KR20030086327A - 신규한 시아노-치환된 디히드로피리미딘 화합물 및 그의질병 치료 용도 - Google Patents

신규한 시아노-치환된 디히드로피리미딘 화합물 및 그의질병 치료 용도 Download PDF

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스펜서 데이비드 킴볼
루이스 제이. 롬바르도
데이비드 비. 로린스
하이-윤 쟈오
로버트 죠셉 슈미트
데이비드 켄트 윌리엄스
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브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 유사분열 중지를 유발하므로 항암제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 유사분열 중지를 유도함으로써 치료될 수 있는 다른 질환의 치료에도 유용하다.
<화학식 I>

Description

신규한 시아노-치환된 디히드로피리미딘 화합물 및 그의 질병 치료 용도 {Novel Cyano-Substituted Dihydropyrimidine Compounds and Their Use to Treat Diseases}
세포 증식 및 세포예정사는 유기체의 성장 및 발육에서 중요한 역할을 한다. 암과 같은 증식성 질환에서는, 세포 증식 및(또는) 세포예정사의 과정이 종종 교란된다. 예를 들어, 암 세포는 아마도 돌연변이에 의한 세포 주기의 양성 조절자의 과발현 또는 세포 주기의 음성 조절자의 손실을 통해 불규칙적인 세포 분할을 하게될 수 있다. 다르게는, 암 세포는 아폽토시스 음성 조절자의 과발현으로 인해 세포예정사에 이르게되는 능력을 손실할 수 있다. 따라서, 암 세포에서 체크포인트 조절 및 세포예정사의 과정을 회복시키는 신규한 화학요법상 약물의 개발이 필요하다.
사람 암의 치료에 대한 한가지 접근법은 세포 주기 진행에 필수적인 단백질을 표적으로 하는 것이다. 세포 주기가 한 상에서 다음 상으로 진행하기 위해서는 특정한 선결 과정이 완결되어야만 한다. 세포 주기내에는 과정 및 상의 적합한 순서를 지키게 하는 체크포인트가 있다. 상기 체크포인트 중 하나는 유사분열의 중기 동안에 발생하는 방추 체크포인트이다. 유사분열에서 필수적인 작용을 하는 단백질을 표적으로 하는 소형 분자는 방추 체크포인트를 개시하여 유사분열에서 세포를 중지시킬 수 있다. 세포를 유사분열에서 중지시키는 소형 분자 중, 임상적으로 항종양 활성을 나타내는 것은 또한 아폽토시스, 즉 세포예정사와 관련된 형태학적 변화를 유발한다. 암의 치료를 위한 효과적인 화학요법은 체크포인트 조절과 이어서 세포예정사를 유발하는 것일 수 있다.
유사분열 중지 및 아폽토시스를 야기하는 것으로 알려진 대부분의 화합물은 튜블린 결합제로서 작용한다. 이러한 화합물들은 미세소관의 동적인 불안정성을 변경시키고, 유사분열 방추의 작용/구조를 간접적으로 변경시킴으로써 유사분열 중지를 야기한다. 이러한 화합물 중 대부분이 모든 미세소관의 성분인 튜블린 단백질을 표적으로 하기 때문에, 이들은 또한 미세소관이 역할을 담당하는 정상 세포 과정에도 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 증식 세포와 관련된 단백질 (예, Eg5)을 특이적으로 표적으로 하는 소형 분자에 대한 필요성이 있다.
Eg5는 유사분열 방추에 집중되어 있으며 양극성 유사분열 방추의 형성 및(또는) 작용에 필요하다고 알려져 있는 몇몇 키네신-유사 운동 단백질 (Kinesin-like motor protein) 중 하나이다. 최근, 유사분열 방추의 양극성을 저해하는 소형 분자에 대한 보고가 있었다 (문헌 [Mayer, T. U. et. al. 1999. Science 286 (5441)971-4]). 더욱 구체적으로는, 이 소형 분자는 미세소관의 단일성상 배열이 염색체가 튜블린의 말단부에 결합된 상태로 중심체의 중심쌍으로부터 발산되는 비정상적 유사분열 방추의 형성을 유발한다. 이러한 소형 분자는 단일성상 배열에 따라 "모나스트롤 (monastrol)"이라고 불리운다. 이러한 단일성상 배열 표현형은 Eg5 운동 단백질을 면역고갈킨 유사분열 세포에서 이미 관찰되었다.
이 특이한 단일성상 배열 표현형을 통해 잠재적인 Eg5 억제제인 모나스트롤을 쉽게 식별할 수 있었다. 게다가, 모나스트롤은 시험관내 분석에서 미세소관의 Eg5 운동 단백질에 의해 구동되는 운동성을 억제하는 것으로 추가로 밝혀졌다. 또한, 모나스트롤은 세포내에서 관련 키네신 운동인자 또는 골지 장치 움직임을 담당하는 운동인자(들)에 대해 유의한 영향을 미치지 않는다. 단일성상 배열 표현형을 나타내는 세포는 Eg5의 면역고갈 또는 Eg5의 모나스트롤 억제를 통해 세포 주기의 M-상에서 중지된다. 그러나, 불행하게도 이러한 메카니즘에 의해 유발되는 유사분열의 중지는 일시적이다 (문헌 [Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150 (5) 975-80]). 단일성상 배열 표현형 및 모나스트롤에 의해 유발된 유사분열 중 세포 주기 중지 둘 다는 가역적이다. 세포가 회복되면 정상적 양극성 유사분열 방추를 형성하고, 유사분열을 완결하고, 세포 주기 및 정상 세포 증식을 진행해 간다. 이는 일시적인 유사분열 중지를 유발하는 Eg5의 소형 분자 억제제가 암 세포 증식의 치료에 효과적이지 않을 수 있음을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 모나스트롤이 유사분열 중지를 야기한다는 발견은 흥미로우며, 사람 암의 치료에 효과적일 수 있는 Eg5 운동 단백질을 조절하는 데 사용될 수 있는 화합물에 대한 추가의 연구 및 확인에 대한 필요성이 있다. 또한, 다른 항종양제와 조합된 이러한 화합물의 용도를 조사할 필요성도 있다.
<발명의 요지>
본 발명의 화합물은 유사분열의 방해를 야기함으로써, 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항증식제 (antiproliferatives) 및 항암제로 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2및 R3은 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R4는 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬,아미노알킬, 헤테로시클로알킬알킬, CN, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5및 R6은 각각 H, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 N-R5R6은 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
Z는 O, S 및 NR8로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 H, CN, 술폰아미도, OR7, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시태양에서, R2는 헤테로아릴, 예를 들어 임의로 치환된 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 또는 푸란이다. 바람직한 치환체는 메틸기, 에틸기, 할로기, 할로알킬기, 또는 아릴기를 포함한다.
한 실시태양에 따르면, R3은 H이고 R2는 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 치환체는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 니트로, 아미노 CO2R5, CONR5R6, 알케닐옥시, 아릴옥시 (식 중, R5및 R6은 독립적으로 H 또는 알킬임)로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 치환체는 예를 들어 메틸, 메톡시, F, Cl, CF3, 디메틸아미노, 및 에톡시메틸을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에 따르면, R1은 알킬이고; R2는 아릴 및 헤테로아릴 로 구성된 군으로부터 선택되고; R3은 H이고; R4는 알킬, 아릴알킬, CO2R5, 및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6은 H, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 페닐아미노 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z는 O, S, 및 NR8로 구성된 군으로부터 선택되고; R8은 H 및 CN로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시태양에서, R4는 알킬, 아릴알킬, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시태양에 따르면, R4는 CO2R5이고; Z는 O이고; R5는 에틸이다.
또다른 실시태양에서, R4는 CONR5R6이고; Z는 O이고; R5는 H이고; R6은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 시클로프로필, 히드록시에틸, 티오펜, 또는 2-프로필렌이다.
본 발명의 한 실시태양에서, R4는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 O이다. 다른 실시태양에서, R1은 CH3이고; R2는 아릴; R4는 CO2R5이고; R5는 알킬이고; Z는 O이다. 또다른 실시태양에서, R1은 CH3이고; R2는 아릴이고; R4는 CONR5R6이고; R5는 알킬이고; R6은 H이고; Z는 O이다. 역시 또다른 실시태양에서, R1은 CH3이고; R2는 헤테로아릴이고; R4는 CO2R5또는 CONR5R6이고; R6은 H이고; R5는 에틸이다.
본 발명은 또한 중간체 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 1종 이상을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환, 예를 들어 암을 Eg5 운동 단백질의 조절을 통해 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 35 U. S. C. 섹션 119 (e) 하에서 2001년 3월 29일에 출원된 미국 가특허출원 제60/279,956호의 이익을 주장한다.
