPLC保持時間= 1.685分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0102】
実施例8
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−(N,N−ジメチル)アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例7の化合物(12 mg)のCH3CN(1 ml)溶液を、パラホルムアルデヒド(40 mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30 mg)を加え、続いて酢酸(2滴)加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブHPLCで精製し、TFA塩として目的の生成物を得た(3.2 mg)。
MS (M+H)+ = 329
HPLC保持時間= 1.76分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0103】
実施例9〜15は、実施例2の方法で、工程1の適当なベンズアルデヒドに置き換えて調製した。
【0104】
実施例9
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,2.84分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 354
【0105】
実施例10
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,3.2分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【0106】
実施例11
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,2.42分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 316
【0107】
実施例12
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 87%,3.26分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【0108】
実施例13
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,3.197分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【0109】
実施例14
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 93%,2.32分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 311
【0110】
実施例15
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,2.55分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 316
【0111】
実施例16
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
A.工程1
3−アミノクロトノニトリル(41 g,0.5 mol)の濁ったEt2O(500 ml)溶液を、0℃で30かけて激しく攪拌しながら、15% HCl溶液(115 ml)に滴下して加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。該水溶液を次いで分液し、Et2O(2×125 ml)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥した。滴下ロートおよび蒸留装置を備えた500 mlの三頚フラスコ中のトリエチルオルトホルメート(83 ml)を60℃〜65℃の油浴中攪拌し、該上記エーテル溶液を、蒸留する速度と同じ滴下速度で滴下して加えた。エーテル溶液の添加が半分済んだところで、追加のトリエチルオルトホルメート(83 ml)を反応液に加え、油浴の温度をゆっくり100℃に上昇させ、反応混合物を次いで5時間攪拌した。蒸留(150-155℃/2mm Hg)によって、目的の赤色固形生成物を得た(26.6 g,38%)。
【0112】
B.工程2
硫酸O−メチルイソウレア(9.9 g,80 mmol)、実施例16の工程1の化合物(7.4 g,53 mmol)およびエタノール(90 ml)の混合物に、Et3N(11 ml,80 mmol)を加えた。該混合物を室温で15分間攪拌し、次いで66℃で3時間攪拌し、濃縮してEtOHを除去した。EtOAc(80 ml)およびH2O(80 ml)を加え、水層を分液し、EtOAcで抽出し(2×80 ml)、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、茶色の固形物を得て、EtOAcに溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、EtOAc/ヘプタン(1/1)で洗浄して、汚れた色を除き、濾液を合わせて濃縮した。このようにして得た固形物をヘプタン/EtOAcで再結晶し、黄色の結晶を得た(5.18 g,収率65%)。
【0113】
C.工程3
p−トリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(1M,1 ml,1 mmol)を、0℃でアルゴン気流下、実施例16の工程2の化合物(75 mg,0.5 mmol)のTHF(2 ml)溶液に滴下して加えた。反応混合物をその温度で1.5時間攪拌し、グリニャール試薬(3 ml)を−78℃で追加して加え、反応液をゆっくり室温まで加温し、2分間攪拌した。飽和NH4Cl(5 ml)およびH2O(5 ml)を加え、該混合物をEtOAcで抽出し(2×15 ml)、有機層を合わせて乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、目的の生成物を得た(45.6 mg,収率91%)。
【0114】
D.工程4
実施例16の工程3の化合物(109 mg,0.45 mmol)の溶液に、ピリジン(0.2 ml,2.5 mmol)の乾燥CH2Cl2(5 ml)を加え、続いてエチルクロロホルメート(0.1 ml,1.05 mmol)を加え、生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。MeOHを加え、生じた混合物を15分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無色の油状物として目的の生成物を得た(100 mg,71 %)。
【0115】
E.工程5
実施例15の工程4の化合物(100 mg,0.32 mmol)、H2O(0.7 ml)、CH3CN(0.5 ml)およびTFA(7 ml)の混合物を、室温で2時間攪拌した。該溶液を次いで濃縮してCH3CNを除き、飽和NaHCO3を加えて、該混合物を塩基性にし、白色固形の沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、目的の生成物を得た(64 mg)。該粗生成物を乾燥し、EtOH/H2Oから再結晶して、白色の固形物として目的の生成物を得た(20 mg)
MS (M+H)+ = 300
HPLC保持時間= 3.40分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0116】
実施例17
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例16の工程2の化合物(30 mg,0.2 mmol)のTHF(1.2 ml)溶液に、−44℃でアルゴン気流下シクロヘキシルマグネシウムクロリド(2M エーテル溶液,1.0 ml,2 mmol)を加え、反応液をゆっくり室温まで温め、10分間攪拌した。飽和NH4Clを加え、生じた混合物をEtOAcで数回抽出し、有機層を合わせて乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該油状物をCH2Cl2(2 ml)に溶かし、次いでピリジン(80μl,0.9 mmol)およびエチルクロロホルメート(50μl,0.5 mmol)を加え、該混合物を室温で30分間攪拌し、10 min after which H2O(25μl)およびEtOAcを加えた後もう10分間攪拌し、該混合物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該油状物をCH3CN(2 ml)、H2O(0.3 ml)およびTFA(0.2 ml)に溶かし、該混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液およびEtOAcを加えて、水層を分液し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の泡状物として目的の生成物を得た(35 mg,60%)。
MS (M+H)+ = 392
HPLC保持時間= 3.60分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0117】
実施例18
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−フェニル−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例16の工程2の化合物(55 mg,0.37 mmol)の乾燥THF(2 ml)溶液に、−78℃でアルゴン気流下フェニルマグネシウムブロミド(2M THF溶液,2 ml,4 mmol)を滴下して加えた。添加後、反応液をゆっくり室温まで温め、出発物質が消えるまで約10分間攪拌した。飽和NH4Cl溶液およびH2Oを加え、該混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、固形の中間体を得た。該固形物をCH2Cl2(5 ml)に溶解し、ピリジン(0.15 ml,1.8 mmol)およびエチルクロロホルメート(0.1 ml,1 mmol)を加え、反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応液をH2O(50μl)でクエンチし、EtOAc(5 ml)で希釈し、生じた混合物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルカラムで濾過して、油状物として中間体を得た。該油状物をCH3CN(5 ml)に溶かし、H2O(0.5 ml)およびTFA(0.4 ml)を加え、反応混合物を1.5時間攪拌し、減圧濃縮した。該混合物を中和するのに飽和NaHCO3溶液を加え、沈殿物を次いで濾過し、空気乾燥した。EtOAc/ヘプタンで再結晶し、固形の生成物を得た(70 mg,収率66%)。
MS (M+H)+ = 286
HPLC保持時間=1.28分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0118】
実施例19〜24は、実施例18の方法で、適当なアリールマグネシウムハライドに置き換えて調製した。
【0119】
実施例19
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 300
HPLC保持時間= 1.41分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0120】
実施例20
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 320
HPLC保持時間= 1.43分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0121】
実施例21
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 1.29分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0122】
実施例 22
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ −1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 320
HPLC保持時間= 1.44分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0123】
実施例23
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 3.21分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0124】
実施例24
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 3.05分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0125】
実施例25
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
A.工程1
4−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸アミド
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.42 g,10.0 mmol)、アセトアセトアミド(1.01 g,10.0 mmol)、尿素(0.90 g,15.0 mmol)、塩化銅(0.1 g,1.0 mmol)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.09 ml)、AcOH(0.04 ml)、およびTHF(20 ml)の混合物を65℃で18時間加熱し、室温まで冷却した。生じた沈殿物を吸引濾過して集め、THFで洗浄し、空気乾燥して、灰白色の固形物として標題化合物を得た(1.33 g,36%)。
【0126】
B.工程2
4−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボニトリル
工程1からの化合物(1.10 g,3.0 mmol)およびピリジン(12 ml)の0℃の混合物に、トリフルオロ無水酢酸(1.3 ml,9.0 mmol)をゆっくり10分かけて加えた。反応混合物は澄明な褐色の溶液になり、18時間攪拌し、次いで水に注いだ。生じた灰白色の沈殿物を吸引濾過で集めて、水で洗浄し、空気乾燥して、薄い褐色の固形物として標題化合物を得た(1.06 g,100%)。
【0127】
C.工程3
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
工程2からの化合物(60.0 mg,0.17 mmol)の−78℃に冷却したTHF(2 ml)溶液に、LDA(0.15 ml,0.30 mmol,2.0Mヘキサン溶液)を加えた。生じた混合物を−78℃で15分間、−25℃に加温して15分間、−78℃に再び冷却して攪拌し、エチルクロロホルメート(20μL,0.20 mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、室温まで徐々に加温し、1時間攪拌し、MeOHでクエンチし、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(メタノール/水)で精製し、生成物の分画を合わせて、減圧濃縮し、灰白色の固形物として標題化合物を得た(28.4 mg,40%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 444 (M+Na)+
【0128】
実施例26
6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
A.工程1
4−ヘキシル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
ポリリン酸エステル(1.15 g,3.89 mmol,0.30当量)を、尿素(1.17 g,19.4 mmol)、吉草酸アルデヒド(1.38 ml,12.9 mmol)およびアセトアセトアミド(1.31 g,12.9 mmol)のTHF(15 ml)溶液を含んだシールしたチューブにアルゴン気流下加え、75℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ポリリン酸エステル(8.80 g,29.8 mmol)を加え、反応混合物を85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し氷に注いだ。該水溶液を1N NaOHで中和し、クロロホルム(3×100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して標題化合物を得た(0.940 g,97%)。
HRMS 192.1143 (M-H)-
生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。
【0129】
B.工程2
6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
LDA(0.585 ml,1.17 mmol,2.0Mヘキサン溶液)を、工程1からの化合物(0.150 g,0.777 mmol)のTHF(5ml)溶液に−78℃で、滴下して加えた。反応混合物を−78℃で20分間攪拌し、エチルクロロホルメート(0.111 ml,1.17 mmol)を1回で加えた。反応混合物を室温まで加温し、17時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(35 ml)でクエンチし、該溶液をクロロホルム(3×100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=2/1で溶離)で精製し、固形物として標題化合物を得た(0.110 g,53%)。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 0.86 (t, 3H, J = 6.79), 1.21-1.33 (m, 7H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 6.42), 10.33 (s, 1H)
MS 264 (M-H)-
HRMS 266.1506 (M+H)+
【0130】
実施例27
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸メチルアミド
A.工程1
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸,4−ニトロフェニルエステル
6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(0.43 g,1.7 mmol,実施例26の工程1に記載の方法で調製,収率77%)のTHF(15 ml)の−78℃の懸濁液に、LDA(1.25 ml,2.5 mmol,2.0Mヘキサン溶液)を加えた。生じた混合物を−78℃で15分間攪拌し、15分間−25℃に加温し、再び−78℃に冷却し、4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.50 g,2.5 mmol)を1回で加えた。該反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、徐々に室温まで加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液として50%〜70% 酢酸エチル−ヘキサンを用いる)で精製し、薄い黄色の固形物として標題化合物を得た(0.38 g,53%)。
【0131】
B.工程2
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸メチルアミド
工程1からの化合物(12.5 mg,0.03 mmol)のTHF(1 ml)溶液に、メチルアミン(4.1μL,0.033 mmol,8M EtOH溶液)を加えた。該反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(メタノール/水)で精製した。生成物の分画を合わせて、減圧濃縮し、凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た(8.2 mg,87%)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 338 (M+Na)+
【0132】
実施例28
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(100 mg,0.47 mmol,実施例26の工程1に記載の方法により収率65%で得たもの)のof テトラヒドロフラン(4 ml)溶液に、アルゴン気流下室温で、オイルフリーの水素化ナトリウム(17 mg,0.70 mmol)を加えた。10分間攪拌後、エチルイソシアネート(50 mg,0.70 mmol)を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸、水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥した(無水硫酸マグネシウム)有機抽出物を減圧濃縮し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン(3:2)で溶離)で精製し、白色固形物として標題化合物を得た(100 mg,75%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.51 (br s, 1H); 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.22-7.48 (m, 5H) ; 6.09 (s, 1H) ; 3.10-3.25 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC/MS (ES+) 285 (M+H)+
【0133】
実施例29
5−シアノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸,2−メトキシ−エチルエステル
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、全収率3%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 5.90 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 384 (M+H)+
【0134】
実施例30
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率3%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【0135】
実施例31
5−シアノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率5%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【0136】
実施例32
3−ブチリル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、全収率7%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.1 Hz)
【0137】
実施例33
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、全収率8%で標題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.64 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 2.32 (s, 6H), 2.15 (d, 3H, J = 0.9 Hz);
LC/MS (ES+) 396 (M+H)+
【0138】
実施例34
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボチオ酸 S−エチルエステル
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率3%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.26 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 392 (M+Na)+
【0139】
実施例35
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3, 6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率15%で標題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 369 (M+H)+
【0140】
実施例36
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率5%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 415 (M+Na)+
【0141】
実施例37
5−シアノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
中間体IXは3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例3の方法に従い、収率28%で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 10.4 Hz)
LC/MS (ES+) 321 (M+H)+
【0142】
実施例38
5−シアノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、最終の2工程で、収率36%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 10.4 Hz)
LC/MS (ES+) 322 (M+H)+
【0143】
実施例39
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
中間体IXは3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例3の方法に従い、収率30%で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.01 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
LC/MS (ES+) 361 (M+H)+
【0144】
実施例40
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
中間体IXは3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例3の方法に従い、収率18%で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 5.77 (s, 1H), 2.29-3.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (m, 4H)
LC/MS (ES+) 355 (M+H)+
【0145】
実施例41
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−1−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
ナフタレン−1−カルボキサルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率44%で得て、標題化合物を収率22%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.73 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 336 (M+H)+
【0146】
実施例42
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−1−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
ナフタレン−1−カルボキサルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率44%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率67%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.83 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+
【0147】
実施例43
6−(3−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得て、標題化合物を収率80%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 364 (M+H)+.