본 발명은 유사분열을 방해함으로써 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 이용한 제약 조성물, 및 상기 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
하기에 본 발명의 화합물을 설명하는데 사용한 다양한 용어에 대한 정의를 나열하였다. 이들 정의들은 (이들이 특정 경우 달리 한정되지 않는 한) 상세한 설명에 개별적으로 사용된 경우 또는 더 큰 기의 일부분으로 사용된 경우 모두의 용어들에 적용된다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 정의되지 않는다면 1가 알칸 (탄화수소) 유래된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. 알킬기는 임의로 치환된 직선형, 분지형 또는 고리형 포화 탄화수소기일 수 있다. 치환시, 알킬기는 임의의 이용가능한 부착점에서 4개 이하의정의된 바와 같은 치환기 R로 치환될 수 있다. 알킬기가 알킬기로 치환되었다고 하는 경우에는, 상기는 "분지화된 알킬기"와 교환적으로 사용된다. 대표적인 비치환된 상기 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 대표적인 치환체는 이에 제한되지는 않지만 1종 이상의 하기 기를 포함할 수 있다: 아릴, 할로 (예, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예, CCl3또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시 (-COOH), 알킬옥시카르보닐 (-C(O)R), 알킬카르보닐옥시 (-OCOR), 아미노 (-NH2), 카바모일 (NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아 (-NHCONHR-) 또는 티올 (-SH). 정의된 바와 같은 알킬기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합도 또한 포함할 수 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알케닐"이란 용어는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알키닐"이란 용어는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다.
기호 "C" 다음 아래첨자의 수는 특정기가 포함할 수 있는 탄소 원자의 개수를 정의한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 구조의 탄소쇄를 의미하며, 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 및 n-헥실을 포함한다. 문맥에 따라 "C1-6알킬"은 또한 2개의 기를 가교하는 C1-6알킬렌을 의미할 수도 있으며, 그 예는 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 2-메틸-부탄-1,4-디일 등을 포함한다. "C2-6알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄소쇄를 의미하며, 그 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다. 문맥에 따라, "C2-6알케닐"은 또한 2개의 기를 가교하는 C2-6알켄디일을 의미할 수도 있으며, 그 예는 에틸렌-1,2-디일 (비닐렌), 2-메틸-2-부텐-1,4-디일, 2-헥센-1,6-디일 등을 포함한다. "C2-6알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄소쇄를 의미하며, 그 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 탄소 원자들간에 교대 또는 공명 이중 결합이 없으면서 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알킬종이다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 대표적인 비치환된 상기 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 포함한다. 대표적인 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오의 군 중 1종 이상을 포함한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알콕시" 또는 "알킬티오"란 용어는 각각 산소 결합 (-O-) 또는 황 결합 (-S-)를 통해 결합된 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알킬옥시카르보닐"이란 용어는 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 나타낸다. 알콕시카르보닐 라디칼은 식 -C(O)OR (식 중, R기는 직쇄 또는 분지형 C1-6알킬기임)에 의해 표시된다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알킬카르보닐"이란 용어는 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "알킬카르보닐옥시"란 용어는 산소 결합을 통해 결합된 알킬카르보닐기를 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "아릴알킬"이란 용어는 상기 기재된 바와 같은 알킬기에 결합된 방향족 고리를 나타낸다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "아릴"이란 용어는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐 등 뿐만 아니라 융합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐 등을 의미한다. 따라서, 아릴기는 6개 이상의 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유하고, 상기 고리가 5개 이하 존재하며 그 안에 22개 이하의 원자를 함유하고 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자간에 교대 (공명) 이중 결합이 있다. 아릴기는 이에 제한되지 않지만 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)m(m=O, 1, 2), 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "아미노"란 용어는 -NH2를 의미한다. "아미노"는 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체, 예를 들어 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬. 카르보닐 또는 카르복실에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들은 또한 본 명세서에 설명된 카르복실산, 임의의 알킬 또는 아릴 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐에 의해 치환되어 N-아실 또는 N-카바모일 유도체를 형성한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "카르보시클릭 고리"란 용어는 탄소수 3 내지 7의 안정한 포화 또는 부분 불포화의 모노시클릭 고리 히드로카르빌, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다. 카르보시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 이는 카르보시클릭 고리가 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는 페닐) (여기서 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 기에 의해 하나 이상의 치환가능한 고리 위치에서 치환될 수 있다는 의미이다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 9, 바람직하게는 3 내지 7의 완전 포화 및 부분 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 또한, 시클로알킬은 치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소 (=O), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 케토, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 5 또는 6원 케탈 (즉, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산), -NR'R", -C(=O)NR'R", CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2'R", -NR'C(=O)R", -SO2NR'R", 및 NR'SO2'R" (여기서, R' 및 R" 각각은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체를 갖는 고리를 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 치환 및 비치환된 방향족 5 또는 6원 모노시클릭기, 9 또는 10원 비시클릭기, 및 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 11 내지 14원 트리시클릭기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각 고리는 1또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 다만 각 고리내 헤테로원자의 총 개수가 4개 이하이며 각 고리가 하나 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성시키는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화, 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 1개 이상의 완전한 방향족 고리를 포함해야만 하지만, 다른 융합된 고리(들)은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 사용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -C(=O)NR'R", CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2'R", -NR'C(=O)R", -SO2NR'R", 및 NR'SO2'R" (여기서, R' 및 R" 각각은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에틸, 옥사디아졸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
대표적인 비시클릭 헤테로아릴기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
대표적인 트리시클릭 헤테로아릴기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "헤테로시클로알킬"이란 용어는 고리내 탄소 원자 중 하나가 O, S 또는 N로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 3개 이하의 추가의 탄소 원자가 상기 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 시클로알킬기 (비방향족)을 의미한다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "헤테로시클릭 고리"란 용어는 탄소 원자 및 질소, 황 및(또는) 산소로부터 선택된 다른 원자의 5 내지 7개의 고리원을 함유하는 안정한 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 5 또는 6-원 모노시클릭 고리이고 질소, 산소 및(또는) 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 이는 헤테로시클릭 고리가 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는 페닐) (여기서, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 하나 이상의 치환가능한 고리 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다. 이러한 헤테로시클릭 고리의 예는 이속사졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라닐, 피라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 트리아졸릴이다. 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자를 통해 또는 헤테로시클릴의 임의의 헤테로원자를 통해 모구조에 부착되어 안정한 구조를 야기할 수 있다.
본 명세서에 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용된 "헤테로시클릴"이란 용어는 탄소 원자, 및 질소, 황 및(또는) 산소로부터 선택된 다른 원자를 함유하는 안정한 포화 또는 부분 불포화의 모노시클릭, 가교된 모노시클릭, 비시클릭 및 스피로 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 탄소 원자로 구성되고 질소, 산소 및(또는) 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 모노시클릭 고리 또는 8 내지 11-원 비시클릭 고리를 의미한다. "임의로 치환된"이란 용어는 본 명세서에서 "헤테로시클릴"과 관련하여 사용될 때, 헤테로시클릴기가 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노(바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는 페닐) (여기서, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 1 또는 2개의 치환가능한 고리 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 이러한 헤테로시클릴기의 예는 이속사졸릴, 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라닐, 피라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 트리아졸릴이다. 헤테로시클릴기는 탄소 원자를 통해 또는 헤테로시클릴의 임의의 헤테로원자를 통해 모구조에 부착되어 안정한 구조를 야기할 수 있다.
"헤테로원자"란 용어는 독립적으로 선택된 O, S 또는 N을 의미한다. 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위해 수소 원자를 갖는 것으로 가정한다는 것을 주목해야 한다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 독립적으로 선택된 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미한다.
관능기를 "보호된"이라고 칭하는 경우에는 상기 기가 보호된 자리에서 목적하지 않은 부반응을 일어나지 않도록 하기 위한 변형된 형태임을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대해 적합한 보호기는 당업계의 기술 수준 및 표준 문헌, 예를 들어문헌 [Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)]를 참고로 하여 본 발명으로부터 인식될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "환자"란 용어는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 무기 또는 유기산과의 염의 적합한 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 말리에이트, 푸마레이트 및 포스페이트이다. 제약상 용도에 부적합하지만, 예를 들어 유리 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용할 수 있는 염도 또한 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 형태, 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태인 것으로 예상된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 활성을 갖는 라세미체 형태 및 단리된 광학 이성질체도 특히 포함한다. 라세미체 형태는 물리적인 방법, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체의 분획 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 각 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예를 들어 광학상 활성인 산을 사용하여 염 형성 후 결정화시킴으로써 얻어질 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 다양한 형태의 전구약물은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참고한다:
(a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985);and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder et al., (Academic Press, 1985)];
(b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs,"by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)];
(c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992)];
(d) 문헌 [H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988)]; 및
(e) 문헌 [N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32,692 (1984)].
일반적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
R1은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다. R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 다르게는, R2및 R3은 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할수 있다. R4는 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, CN, COR5, CO2R5또는 CONR5R6이다. R5및 R6은 각각 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. Z는 O, S 또는 NR8이다. R8은 H, CN, 술폰아미도, OR7, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. R7은 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양은 R1이 알킬이고; R2가 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R3이 H이고; R4가 알킬, 아릴알킬, CO2R5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6이 H, 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z가 O, S 및 NR8로 구성된 군으로부터 선택되고; R8이 H 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 알킬, 아릴알킬, CO2R5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
역시 또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 CO2R5또는 CONR5R6이고Z가 O인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
역시 또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고 Z가 O인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 CH3이고; R2가 아릴이고; R4가 CO2R5이고; R5가 알킬이고; Z가 O인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 CH3이고; R2가 아릴이고; R4가 CONR5R6이고; R5가 알킬이고; R6이 H이고; Z가 O인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로 제약 조성물은 고정 투여형으로 제형화된 1종 이상의 항암제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, Eg5 운동 단백질의 조절 및(또는) 아폽토시스 유발을 통해 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 1종 이상의 다른 항암제와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 상기 정의된바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, Eg5 운동 단백질 조절을 통해 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 증식성 질환은 암이다.