【0148】
実施例44
6−(3−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率88%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.65 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 363 (M+H)+
【0149】
実施例45
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率43%で得て、標題化合物を収率30%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10.58 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 4.06 (m, 2H), 2.05 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 354 (M+H)+, 376 (M+Na)+
【0150】
実施例46
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率43%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率26%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【0151】
実施例47
5−シアノ−6−(3−メトキシカルボニルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−ホルミル安息香酸メチルを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率30%で得て、標題化合物を収率50%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.02 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
【0152】
実施例48
3−(5−シアノ−3−エチルカルバモイル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル)安息香酸メチルエステル
3−ホルミル安息香酸メチルを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率30%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率40%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 343 (M+H)+, 365 (M+Na)+
【0153】
実施例49
BMS−511181,6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
1−ブテラルデヒド(buteraldehyde) を用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率97%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率55%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.85 (t, 3H, J = 6.7), 1.07 (t, 3H, J = 7.2), 1.23-1.29 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J = 6.0), 8.70 (t, 1H, J = 5.5), 10.30 (s, 1H)
MS 263 (M-H)-
【0154】
実施例50
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率100%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率50%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+
【0155】
実施例51
6−(2,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率38%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+
【0156】
実施例52
6−(2,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得て、標題化合物を収率55%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 422 (M+H)+
【0157】
実施例53
5−シアノ−6−(3−エチルカルバモイルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
実施例48の生成物を出発物質にして、標題化合物は、エステル加水分解(メタノール水中の水酸化リチウム)および生じたカルボン酸のエチルアミンとのカップリング(アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール)により、収率57%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7. 65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 356 (M+H)+
【0158】
実施例54
5−シアノ−6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率62%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率51%で得た。
1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.32 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
LC/MS (ES+) 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+
【0159】
実施例55
5−シアノ−6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率62%で得て、標題化合物を収率30%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.71 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 329 (M+H)+
【0160】
実施例56
5−シアノ−6−(2,2−ジメチルプロピル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2,2−ジメチルプロピオンアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率57%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率54%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (s, 9H), 1.06 (t, 3H, J = 7.15Hz), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
MS 277 (M-H)-
【0161】
実施例57
5−シアノ−6−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率83%で得て、標題化合物を収率36%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.35-0.65 (m, 4H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.09 Hz), 2.05 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J = 8.13 Hz), 10.36 (s, 1H)
MS 248 (M-H)-
【0162】
実施例58
5−シアノ−6−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率83%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率15%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.36-0.51 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 8.30 Hz), 8.74 (m, 1H), 10.36 (s, 1H)
MS 247 (M-H)-. HRMS 247.1195 (M-H)-
【0163】
実施例59
5−シアノ−6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率41%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率75%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.41 (s, 1H), 3. 30 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.18 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+
【0164】
実施例60
5−シアノ−6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率41%で得て、標題化合物を収率38%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.03 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+
【0165】
実施例61
5−シアノ−6−イソプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率76%で得て、標題化合物を収率23%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.88-0.92 (m, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.10 Hz), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J = 6.82 Hz), 10.37 (s, 1H)
MS: 250 (M-H)-
【0166】
実施例62
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
ナフタレン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率64%で得て、標題化合物を収率39%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.98 (s, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 336 (M+H)+
【0167】
実施例63
5−シアノ−6−[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
実施例48の生成物を出発物質にして、標題化合物は、エステル加水分解(メタノール水中の水酸化リチウム)および生じたカルボン酸の2−アミノエタノールとのカップリング(アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール)により、収率60%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.73 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 4.8 Hz), 3.31 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+
【0168】
実施例64
5−シアノ−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率17%で得て、標題化合物を収率28%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (m, 1H)
MS 316 (M+H)+
【0169】
実施例65
5−シアノ−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率17%で得た。実施例27の方法に従い、標題化合物を収率8%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 8.7 (bs, 1H)
MS 315 (M+H)+
【0170】
実施例66
6−(2−アリルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得て、標題化合物を収率43%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.0 Hz), 6.0 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H)
MS 342 (M+H)+
【0171】
実施例67
6−(2−アリルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得た。実施例27の方法に従い、標題化合物を収率23%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H)
MS 341 (M+H)+
【0172】
実施例68
6−(2−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率50%で得て、標題化合物を収率31%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS 364 (M+H)+
【0173】
実施例69
6−(2−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率50%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率46%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.55 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
LC/MS (ES+) 364 (M+H+)
【0174】
実施例70
5−シアノ−6−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率66%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率62%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
LC/MS (ES+) 315 (M+H+)
【0175】
実施例71
6−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率47%で得て、標題化合物を収率54%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.04 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 31.2 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 5H)
MS 392 (M+H)+
【0176】
実施例72
6−ベンジルオキシメチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率45%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率30%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 2.07 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, SH), 7.90 (br m, 1H), 8.75 (br m, 1H)
MS: 327 (M-H)-. HRMS 327.1450 (M-H)-
【0177】
実施例73
6−ベンジルオキシメチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率45%で得て、標題化合物を収率80%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.13), 2.05 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.97-4.99 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H)
MS: 328 (M-H)-. 328.1297 HRMS (M-H)-
【0178】
実施例74
6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率99%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率69%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 381 (M+H+)
【0179】
実施例75
6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率99%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率54%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.42 (m, 1H), 0.37 (m, 1H)
LC/MS (ES+) 393 (M+H+)
【0180】
実施例76
6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率71%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率70%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.11 (d, 3H, J = 2.2 Hz), 1.11 (m, 3H).
【0181】
実施例77
6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率71%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率70%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (d, 3H, J = 1.6 Hz), 0.70 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.44 (m, 1H)
【0182】
実施例78
5−シアノ−6−(3,5−ジブロモフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3,5−ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率46%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率83%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.60 (br s, 1H); 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H) ; 6.08 (s, 1H) ; 3.18-3.26 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC/MS (ES+) 441 (M+H)+
【0183】
実施例79
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率53%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
LC/MS (ES+) 356 (M+H+)
【0184】
実施例80
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェネチルオキシメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−フェネチルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率38%で得て、標題化合物を収率18%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.00 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.59-3.85 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.81 (br m, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 10.26 (s, 1H)
MS 342 (M-H)-. HRMS 342.1458 (M-H)-
【0185】
実施例81
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェネチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−フェニルプロピオンアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率58%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率42%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.80-2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.51-2.75 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 5.12 (br m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 8.70 (br m, 1H), 10.36 (s, 1H)
MS 311 (M-H)-. HRMS 311.1493 (M-H)-
【0186】
実施例82
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−チオフェン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−3−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率50%で得て、標題化合物を収率30%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 10.48 (s, 1H)
MS 292 (ES+): 292 (M+H)+
【0187】
実施例83
5−シアノ−4−メチル−6−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
5−メチルイソキサゾール−3−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率27%で得て、標題化合物を収率67%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170.87, 161.63, 151.86, 150.57, 147.09, 116.44, 99.35, 81.29, 63.08, 49.55, 16.85, 13.68, 11.56
MS (ESI), 291 (M+H)+
【0188】
実施例84
5−シアノ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3,5−ジメチルイソキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率74%で得て、標題化合物を収率47%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167.03, 157.45, 152.17, 147.60, 146.95, 116.44, 113.45, 81.58, 62.96, 48.58, 16.77, 13.64, 10.50, 9.57
MS (ESI), 305 (M+H)+
【0189】
実施例85
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率41%で得て、標題化合物を収率58%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 10.58 (s, 1H)
MS (ESI) 290 (M-H)-. HRMS (ESI) 290.0598 (M-H)-
【0190】
実施例86
5−シアノ−4−メチル−6−(3−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−メチルチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率17%で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
MS (ESI) 303 (M-H)-. HRMS (ESI) 303.0927 (M-H)-
【0191】
実施例87