일반적으로, 특정한 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 지식에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예, 수화물)도 또한 본 발명의 범위내에 있다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 수화물 형태일 수 있으며, 하기 반응식에 의해 예시된 방법에 의해 수득될 수 있다.
Z가 S인 화학식 I의 화합물은 반응식 I에 따라 제조될 수 있다. 케톤 또는 알데히드 I (예, 벤즈알데히드, 여기서 R2는 페닐이고 R3은 H임)를 아세토아세트아미드 III과 축합시켜 노에벤나겔 (Knoevenagel) 생성물 IV를 이성질체의 혼합물로 수득한다. S-파라메톡시벤질 티오우레아와 반응시켜 보호된 디히드로피리미딘 티온 V를 제공한다. V의 1급 아미도기를 버제스 시약 (Burgess'reagent)인 (메톡시카르보닐술포닐)트리에틸암모늄 히드록시드 내부 염과 같은 탈수제를 사용하여 VI 중 시아노 치환체로 탈수시킨다. R4X (식 중, R4는 알킬 또는 아실이고, X는 이탈기이고, R4X는 이소시아네이트 또는 할로포르메이트임)과의 반응에 의해 N3 치환체를 도입한다. 물의 존재하에서 산으로 처리하여 보호기를 제거하고 Z가 S인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Z가 O, NH, 또는 NR8인 화학식 I의 화합물은 노에베나겔 생성물 IVDHK O-메틸 이소우레아를 반응시켜 O-메틸 디히드로피리미딘 VIII를 제공함으로써 제조된다. 버제스 시약과 같은 탈수제를 사용하여 1급 아미드를 니트릴기로 전환시킨다. R4X (식 중, R4는 알킬 또는 아실이고, X는 이탈기이거나, 또는 R4X는 이소시아네이트 또는 할로포르메이트임)과의 반응에 의해 N3 치환체를 도입한다. 물의 존재하에서 산으로 처리하여 메틸 에테르 보호기를 제거하여 Z가 O인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 별법으로는, 암모늄 아세테이트 또는 에탄올 중 시안아미드의 존재하에서 화학식 X의 화합물을 수산화암모늄으로 처리하여 Z가 NH 또는 NR8인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 또한 비그넬리 (Bignelli) 반응을 사용하여 제조될 수 있다 (문헌 [D. J. Brown in The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962,440).
화학식 I의 화합물은 반응식 III에 개략된 바와 같이 고상 지지체 상에서 제조될 수 있다. 출발 화합물 XI는로 표시되는 메리필드 (Merrifield) 수지 및 2-메톡시-4-히드록시벤즈알데히드로부터 NaBH4와 같은 환원제로 알데히드를 환원시켜 제조된, 고상 지지체 합성에 사용되는 수지-결합된 벤질 알코올을 나타낸다. THF 중 헥사클로로에탄 및 트리페닐포스핀과 같은 약품을 사용하여 벤질 알코올을벤질 클로라이드로 전환시켜 화학식 XII의 수지를 형성한다. 클로라이드를 티오우레아로 치환하여 이소티오우레아 수지 XIII를 형성한다. 얻어진 수지를 화학식 R2COR3의 케톤 또는 화학식 R2CHO의 알데히드의 존재하에서 과량의 케토아미드 유사 아세토아미드 (III, R1은 CH3임)로 처리하여 화학식 XIV의 수지-결합된 피리미딘티온을 형성한다. 염기의 존재하에서 R4X (식 중, X는 이탈기이고, R4는 알킬 또는 아실이거나, 또는 R4X는 이소시아네이트 또는 할로포르메이트임)과의 반응에 의해 N3 치환체를 도입하여 화학식 XV의 구조를 형성한다. 버제스 시약과 같은 약품을 사용하여 1급 아미드를 시아노기로 탈수시켜 화학식 XVI의 화합물을 형성할 수 있다. 다양한 조건을 사용하여 수지로부터 생성물을 절단하여 화학식 I의 화합물 (식 중, Z는 사용한 절단 방법에 의해 결정됨)을 형성할 수 있다. 수성 산의 존재하에서의 절단은 Z가 O인 화학식 I의 화합물을 형성할 것이며, 무수 산 조건하에서는 Z가 S인 화학식 I의 화합물을 형성할 것이다. 별법으로는, 구조식 XVI를 갖는 수지를 암모늄 아세테이트의 존재하에서 수산화암모늄으로 처리하면 Z가 NH인 화학식 I의 화합물을 형성할 것이지만, 시안아미드로 처리하면 Z가 NHCN인 화학식 I의 화합물을 형성할 것이다.
화학식 XVIII의 화합물은 3-아미노-3-알킬 아크릴로니트릴 XVII로부터 반응식 IV에 설명된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물을 염산과 같은 수성산과 반응시키고 트리에틸 오르토포르메이트로 처리하여 화학식 XVIII의 화합물을 제공한다. 화학식 XVIII의 화합물을 O-메틸 이소우레아와 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 XIX의 피리미딘을 제공한다. 화학식 XIX의 피리미딘을 그리냐르 시약 (Grignard reagent, R3MgBr)과 같은 유기금속 종과 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 반응시켜 R2가 H인 화학식 IX의 화합물인 화학식 XX의 피리미딘을 제공할 수 있다. 반응식 II와 유사하게, 화학식 XX의 화합물을 R4가 에톡시카르보닐이고 R2가 H인 화학식 I의 화합물인 화학식 XXII의 화합물로 전환시킬 수 있다.
별법으로, Z = O인 화학식 I의 화합물은 반응식 V에 따라 제조될 수 있다. 문헌 [E. H. Hu et al., J. Org. Chem, 1998, 63, 3454-3457]의 공정에 따라, 화학식 II의 카르보닐 화합물을 우레아, 염화동 (I), 및 보론트리플루로라이드 에테르레이트의 존재하에서 화학식 III의 아크릴아세타미트와 축합시켜 중간체 XXIII를 얻는다. 피리딘 중 트리플루오로아세트산 무수물로 탈수시켜 니트릴 XXIV를 얻는다. R4X (식 중, R4는 알킬 또는 아실이고, X는 이탈기이거나, 또는 R4X는 이소시아네이트 또는 할로포르메이트임)과의 반응에 의해 N3 치환체를 도입하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 탈양성자화는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서 수소화나트륨 또는 LDA와 같은 염기를 사용하여 수행한다..
또다른 공정에서, Z = O인 화학식 I의 화합물은 반응식 VI에 따라 제조될 수 있다. 화학식 II의 카르보닐 화합물을 우레아 및 폴리포스페이트 에스테르의 존재하에서 화학식 III의 아실아세트아미드와 축합시켜 니트릴 XXIV를 직접 수득한다. 반응식 V에 기재된 바와 같은 공정에 따라 N3 치환체를 도입한다. R4가 아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물은 또한 우선 화학식 XXV의 니트로페닐카르바메이트와 같은 반응성 중간체를 형성한 후, 이를 아민과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 모든 반응식에서, 2-아실 아세토니트릴 유도체, 즉 R1COCH2CN은 화학식 III의 화합물로 치환될 수 있다.
배경설명 부분에서 논의한 바와 같이, Eg5는 세포 주기의 유사분열 동안 방추 양극성을 촉진하는 키네신-유사 운동 단백질이다. 더욱 구체적으로는, Eg5 단백질은 유사분열 동안 유사분열 방추의 미세소관을 분류하여 묶는 역할을 한다. 따라서, Eg5는 주기의 M상 동안 방추 체크포인트를 통해 세포주기 조절에 참여한다. 어떠한 이론에 속박되려는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 Eg5 억제제로 작용한다고 믿어진다. 이는 본 발명의 화합물이 미세소관의 단극 성상 배열 (단일성상 표현형)을 유발하며, Eg5 활성이 부재할 경우 단일성상 표현형이 형성됨은 증명되어 있으므로 이론화된다. 작용의 메카니즘과 무관하게, 본 발명의 화합물이 양극성 방추의 방해, 방추 체크포인트 개시, 유사분열 중지, 세포예정사 및 종양세포 증식 억제를 야기하는 것이 입증되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 유사분열 중 세포 주기 중지를 유발하며, 이는 일시적이지 않으며 오히려 세포예정사로 진행된다. 상기 화합물은 또한 낮은 μM 범위 또는 μM 보다 하위 범위의 농도에서 시험관내 사람 세포에서 유사분열 중지 및 아폽토시스를 유발하는 높은 효능을 나타낸다. 추가로, 미세소관 작용제와는 달리, 화합물은 미세소관의 동적 불안정성을 방해하지 않는다. 본 발명은 따라서 더욱 구체적으로는 증식하는 세포의 유사분열 방추를 표적으로 하며, 이는 기존의 항암 약물의 독성과는 상이한 독성 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약물학적 특성을 가지며, 특히 화학식 I의 화합물은 유사분열 중지를 유발하고 Eg5 억제제인 것으로 믿어진다. 따라서 화학식 I의 신규 화합물은 다양한 증식성 질환 (이에 제한되지는 않지만 Eg5 운동 단백질과 관련된 질환을 포함), 예를 들어 암, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 신경변성 장애 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는 다양한 암의 치료에 유용하다:
a) 암종, 예를 들어 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암 (예, 소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 피부암 (예, 편평상피암);
b) 림프구 계통의 조혈계 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버키트 림프종;
c) 골수종 계통의 조혈계 종양, 예를 들어 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구성 백혈병;
d) 간엽 기원의 종양, 예를 들어 섬유육종 및 횡문근육종;
e) 중추 및 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아종, 신경교종 및 신경초종; 및
f) 기타 종양, 예를 들어 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종.