5−シアノ−4−メチル−6−(3−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−メチルチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得て、標題化合物を収率14%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)
MS (ESI) 304 (M-H). HRMS (ESI) 304.0746 (M-H)-
【0192】
実施例88
5−シアノ−4−メチル−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−メチルチアゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率26%で得て、標題化合物を収率16%で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 168.13, 152.34, 151.77, 149.06, 147.71, 116.31, 115.88, 85.39, 64.24, 35.87, 19.17, 17.81, 14.09
MS (ESI) 307 (M+H)+
【0193】
実施例89
6−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率68%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率49%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)
MS (ES+) 369 (M+H)+. HRMS (ESI) : 366.9876 (M-H)-
【0194】
実施例90
6−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−ブロモチアゾール−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率68%で得て、標題化合物を収率45%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)
MS (ESI) 368 [M-H]-. HRMS (ESI) 367.9697 (M-H)-
【0195】
実施例91
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率17%で得て、標題化合物を収率31%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) : δ 166.18, 154.51, 152.00, 149.60, 142.48, 135.79, 130.05, 129.78, 126.45, 125.96, 124.71, 122.30, 117.75, 116.84, 82.69, 62.83, 52.82, 16.87, 13.66
MS (ESI), 437 (M+H)+
【0196】
実施例92
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率22%で得て、標題化合物を収率16%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.05 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.07, 151.98, 149.50, 147.60, 143.20, 133.40, 133.20, 129.01, 127.58, 125.33, 116.82, 81.25, 62.71, 49.80, 16.80, 13.20
MS (ESI), 387 (M+H)+
【0197】
実施例93
6−(2−ブロモチアゾール−5−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ブロモチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率44%で得て、標題化合物を収率41%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.49, 151.78, 147.11, 141.99, 140.14, 137.93, 116.70, 82.49, 63.91, 50.06, 17.52, 14.18
MS (ESI), 371.0 (M+H)+
【0198】
実施例94
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−フェニルチオフェン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率68%で得た。4−ブロモチエニル中間体は、スズキ反応で4−フェニルチエニル中間体に転換された(収率91%)。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率33%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)
MS (ESI) 365 (M-H)-. HRMS (ESI) 365.1064 (M-H)-
【0199】
実施例95
6−[5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率16%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率43%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
MS (ESI) 383 (M-H)-. HRMS (ESI) 383.0913 (M-H)-
【0200】
実施例96
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率63%で得て、標題化合物を収率52%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 5.7 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 5.7 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 165.51, 151.90, 149.88, 146.79, 142.70, 138.70, 116.10, 83.68, 63.78, 50.42, 17.44, 13.94
MS (ESI) 361 (M+H)+
【0201】
実施例97
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率63%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率59%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155.54, 151.46, 150.25, 149.38, 143.23, 138.70, 115.63, 82.55, 47.93, 34.83, 16.87, 14.34
MS (ESI) 360 (M+H)+
【0202】
実施例98
5−シアノ−6−[5−(4−メタンスルホニルフェニル)−オキサゾール−4−イル]−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−メタンスルホニルフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率22%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率63%で得た。
1H-NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
MS (ESI) 430 (M+H)+
【0203】
実施例99
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率40%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率58%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.38 (s, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.99, 152.51, 152.11, 149.30, 143.70, 134.17, 129.52, 128.13, 126.40, 117.20, 81.80, 48.09, 35.17, 17.28, 14.95
MS(ESI), 386 (M+H)+
【0204】
実施例100
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率31%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率52%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.53, 152.31, 151.52, 149.03, 142.70, 134.96, 130.69, 126.41, 125.88, 116.62, 81.03, 47.69, 34.65, 16.75, 14.41
MS (ESI), 420.13 (M+H)+
【0205】
実施例101
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(5−フェニルオキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
実施例99の生成物の触媒還元(10% Pd/C,還流したアセトニトリル中のアルミニウムホルメート)で、収率45%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.69 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 152.40, 152.13, 150.25, 146.90, 132.60, 129.50, 129.12, 126.79, 116.57, 80.93, 48.25, 35.70, 17.87, 14.72
MS (ESI), 352.16 (M+H)+
【0206】
実施例102
5−シアノ−4−メチル−6−[5−(4−ニトロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−ニトロフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率36%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率70%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 153.04, 152.37, 151.51, 149.13, 146.97, 136.16, 132.85, 126.72, 124.19, 116.57, 80.93, 47.87, 34.70, 16.81, 14.45
MS (ESI) 397 (M+H)+
【0207】
実施例103
5−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−エチルカルバモイル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−フラン−3−カルボン酸エチルエステル
3−エトキシカルボニル−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率59%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率42%で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H)
MS (ESI) 455 (M-H)-. HRMS (ESI) 455.1114 (M-H)-
【0208】
実施例104
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(5−ピリジン−3−イルオキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(3−ピリジニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率62%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率41%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.76, 152.52, 151.75, 149.97, 149.19, 146.73, 134.73, 133.60, 124.06, 123.45, 116.94, 81.41, 47.81, 34.88, 16.99, 14.63
MS (ESI), 353.18 (M+H)+
【0209】
実施例105
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−フェニルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−フェニルチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率70%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率27%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 7.73 (2H, m), 7.47 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.79, 151.97, 151.74, 150.61, 148.43, 133.87, 116.12, 83.68, 34.77, 16.69, 14.39
MS (ESI) 368 (M+H)+
【0210】
実施例106
[5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]− 酢酸tert−ブチルエステル
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得て、標題化合物を収率52%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.28 (m, 1H), 8.22 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
LC/MS (ES+) 395 (M+Na)+
【0211】
実施例107
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率29%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.65 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+
【0212】
実施例108
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸プロピルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率22%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.09 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+
【0213】
実施例109
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸フェニルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率10%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.40 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+
【0214】
実施例110
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率33%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.23 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 2.24 (d, 3H, J = 0.9 Hz)
LC/MS (ES+) 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+
【0215】
実施例111
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率25%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
【0216】
実施例112
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率19%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)
【0217】
実施例113
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率23%で得た。
1H-NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 346 (M+H)+
【0218】
実施例114
3−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
実施例113(還流したテトラヒドロフラン中のバージェス試薬)の生成物から調製した(収率71%)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.10 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.19 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 328 (M+H)+
【0219】
実施例115
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸アリルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率36%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+
(関連出願)
本出願は、米国仮出願(第60/279,956号,2001年3月29日出願)の35章119(e)条に基づく優先権の利益を要求するものである。
【0002】
(技術分野)
本発明は、有糸分裂を妨害して、該化合物を増殖性疾患(例えば癌)の治療に利用する新規な化合物に関する。
【0003】
(背景技術)
細胞増殖およびプログラム細胞死は、生物の成長および発育に重要な役割を担っている。増殖性疾患(例えば癌)において、細胞増殖および/またはプログラム細胞死の過程はしばしば撹乱される。例えば、癌細胞は、細胞周期の正の制御因子の過剰発現または細胞周期の負の制御因子の消失(おそらく突然変異による)のいずれかにより、細胞分裂が制御され得ない。あるいは、癌細胞は、アポトーシスの負の制御因子の過剰発現により、プログラム細胞死を受ける能力を消失し得る。従って、チェックポイント制御の過程および癌性細胞に対してのプログラム細胞死を回復させる新たな化学療法薬の開発が必要である。
【0004】
ヒトの癌の治療の1つのアプローチは、細胞周期進行に必須であるタンパク質を標的とすることである。1つのフェーズから次のフェーズに進行する細胞周期の順序において、いくつかの必須の現象が完了しなければならない。現象およびフェーズの適切な順序を強いる細胞周期の範囲内に、チェックポイントがある。かかるチェックポイントの1つに、有糸分裂の中期段階で起こる紡錘チェックポイントがある。有糸分裂の本質的機能を有するタンパク質を標的とする小分子は、有糸分裂の細胞を抑止する紡錘チェックポイントを惹起し得る。有糸分裂の細胞を抑止する小分子の中で、臨床における抗腫瘍活性を示すものもまた、アポトーシス、プログラム細胞死に関与する形態的な変化を引き起こす。癌の治療のための効果的な化学療法剤は、チェックポイント制御および続くプログラム細胞死を引き起こすものであり得る。
【0005】
有糸分裂抑止およびアポトーシスの原因として知られるほとんどの化合物は、チュブリン結合剤として作用する。これらの化合物は微小管の動的な不安定性を変化させ、間接的に有糸分裂抑止の原因となる有糸分裂紡錘の機能/構造を変化させる。これらの化合物のほとんどがチュブリンタンパク質、すなわち全微小管の成分を標的とするために、それらはまた、微小管の有する役割の通常細胞過程を抑止し得る。従って、細胞(例えばEg5)を増殖するのに関与するタンパク質を特異的に標的とする小分子の要求がある。
【0006】
Eg5は、有糸分裂紡錘に局在化し、双極の有糸分裂紡錘の形態および/または機能に要求されることで知られるいくつかのキネシン様モータータンパク質の1つである。最近、有糸分裂紡錘の双極性を撹乱する小分子の報告があった[Mayer, T. U. et. al. 1999. Science 286 (5441) 971-4]。より特異的には、該小分子は、微小管の単星状の配列が微小管の遠位の末端に結合する染色体を有する中心体の中央の対から発せられる異常な有糸分裂紡錘の形成を引き起こした。該小分子は単星状の配列後、「モナストール(monastrol)」と呼ばれた。この単星状の配列表現型は、Eg5モータータンパク質を免疫枯渇させる有糸分裂細胞で先に観察されていた。
【0007】
特有の単星状の配列表現型は、Eg5の強い阻害剤としてモナストールの同定を促進した。実際、モナストールはインビトロアッセイにおいて微小管のEg5駆動の運動性の阻害をさらに示した。さらにモナストールは、関連するキネシン運動または細胞内のゴルジ体運動の原因となる運動の明らかな効果はなかった。Eg5の免疫枯渇またはEg5のモナストール阻害のいずれかにより単星状の配列表現型を示す細胞は、細胞周期のMフェーズにおいて抑止する。しかしながら不幸にも、これらの機構のいずれかにより引き起こされる有糸分裂抑止は一過性である(Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150 (5) 975-80)。単星状の配列表現型および有糸分裂において細胞周期抑止を引き起こすモナストールのいずれも可逆的である。細胞は、通常の双極性有糸分裂紡錘を形成し、有糸分裂を完了し、細胞周期および通常の細胞増殖を通じて進行して回復する。このことは、一過性の有糸分裂抑止を引き起こすEg5の小分子阻害剤が癌細胞増殖の治療に効果的でありえないことを示唆するものである。にもかかわらず、モナストールが有糸分裂抑止の原因であるという発見は、興味がそそられ、従って、ヒトの癌の治療に効果的である方法において、Eg5モータータンパク質を調節するのに用いられ得る化合物をさらに研究し、同定する要求がある。また、他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせたこれらの化合物の使用の探求の要求もある。
【0008】
(概要)
本発明の化合物は、有糸分裂の妨害を引き起こし、それ自体増殖性疾患の治療に用いられ得る。例えば、本発明の化合物は抗増殖剤および抗癌剤として用いられ得る。より好ましくは、本発明は、式I:
【化1】
[式中、
R1は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得;
R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5およびCONR5R6からなる群から選択され;
R5およびR6は各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択されか、またはN−R5R6で一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
Zは、O、SおよびNR8からなる群から選択され;
R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;および
R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる。
【0009】
好ましい態様において、R2はヘテロアリール(例えば、適宜置換されたチオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、またはフランである)である。好ましい置換基には、メチル、エチル、ハロ、ハロアルキル、またはアリール基が含まれる。
【0010】
1つの態様によれば、R3はHであり、R2は適宜置換されたフェニル[該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、CO2R5、CONR5R6、アルケニルオキシ、アリールオキシからなる群から選択される(R5およびR6は独立して、Hまたはアルキルである)]である。好ましい置換基には、例えばメチル、メトキシ、F、Cl、CF3、ジメチルアミノ、およびエトキシメチルが含まれる。
【0011】
本発明の1つの態様によれば、R1はアルキルであり;R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;R3はHであり;R4はアルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選択され;R5およびR6は独立して、H、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノおよびアリールアルキルからなる群から選択され;ZはO、S、およびNR8からなる群から選択され;R8はHおよびCNからなる群から選択される。
【0012】
好ましい態様において、R4は、アルキル、アリールアルキル、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5およびCONR5R6からなる群から選択される。