일반적으로 세포 증식의 조절에서 운동 단백질의 중요한 역할로 인해, 억제제는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질병 과정, 예를 들어 양성 전립선 비대증, 가족성 선종양 폴립증, 신경 섬유종, 아테롬성 경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후의 재발협착증, 비대성 반흔 형성, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 내독소 쇽, 및 진균성 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적인 세포증식억제제로 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 아폽토시스를 유발한다. 아폽토시스성 반응은 다양한 사람 질환에서 변형된다. 아폽토시스의 조절자로서 화학식 I의 화합물은 암 (이에 제한되지는 않지만 본 명세서의 상기에서 언듭된 유형들을 포함함)의 치료, 바이러스성 감염 (이에 제한되지는 않지만 허피스바이러스, 천연두바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함함)의 치료, HIV-감염된 대상에서 AIDS 발달의 예방, 자가면역 질환 (이에 제한되지는 않지만 전신성 루푸스, 홍반, 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함함), 신경변성 장애 (이에 제한되지는 않지만 알쯔하이머병, AIDS-관련된 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수 근위축증 및 소뇌 변성을 포함), 골수형성이상 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근 경색증, 졸중 및 재관류 상해과 관련된 허혈성 상해, 부정맥, 아테롬성 경화증, 독소-유발 또는 알코올 관련된 간 질환, 혈액 질환 (이에 제한되지는 않지만 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함), 근골격계의 퇴행성 질환 (이에 제한되지는 않지만 골다공증 및 관절염을 포함), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증에 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조절할 수 있다. 상기 약품들은 따라서 바이러스성 감염 (이에 제한되지는 않지만 HIV, 사람 유두종 바이러스, 허피스바이러스, 천연두바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함)의 치료에 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 암의 화학적예방에 유용하다. 화학적예방은 변이유발성 사건을 차단하거나, 또는 이미 발작을 겪은 전암성 세포의 진행을 차단하거나, 또는 종양 재발을 억제함으로써 침습성 암의 발달을 억제하는 것으로 정의된다.
화학식 I의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 다른 운동 단백질, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 Xklp2, MKLP1, CHO1, 크로모키네신, Nod, Cenp-E, MCAK, BimC 족의 구성원 및 Kar3족의 구성원에 해당하는 사람 운동 단백질도 또한 억제할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 다른 키네신 또는 키네신-유사 단백질의 억제제로도 작용할 수 있으므로, 다른 키네신 또는 키네신-유사 단백질과 관련된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 항암 치료, 예를 들어 예를 들어 방사선 요법 또는 세포증식억제제 또는 세포독성제, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 DNA 상호작용제 (예, 시스플라틴 또는 독소루비신); 토포이소메라아제 II 억제제 (예, 에토포시드); 토포이소메라아제 I 억제제 (예, CPT-11 또는 토포테칸); 튜블린 상호작용제 (예, 파실탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬제 (예, 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제 (예, 5-플루오로우라실); 및 항대사제 (예, 메톡트레세이트)와 조합하여도 (함께 또는 순차 투여) 유용할 것이다.
고정 투여형으로 제형화될 경우, 이러한 조합 생성물은 하기 기재된 투여량 범위내의 본 발명의 화합물 및 입증된 투여량 범위내의 제약상 활성제 또는 치료제를 사용한다. 조합 제형이 부적절한 경우 화학식 I의 화합물은 또한 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수도 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며; 화학식 I의 화합물은 항암제 또는 세포독성제(들) 전 또는 후에 투여될 수 있다.
분석
본 발명의 화합물의 약물학상 특성을 여러가지 약물학적 분석에 의해 확인할 수 있다. 하기에 예시된 약물학적 분석들은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염을사용하여 수행되었다. 화학식 I의 화합물은 항증식성 활성을 나타내었다. 바람직한 화합물은 약 10 μM 이하의 IC50값을 나타낸다.
세포 배양
세포주를 RPMI-1640과 10 ％ 우태아 혈청 중에 보관하였다.
72-시간 증식 분석
세포를, 사용한 세포주에 따라 3,000 내지 6,000 개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 배양물을 밤새 증식시켰다. 이어서, 세포를 3개조씩 7개 농도의 투여량-반응 곡선을 이용해 처리하였다. DMSO의 최대 농도는 절대 0.5 ％를 초과하지 않도록 하였다. 세포를 화합물에 72 시간 동안 노출시켰다. 증식을 프로메가 (Promega)로부터의 XTT 또는 MTS를 사용하여 측정하였다. 이 분석에 사용한 난소, 유방, 전립선, 폐, 백혈병, 및 결장의 사람 암 세포주는 이에 제한되지는 않지만 예를 들어 A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, PC3, LX-1, K562, HT-29, WiDr, HCT-15 및 HCT116을 포함하였다. 화학식 I의 화합물은 72-시간 세포 증식 분석에서 활성을 나타내어 상기 나열된 하나 이상의 세포주에서 세포 증식을 억제하였으며, 약 10 μM 이하의 IC50을 나타내었다.
클론원성 성장 분석
표준 클론원성 분석을 사용하여 A2780 난소 암종 세포에 대한 콜로니 성장 억제를 측정하였다. 간단히 말해서, 6-웰 조직 배양 플레이트 (Falcon, Franklin Lakes, NJ)에 웰당 200개의 세포를 시딩하고 18 시간 동안 부착되도록 하였다. 분석 매질은 RPMI-1640과 10 ％ 우태아 혈청으로 구성되었다. 이어서, 세포를 2개조씩 6개 농도의 투여량-반응 곡선을 이용해 처리하였다. DMSO의 최대 농도는 절대 0.25 ％를 초과하지 않도록 하였다. 세포를 화합물에 4, 8 또는 24 시간 동안 노출시켰다. 이어서, 화합물을 제거하고 세포를 2 부피의 PBS로 세척하였다. 이어서 정상 성장 매질로 대체하였다. 콜로니에 신선한 매질을 매 3일마다 공급하였다. 옵티맥스 이미징 스테이션 (Optimax imaging station)을 사용하여 10 내지 14일 째에 콜로니 개수를 기록하였다. 콜로니 형성을 50 ％ 또는 90 ％ 억제하는데 필요한 화합물 농도 (각각, IC50또는 IC90)를 비선형 회귀 분석에 의해 측정하였다. 변동 계수 (SD/평균, n=3)은 30 ％이었다. 세포를 24 시간 동안 노출시키는 경우, 화학식 I의 화합물은 클론원성 분석에서 활성을 나타내었다.
조합 연구-클론원성 성장 분석
다른 항종양제와 조합된 화학식 I의 Eg5 억제제의 용도를 시험하기 위해, 화합물 처리를 제외하고는 표준 콜로니 성장 분석과 본질적으로 동일하게 조합 연구를 수행하였다. 조합 연구에서는, 화학식 I의 화합물 및 또다른 항종양제 둘 다로 세포를 처리하였다. 상기 화합물들을 동시에 또는 순차적으로 투여하였으며, 투여 순서 및 치료 기간 (1 내지 24 시간) 둘 다를 변화시켰다. 이소볼로그램 (isobologram) 분석 및 가산분의 포락선을 토대로, 조합 치료의 생존율과 단일 약물 치료의 생존율을 비교하는 다중선을 사용하여, 데이타를 평가하였다.
세포 주기 분석
화학식 I의 화합물로 처리한 세포의 세포 주기 프로파일을 유동 세포계측법에 의해 모니터링하였다. 간단히 말하면, 표준 6-웰 배양 플레이트에 웰당 2 x 105의 밀도로 A2780 난소 암종 세포를 시딩하고, 17 시간 동안 증식되도록 하였다. 이어서, 세포를 다양한 농도의 화학식 I의 화합물에 2 내지 24 시간 동안 노출시켰다. 노출 후, 세포 집단을 수확하고, 프로피디움 요오다이드로 착색하여 DNA 함량을 측정하고, 또한 적절한 면역학적 시약, 예를 들어 항-포스포-테레오닌프롤린 (anti-phospho-ThreonineProline), 항-M 상 포스포프로테인 2 (anti-M Phase Phospoprotein 2 (MMP2)), 및 항-p85 PARP으로 착색하여 유사분열 및 아폽토시스의 단백질 바이오머커를 측정하였다. 화학식 I의 화합물은 세포 주기 프로파일 분석에서 활성을 나타내어, 세포 집단의 유사분열 및 아폽토시스 분율이 유의하게 증가시켰다.
면역세포화학 분석
A2780 난소 암종 세포 또는 PTK2 캥거루 쥐 신장 상피 세포를 4-챔버 유리 슬라이드 중에서 웰당 200 내지 2000 개의 세포 밀도로 플레이팅하고 밤새 부착시켰다. 이어서, 세포를 화학식 I의 화합물로 100 μM 내지 50 μM의 농도에서 4 내지 30 시간 동안 처리하고, 고정시키고, 후속 착색을 위해 침투시켰다. 착색 시약은 예를 들어 프로피디움 요오다이드, DAPI, 로다민 팔로이딘, 항-α 튜블린, 항-β 튜블린, 항-γ 튜블린, 및 적절한 형광-태그된 2차 항체를 포함한다. 세포를 형광 및 공초점 형광 현미경에 의해 상을 비추었다. 화학식 I의 화합물은 양극성방추 형성을 억제하였으며 단일성상 배열 미소구를 유발하였다.