【0013】
1つの態様によれば、R4はCO2R5であり、ZはOであり、およびR5はエチルである。
【0014】
別の態様において、R4はCONR5R6であり;ZはOであり;R5はHであり;およびR6はメチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、チオフェン、または2−プロピレンである。
【0015】
本発明の1つの態様において、R4はアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、およびZはOである。別の態様において、R1はCH3であり、R2はアリールであり、R4はCO2R5であり、R5はアルキルであり、およびZはOである。また別の態様において、R1はCH3であり、R2はアリールであり、R4はCONR5R6であり、R5はアルキルであり、R6はHであり、およびZはOである。なお別の態様において、R1はCH3であり、R2はヘテロアリールであり、R4はCO2R5またはCONR5R6であり、R6はHであり、およびR5はエチルである。
【0016】
本発明はまた、式Iを有する中間体および化合物を製造する方法を提供する。
【0017】
本発明はまた、上述のように、式Iの化合物の少なくとも1つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節による増殖性疾患(例えば癌)の治療方法も提供する。
【0018】
(具体的な説明)
本発明は、上述のような式Iの化合物、かかる化合物を用いた医薬組成物およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
【0019】
以下の列記は、本発明の化合物を記述するのに用いる様々な用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部のいずれかとして明細書を通じて用いられる用語に適用される(ただし他に特定の例に制限するものでない)。
【0020】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキル」とは、他に定義がなければ、1〜12個の炭素原子を含む基から誘導される単価のアルカン(炭化水素)をいう。アルキル基は、適宜置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基である。置換される場合、アルキル基は有効な結合位置で、4個までの定義されている置換基Rで置換され得る。該アルキル基がアルキル基で置換されているという場合は、互換的にこれは「分枝したアルキル基」として用いられる。具体的な無置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。具体的な置換基には、これらに限らないが、1個以上の以下の基が含まれる:アリール、ハロ(例えば、F、Cl、Br、I)、ハロアルキル(例えば、CCl3またはCF3)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、アルキルオキシカルボニル(−C(O)R)、アルキルカルボニルオキシ(−OCOR)、アミノ(−NH2)、カルバモイル(−NHCOOR−または−OCONHR−)、ウレア(−NHCONHR−)またはチオール(−SH)。定義されるアルキル基はまた、1個以上の炭素−炭素二重結合または1個以上の炭素−炭素三重結合も含み得る。
【0021】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルケニル」とは、2〜12個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基をいう。
【0022】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキニル」とは、2〜12個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基をいう。
【0023】
記号「C」の後に付記する数字は、特定の基に含まれ得る炭素原子の数を定義する。例えば、「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素鎖を意味し;その例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、およびn−ヘキシルが含まれる。書かれていることにより、「C1−6アルキル」はまた、2つの基が架橋したC1−6アルキレンをもいい;その例には、プロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、2−メチル−ブタン−1,4−ジイルなどを含む。「C2−6アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、および2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し;その例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを含む。書かれていることにより、「C2−6アルケニル」はまた、2つの基を架橋するC2−6アルケンジイルのことをもいい;その例には、エチレン−1,2−ジイル(ビニレン)、2−メチル−2−ブテン−1,4−ジイル、2−ヘキセン−1,6−ジイルなどを含む。「C2−6アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合、および2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味し;その例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルを含む。
【0024】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子間の二重結合を交互または共役しない3〜15個の炭素原子を含むアルキル類である。それには1〜4個の環を含み得る。例示される無置換のかかる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを含む。例示される置換基には、以下の基の1個以上が含まれる:ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ。
【0025】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素連結(−O−)または硫黄連結(−S−)を通じて上述されているアルキル基を表す。
【0026】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルオキシカルボニル」とは、カルボニル基を通じて結合するアルコキシ基を表す。アルコキシカルボニル基とは式:−C(O)OR(R基は直鎖または分枝鎖のC1−6アルキル基である)で表される。
【0027】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を通じて結合するアルキル基をいう。
【0028】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結を通じて結合するアルキルカルボニル基を表す。
【0029】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリールアルキル」とは、上述のようなアルキル基と結合する芳香環を表す。
【0030】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アリール」とは、単環式または二環式環(例えば、フェニル、置換されたフェニルなど)、並びに縮合された基(例えば、ナフチル、フェナントレニルなど)をいう。このようにアリール基には、5個までかかる環が存在し得、22個までの原子がその中に含まれ、隣接する炭素原子または適当なヘテロ原子の間で交互(共役)の二重結合を有する、少なくとも6個の原子を有する少なくとも1個の環を含む。アリール基は、これらに限らないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルS(O)m(m=0、1、2)、またはチオールを含む1個以上の基で適宜置換され得る。
【0031】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「アミノ」とは、−NH2をいう。「アミノ」は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニルまたはカルボキシルの同一または異なり得る1個以上の置換基で適宜置換され得る。これらの置換基は、さらにカルボン酸で置換され得、アルキルまたはアリール置換基のいずれかが本明細書で述べられ得る。いくつかの態様において、アミノ基はカルボキシルまたはカルボニルで置換され、N−アシルまたはN−カルバモイル誘導体を形成する。
【0032】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「炭素環」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル,シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような、3〜7個の炭素原子の安定な、飽和または一部不飽和な単環式ヒドロカルビル化合物をいう。炭素環が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ低級アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ)およびアリール(好ましくはフェニル)(該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される)から独立して選択される1個以上の基で、1以上の置換される環の位置で置換され得る意味で、炭素環は適宜置換され得る。
【0033】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「シクロアルキル」とは、3〜9個、好ましくは3〜7個の炭素原子の完全に飽和のおよび部分的に不飽和の炭化水素環をいう。さらにシクロアルキルは置換され得る。置換されたシクロアルキルとは、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−CO2H、−C(=O)H、CO2−アルキル、−C(=O)アルキル、ケト、=N−OH、=N−O−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、5または6員環のケタール(すなわち、1,3−ジオキソランまたは1,3−ジオキサン)、−NR’R”、−C(=O)NR’R”、CO2NR’R”、−C(=O)NR’R”、−NR’CO2’R”、−NR’C(=O)R”、−SO2NR’R”、およびNR’SO2’R”(R’およびR”は独立して各々、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはR’およびR”が一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する)からなる群から選択される1、2、または3個の置換基(好ましくは1個)を有するような環をいう。
【0034】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」とは、置換されたおよび無置換の芳香族の5または6員の単環基、9または10員の二環式基、および11〜14員の三環式基をいい、少なくとも1個の環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含み得る、但し、各環のヘテロ原子の総数が4個以内であり、各環には少なくとも1個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成した縮合環は、炭素原子だけを含み得、飽和、一部飽和、または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化され得る。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1個の完全な芳香族環を含む必要があるが、他の縮合した環は芳香族または非芳香族であり得る。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか有用な窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環は、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−CO2H、−C(=O)H、CO2−アルキル、−C(=O)アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−NR’R”、−C(=O)NR’R”、CO2NR’R”、−C(=O)NR’R”、−NR’CO2’R”、−NR’C(=O)R”、−SO2NR’R”、およびNR’SO2’R”(R’およびR”は独立して各々、水素、アルキル、置換されたアルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはR’およびR”が一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する)からなる群から選択される1、2、または3個の置換基を含み得る。
【0035】
具体的に例示される単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【0036】
具体的に例示される二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル(benzoxaxolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【0037】
具体的に例示される三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【0038】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環上の炭素原子の1個がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換され、さらに3個までの炭素原子が該ヘテロ原子で置換され得るシクロアルキル基(非芳香性)をいう。
【0039】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロ環」とは、炭素原子および窒素、硫黄および/または酸素から選択される他の原子からなる5〜7個の環員を含む安定な、飽和または一部不飽和な単環式環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリルは、5または6員の単環式環で、窒素、酸素および/または硫黄から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ低級アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ)およびアリール(好ましくはフェニル)(該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される)から独立して選択される1個以上の基で、1以上の置換される環の位置で置換され得る意味で、ヘテロ環は適宜置換され得る。かかるヘテロ環の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルがある。ヘテロ環は、ヘテロサイクリルの炭素原子またはいずれかのヘテロ原子を介して親構造に結合して安定な構造になり得る。
【0040】
本明細書で単独または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロサイクリル」とは、炭素原子および窒素、硫黄および/または酸素から選択される他の原子を含む安定な、飽和または一部不飽和な単環式、架橋した単環式、二環式、およびスピロ環をいう。好ましくは、ヘテロサイクリルは、炭素原子からなり、窒素、酸素および/または硫黄から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5または6員の単環式環または8〜11員の二環式環である。本明細書中で「ヘテロサイクリル」を言及するように、用語「適宜置換される」とは、ヘテロサイクリル基が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ低級アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ)およびアリール(好ましくはフェニル)(該アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される)から独立して選択される1個以上の基で、1以上の置換される環の位置で置換され得ることを示す。かかるヘテロサイクリル基の例には、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルがある。The ヘテロサイクリル基は、ヘテロサイクリルの炭素原子またはいずれかのヘテロ原子を介して親構造に結合して安定な構造になり得る。
【0041】
用語「ヘテロ原子」とは、独立して選択されるO、SまたはNを意味する。いずれかのヘテロ原子の原子価が満たされていない場合は、水素原子で原子価を満たすと仮定されることを意味する。
【0042】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、独立して選択される塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【0043】
官能基が「保護される」という場合は、これは該基が保護されている部位で不要な副反応を防止する修飾した形態であることを意味する。本発明の化合物の適当な保護基は、当該技術分野の技術レベルを考慮に入れ、標準的なテキスト[Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]を含め本明細書から認識される。
【0044】
本明細書で用いられる用語「患者」とは、すべての哺乳類を含む。
【0045】
本発明による化合物の無機または有機酸との塩の適当な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、およびリン酸塩がある。医薬的な使用には不適合であるが、例えばフリーな化合物Iまたはその医薬的に許容される塩の単離または精製に用いられる塩もまた含まれる。
【0046】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態のいずれかであることが考慮される。本発明による化合物の定義には、すべての可能な立体異性体およびその混合物が含まれる。特に、特異的な活性を有するラセミ体および単離した光学異性体を含む。ラセミ体は、物理的な方法、例えば分別結晶化、ジアステレオマーの誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離によって分割し得る。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から従来方法、例えば光学活性酸で酸を形成し、続いて結晶化して得ることができる。
【0047】
本発明には式Iの化合物のプロドラッグ体を含むことは理解される。プロドラッグの様々な形態は当業者によく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例は、以下が参照される:
(a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder et al., (Academic Press, 1985);
(b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」,by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
(c)H. Bundgaard, Advanced Drug De肝臓 Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d)H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);および
(e)N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984)。
【0048】
一般的に、本発明は式I:
【化2】
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物からなる。R1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。あるいは、R2およびR3は一緒になって炭素環またはヘテロ環のいずれかを形成し得る。R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、COR5、CO2R5またはCONR5R6である。R5およびR6は各々独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。ZはO、SまたはNR8である;R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。
【0049】
本発明の好ましい態様の1つは、上述の式I(式中、R1はアルキルであり; R2はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;R3はHであり;R4は、アルキル、アリールアルキル、CO2R5およびCONR5R6からなる群から選択され;R5およびR6は独立して、H、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;Zは、O、SおよびNR8からなる群から選択され;およびR8はHおよびCNからなる群から選択される)の化合物である。
【0050】
発明の好ましい別の態様において、本発明は、上述の式I(R4は、アルキル、アリールアルキル、CO2R5およびCONR5R6からなる群から選択される)の化合物からなる。
【0051】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R4はCO2R5またはCONR5R6であり、ZはOである)の化合物からなる。
【0052】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R4は、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、ZはOである)の化合物からなる。
【0053】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R1はCH3であり;R2はアリールであり;R4はCO2R5であり;R5はアルキルであり;およびZはOである)の化合物からなる。
【0054】
発明の好ましいさらに別の態様において、本発明は、上述の式I(R1はCH3であり;R2はアリールであり;R4はCONR5R6であり;R5はアルキルであり、R6はHであり;およびZはOである)の化合物からなる。
【0055】
本発明はさらに、上述の式Iの化合物からなる医薬組成物、および医薬的に許容される担体を提供する。適宜、医薬組成物は固定された用量で、少なくとも1つの他の抗癌剤を含み得る。
【0056】
本発明はまた、上述の式Iの化合物の少なくとも1つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節、および/またはアポトーシスを引き起こすことを介する増殖性疾患の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は、他の抗癌剤の少なくとも1つと組み合わせて(同時にまたは連続して)、上述の式Iの化合物の少なくとも1つの有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節を介する増殖性疾患の治療方法を提供する。好ましい態様において、該増殖性疾患は癌である。
【0057】
式Iのいくらかの化合物は一般的に、以下の反応式および当業者に知られているところにより製造され得る。式Iの化合物の溶媒和物(例えば水和物)もまた、本発明の範疇である。溶媒和の方法は一般的に当該技術分野で公知である。従って、本発明の化合物はフリー体または水和物体で存在し得、以下の反応式で例示される方法により得ることができる。
【0058】
【化3】
ZがSである式Iの化合物は、反応式Iに従って製造し得る。ケトンまたはアルデヒド体II(例えば、R2がフェニルおよびR3がHであるベンズアルデヒド)はアセトアセトアミドと縮合して、異性体の混合物としてクネーフェナーゲル生成物IVを得る。S−パラメトキシベンジルチオウレアとの反応は、保護されたジヒドロピリミジンチオン体Vを得る。化合物Vの第一アミド基は、バージェス試薬(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド、不活性塩のような脱水試薬を用いて、化合物VIのシアノ基に脱水される。N3置換基は、R4X(R4はアルキルまたはアシル、およびXは脱離基であるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)との反応で導入される。保護基は水の存在下酸で処理して除去し、ZがSである式Iの化合物を得る。
【0059】
【化4】
式Iの化合物(ZはO、NH、またはNR8である)は、クネーフェナーゲル生成物IVのO−メチルイソウレアとの反応から製造し、O−メチルジヒドロピリミジン化合物VIIIを得る。第一アミドは、バージェス試薬のような脱水剤を用いてニトリル基に変換される。N3置換基は、R4X(R4はアルキルまたはアシル、およびXは脱離基であるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)との反応で導入される。メチルエーテル保護基は、水の存在下酸で処理して除去し、ZがOである式Iの化合物を得る。あるいは、式Xの化合物の酢酸アンモニウム存在下の水酸化アンモニウムとの処理またはエタノール中のシアナミドとの処理で、式Iの化合物(ZはNHまたはNR8である)を得る。
【0060】
式Iの化合物はまた、ビグネリ(Bignelli)反応を用いても製造され得る(D. J. Brown in The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962, 440)。
【0061】
【化5】
式Iの化合物は反応式IIIに概要を示すように、固体支持体上で製造される。出発物質の化合物XIは、●として表されるメリフィールドレジンおよび2メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製し、続いてNaBH4のような還元剤でアルデヒドを還元して製造される固体支持体合成用のレジン結合ベンジルアルコールを表す。該ベンジルアルコールは、THF中ヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンのような薬剤を用いてベンジルクロリドに転換し、式XIIのレジンを形成する。該クロリドはチオウレアと置換して、イソチオウレアレジンXIIIを形成する。生じたレジンを、式R2COR3のケトン体または式R2CHOのアルデヒド体の存在下、アセトアミド(III,R1はCH3である)のような過剰のケトアミドと処理して、式XIVのレジン結合ピリミジンチオンを形成する。N3置換基は、式XVの構造を形成し得る塩基の存在下、R4X(Xは脱離基およびR4はアルキルまたはアシルであるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)を用いて導入される。第一アミドは、バージェス試薬のような試薬を用いてシアノ基に脱水され、式XVIの化合物を形成し得る。生成物は様々な条件を用いてレジンから脱離して、式Iの化合物(Zは用いる脱離方法で決定する)を形成し得る。水性の酸の存在下の脱離で式Iの化合物(ZはOである)を形成し、一方無水酸性条件下の脱離で式Iの化合物(ZはSである)を形成する。あるいは、構造XVIを有するレジンの、酢酸アンモニウムの存在下水酸化アンモニウムで処理で、式Iの化合物(ZはNHである)を形成し、一方シアナミドとの処理で式Iの化合物(ZはNHCNである)を得る。
【0062】
【化6】
式XVIIIの化合物は、反応式IVに記載された方法を用いて、3−アミノ−3−アルキル アクリロニトリルXVIIから製造され得る。式XVIIの化合物の水性の酸(例えば塩酸)との反応、続くトリエチルオルトホルメートによる処理で、式XVIIIが得られる。トリエチルアミンのような塩基の存在下、式XVIIIの化合物のO−メチルイソウレアとの反応で、式XIXのピリミジンが得られる。式XIXのピリミジン化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、グリニャール試薬、R3MgBrのような有機金属類と反応して、式XXのピリミジン化合物(R2がHである式IXの化合物)が得られる。反応式IIと類似して、式XXの化合物は式XXIIの化合物(R4がエトキシカルボニルであり、R2がHである式Iの化合物)に変換し得る。
【0063】
あるいは、式Iの化合物(Z=Oである)は反応式Vに従って製造され得る。フーらの方法(E. H. Hu et al, J. Org. Chem, 1998, 63, 3454-3457)に従い、式IIのカルボニル化合物は、尿素、塩化銅および三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下式IIIのアシルアセトアミドと縮合して、中間体XXIIIを得る。ピリジン中の無水トリフルオロ酢酸による脱水でニトリルXXIVを得る。N3置換基は、R4X(R4はアルキルまたはアシル、およびXは脱離基であるか、またはR4Xがイソシアネートまたはハロホルメートである)との反応で導入され、式Iの化合物を得る。脱保護は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムまたはLDAのような塩基で実施する。
【化7】
【0064】
さらに別の方法において、式Iの化合物(Z=Oである)は反応式VIに従って製造され得る。式IIのカルボニル化合物は、尿素およびポリリン酸エステルの存在下、式IIIのアシルアセトアミドと縮合し、直接ニトリル体XXIVを得る。N3置換基の導入は、反応式Vに記載のような方法に従う。R4がアミノカルボニルである式Iはまた、式XXVのニトロフェニルカルバメートのような反応中間体を最初に形成して得ることもできる。
【化8】
【0065】
上記の反応式すべてにおいて、2−アシルアセトニトリル誘導体、すなわちR1COCH2CNは、式IIIの化合物に置き換え得る。
【0066】
背景技術の項で述べたように、Eg5は細胞周期の有糸分裂の間、紡錘の双極性を促進するキネシン様モータータンパク質である。より特に、Eg5タンパク質は有糸分裂の間、有糸分裂紡錘の微小管を識別し、束ねるのに作用する。従って、Eg5は該周期のMフェーズの間、紡錘チェックポイントを通じて、細胞周期制御に関与する。いずれかの理論で縛ることは望まないが、本発明の化合物はEg5阻害剤として作用する。このことは、本発明の化合物が微小管の単極の星状の配列(単星状表現型)を誘発するために理論付けられ、Eg5活性がない場合、単星状表現型が形成されることが示されている。活性機能にかかわらず、本発明の化合物は、双極性の紡錘の撹乱、紡錘チェックポイント惹起、有糸分裂抑止、プログラム細胞死および腫瘍細胞増殖阻害を引き起こすことが示されている。さらに、本発明の化合物は、一過性ではないが、むしろプログラム細胞死に進行する有糸分裂における細胞周期抑止を誘発する。該化合物はまた、低いμMレンジの濃度におけるヒトの細胞でのインビトロにおいて、有糸分裂抑止およびアポトーシスを誘発する、高い活性も示す。さらに、微小管剤とは対照的に、該化合物は微小管の動的な不安定性を撹乱しない。本発明は従って、増殖性細胞の有糸分裂紡錘をより特異的に標的とし得、存在する抗癌薬の毒性より異なる毒性プロフィールとして提供され得る。
【0067】
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し;特に式Iの化合物は有糸分裂抑止を誘発し、Eg5阻害剤であると信じられている。式Iの新規な化合物はこのように、様々な増殖性疾患(これらに限らないが、Eg5モータータンパク質に関与する疾患を含む)、例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性障害および心血管性疾患の治療に有用である。
【0068】
より特異的に、式Iの化合物は、以下を含む(ただしこれらには限らない)様々な癌の治療に有用である:
a)膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む)、食道、胆汁膀胱、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚(扁平細胞癌を含む)の癌を含む癌;
b)白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍;
c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;
d)線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉器官の腫瘍;
e)星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢および末梢性神経系の腫瘍;および
f)メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色種(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む他の癌
【0069】
一般的に細胞増殖性の調節におけるモータータンパク質の重要な役割のために、阻害剤は、異常な細胞増殖性(例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管性外科手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、エンドトキシンショック、および真菌感染)を特徴とする疾患の過程の治療に有用であり得る可逆的な細胞分裂停止剤として作用する。
【0070】
式Iの化合物は、アポトーシスを誘発する。該アポトーシスの応答は様々なヒトの疾患において異常である。アポトーシスの修飾因子としての式Iの化合物は、癌(これらに限らないが、本明細書で上述されたタイプを含む)、ウイルス性感染(これらに限らないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス,エプスタイン・バーウイルス,シンドビスウイルス and アデノウイルスを含む)、HIV感染した者におけるAIDSの進行の予防、自己免疫疾患(これらに限らないが、全身性エリテマトーデス,自己免疫媒介による糸球体腎炎、関節リウマチ関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む)、神経変性障害(これらに限らないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含む)、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物誘発型またはアルコール関連肝臓疾患、血液病(これらに限らないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む)、筋骨格組織の変性疾患(これらに限らないが、骨多孔症および関節炎を含む)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの治療において有用である。
【0071】
化合物Iの化合物は、細胞のRNAおよびDNA合成のレベルを調節し得る。これらの薬剤は従って、ウイルス感染症(これらに限らないが、HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む)の治療に有用である。
【0072】
式Iの化合物は癌の化学防御において有用である。
化学防御は、変異原性現象の惹起を遮断することまたは発作をすでに受けている前悪性細胞の進行を遮断することのいずれかによって、浸潤癌の進行の阻害または腫瘍の再発の阻害として定義される。
【0073】
式Iの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移の阻害にも有用であり得る。
【0074】
本発明はまた、他のモータータンパク質(例えば、これらに限らないが、Xklp2、MKLP1、CHO1、クロモキネシン、Nod、Cenp−E、MCAK、BimCファミリーのメンバー、およびKar3ファミリーのメンバーに相当するこれらのヒトモータータンパク質を含む)を阻害し得る。さらに、本発明の方法に用いられる化合物はまた、他のキネシンまたはキネシン様タンパク質の阻害剤としても作用し得、このように他のキネシンまたはキネシン様タンパク質と関連する疾患の治療に効果的であり得る。
【0075】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌治療(例えば、放射線治療)とまたは細胞分裂停止剤または細胞毒性剤(例えば、これらに限らないが、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなDNA相互作用剤;エトポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤;CPT−11またはトポテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤;パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン化合物のようなチュブリン相互作用剤;タモキシフェンのようなホルモン剤;5−フルオロウラシルのようなチミジル酸合成阻害剤;およびメトトレキセートのような代謝拮抗剤)と組み合わせても(一緒にまたは連続して投与)有用であり得る。
【0076】
もし固定の用量で製剤化されるなら、かかる組み合わせの生成物は、後述した投与量の範囲内の本発明の化合物およびその承認された投与量の範囲内の他の医薬活性剤または治療とを用いる。組み合わせ製剤が不適当な場合は、式Iの化合物はまた、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と連続して投与もし得る。本発明は投与の順に制限されない;すなわち、式Iの化合物は公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与前または投与後のいずれかで投与され得る。
【0077】
アッセイ
本発明の化合物の医薬的特性は、多くの薬理学的アッセイで確認され得る。以下に続く例示される薬理学的なアッセイは、本発明による化合物およびその塩を用いて実施した。式Iの化合物は抗増殖性活性を示した。好ましい化合物は、約10μMかそれ以下のIC50値を示す。
【0078】
細胞培養
細胞系は、RPMI−1640に10%ウシ胎児血清を付加して維持する。
【0079】
72時間増殖性アッセイ
細胞は96ウェルプレートに、用いる細胞系によって3,000−6,000細胞/ウェルの濃度で培養する。培養液は終夜成長させた。細胞は次いで7つの濃度用量−応答曲線で、3組処理した。DMSOの最大濃度は、0.5%を超えなかった。細胞は72時間化合物にさらした。増殖性はプロメガ製のXTTまたはMTSを用いて測定した。本アッセイに用いる卵巣、乳房、前立腺、肺、白血病、および結腸直腸ヒト癌細胞系には、これらに限らないが、例えば、A2780S、SKBR3、MDA−MB−231、PC3、LX−1、K562、HT−29、WiDr,HCT−15およびHCT116が含まれた。式Iの化合物は、72時間の細胞増殖アッセイにおいて活性、すなわち、約10μMかそれ以下のIC50値を有する上記に列記した1つ以上の細胞系における細胞増殖を阻害する活性を示した。
【0080】
クローン原性成長アッセイ
コロニー成長阻害は、A2780卵巣癌細胞のために、標準的なクローン原性アッセイを用い測定した。さっと200細胞/ウェルを6ウェル組織培養プレート(ファルコン、フランクリンレイクス,NJ)に接種し、18時間付けておいた。アッセイ培地は、10%ウシ胎児血清を付加したRPMI−1640からなった。細胞は次いで6つの濃度用量−応答曲線で、2組処理した。DMSOの最大濃度は、0.25%を超えなかった。細胞は4、8または24時間化合物にさらした。化合物を次いで除去し、細胞を2倍量のPBSで洗浄した。次いで通常の成長培地に置き換えた。コロニーは3日ごとに新鮮な培地でフィードした。コロニー数は、オプティマックスイメージングステーションを用いて10〜14日スコアした。コロニー形成の50%または90%(それぞれIC50またはIC90)を阻害するのに要求される化合物濃度は、非線形回帰分析で決定した。変異係数(SD/平均,n=3)=30%。24時間細胞へさらした場合、式Iの化合物はクローン原性アッセイにおける活性を示した。
【0081】
組み合わせの実験−クローン原性成長アッセイ
他の抗悪性腫瘍剤と組み合わせた式IのEg5阻害剤の使用を試験する組み合わせの実験は、化合物の処理を除いては標準的なコロニー成長アッセイと本質的に同様に行った。組み合わせ実験において、細胞は式Iの化合物および別の抗悪性腫瘍剤の両方で処理した。化合物は同時または連続して投与した;投与の順序および処理の長さ(1〜24時間)の両方とも変化させた。データの評価は、組み合わせ処置の残存分画を単一の薬物処置のそれと比較した多重度の系を用いて、アイソボログラム分析および付加物のエンベロープに基づいた。
【0082】
細胞周期分析
式Iの化合物で処置した細胞の細胞周期プロフィールは、フローサイトメトリーでモニターした。さっとA2780卵巣癌細胞を標準的な6ウェルの培養プレートにおいて、ウェルあたり2×105の濃度で接種し、17時間成長させた。細胞は次いで2〜24時間様々な濃度の式Iの化合物にさらした。暴露に続いて、細胞集団を収穫し、ヨウ化プロピジウムで染色して、DNA含量を決定し、有糸分裂およびアポトーシスのタンパク質生物マーカー用の適当な免疫学的な試薬(例えば、抗ホスホスレオニンプロリン、抗Mフェーズリポタンパク質2(MM2)、および抗p85PARPを含む)でも染色した。式Iの化合物は、細胞周期プロフィール分析アッセイにおいて活性を示し、細胞集団の有糸分裂およびアポトーシス分画における重要な増加を生じた。
【0083】
免疫細胞化学アッセイ
A2780卵巣癌細胞またはPTK2カンガルーラットの腎臓上皮細胞は、4つのチャンバーガラススライド中、ウェルあたり200〜2000細胞の濃度で培養し、終夜付けておいた。次いで細胞は100 nMから50μMの濃度で、4〜30時間式Iの化合物で処置し、固定し、続く染色のために透過性にした。染色試薬には、例えば、ヨウ化プロピジウム、DAPI、ローダミン ファロイジン、抗αチュブリン、抗βチュブリン、抗γチュブリン、および適当な蛍光剤で標識された二次抗体が含まれた。細胞は蛍光および共焦点蛍光顕微鏡でイメージングした。式Iの化合物は、双極紡錘形成を阻害し、微小管の単星状の配列を誘発した。
【0084】
本発明のさらなる主題にはまた、癌、炎症および関節炎を制御することを含む上述の使用のための医薬品(少なくとも1個の上述の式Iの化合物または少なくとも1個の薬理学的に許容されるその酸付加塩を含む)を含み、抗癌、抗炎症および/または抗関節炎を含む先述した増殖性疾患に対する活性を有する医薬品の製造のための上記で定義される式Iの化合物の使用を含む。
【0085】
以下の実施例および製造方法は、本発明を製造し、用いる方法および工程を記載するが、これらに制限するのでなく例示するものである。本明細書に添付した請求項によって定義されている発明のスピリットおよび範囲内に属する他の態様があり得ることは理解される。
【0086】
実施例1
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−チオキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
A.工程1
アセトアセトアミド(6.42 g)、3−ニトロベンズアルデヒド(8.0 g)、酢酸(0.61 ml)、およびピペリジン(0.21 ml)のトルエン(30 ml)混合液を加熱還流した。ディーン・スターク・トラップを生成した水の共沸に用いた。2時間還流後、反応混合物を室温に冷却して、多くの固形物が現れ、EtOAc(300 ml)およびMeOH(25 ml)の溶液で処理し、次いで該固形物を濾去し、EtOAc(15 ml)で2回すすぎ、目的の生成物を得た(3.1 g,収率25%)
【0087】
B.工程2
実施例1の工程1の化合物(200 mg)、2−(4−メトキシベンジル)−2−チオシュードウレアHCl塩(198 mg)、酢酸ナトリウム(84 mg)のDMF(3.6 ml)混合液を85℃で15時間加熱し、次いで室温に冷却した。生じた反応混合物をカラム(YMC S5 ODS 20×100 mm)を用いたプレパラティブHPLCで精製し、目的の分画を乾燥物になるまで濃縮した。飽和NaHCO3(50 ml)を加え、EtOAcで抽出し(3×50 ml)、EtOAc抽出物を合わせて、食塩水(30 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、目的の生成物を得た(126.1 mg,収率36%)。
【0088】
C.工程3
実施例 1の工程2の化合物(86.5 mg)およびバージェス試薬 (150 mg)の無水THF(7.0 ml)混合液を室温で1時間攪拌し、減圧濃縮し、次いでYMC S5(ODS 20×100 mm)カラムを用いたプレパラティブHPLCで精製して、目的の生成物を得た(80.8 mg,収率87%)。
【0089】
D.工程4
実施例 1の工程3の化合物(60 mg)およびピリジン(0.1 ml)のCH2Cl2(0.6 ml)溶液に、エチルクロロホルメート(17μl)を加え、2.5時間攪拌後、エチルクロロホルメート(22μl)を追加し、反応混合物を2時間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸(0.3 ml)を加え、生じた混合物をもう1時間攪拌し、減圧濃縮し、DMF、MeOHおよび少量のCH2Cl2で希釈し、濾過し、次いでカラム(YMC S5 ODS 20×100 mm)を用いたプレパラティブHPLCで精製して、生成物を得た(22.5 mg,収率42.7%)。
MS (M-H)+ = 345
HPLC保持時間= 2.85分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0090】
実施例2
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
A.工程1
実施例1の工程1の化合物(7.83 g)およびo−メチルイソウレア硫酸水素塩(7.48 g)のDMF(100 ml)溶液に、NaHCO3(10.92 g)を数回に分けて加え、気体が発生した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで65℃で終夜加熱し、室温まで冷却し、EtOAc(800 ml)で希釈し、水(2×100 ml)および食塩水(1×100 ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をEtOAc−CH2Cl2−ヘキサンでトリチュレートして、固形物として目的の生成物を得た(5.48 g,56%)。
【0091】
B.工程2
実施例2の工程1の化合物(209 mg)およびバージェス試薬( 274.5 mg)のCH2Cl2(5 ml)およびTHF(10 ml)の混合液を終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(150 ml)で希釈し、次いで飽和NaHCO3(2×30 ml)および食塩水 (1×30 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た(136 mg,69.4%)。
【0092】
C.工程3
ピリジン(1.23 ml)を実施例2の工程2の化合物(2.075 g)のCH2Cl2(30 ml)の溶液に、アルゴン気流下0℃で加え、次いでエチルクロロホルメート(0.87 ml)をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌し、飽和NaHCO3(50 ml)および食塩水(50 ml)の混合液で希釈し、EtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た(2.57 g,98%)。
【0093】
D.工程4
TFA(2.5 ml)を実施例2の工程3の化合物(1.44 g)のCH3CN(25 ml)およびH2O(2.5 ml)溶液に加え、反応混合物を2時間攪拌して、多くの白色固形物が現れた。該固形物を濾去し、濾過し、CH3CN(3×20 ml)およびヘキサン(2×20 ml)ですすぎ、空気乾燥して、目的の生成物を得た(860 mg,62.2%)。該濾液を減圧濃縮し、該固形物をCH3CNで再結晶して、生成物をさらに320 mg(23.2%)得た。
MS (M-H)+ = 329
HPLC保持時間= 2.53分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0094】
実施例3
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルアミド
A.工程1
実施例2の工程2の化合物(100 mg;0.37 mmol)およびピリジン(0.74 mmol;18μL)のジクロロエタン(40 ml)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(81 mg; 0.40 mmol)を加え、生じた溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(30 ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50 ml)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色泡状物を得た。クロマトグラフィ(SiO2:20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色の泡状物として目的の化合物を得た(99 mg;62%)。
【0095】
B.工程2
実施例3の工程1の化合物(12 mg;27μmol)のTHF(0.1 ml)溶液に、室温で2MエチルアミンのTHF溶液(15μL;30 mmol)を1回で加え、生じた黄色の溶液を30分間攪拌した。反応混合物をメタノール(1.8 ml)で希釈して、吸引濾過で集めて黄色の固形物を得て、プレパラティブHPLCで精製し、白色固形物として標題化合物を得た(20 mg; 22%)。
【0096】
上記実施例2の方法とは対照的に、この場合、2−メトキシ基は単離および精製の間加水分解され、TFA(実施例2,工程4)で処理する必要なく、ジヒドロピリミジノン環を得た。
【0097】
実施例4
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(1−オキソブチル)−(2H)−ピリミジン
A.工程1
ブチリルクロリド(23.7μl)を実施例2の工程2の化合物(52 mg)およびピリジン(0.15 ml)の無水CH2Cl2(0.6 ml)溶液に加え、反応混合物を1時間攪拌し、次いでブチリルクロリド(24μl)を加え、反応液を1.5時間攪拌し、YMC S5(ODS 20×100 mm)カラムを用いたプレパラティブHPLCで精製し、目的の生成物を得た(30 mg)。
【0098】
B.工程2
実施例4の工程1の化合物(30 mg)、H2O(0.2 ml)およびTFA(0.2 ml)のCH3CN(1.2 ml)溶液を1.5時間攪拌し、TFA(0.1 ml)を追加し、さらに2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、YMC S5(ODS 20×100 mm)カラムを用いたプレパラティブHPLCで精製し、目的の生成物を得た(11.8 mg)。
MS (M-H)+ = 327