본 발명의 또다른 주제는 또한 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는, 암, 염증 및 관절염의 제어를 포함하여 상기 기재된 바와 같이 사용하기 위한 제약, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 상기 기재된 바와 같은 증식성 질환, 예를 들어 암, 염증 및(또는) 관절염에 대해 활성을 갖는 제약의 제조에서의 용도도 포함한다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법 및 공정을 설명하고 있으며, 제한이 아닌 설명을 위한 것이다. 첨부된 청구항에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 주제 및 범위내에 속하는 다른 실시태양이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 1
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-티옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
A. 단계 1
30 ml의 톨루엔 중 6.42 g의 아세토아세트아미드, 8.0 g의 3-니트로벤즈알데히드, 0.61 ml의 아세트산, 및 0.21 ml의 피페리딘의 혼합물을 환류로 가열하였다. 딘 스타크 트랩 (Dean Stark trap)을 사용하여, 생성된 물을 공비시켰다. 2 시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 많은 양의 고체가 생성되었고, 이를 300 ml의 EtOAc 및 25 ml의 MeOH 용액으로 처리한 후, 고체를 여과하고 15 ml의EtOAc로 2회 헹구어 3.1 g의 목적 생성물을 25 ％ 수율로 얻었다.
B. 단계 2
3.6 ml의 DMF 중 200 mg의 실시예 1, 단계 1의 화합물, 198 mg의 2-(4-메톡시벤질)-2-티오수도우레아 HCl 염, 84 mg의 아세트산 나트륨의 혼합물을 85 ℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 (YMC S5 ODS 20 X 100 mm) 컬럼을 사용한 예비 HPLC에 의해 정제하여, 목적 분획물을 농축건조시켰다. 포화 NaHCO3(50 ml)를 첨가하고 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 EtOAc 추출물을 30 ml의 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 126.1 mg의 목적 생성물을 36 ％ 수율로 얻었다.
C. 단계 3
7.0 ml의 무수 THF 중 실시예 1, 단계 2 (86.5 mg)의 화합물 및 버제스 시약 (150 mg)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시킨 후, YMC S5 (ODS 20 X 100 mm) 컬럼을 사용한 예비 HPLC에 의해 정제시켜 80.8 mg의 목적 생성물을 87 ％ 수율로 얻었다.
D. 단계 4
0.6 ml의 CH2Cl2중 실시예 1, 단계 3의 화합물 (60 mg) 및 피리딘 (0.1 ml)의 용액에 17 ㎕의 에틸클로로포르메이트를 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반한 후, 22 ㎕의 에틸클로로포르메이트를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 0.3 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 더교반하고, 진공하에서 농축시키고, DMF, MeOH 및 소량의 CH2Cl2로 희석하고, (YMC S5 ODS 20 X 100 mm) 컬럼을 사용한 예비 HPLC에 의해 정제하여 22.5 mg의 생성물을 42.7 ％ 수율로 얻었다. MS (M-H)+= 345. HPLC RT = 2.85 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2 ％ 인산을 함유하는 10-90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 2
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
A. 단계 1
10.92 g의 NaHCO3을 DMF (100 ml) 중 7.83 g의 실시예 1, 단계 1의 화합물, 및 7.48 g의 황산수소 o-메틸이소우레아의 용액에 용액에 조금씩 첨가하였고, 기체가 발생하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 65 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 800 ml의 EtOAc로 희석하고, 물 (2 x 100 ml) 및 염수 (1 x 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc-CH2Cl2-헥산 중 분쇄하여 5.48 g의 목적 생성물을 고체 (56 ％)로 얻었다.
B. 단계 2
CH2Cl2(5 ml) 및 THF (10 ml) 중 실시예 2, 단계 1의 화합물 (209 mg) 및 버제스 시약 (274.5 mg)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 150 ml의 EtOAc로 희석한 후, 포화 NaHCO3(2 x 30 ml) 및 염수 (1 x 30 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 136 mg (69.4 ％)의 목적 생성물을 얻었다.
C. 단계 3
1.23 ml의 피리딘을 CH2Cl2(30 ml) 중 2.075 g의 실시예 2, 단계 2의 화합물의 용액에 아르곤하 0 ℃에서 첨가한 후, 0.87 ml의 에틸 클로로포르메이트를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(50 ml) 및 염수 (50 ml)의 혼합물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.57 g (98 ％)의 목적 생성물을 얻었다.
D. 단계 4
2.5 ml의 TFA를 CH3CN (25 ml) 및 H2O (2.5 ml) 중 1.44 g의 실시예 2, 단계 3의 화합물의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 다량의 백색 고체가 생성되었다. 고체를 여과하고, CH3CN (3 x 20 ml) 및 헥산 (2 x 20 ml)으로 헹구고, 공기 중 건조시켜 860 mg (62.2 ％)의 목적 생성물을 얻었다. 여액을 진공하에서 농축시키고, 고체를 CH3CN 중 재결정시켜 320 mg (23.2 ％)의 생성물을 더얻었다. MS (M-H)+= 329. HPLC RT = 2.53 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 0.2 ％ 인산을 함유하는 10-90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 3
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 아미드.
A. 단계 1
디클로로에탄 (40 mL) 중 실시예 2, 단계 2의 화합물 (100 mg; 0.37 mmol) 및 피리딘 (0.74 mmol; 18 ㎕)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (81 mg; 0.40 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켜 백색 발포체를 얻었다. 크로마토그래피 (SiO2: 20 ％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 화합물을 무색 발포체 (99 mg; 62 ％)로 얻었다.
B. 단계 2
THF (0.1 mL) 중 실시예 3, 단계 1의 화합물 (12 mg; 27 umol)의 용액에 THF 용액 (15 ㎕; 30 mmol) 중 2M 에틸아민을 실온에서 한번에 첨가하고, 얻어진 황색 용액을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (1.8 mL)로 희석하여 흡입 여과에 의해 황색 고체를 모으고, 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색고체 (20 mg; 22 ％)로 얻었다.
상기 실시예 2의 방법과는 달리, 이 경우에는 단리 및 정제하는 동안 2-메톡시기를 가수분해시켜 TFA 처리가 필요하지 않은 디히드로피리미딘온 고리를 제공하였다 (실시예 2, 단계 4).
실시예 4
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(1-옥소부틸)-(2H)-피리미딘
A. 단계 1
23.7 ㎕의 염화부티릴을 0.6 ml의 무수 CH2Cl2중 52 mg의 실시예 2, 단계 2의 화합물 및 0.15 ml의 피리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 24 ㎕의 염화부티릴을 첨가하고, 반응을 1.5 시간 동안 교반하고, YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) 컬럼을 사용한 예비 HPLC에 의해 정제하여 30 mg의 목적 생성물을 얻었다.
B. 단계 2
1.2 ml CH3CN 중 30 mg의 실시예 4, 단계 1의 화합물, 0.2 ml의 H2O 및 0.2 ml의 TFA의 용액을 1.5 시간 동안 교반하고, 0.1 ml의 TFA를 더 첨가하고, 2.5 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) 컬럼을 사용한 예비 HPLC에 의해 정제하여 11.8 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M-H)+= 327. HPLC RT = 3.06 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에걸쳐 0.2 ％ 인산을 함유하는 10-90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 5
에난티오 5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르 (에난티오머 A)
53 mg의 실시예 2, 단계 4의 화합물을 순수한 EtOH에 용해하고, 키랄셀 (Chiralcel) OD-H S5 (4.6 x 250 mm) 컬럼을 사용하여 예비 키랄 분리를 수행하여, 20 mg의 에난티오머 A 및 27 mg의 에난티오머 B를 얻었다. MS (M-H)+= 329. HPLC-키랄 RT = 10.44 분 (키랄셀 OD-H, S5, 컬럼 4.6 x 250 mm, 10 ％ MeOH/10 ％ EtOH/헵탄, 1.0 ml/분, 220 nm에서 모니터링, 94.7 ％ ee).
실시예 6
에난티오 5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르 (에난티오머 B)
MS (M-H)+= 329. HPLC-키랄 RT = 12.92 분 (키랄셀 OD-H, S5, 컬럼 4.6 x 250 mm, 10 ％ MeOH/10 ％ EtOH/헵탄, 1.0 ml/분, 220 nm에서 모니터링, 99.64％ ee).
실시예 7
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-아미노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
에탄올 중 12 mg의 실시예 1, 단계 4의 화합물의 용액을 100 mg의 염화주석(II)으로 처리하고, 아르곤하에서 90 분 동안 환류로 가열하고, 반응을 냉각시키고, 포화 NaHCO3용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 H20로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 상기를 헥산 및 에테르로 분쇄하여 8 mg의 조생성물을 얻었고, 이를 예비 HPLC에 의해 더 정제하여 3 mg의 목적 생성물을 TFA 염으로 얻었다. MS (M+H)+= 301. HPLC RT = 1.685 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 8
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-(N,N-디메틸)아미노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
CH3CN (1 ml) 중 12 mg의 실시예 7의 화합물의 용액에 파라포름알데히드 (40 mg), 나트륨 시아노보로히드리드 (30 mg)에 이어 2 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 3.2 mg의 목적 생성물을 TFA 염으로 얻었다. MS (M+H)+= 329. HPLC RT = 1.76 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
단계 1에서 적절한 벤즈알데히드로 치환된 실시예 2의 방법을 사용하여 실시예 9 내지 15를 제조하였다.