HPLC保持時間= 3.06分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0099】
実施例5
エナンチオ5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル(エナンチオマーA)
実施例2の工程4の化合物(53 mg)は、無水EtOHに溶かし、プレパラティブキラル分離を、キラルセル OD−H S5(4.6×250 mm)カラムを用いて行い、エナンチオマーA(20 mg)およびエナンチオマーB(27 mg)を得た。
MS (M-H)+ = 329
HPLC-キラル保持時間= 10.44分 (キラルセルOD-H, S5, カラム 4.6×250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/ヘプタン, 1.0 ml/分, 220 nmでモニタリング, 94.7% ee)
【0100】
実施例6
エナンチオ5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル(エナンチオマーB)
MS (M-H)+ = 329
HPLC-キラル保持時間= 12.92分 (キラルセル OD-H, S5, カラム 4.6×250 mm, 10% MeOH/10% EtOH/ヘプタン, 1.0 ml/分, 220 nmでモニタリング, 99.64% ee)
【0101】
実施例7
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例1の工程4の化合物(12 mg)のエタノール溶液を、塩化スズ(II)(100 mg)で処理し、アルゴン気流下90分間加熱還流し、反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(3×50 ml)で抽出した。有機層を合わせて、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよびエーテルでトリチュレートし、粗生成物を得て(8 mg)、プレパラティブHPLCでさらに精製し、TFA塩として目的の生成物を得た(3 mg)。
MS (M+H)+ = 301
HPLC保持時間= 1.685分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0102】
実施例8
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−(N,N−ジメチル)アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例7の化合物(12 mg)のCH3CN(1 ml)溶液を、パラホルムアルデヒド(40 mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30 mg)を加え、続いて酢酸(2滴)加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブHPLCで精製し、TFA塩として目的の生成物を得た(3.2 mg)。
MS (M+H)+ = 329
HPLC保持時間= 1.76分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0103】
実施例9〜15は、実施例2の方法で、工程1の適当なベンズアルデヒドに置き換えて調製した。
【0104】
実施例9
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,2.84分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 354
【0105】
実施例10
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,3.2分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【0106】
実施例11
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,2.42分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 316
【0107】
実施例12
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 87%,3.26分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【0108】
実施例13
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,3.197分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M-H]- = 352
【0109】
実施例14
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 93%,2.32分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 311
【0110】
実施例15
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
HPLC-HI 100%,2.55分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
MS: [M+H]+ = 316
【0111】
実施例16
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
A.工程1
3−アミノクロトノニトリル(41 g,0.5 mol)の濁ったEt2O(500 ml)溶液を、0℃で30かけて激しく攪拌しながら、15% HCl溶液(115 ml)に滴下して加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌した。該水溶液を次いで分液し、Et2O(2×125 ml)で抽出し、有機相を合わせてNa2SO4で乾燥した。滴下ロートおよび蒸留装置を備えた500 mlの三頚フラスコ中のトリエチルオルトホルメート(83 ml)を60℃〜65℃の油浴中攪拌し、該上記エーテル溶液を、蒸留する速度と同じ滴下速度で滴下して加えた。エーテル溶液の添加が半分済んだところで、追加のトリエチルオルトホルメート(83 ml)を反応液に加え、油浴の温度をゆっくり100℃に上昇させ、反応混合物を次いで5時間攪拌した。蒸留(150-155℃/2mm Hg)によって、目的の赤色固形生成物を得た(26.6 g,38%)。
【0112】
B.工程2
硫酸O−メチルイソウレア(9.9 g,80 mmol)、実施例16の工程1の化合物(7.4 g,53 mmol)およびエタノール(90 ml)の混合物に、Et3N(11 ml,80 mmol)を加えた。該混合物を室温で15分間攪拌し、次いで66℃で3時間攪拌し、濃縮してEtOHを除去した。EtOAc(80 ml)およびH2O(80 ml)を加え、水層を分液し、EtOAcで抽出し(2×80 ml)、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、茶色の固形物を得て、EtOAcに溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、EtOAc/ヘプタン(1/1)で洗浄して、汚れた色を除き、濾液を合わせて濃縮した。このようにして得た固形物をヘプタン/EtOAcで再結晶し、黄色の結晶を得た(5.18 g,収率65%)。
【0113】
C.工程3
p−トリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(1M,1 ml,1 mmol)を、0℃でアルゴン気流下、実施例16の工程2の化合物(75 mg,0.5 mmol)のTHF(2 ml)溶液に滴下して加えた。反応混合物をその温度で1.5時間攪拌し、グリニャール試薬(3 ml)を−78℃で追加して加え、反応液をゆっくり室温まで加温し、2分間攪拌した。飽和NH4Cl(5 ml)およびH2O(5 ml)を加え、該混合物をEtOAcで抽出し(2×15 ml)、有機層を合わせて乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、目的の生成物を得た(45.6 mg,収率91%)。
【0114】
D.工程4
実施例16の工程3の化合物(109 mg,0.45 mmol)の溶液に、ピリジン(0.2 ml,2.5 mmol)の乾燥CH2Cl2(5 ml)を加え、続いてエチルクロロホルメート(0.1 ml,1.05 mmol)を加え、生じた反応混合物を室温で終夜攪拌した。MeOHを加え、生じた混合物を15分間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、無色の油状物として目的の生成物を得た(100 mg,71 %)。
【0115】
E.工程5
実施例15の工程4の化合物(100 mg,0.32 mmol)、H2O(0.7 ml)、CH3CN(0.5 ml)およびTFA(7 ml)の混合物を、室温で2時間攪拌した。該溶液を次いで濃縮してCH3CNを除き、飽和NaHCO3を加えて、該混合物を塩基性にし、白色固形の沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥して、目的の生成物を得た(64 mg)。該粗生成物を乾燥し、EtOH/H2Oから再結晶して、白色の固形物として目的の生成物を得た(20 mg)
MS (M+H)+ = 300
HPLC保持時間= 3.40分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0116】
実施例17
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例16の工程2の化合物(30 mg,0.2 mmol)のTHF(1.2 ml)溶液に、−44℃でアルゴン気流下シクロヘキシルマグネシウムクロリド(2M エーテル溶液,1.0 ml,2 mmol)を加え、反応液をゆっくり室温まで温め、10分間攪拌した。飽和NH4Clを加え、生じた混合物をEtOAcで数回抽出し、有機層を合わせて乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。該油状物をCH2Cl2(2 ml)に溶かし、次いでピリジン(80μl,0.9 mmol)およびエチルクロロホルメート(50μl,0.5 mmol)を加え、該混合物を室温で30分間攪拌し、10 min after which H2O(25μl)およびEtOAcを加えた後もう10分間攪拌し、該混合物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該油状物をCH3CN(2 ml)、H2O(0.3 ml)およびTFA(0.2 ml)に溶かし、該混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液およびEtOAcを加えて、水層を分液し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の泡状物として目的の生成物を得た(35 mg,60%)。
MS (M+H)+ = 392
HPLC保持時間= 3.60分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0117】
実施例18
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−フェニル−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
実施例16の工程2の化合物(55 mg,0.37 mmol)の乾燥THF(2 ml)溶液に、−78℃でアルゴン気流下フェニルマグネシウムブロミド(2M THF溶液,2 ml,4 mmol)を滴下して加えた。添加後、反応液をゆっくり室温まで温め、出発物質が消えるまで約10分間攪拌した。飽和NH4Cl溶液およびH2Oを加え、該混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、固形の中間体を得た。該固形物をCH2Cl2(5 ml)に溶解し、ピリジン(0.15 ml,1.8 mmol)およびエチルクロロホルメート(0.1 ml,1 mmol)を加え、反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応液をH2O(50μl)でクエンチし、EtOAc(5 ml)で希釈し、生じた混合物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルカラムで濾過して、油状物として中間体を得た。該油状物をCH3CN(5 ml)に溶かし、H2O(0.5 ml)およびTFA(0.4 ml)を加え、反応混合物を1.5時間攪拌し、減圧濃縮した。該混合物を中和するのに飽和NaHCO3溶液を加え、沈殿物を次いで濾過し、空気乾燥した。EtOAc/ヘプタンで再結晶し、固形の生成物を得た(70 mg,収率66%)。
MS (M+H)+ = 286
HPLC保持時間=1.28分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0118】
実施例19〜24は、実施例18の方法で、適当なアリールマグネシウムハライドに置き換えて調製した。
【0119】
実施例19
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 300
HPLC保持時間= 1.41分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0120】
実施例20
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 320
HPLC保持時間= 1.43分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0121】
実施例21
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 1.29分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0122】
実施例 22
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ −1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 320
HPLC保持時間= 1.44分 (Phenom-Prime S5 C18 4.6×30 mm, 2分かけて10-90% メタノール水(0.1%TFAを含む), 5ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0123】
実施例23
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 3.21分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0124】
実施例24
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル
MS (M+H)+ = 304
HPLC保持時間= 3.05分 (YMC S5 ODS カラム 4.6×50 mm, 4分かけて10-90% メタノール水(0.2%リン酸を含む), 4ml/分, 220 nmでモニタリング)
【0125】
実施例25
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
A.工程1
4−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸アミド
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.42 g,10.0 mmol)、アセトアセトアミド(1.01 g,10.0 mmol)、尿素(0.90 g,15.0 mmol)、塩化銅(0.1 g,1.0 mmol)、三フッ化ホウ素エーテル錯体(0.09 ml)、AcOH(0.04 ml)、およびTHF(20 ml)の混合物を65℃で18時間加熱し、室温まで冷却した。生じた沈殿物を吸引濾過して集め、THFで洗浄し、空気乾燥して、灰白色の固形物として標題化合物を得た(1.33 g,36%)。
【0126】
B.工程2
4−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボニトリル
工程1からの化合物(1.10 g,3.0 mmol)およびピリジン(12 ml)の0℃の混合物に、トリフルオロ無水酢酸(1.3 ml,9.0 mmol)をゆっくり10分かけて加えた。反応混合物は澄明な褐色の溶液になり、18時間攪拌し、次いで水に注いだ。生じた灰白色の沈殿物を吸引濾過で集めて、水で洗浄し、空気乾燥して、薄い褐色の固形物として標題化合物を得た(1.06 g,100%)。
【0127】
C.工程3
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
工程2からの化合物(60.0 mg,0.17 mmol)の−78℃に冷却したTHF(2 ml)溶液に、LDA(0.15 ml,0.30 mmol,2.0Mヘキサン溶液)を加えた。生じた混合物を−78℃で15分間、−25℃に加温して15分間、−78℃に再び冷却して攪拌し、エチルクロロホルメート(20μL,0.20 mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、室温まで徐々に加温し、1時間攪拌し、MeOHでクエンチし、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(メタノール/水)で精製し、生成物の分画を合わせて、減圧濃縮し、灰白色の固形物として標題化合物を得た(28.4 mg,40%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 444 (M+Na)+
【0128】
実施例26
6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
A.工程1
4−ヘキシル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
ポリリン酸エステル(1.15 g,3.89 mmol,0.30当量)を、尿素(1.17 g,19.4 mmol)、吉草酸アルデヒド(1.38 ml,12.9 mmol)およびアセトアセトアミド(1.31 g,12.9 mmol)のTHF(15 ml)溶液を含んだシールしたチューブにアルゴン気流下加え、75℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ポリリン酸エステル(8.80 g,29.8 mmol)を加え、反応混合物を85℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し氷に注いだ。該水溶液を1N NaOHで中和し、クロロホルム(3×100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して標題化合物を得た(0.940 g,97%)。
HRMS 192.1143 (M-H)-
生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。
【0129】
B.工程2
6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
LDA(0.585 ml,1.17 mmol,2.0Mヘキサン溶液)を、工程1からの化合物(0.150 g,0.777 mmol)のTHF(5ml)溶液に−78℃で、滴下して加えた。反応混合物を−78℃で20分間攪拌し、エチルクロロホルメート(0.111 ml,1.17 mmol)を1回で加えた。反応混合物を室温まで加温し、17時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(35 ml)でクエンチし、該溶液をクロロホルム(3×100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=2/1で溶離)で精製し、固形物として標題化合物を得た(0.110 g,53%)。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 0.86 (t, 3H, J = 6.79), 1.21-1.33 (m, 7H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 6.42), 10.33 (s, 1H)
MS 264 (M-H)-
HRMS 266.1506 (M+H)+
【0130】
実施例27
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸メチルアミド
A.工程1
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸,4−ニトロフェニルエステル
6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(0.43 g,1.7 mmol,実施例26の工程1に記載の方法で調製,収率77%)のTHF(15 ml)の−78℃の懸濁液に、LDA(1.25 ml,2.5 mmol,2.0Mヘキサン溶液)を加えた。生じた混合物を−78℃で15分間攪拌し、15分間−25℃に加温し、再び−78℃に冷却し、4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.50 g,2.5 mmol)を1回で加えた。該反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、徐々に室温まで加温し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液として50%〜70% 酢酸エチル−ヘキサンを用いる)で精製し、薄い黄色の固形物として標題化合物を得た(0.38 g,53%)。
【0131】
B.工程2
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸メチルアミド
工程1からの化合物(12.5 mg,0.03 mmol)のTHF(1 ml)溶液に、メチルアミン(4.1μL,0.033 mmol,8M EtOH溶液)を加えた。該反応混合物を2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(メタノール/水)で精製した。生成物の分画を合わせて、減圧濃縮し、凍結乾燥して、無色の固形物として標題化合物を得た(8.2 mg,87%)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 338 (M+Na)+
【0132】
実施例28
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(100 mg,0.47 mmol,実施例26の工程1に記載の方法により収率65%で得たもの)のof テトラヒドロフラン(4 ml)溶液に、アルゴン気流下室温で、オイルフリーの水素化ナトリウム(17 mg,0.70 mmol)を加えた。10分間攪拌後、エチルイソシアネート(50 mg,0.70 mmol)を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸、水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥した(無水硫酸マグネシウム)有機抽出物を減圧濃縮し、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン(3:2)で溶離)で精製し、白色固形物として標題化合物を得た(100 mg,75%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.51 (br s, 1H); 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.22-7.48 (m, 5H) ; 6.09 (s, 1H) ; 3.10-3.25 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC/MS (ES+) 285 (M+H)+
【0133】
実施例29
5−シアノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸,2−メトキシ−エチルエステル
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、全収率3%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 5.90 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 384 (M+H)+
【0134】
実施例30
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率3%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【0135】
実施例31
5−シアノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率5%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【0136】
実施例32
3−ブチリル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、全収率7%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.63 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.86 (t, 3H, J=7.1 Hz)
【0137】
実施例33
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、全収率8%で標題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.64 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 2.32 (s, 6H), 2.15 (d, 3H, J = 0.9 Hz);
LC/MS (ES+) 396 (M+H)+
【0138】
実施例34
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボチオ酸 S−エチルエステル
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率3%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.26 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 392 (M+Na)+
【0139】
実施例35
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3, 6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率15%で標題化合物を得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 369 (M+H)+
【0140】
実施例36
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の改良方法に従い、全収率5%で標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 415 (M+Na)+
【0141】
実施例37
5−シアノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
中間体IXは3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例3の方法に従い、収率28%で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 10.4 Hz)
LC/MS (ES+) 321 (M+H)+
【0142】
実施例38
5−シアノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従い、最終の2工程で、収率36%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3C1, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 10.4 Hz)
LC/MS (ES+) 322 (M+H)+
【0143】
実施例39
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
中間体IXは3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例3の方法に従い、収率30%で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.01 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.28 (m, 4H)
LC/MS (ES+) 361 (M+H)+
【0144】
実施例40
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
中間体IXは3,5−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例2に記載の方法に従った。標題化合物は、実施例3の方法に従い、収率18%で得た。
1H-NMR (CD30D, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 5.77 (s, 1H), 2.29-3.30 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.77 (m, 4H)
LC/MS (ES+) 355 (M+H)+
【0145】
実施例41
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−1−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
ナフタレン−1−カルボキサルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率44%で得て、標題化合物を収率22%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.73 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 336 (M+H)+
【0146】
実施例42
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−1−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
ナフタレン−1−カルボキサルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率44%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率67%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.83 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+
【0147】
実施例43
6−(3−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得て、標題化合物を収率80%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 364 (M+H)+.
【0148】
実施例44
6−(3−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率88%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.65 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 363 (M+H)+
【0149】
実施例45
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率43%で得て、標題化合物を収率30%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10.58 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 4.06 (m, 2H), 2.05 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 354 (M+H)+, 376 (M+Na)+
【0150】
実施例46
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率43%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率26%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+
【0151】
実施例47
5−シアノ−6−(3−メトキシカルボニルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−ホルミル安息香酸メチルを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率30%で得て、標題化合物を収率50%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.02 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
【0152】
実施例48
3−(5−シアノ−3−エチルカルバモイル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル)安息香酸メチルエステル
3−ホルミル安息香酸メチルを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率30%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率40%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.15 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 343 (M+H)+, 365 (M+Na)+
【0153】
実施例49
BMS−511181,6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
1−ブテラルデヒド(buteraldehyde) を用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率97%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率55%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.85 (t, 3H, J = 6.7), 1.07 (t, 3H, J = 7.2), 1.23-1.29 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J = 6.0), 8.70 (t, 1H, J = 5.5), 10.30 (s, 1H)
MS 263 (M-H)-
【0154】
実施例50
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率100%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率50%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+
【0155】
実施例51
6−(2,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率38%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+
【0156】
実施例52
6−(2,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率25%で得て、標題化合物を収率55%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 422 (M+H)+
【0157】
実施例53
5−シアノ−6−(3−エチルカルバモイルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
実施例48の生成物を出発物質にして、標題化合物は、エステル加水分解(メタノール水中の水酸化リチウム)および生じたカルボン酸のエチルアミンとのカップリング(アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール)により、収率57%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7. 65 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 356 (M+H)+
【0158】
実施例54
5−シアノ−6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率62%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率51%で得た。
1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.32 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
LC/MS (ES+) 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+
【0159】
実施例55
5−シアノ−6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率62%で得て、標題化合物を収率30%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.71 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.93 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 329 (M+H)+
【0160】
実施例56
5−シアノ−6−(2,2−ジメチルプロピル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2,2−ジメチルプロピオンアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率57%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率54%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (s, 9H), 1.06 (t, 3H, J = 7.15Hz), 1.43-1.47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
MS 277 (M-H)-
【0161】
実施例57
5−シアノ−6−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率83%で得て、標題化合物を収率36%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.35-0.65 (m, 4H), 1.10-1.21 (m, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.09 Hz), 2.05 (s, 3H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J = 8.13 Hz), 10.36 (s, 1H)
MS 248 (M-H)-
【0162】
実施例58
5−シアノ−6−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率83%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率15%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.36-0.51 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 8.30 Hz), 8.74 (m, 1H), 10.36 (s, 1H)
MS 247 (M-H)-. HRMS 247.1195 (M-H)-
【0163】
実施例59
5−シアノ−6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率41%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率75%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.41 (s, 1H), 3. 30 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.18 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+
【0164】
実施例60
5−シアノ−6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率41%で得て、標題化合物を収率38%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.03 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.20 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+
【0165】
実施例61
5−シアノ−6−イソプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
シクロプロパンカルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率76%で得て、標題化合物を収率23%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 0.88-0.92 (m, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.10 Hz), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J = 6.82 Hz), 10.37 (s, 1H)
MS: 250 (M-H)-
【0166】
実施例62
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
ナフタレン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率64%で得て、標題化合物を収率39%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.98 (s, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 336 (M+H)+
【0167】
実施例63
5−シアノ−6−[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
実施例48の生成物を出発物質にして、標題化合物は、エステル加水分解(メタノール水中の水酸化リチウム)および生じたカルボン酸の2−アミノエタノールとのカップリング(アセトニトリル中の水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール)により、収率60%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.73 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 4.8 Hz), 3.31 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+
【0168】
実施例64
5−シアノ−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率17%で得て、標題化合物を収率28%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (m, 1H)
MS 316 (M+H)+
【0169】
実施例65
5−シアノ−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率17%で得た。実施例27の方法に従い、標題化合物を収率8%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 8.7 (bs, 1H)
MS 315 (M+H)+
【0170】
実施例66
6−(2−アリルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得て、標題化合物を収率43%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.0 Hz), 6.0 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H)
MS 342 (M+H)+
【0171】
実施例67
6−(2−アリルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−アリルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得た。実施例27の方法に従い、標題化合物を収率23%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H)
MS 341 (M+H)+
【0172】
実施例68
6−(2−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率50%で得て、標題化合物を収率31%で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
MS 364 (M+H)+
【0173】
実施例69
6−(2−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−ブロモベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率50%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率46%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.55 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
LC/MS (ES+) 364 (M+H+)
【0174】
実施例70
5−シアノ−6−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例25の方法に従い、中間体XXIVを収率66%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率62%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
LC/MS (ES+) 315 (M+H+)
【0175】
実施例71
6−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率47%で得て、標題化合物を収率54%で得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.04 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 31.2 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 5H)
MS 392 (M+H)+
【0176】
実施例72
6−ベンジルオキシメチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
2−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率45%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率30%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 2.07 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, SH), 7.90 (br m, 1H), 8.75 (br m, 1H)
MS: 327 (M-H)-. HRMS 327.1450 (M-H)-
【0177】
実施例73
6−ベンジルオキシメチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率45%で得て、標題化合物を収率80%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.13), 2.05 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.97-4.99 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H)
MS: 328 (M-H)-. 328.1297 HRMS (M-H)-
【0178】
実施例74
6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率99%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率69%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.75 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
LC/MS (ES+) 381 (M+H+)
【0179】
実施例75
6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率99%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率54%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.46 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.42 (m, 1H), 0.37 (m, 1H)
LC/MS (ES+) 393 (M+H+)
【0180】
実施例76
6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率71%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率70%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.11 (d, 3H, J = 2.2 Hz), 1.11 (m, 3H).