실시예 9
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
2.84 분에서 HPLC-HI 100 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M+H]+= 354.
실시예 10
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
3.2 분에서 HPLC-HI 100 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M-H]-= 352.
실시예 11
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
2.42 분에서 HPLC-HI 100 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M+H]+= 316.
실시예 12
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3,5-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
3.26 분에서 HPLC-HI 87 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M-H]-= 352.
실시예 13
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
3.197 분에서 HPLC-HI 100 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M-H]-= 352.
실시예 14
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-시아노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
2.32 분에서 HPLC-HI 93 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M+H]+= 311.
실시예 15
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
2.55 분에서 HPLC-HI 100 ％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
MS: [M+H]+= 316.
실시예 16
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-메틸페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
A. 단계 1
Et2O (500 ml) 중 3-아미노크로토노니트릴 (41 g, 0.5 mol)의 탁한 용액을 15 ％ HCl 용액 (115 ml)에 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 수용액을 분리하고, Et2O(2 x 125 ml)로 추출하고, 합한 유기상들을 Na2SO4로 건조시켰다. 첨가 깔때기 및 증류 세트가 장치된 500 ml 3-목 플라스크 중에서 트리에틸 오르토포르메이트 (83 ml)를 60 내지 65 ℃ 오일욕 중 교반하였고, 상기 에테르 용액을 첨가 속도가 증류 속도와 동일하도록 적가하였다. 에테르 용액의 첨가가 1/2 정도 완료되었을 때 추가의 83 ml의 트리에틸 오르토포르메이트를 반응에 첨가한 후, 오일욕 온도를 100 ℃로 천천히 상승시키고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 증류하여 26.6 g (38 ％)의 목적 적색 고체 생성물을 150-155 ℃/2 mmHg에서 얻었다.
B. 단계 2
O-메틸이소우레아 술페이트 (9.9 g, 80 mmol), 실시예 16, 단계 1의 화합물 (7.4 g, 53 mmol) 및 에탄올 (90 ml)의 혼합물을 Et3N (11 ml, 80 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 66 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, EtOH를 농축제거하였다. EtOAc (80 ml) 및 H2O (80 ml)를 첨가하고, 수성층을 분리하고 EtOAc (2 x 80 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 얻었고, 이를 EtOAc에 용해하고 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 EtOAc/헵탄 (1/1)로 세척하여 어두운 색을 제거하고, 합한 여액을 농축하였다. 이렇게 얻어진 고체를 헵탄/EtOAc 중 재결정시켜 황색 결정 5.18 g을 65 ％ 수율로 얻었다.
C. 단계 3
에테르 중 p-톨릴마그네슘 브로마이드의 용액 (1M, 1 ml, 1 mmol)을 THF (2ml) 중 실시예 16, 단계 2의 화합물 (75 mg, 0.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아르곤하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 3 ml의 그리냐드 시약 (Grignard reasent)를 - 78 ℃에서 첨가하고, 반응을 실온으로 천천히 가온하고 2 분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (5 ml) 및 H2O (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 15 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 45.6 mg의 목적 생성물을 91 ％ 수율로 얻었다.
D. 단계 4
실시예 16, 단계 3의 화합물 (109 mg, 0.45 mmol)의 용액에 무수 CH2Cl2(5 ml) 중 피리딘 (0.2 ml, 2.5 mmol)에 이어 에틸 클로로포르메이트 (0.1 ml, 1.05 mmol)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 100 mg의 목적 생성물을 무색 오일로 얻었다 (71 ％).
E. 단계 5
실시예 15, 단계 4의 화합물 (100 mg, 0.32 mmol), H2O (0.7 ml), CH3CN (0.5 ml) 및 TFA (7 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 CH3CN을 제거하고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만들고, 백색 고체 침전물을 여과하고, H20로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 (64mg)을 얻었다. 조생성물을 건조시키고 EtOH/H20로부터 재결정시켜 추가의 20 mg의 목적 생성물을 백색 고체로 얻었다. MS (M+H)+= 300. HPLC RT = 3.40 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2 ％의 인산을 함유하는 10-90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 17
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-시클로헥실-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
THF (1.2 ml) 중 실시예 16, 단계 2의 화합물 (30 mg, 0.2 mmol)의 용액에 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2 M, 1.0 ml, 2 mmol)를 44 ℃에서 아르곤하에서 첨가하고, 반응을 실온으로 천천히 가온시키고, 10 분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 수회 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2(2 ml) 중 용해한 후, 피리딘 (80 ㎕, 0.9 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (50 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, H2O (25 ㎕) 및 EtOAc를 첨가한 후 10 분 더 교반하고, 혼합물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 CH3CN (2 ml)에 용해하고, H2O (0.3 ml) 및 TFA (0.2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3용액 및 EtOAc를 첨가하고,수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 35 mg의 목적 생성물을 황색 발포체로 얻었다 (60 ％). MS (M+H)+= 392. HPLC RT = 3.60 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2 ％의 인산을 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 18
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-페닐-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
무수 THF (2 ml) 중 실시예 16, 단계 2의 화합물 (55 mg, 0.37 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 2 M, 2 ml, 4 mmol)를 - 78 ℃에서 아르곤하에서 적가하였다. 첨가 후, 반응을 천천히 실온으로 가온시키고, 출발 물질이 사라질 때까지 약 10 분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 및 H20를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체 중간체를 얻었다. 고체를 CH2Cl2(5 ml)에 용해하고, 피리딘 (0.15 ml, 1.8 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.1 ml, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 50 ㎕의 H2O로 켄칭하고, 5 ml의 EtOAc로 희석하고, 얻어진 혼합물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하여 중간체를 오일로 얻었다. 상기 오일을 CH3CN (5 ml)에 용해하고, H2O (0.5 ml) 및 TFA (0.4 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 포화 NaHCO3용액을 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 침전물을 여과하고 공기 건조시켰다. EtOAc/헵탄 중 재결정시켜 70 mg의 고체 생성물을 66 ％ 수율로 얻었다. MS (M+H)+= 286. HPLC RT = 1.28 분. (페놈-프라임 (Phenom-Prime) S5 C18 4.6 x 30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1 ％ TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 5 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
적절한 아릴마그네슘 할라이드로 치환된 실시예 18의 방법을 사용하여 실시예 19 내지 24를 제조하였다.
실시예 19
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(2-메틸페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
MS (M+H)+= 300. HPLC RT = 1.41 분. (페놈-프라임 S5 C18 4.6 x 30 mm, 2분에 걸쳐 0.1 ％의 TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 5 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 20
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
MS (M+H)+= 320. HPLC RT = 1.43 분. (페놈-프라임 S5 C18 4.6 x 30 mm, 2분에 걸쳐 0.1 ％ TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 5 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 21
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
MS (M+H)+= 304. HPLC RT = 1.29 분. (페놈-프라임 S5 C18 4.6 x 30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1 ％ TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 5 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 22
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
MS (M+H)+= 320. HPLC RT = 1.44 분. (페놈-프라임 S5 C18 4.6 x 30 mm, 2 분에 걸쳐 0.1 ％ TFA를 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 5 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 23
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
MS (M+H)+= 304. HPLC RT = 3.21 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2 ％ 인산을 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 24
5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르
MS (M+H)+= 304. HPLC RT = 3.05 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50 mm, 4 분에 걸쳐 0.2 ％ 인산을 함유하는 10 - 90 ％ 수성 메탄올, 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 25
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
A. 단계 1
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 아미드.
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.42 g, 10.0 mmol), 아세토아세트아미드 (1.01 g, 10.0 mmol), 우레아 (0.90 g, 15.0 mmol), 염화구리 (0.1 g, 1.0 mmol), 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.09 mL), AcOH (0.04 mL), 및 THF (20 mL)의 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, THF로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (1.33 g, 36 ％)로 얻었다.
B. 단계 2
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘5-카르보니트릴.
0 ℃에서 단계 1로부터의 화합물 (1.10 g, 3.0 mmol) 및 피리딘 (12 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.3 mL, 9.0 mmol)을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 투명한 갈색 용액이 되었고, 이를 18 시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 얻어진 회백색 침전물을 진공 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (1.06 g, 100 ％)로 얻었다.
C. 단계 3
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르.
- 78 ℃로 냉각된 THF (2 mL) 중 단계 2로부터의 화합물 (60.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 LDA (0.15 mL, 0.30 mmol, 헥산 중 2.0 M)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 - 78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 15 분 동안 - 25 ℃로 가온시키고, -78 ℃로 재냉각시킨고, 에틸 클로로포르메이트 (20 ㎕, 0.20 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 점차적으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (메탄올/물)에 의해 정제하고, 생성 분획물을 합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (28.4 mg, 40 ％)로 얻었다.
실시예 26
6-부틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
A. 단계 1
4-헥실-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴.
아르곤하 THF (15 mL) 중 우레아 (1.17 g, 19.4 mmol), 발레르알데히드 (1.38 ml, 12.9 mmol) 및 아세토아세트아미드 (1.31 g, 12.9 mmol)의 용액을 함유하는 밀봉된 튜브에 폴리포스페이트 에스테르 (1.15 g, 3.89 mmol, 0.30 eq)를 첨가하고, 75 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 폴리포스페이트 에스테르 (8.80 g, 29.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음위에 부었다. 수용액을 1N NaOH로 중화시키고 클로로포름 (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.940 g, 97 ％)을 얻었다: HRMS 192.1143 (M-H)-. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B. 단계 2
6-부틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르.