【0181】
実施例77
6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率71%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率70%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (d, 3H, J = 1.6 Hz), 0.70 (m, 2H), 0.51 (m, 1H), 0.44 (m, 1H)
【0182】
実施例78
5−シアノ−6−(3,5−ジブロモフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3,5−ジブロモベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率46%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率83%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.60 (br s, 1H); 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H) ; 6.08 (s, 1H) ; 3.18-3.26 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC/MS (ES+) 441 (M+H)+
【0183】
実施例79
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率53%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
LC/MS (ES+) 356 (M+H+)
【0184】
実施例80
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェネチルオキシメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−フェネチルオキシアセトアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率38%で得て、標題化合物を収率18%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.00 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.59-3.85 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.81 (br m, 1H), 7.19-7.27 (m, 5H), 10.26 (s, 1H)
MS 342 (M-H)-. HRMS 342.1458 (M-H)-
【0185】
実施例81
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェネチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−フェニルプロピオンアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率58%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率42%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.80-2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.51-2.75 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 5.12 (br m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 8.70 (br m, 1H), 10.36 (s, 1H)
MS 311 (M-H)-. HRMS 311.1493 (M-H)-
【0186】
実施例82
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−チオフェン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−3−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率50%で得て、標題化合物を収率30%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 10.48 (s, 1H)
MS 292 (ES+): 292 (M+H)+
【0187】
実施例83
5−シアノ−4−メチル−6−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
5−メチルイソキサゾール−3−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率27%で得て、標題化合物を収率67%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170.87, 161.63, 151.86, 150.57, 147.09, 116.44, 99.35, 81.29, 63.08, 49.55, 16.85, 13.68, 11.56
MS (ESI), 291 (M+H)+
【0188】
実施例84
5−シアノ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3,5−ジメチルイソキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率74%で得て、標題化合物を収率47%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167.03, 157.45, 152.17, 147.60, 146.95, 116.44, 113.45, 81.58, 62.96, 48.58, 16.77, 13.64, 10.50, 9.57
MS (ESI), 305 (M+H)+
【0189】
実施例85
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
チオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率41%で得て、標題化合物を収率58%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 10.58 (s, 1H)
MS (ESI) 290 (M-H)-. HRMS (ESI) 290.0598 (M-H)-
【0190】
実施例86
5−シアノ−4−メチル−6−(3−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
3−メチルチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率17%で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
MS (ESI) 303 (M-H)-. HRMS (ESI) 303.0927 (M-H)-
【0191】
実施例87
5−シアノ−4−メチル−6−(3−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
3−メチルチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率33%で得て、標題化合物を収率14%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)
MS (ESI) 304 (M-H). HRMS (ESI) 304.0746 (M-H)-
【0192】
実施例88
5−シアノ−4−メチル−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−メチルチアゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率26%で得て、標題化合物を収率16%で得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 168.13, 152.34, 151.77, 149.06, 147.71, 116.31, 115.88, 85.39, 64.24, 35.87, 19.17, 17.81, 14.09
MS (ESI) 307 (M+H)+
【0193】
実施例89
6−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率68%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率49%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)
MS (ES+) 369 (M+H)+. HRMS (ESI) : 366.9876 (M-H)-
【0194】
実施例90
6−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−ブロモチアゾール−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率68%で得て、標題化合物を収率45%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)
MS (ESI) 368 [M-H]-. HRMS (ESI) 367.9697 (M-H)-
【0195】
実施例91
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率17%で得て、標題化合物を収率31%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) : δ 166.18, 154.51, 152.00, 149.60, 142.48, 135.79, 130.05, 129.78, 126.45, 125.96, 124.71, 122.30, 117.75, 116.84, 82.69, 62.83, 52.82, 16.87, 13.66
MS (ESI), 437 (M+H)+
【0196】
実施例92
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率22%で得て、標題化合物を収率16%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 2.05 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.07, 151.98, 149.50, 147.60, 143.20, 133.40, 133.20, 129.01, 127.58, 125.33, 116.82, 81.25, 62.71, 49.80, 16.80, 13.20
MS (ESI), 387 (M+H)+
【0197】
実施例93
6−(2−ブロモチアゾール−5−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
2−ブロモチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率44%で得て、標題化合物を収率41%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.49, 151.78, 147.11, 141.99, 140.14, 137.93, 116.70, 82.49, 63.91, 50.06, 17.52, 14.18
MS (ESI), 371.0 (M+H)+
【0198】
実施例94
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−フェニルチオフェン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率68%で得た。4−ブロモチエニル中間体は、スズキ反応で4−フェニルチエニル中間体に転換された(収率91%)。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率33%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H)
MS (ESI) 365 (M-H)-. HRMS (ESI) 365.1064 (M-H)-
【0199】
実施例95
6−[5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率16%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率43%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
MS (ESI) 383 (M-H)-. HRMS (ESI) 383.0913 (M-H)-
【0200】
実施例96
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率63%で得て、標題化合物を収率52%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J= 5.7 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 5.7 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 165.51, 151.90, 149.88, 146.79, 142.70, 138.70, 116.10, 83.68, 63.78, 50.42, 17.44, 13.94
MS (ESI) 361 (M+H)+
【0201】
実施例97
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率63%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率59%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155.54, 151.46, 150.25, 149.38, 143.23, 138.70, 115.63, 82.55, 47.93, 34.83, 16.87, 14.34
MS (ESI) 360 (M+H)+
【0202】
実施例98
5−シアノ−6−[5−(4−メタンスルホニルフェニル)−オキサゾール−4−イル]−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−メタンスルホニルフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率22%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率63%で得た。
1H-NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
MS (ESI) 430 (M+H)+
【0203】
実施例99
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率40%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率58%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.38 (s, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.99, 152.51, 152.11, 149.30, 143.70, 134.17, 129.52, 128.13, 126.40, 117.20, 81.80, 48.09, 35.17, 17.28, 14.95
MS(ESI), 386 (M+H)+
【0204】
実施例100
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率31%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率52%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 6.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.53, 152.31, 151.52, 149.03, 142.70, 134.96, 130.69, 126.41, 125.88, 116.62, 81.03, 47.69, 34.65, 16.75, 14.41
MS (ESI), 420.13 (M+H)+
【0205】
実施例101
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(5−フェニルオキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
実施例99の生成物の触媒還元(10% Pd/C,還流したアセトニトリル中のアルミニウムホルメート)で、収率45%で標題化合物を得た。
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.69 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 152.40, 152.13, 150.25, 146.90, 132.60, 129.50, 129.12, 126.79, 116.57, 80.93, 48.25, 35.70, 17.87, 14.72
MS (ESI), 352.16 (M+H)+
【0206】
実施例102
5−シアノ−4−メチル−6−[5−(4−ニトロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(4−ニトロフェニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率36%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率70%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 153.04, 152.37, 151.51, 149.13, 146.97, 136.16, 132.85, 126.72, 124.19, 116.57, 80.93, 47.87, 34.70, 16.81, 14.45
MS (ESI) 397 (M+H)+
【0207】
実施例103
5−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−エチルカルバモイル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−フラン−3−カルボン酸エチルエステル
3−エトキシカルボニル−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率59%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率42%で得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H)
MS (ESI) 455 (M-H)-. HRMS (ESI) 455.1114 (M-H)-
【0208】
実施例104
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(5−ピリジン−3−イルオキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
5−(3−ピリジニル)−オキサゾール−4−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率62%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率41%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.76, 152.52, 151.75, 149.97, 149.19, 146.73, 134.73, 133.60, 124.06, 123.45, 116.94, 81.41, 47.81, 34.88, 16.99, 14.63
MS (ESI), 353.18 (M+H)+
【0209】
実施例105
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−フェニルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド
4−フェニルチアゾール−5−カルボキサルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率70%で得た。標題化合物は実施例28に記載の方法に従い、収率27%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 7.73 (2H, m), 7.47 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.79, 151.97, 151.74, 150.61, 148.43, 133.87, 116.12, 83.68, 34.77, 16.69, 14.39
MS (ESI) 368 (M+H)+
【0210】
実施例106
[5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]− 酢酸tert−ブチルエステル
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得て、標題化合物を収率52%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.28 (m, 1H), 8.22 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
LC/MS (ES+) 395 (M+Na)+
【0211】
実施例107
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率29%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.65 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+
【0212】
実施例108
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸プロピルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率22%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.09 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.17 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+
【0213】
実施例109
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸フェニルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率10%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.31 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.40 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+
【0214】
実施例110
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率33%で得た。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.23 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 2.24 (d, 3H, J = 0.9 Hz)
LC/MS (ES+) 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+
【0215】
実施例111
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率25%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
【0216】
実施例112
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率19%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)
【0217】
実施例113
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率23%で得た。
1H-NMR (CDC13, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 346 (M+H)+
【0218】
実施例114
3−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル
実施例113(還流したテトラヒドロフラン中のバージェス試薬)の生成物から調製した(収率71%)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.10 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.19 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 328 (M+H)+
【0219】
実施例115
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸アリルアミド
3−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例26の方法に従い、中間体XXIVを収率92%で得た。標題化合物は実施例27に記載の方法に従い、収率36%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
LC/MS (ES+) 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+
Claims (26)
- 式I:
R1は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得;
R4は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5およびCONR5R6からなる群から選択され;
R5およびR6は各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択されか、またはN−R5R6で一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
Zは、O、SおよびNR8からなる群から選択され;
R8は、H、CN、スルホンアミド、OR7、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;および
R7は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される]
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。 - R2がヘテロアリールである請求項1の化合物。
- R3がHであり、R2が適宜置換されたチオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、またはフランである請求項2の化合物。
- 該ヘテロアリールがメチル、エチル、ハロ、ハロアルキル、またはアリールで置換される請求項2の化合物。
- R3がHであり、R2が置換されたフェニルである請求項1の化合物。
- 該フェニルがアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、CO2R5、CONR5R6、アルケニルオキシ、アリールオキシ(R5およびR6は独立してHまたはアルキルである)で置換される請求項5の化合物。
- 該フェニルがメチル、メトキシ、F、Cl、CF3、ジメチルアミノ、またはエトキシメチルで置換される請求項6の化合物。
- R1がアルキルであり;
R2がアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R3がHであり;
R4がアルキル、アリールアルキル、CO2R5、およびCONR5R6からなる群から選択され;
R5およびR6が独立して、H、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアミノおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
ZがO、S、およびNR8からなる群から選択され;
R8がHおよびCNからなる群から選択される請求項1の化合物。 - R4がアルキル、アリールアルキル、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5およびCONR5R6からなる群から選択される請求項1の化合物。
- R4がCO2R5であり、ZがOであり、およびR5がエチルである請求項1の化合物。
- R4がCONR5R6であり;ZがOであり;R5がHであり;およびR6がメチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、チオフェン、または2−プロピレンである請求項1の化合物。
- R4がアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、ZがOである請求項1の化合物。
- R1がCH3であり;R2がアリールであり;R4がCO2R5であり;R5がアルキルであり;およびZがOである請求項1の化合物。
- R1がCH3であり;R2がアリールであり;R4がCONR5R6であり;R5がアルキルであり;R6がHであり;およびZがOである請求項1の化合物。
- R1がCH3であり;R2がヘテロアリールであり;R4が CO2R5またはCONR5R6であり;R6がHであり;およびR5がエチルである請求項1の化合物。
- 5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−チオキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルアミド;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1−(1−オキソブチル)−(2H)−ピリミジン;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−(N,N−ジメチル)アミノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)− ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2,3−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−シクロヘキシル−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−フェニル−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1− エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;および
5−シアノ−3,6−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2H)−ピリミジンカルボン酸,1−エチルエステル;
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸メチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸,2−メトキシ−エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
3−ブチリル−4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボチオ酸S−エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル;
5−シアノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−オキソ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル;
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−1−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−1−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(3−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−(3−ブロモフェニル)−5− シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3− メトキシカルボニルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
3−(5−シアノ−3−エチルカルバモイル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル;
6−ブチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(2,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(2,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−(3−エチルカルバモイルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−(2,2−ジメチルプロピル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−シクロプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−イソプロピル−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−[3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−フェニル]−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(2−アリルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−(2−アリルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(2−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−(2−ブロモフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−ベンジルオキシメチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−ベンジルオキシメチル−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド;
6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルアミド;
5−シアノ−6−(3,5−ジブロモフェニル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェネチルオキシメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−フェネチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−チオフェン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−チオフェン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−(2−メチルチアゾール−4−イル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チアゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
6−(2−ブロモチアゾール−5−イル)−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−フェニルチオフェン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−[5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−6−[5−(4−メタンスルホニルフェニル)−オキサゾール−4−イル]−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
6−[5−(4−クロロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−4−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(5−フェニルオキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−[5−(4−ニトロフェニル)−オキサゾール−4−イル]−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−(4−クロロフェニル)−2−(5−シアノ−3−エチルカルバモイル−6−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル)−フラン−3−カルボン酸エチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(5−ピリジン−3−イルオキサゾール−4−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
5−シアノ−4−メチル−2−オキソ−6−(4−フェニルチアゾール−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸エチルアミド;
[5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−酢酸 tert−ブチルエステル;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸イソプロピルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸プロピルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸フェニルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸 シクロプロピルアミド;
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
3−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボニトリル;および
5−シアノ−4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−カルボン酸アリルアミドからなる群から選択される化合物。 - 請求項1の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
- 一定用量として成形される少なくとも1つの他の抗癌剤をさらに含む請求項17の医薬組成物。
- 請求項1の少なくとも1つの化合物の有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる、Eg5モータータンパク質の調節による増殖性疾患の治療方法。
- 少なくとも1つの他の抗癌剤を該哺乳類に投与することをさらに含む請求項19の方法。
- 該増殖性疾患が癌である請求項19の方法。
- 請求項1の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる、アポトーシスを引き起こす増殖性疾患の治療方法。
- 少なくとも1つの他の抗癌剤を該哺乳類に投与することをさらに含む請求項22の方法。
- 該増殖性疾患が癌である請求項22の方法。
- 式:
R1は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は各々独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R2およびR3はまた、一緒になって、炭素環またはヘテロ環も形成し得る]
を有する化合物を製造する方法で、
式R2COR3を有する化合物を、ポリリン酸エステルおよび尿素の存在下、式R1COCH2CNを有する化合物または式:
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