LDA (0.585 mL, 1.17 mmol, 헥산 중 2.0 M)를 - 78 ℃에서 THF (5 mL) 중 단계 1로부터의 화합물 (0.150 g, 0.777 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 - 78 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 에틸 클로로포르메이트 (0.111 mL, 1.17 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (35 ml)으로 켄칭하고, 용액을 클로로포름 (3 X 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (2/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)에하여 표제 화합물 (0.110 g, 53 ％)을 고체로 얻었다.
실시예 27
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 메틸아미드
A. 단계 1
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르.
- 78 ℃에서 THF (15 mL) 중 6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (0.43 g, 1.7 mmol, 실시예 26, 단계 1에 기재된 방법에 의해 77 ％ 수율로 제조됨)의 현탁액에 LDA (1.25 mL, 2.5 mmol, 헥산 중 2.0 M)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 - 78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, - 25 ℃로 15 분 동안 가온시키고, - 78 ℃로 재냉각시키고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.50 g, 2.5 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 - 78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 점차적으로 가온시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 50 ％에서 70 ％의 에틸 아세테이트-헥산을 용출액으로 사용한 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.38 g, 53 ％)로 얻었다.
B. 단계 2
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 메틸아미드.
THF (1 mL) 중 단계 1로부터의 화합물 (12.5 mg, 0.03 mmol)의 용액에 메틸아민 (4.1 ㎕, 0.033 mmol, EtOH 중 8 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC (메탄올/물)에 의해 정제하였다. 생성 분획물을 합하고, 진공하에서 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 무색 고체 (8.2 mg, 87 ％)로 얻었다.
실시예 28
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-페닐-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드.
아르곤하 실온에서 4 ml의 테트라히드로푸란 중 6-메틸-2-옥소-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 0.47 mmole, 실시예 26, 단계 1에 기재된 공정에 의해 65 ％ 수율로 얻어짐)의 용액에 오일-무함유 수소화나트륨 (17 mg, 0.70 mmole)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 에틸 이소시아네이트 (50 mg, 0.70 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 건조된 (무수 황산마그네슘) 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산 (3:2)로 용출시킨 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여, 100 mg (75 ％)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 29
5-시아노-6-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르
3,5-디클로로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 표제 화합물을 3 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 30
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정을 변형하여, 표제 화합물을 3 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 31
5-시아노-6-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3,5-디클로로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정을 변형하여, 표제 화합물을 5 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 32
3-부티릴-4- (3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
3,5-디클로로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 표제 화합물을 7 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 33
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 표제 화합물을 8 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 34
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르보티오산 S-에틸 에스테르
3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정을 변형하여, 표제 화합물을 3 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 35
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정을 변형하여, 표제 화합물을 15 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 36
4-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
3,5-디클로로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 표제 화합물을 5 ％ 전체 수율로 얻었다.
실시예 37
5-시아노-6-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 중간체 IX를 얻었다. 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 28 ％ 수율로 얻었다.
실시예 38
5-시아노-6-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 마지막 두 단계에서 표제 화합물을 36 ％ 수율로 얻었다.
실시예 39
4-(3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-(피페리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 중간체 IX를 얻었다. 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 30 ％ 수율로 얻었다.
실시예 40
4-(3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 2에 기재된 공정에 따라, 중간체 IX를 얻었다. 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 18 ％ 수율로 얻었다.
실시예 41
5-시아노-4-메틸-6-나프탈렌-1-일-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
나프탈렌-1-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 44 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 22 ％ 수율로 얻었다.
실시예 42
5-시아노-4-메틸-6-나프탈렌-1-일-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
나프탈렌-1-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 44 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 67 ％ 수율로 얻었다.
실시예 43
6-(3-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
3-브로모벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 25 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 80 ％ 수율로 얻었다.
실시예 44
6-(3-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-브로모벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 25 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 88 ％ 수율로 얻었다.
실시예 45
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 43 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 30 ％ 수율로 얻었다.
실시예 46
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 43 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 26 ％ 수율로 얻었다.
실시예 47
5-시아노-6-(3-메톡시카르보닐페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
메틸 3-포르밀벤조에이트를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 30 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 50 ％ 수율로 얻었다.
실시예 48
3-(5-시아노-3-에틸카바모일-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일)벤조산 메틸 에스테르
메틸 3-포르밀벤조에이트를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 30 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 40 ％ 수율로 얻었다.
실시예 49
BMS-511181 6-부틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
1-부테르알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 97 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 55 ％ 수율로 얻었다.
실시예 50
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 100 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 50 ％ 수율로 얻었다.
실시예 51
6-(2,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 25 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 38 ％ 수율로 얻었다.
실시예 52
6-(2,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 25 ％ 수율로 얻고 표제 화합물을 55 ％ 수율로 얻었다.
실시예 53
5-시아노-6-(3-에틸카바모일페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
실시예 48의 생성물에서 출발하여, 에스테르 가수분해 (수성 메탄올 중 수산화리튬) 및 얻어진 카르복실산과 에틸아민과의 커플링 (아세토니트릴 중 수용성 카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸)에 의해 표제 화합물을 57 ％ 수율로 얻었다.
실시예 54
5-시아노-6-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 62 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 51 ％ 수율로 얻었다.
실시예 55
5-시아노-6-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 62 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 30 ％ 수율로 얻었다.
실시예 56
5-시아노-6-(2,2-디메틸프로필)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2,2-디메틸프로피온알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 57 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 54 ％ 수율로 얻었다.
실시예 57
5-시아노-6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
시클로프로판카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체XXIV를 83 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 36 ％ 수율로 얻었다.
실시예 58
5-시아노-6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
시클로프로판카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 83 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 15 ％ 수율로 얻었다.
실시예 59
5-시아노-6-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 41 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 75 ％ 수율로 얻었다.
실시예 60
5-시아노-6-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 41 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 38 ％ 수율로 얻었다.
실시예 61
5-시아노-6-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
시클로프로판카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 76 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 23 ％ 수율로 얻었다.
실시예 62
5-시아노-4-메틸-6-나프탈렌-2-일-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
나프탈렌-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체XXIV를 64 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 39 ％ 수율로 얻었다.
실시예 63
5-시아노-6-[3-(2-히드록시에틸카바모일)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
실시예 48의 생성물에서 출발하여, 에스테르 가수분해 (수성 메탄올 중 수산화리튬) 및 얻어진 카르복실산과 2-아미노에탄올의 커플링 (아세토니트릴 중 수용성 카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸)에 의해 표제 화합물을 60 ％ 수율로 얻었다.
실시예 64
5-시아노-6-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-메톡시벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를17 ％ 얻었고 표제 화합물을 28 ％ 수율로 얻었다.
실시예 65
5-시아노-6-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2-메톡시벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 17 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27의 공정을 사용하여 표제 화합물을 8 ％ 수율로 얻었다.
실시예 66
6-(2-알릴옥시페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-알릴옥시벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 33 ％ 얻었고 표제 화합물을 43 ％ 수율로 얻었다.
실시예 67
6-(2-알릴옥시페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2-알릴옥시벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 33 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27의 공정에 따라 표제 화합물을 23 ％ 수율로 얻었다.
실시예 68
6-(2-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 50 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 31 ％ 수율로 얻었다.
실시예 69
6-(2-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2-브로모벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 50 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 46 ％ 수율로 얻었다.
실시예 70
5-시아노-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-메톡시벤즈알데히드를 사용하고 실시예 25의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 66 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 62 ％ 수율로 얻었다.
실시예 71
6-(2-벤질옥시페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-벤질옥시벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 47 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 54 ％ 수율로 얻었다.
실시예 72
6-벤질옥시메틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
2-벤질옥시아세트알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 45 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 30 ％ 수율로 얻었다.
실시예 73
6-벤질옥시메틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-벤질옥시아세트알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 45 ％ 얻었고 표제 화합물을 80 ％ 수율로 얻었다.
실시예 74
6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 99 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 69 ％ 수율로 얻었다.
실시예 75
6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필아미드
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 99 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 54 ％ 수율로 얻었다.
실시예 76
6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 71 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 70 ％ 수율로 얻었다.
실시예 77
6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필아미드
5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 71 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 70 ％ 수율로 얻었다.
실시예 78
5-시아노-6-(3,5-디브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3,5-디브로모벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 46 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 83 ％ 수율로 얻었다.
실시예 79
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 53 ％ 수율로 얻었다.
실시예 80
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-페네틸옥시메틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-페네틸옥시아세트알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 38 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 18 ％ 수율로 얻었다.
실시예 81
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-페네틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-페닐프로피온알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 58 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 42 ％ 수율로 얻었다.
실시예 82
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
티오펜-3-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 50 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 30 ％ 수율로 얻었다.
실시예 83
5-시아노-4-메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
5-메틸이속사졸-3-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 27 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 67 ％ 수율로 얻었다.
실시예 84
5-시아노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
3,5-디메틸이속사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 74 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 47 ％ 수율로 얻었다.
실시예 85
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 41 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 58 ％ 수율로 얻었다.
실시예 86
5-시아노-4-메틸-6-(3-메틸티오펜-2-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
3-메틸티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 33 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 17 ％ 수율로 얻었다.
MS (ESI) 303 (M-H)-. HRMS (ESI) 303.0927 (M-H)-.
실시예 87
5-시아노-4-메틸-6-(3-메틸티오펜-2-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
3-메틸티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 33 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 14 ％ 수율로 얻었다.
실시예 88
5-시아노-4-메틸-6-(2-메틸티아졸-4-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-메틸티아졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 26 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 16 ％ 수율로 얻었다.
실시예 89
6-(4-브로모티오펜-2-일)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
4-브로모티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라,중간체 XXIV를 68 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 49 ％ 수율로 얻었다.
실시예 90
6-(4-브로모티오펜-2-일)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
4-브로모티아졸-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 68 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 45 ％ 수율로 얻었다.
실시예 91
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 17 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 31 ％ 수율로 얻었다.
실시예 92
6-[5-(4-클로로페닐)-옥사졸-4-일]-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
5-(4-클로로페닐)옥사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 22 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 16 ％ 수율로 얻었다.
실시예 93
6-(2-브로모티아졸-5-일)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
2-브로모티아졸-5-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 44 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 41 ％ 수율로 얻었다.
실시예 94
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-페닐티오펜-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
4-브로모티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 68 ％ 수율로 얻었다. 4-브로모티에닐 중간체를 스즈끼 반응에 의해 4-페닐티에닐 중간체로 91 ％ 수율로 전환시켰다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 33 ％ 수율로 얻었다.
실시예 95
6-[5-(4-클로로페닐)-푸란-2-일]-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 16 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 43 ％ 수율로 얻었다.
실시예 96
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
4-트리플루오로메틸티아졸-5-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 63 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 52 ％ 수율로 얻었다.
실시예 97
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
4-트리플루오로메틸티아졸-5-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 63 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 59 ％ 수율로 얻었다.
실시예 98
5-시아노-6-[5-(4-메탄술포닐페닐)-옥사졸-4-일]-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-(4-메탄술포닐페닐)옥사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 22 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라표제 화합물을 63 ％ 수율로 얻었다.
실시예 99
6-[5-(4-클로로페닐)-옥사졸-4-일]-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-(4-클로로페닐)옥사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 40 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 58 ％ 수율로 얻었다.
실시예 100
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 31 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 52 ％ 수율로 얻었다.
실시예 101
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(5-페닐옥사졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
실시예 99의 생성물의 촉매작용 환원 (10 ％ Pd/C, 환류 아세토니트릴 중 암모늄 포르메이트)에 의해 표제 화합물을 45 ％ 수율로 얻었다.
실시예 102
5-시아노-4-메틸-6-[5-(4-니트로페닐)-옥사졸-4-일]-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-(4-니트로페닐)옥사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 36 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제화합물을 70 ％ 수율로 얻었다.
실시예 103
5-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-에틸카바모일-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일)-푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르
3-에톡시카르보닐-5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 59 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 42 ％ 수율로 얻었다.
실시예 104
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(5-피리딘-3-일옥사졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
5-(3-피리디닐)옥사졸-4-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 다라, 중간체 XXIV를 62 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제화합물을 41 ％ 수율로 얻었다.
실시예 105
5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-페닐티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드
4-페닐티아졸-5-카르복스알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 70 ％ 수율로 얻었다. 실시예 28에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 27 ％ 수율로 얻었다.
실시예 106
[5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었고 표제 화합물을 52 ％ 수율로 얻었다.
실시예 107
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 이소프로필아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 29 ％ 수율로 얻었다.
실시예 108
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 프로필아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 22 ％ 수율로 얻었다.
실시예 109
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 페닐아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 10 ％ 수율로 얻었다.
실시예 110
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 33 ％ 수율로 얻었다.
실시예 111
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 25 ％ 수율로 얻었다.
실시예 112
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 19 ％ 수율로 얻었다.
실시예 113
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 23 ％ 수율로 얻었다.
실시예 114
3-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 113의 생성물로부터 제조하여 (환류 테트라히드로푸란 중 버제스 시약) 71 ％ 수율로 얻었다.
실시예 115
5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 알릴아미드
3-니트로벤즈알데히드를 사용하고 실시예 26의 공정에 따라, 중간체 XXIV를 92 ％ 수율로 얻었다. 실시예 27에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 36 ％ 수율로 얻었다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 에난티오머, 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R2및 R3은 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알킬, 헤테로시클로알킬알킬, CN, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5및 R6은 각각 H, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 N-R5R6은 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    Z는 O, S 및 NR8로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8은 H, CN, 술폰아미도, OR7, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 H이고 R2가 임의로 치환된 티오펜, 옥사졸, 이속사졸 또는 푸란인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 메틸, 에틸, 할로, 할로알킬 또는 아릴로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 H이고 R2가 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 페닐이 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 니트로, 아미노 CO2R5, CONR5R6, 알케닐옥시, 아릴옥시로 치환되고, 여기서 R5및 R6은 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 페닐이 메틸, 메톡시, F, Cl, CF3, 디메틸아미노 또는 에톡시메틸로 치환된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 알킬이고; R2가 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R3이 H이고; R4가 알킬, 아릴알킬, CO2R5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되고; R5및 R6이 H, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 페닐아미노 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z가 O, S 및 NR8로 구성된 군으로부터 선택되고; R8이 H 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 알킬, 아릴알킬, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5및 CONR5R6으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 CO2R5이고; Z가 O이고; R5가 에틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4가 CONR5R6이고; Z가 O이고; R5가 H이고; R6이 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 시클로프로필, 히드록시에틸, 티오펜 또는 2-프로필렌인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4가 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, Z가 O인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이 CH3이고; R2가 아릴이고; R4가 CO2R5이고; R5가 알킬이고; Z가 O인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 CH3이고; R2가 아릴이고; R4가 CONR5R6이고; R5가 알킬이고; R6이 H이고; Z가 O인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1이 CH3이고; R2가 헤테로아릴이고; R4가 CO2R5또는 CONR5R6이고; R6이 H이고; R5가 에틸인 화합물.
  16. 5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-티옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 아미드;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-1-(1-옥소부틸)-(2H)-피리미딘;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-아미노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-아미노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-(N,N-디메틸)아미노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3,5-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-시아노페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-메틸페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-시클로헥실-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-페닐-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(2-메틸페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-클로로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    5-시아노-3,6-디히드로-4-메틸-6-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1-(2H)-피리미딘카르복실산, 1-에틸 에스테르;
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-부틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 메틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-페닐-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1 카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1카르복실산 에틸아미드;
    3-부티릴-4-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르보티오산 S-에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
    4-(3,5-디클로로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴;
    5-시아노-6-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3,5-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-(3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-(피페리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-(3,5-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-3-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴;
    5-시아노-4-메틸-6-나프탈렌-1-일-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-나프탈렌-1-일-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(3-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(3-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3-메톡시카르보닐페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    3-(5-시아노-3-에틸카바모일-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르;
    6-부틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(2,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(2,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-(3-에틸카바모일페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3-시아노-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-(2,2-디메틸프로필)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-나프탈렌-2-일-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-[3-(2-히드록시에틸카바모일)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(2-알릴옥시페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(2-알릴옥시페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(2-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(2-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(2-벤질옥시페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-벤질옥시메틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-벤질옥시메틸-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필아미드;
    6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필아미드;
    5-시아노-6-(3,5-디브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1 카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필메틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-페네틸옥시메틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-페네틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-메틸티오펜-2-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-메틸티오펜-2-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-(2-메틸티아졸-4-일)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(4-브로모티오펜-2-일)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-(4-브로모티오펜-2-일)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-[5-(4-클로로페닐)-옥사졸-4-일]-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    6-(2-브로모티아졸-5-일)-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-페닐티오펜-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-[5-(4-클로로페닐)-푸란-2-일]-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘 1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-트리플루오로메틸티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-6-[5-(4-메탄술포닐페닐)-옥사졸-4-일]-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    6-[5-(4-클로로페닐)-옥사졸-4-일]-5-시아노-4-메틸-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일]-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(5-페닐옥사졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-[5-(4-니트로페닐)-옥사졸-4-일]-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-에틸카바모일-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일)-푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(5-피리딘-3-일옥사졸-4-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    5-시아노-4-메틸-2-옥소-6-(4-페닐티아졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 에틸아미드;
    [5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 이소프로필아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 프로필아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 페닐아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 시클로프로필아미드;
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
    3-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴; 및
    5-시아노-4-메틸-6-(3-니트로페닐)-2-옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-카르복실산 알릴아미드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 고정 투여형으로 제형화된 1종 이상의 다른 항암제를 더 포함하는 제약 조성물.
  19. 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 1종 이상의 제1항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, Eg5 운동 단백질의 조절을 통해 증식성 질환을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 포유동물에게 1종 이상의 다른 항암제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
  22. 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아폽토시스를 유발함으로써 증식성 질환을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 포유동물에게 1종 이상의 다른 항암제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 증식성 질환이 암인 방법.
  25. 화학식 R2COR3의 화합물을 화학식 R1COCH2CN의 화합물 또는 화학식의 화합물과 폴리포스페이트 에스테르 및 우레아의 존재하에서 접촉시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 XXIV의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 XXIV>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R2및 R3은 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  26. 제25항에 있어서, 염기의 존재하에서 화합물 XXIV를 R4-X (식 중, R4는 알킬 또는 아실이고, X는 이탈기이거나, 또는 R4X는 이소시아네이트 또는 할로포르메이트임)와 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 더 포함하는 방법.
    <화학식 I>
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