JP2020186251A - Bet蛋白質分解誘導作用を有するアミド化合物及びその医薬としての用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるBET蛋白質の分解を誘導する作用、及びBET蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、BET蛋白質の分解誘導剤及びBET蛋白質阻害剤として有用な化合物の提供。【解決手段】一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。【選択図】なし
Description
本発明は、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるBET蛋白質の分解を誘導する作用、およびBET蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、BET蛋白質の分解誘導剤及びBET蛋白質阻害剤として有用なアミド化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
真核生物のDNAは、クロマチン構造を形成して核内に収納されている。その構成単位であるヌクレオソームは、4種類のヒストン、H2A、H2B、H3、H4の各2分子ずつで形成されるヒストン8量体にDNAが巻きついた構造をしている。ヒストンのN末端側の数十残基はヒストンテールと呼ばれ、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化といった様々な翻訳後修飾が存在している。そのヒストンコードとも呼ばれる翻訳後修飾は、DNA上の遺伝情報を「いつ」あるいは「どこで」発現するかを決めるエピジェネティックな遺伝子発現の制御を担う機構の1つとなっている。ヒストン修飾は可逆的であり、ヒストンに修飾基を書き込む修飾酵素(writer)、修飾基を外す脱修飾酵素(eraser)、および修飾されたヒストンを特異的に読み取るヒストンリーダー(reader)により機能的に制御されている。こうした制御機構が、個体発生や細胞分化に大きく貢献すると同時に、エピジェネティクスの異常がさまざまな疾病に関与していることが知られている。
ブロモドメインは、ヒストンのアセチル化リジンを認識する約110アミノ酸からなるreader蛋白質である。ブロモドメインを保有している蛋白質は、これまでに約50種類ほどが知られており、ヒストンのアセチル化リジンに結合することで各種の転写因子の足場蛋白質として機能すると共に、自身のヒストンアセチル化転移酵素活性やキナーゼ活性を介してクロマチンの再構成および転写調節を担うなど、細胞内で様々な機能を発揮している。ブロモドメイン保有蛋白質のBET(bromodomain and extraterminal)ファミリー蛋白質(本明細書及び特許請求の範囲において、BET蛋白質と表記することがある。)に含まれるBRD2、BRD3、BRD4およびBRDTは、ファミリー内で保存度の高いN末端側の2つのブロモドメインとC末端側のExtra C-Terminalドメインを保有しており、それぞれのBET蛋白質は独自にも、協同的にも機能していることが知られている(非特許文献1)。
BETファミリー蛋白質の中でもBRD4は、がん原遺伝子であるc-MYCの発現を制御していること(非特許文献2)、また、様々ながん腫、例えば、胃がん(非特許文献3)、卵巣がん(非特許文献4)、肺がん(非特許文献5)、肝臓がん(非特許文献6)、尿路上皮がん(非特許文献7)、精巣腫瘍(非特許文献8)、皮膚がん(非特許文献9)、前立腺がん(非特許文献10)、乳がん(非特許文献11)、大腸がん(非特許文献12)および白血病(非特許文献13)で予後との相関が報告されていることから、がん治療における創薬の標的として期待されている。
これまでに、BRD4を標的とした抗がん剤として、BRD4のヒストンへの結合を阻害するBRD4阻害剤が臨床開発されている(非特許文献14)。しかし、BRD4阻害剤は、BRD4の蓄積を引き起こすために十分な効果を示さないこと(非特許文献15)、また、BRD4の発現を安定化させる蛋白質やBRD4を介した転写活性をブロモドメイン非依存的に向上させる蛋白質の発現により耐性が獲得されることから(非特許文献16、17)、新たな手段によるBRD4を標的とした抗がん剤の開発が求められている。
近年、ユビキチンリガーゼ活性を持つE3 [Von Hippel-Lindau (VHL)、Cereblon (CRBN)、Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1 (cIAP1)]のリガンドと標的蛋白質の阻害剤を連結させた化合物を用いて、細胞内でE3と標的蛋白質の人工複合体を形成させ、細胞内の蛋白質分解機構であるユビキチン−プロテアソーム系を利用することで標的蛋白質の分解を誘導する技術(ケミカルノックダウン)が新たな創薬技術として注目されている(非特許文献18)。これまでに、本技術を利用したBRD4蛋白質分解誘導剤として、ARV-771やARV-825などが報告されている(非特許文献15、19)。
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本発明は、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるBET蛋白質の分解を誘導する作用、およびBET蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、BET蛋白質の分解誘導剤及びBET蛋白質阻害剤として有用な化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるBET蛋白質の分解を誘導する作用、およびBET蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用を有する化合物を見出し、抗がん剤、BET蛋白質の分解誘導剤及びBET蛋白質阻害剤を提供し得ることを見出して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
[1]下記一般式(I)
(式中、
Aは下記式(Aa)、(Ab)又は(Ac)
Aは下記式(Aa)、(Ab)又は(Ac)
のいずれかを示し、
R1a及びR1bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R11)(R12)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R2は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R4a及びR4bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R41)(R42)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R5a及びR5bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示すか、
R5a及びR5bは一緒になって、
−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−又は
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し、隣接する環Aと縮合環を形成し、
R6は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
を示し、
k、m及びnは1〜4の整数を示し、
R62、R63、R67及びR68は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示すか、
R62及びR63は隣接する窒素原子又はR67及びR68が隣接する窒素原子と一緒になって下記式
R1a及びR1bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R11)(R12)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R2は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R4a及びR4bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R41)(R42)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R5a及びR5bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示すか、
R5a及びR5bは一緒になって、
−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−又は
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し、隣接する環Aと縮合環を形成し、
R6は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
を示し、
k、m及びnは1〜4の整数を示し、
R62、R63、R67及びR68は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示すか、
R62及びR63は隣接する窒素原子又はR67及びR68が隣接する窒素原子と一緒になって下記式
(式中、環Bはアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を示し、R6Bは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)
を示し、
R64は
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R7は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R8aは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルを示し、
R8b、R8c及びR8dは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−を示し、
Lは存在しないか又は
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、
−SO−、
−SO2−、
−CO−O−、
−CO−N(RL6)−、
−SO2−N(RL6)−、
−N(RL6)−CO−O−、
−N(RL6)−CO−N(RL7)−、
−N(RL6)−SO2−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=N−CN)−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=CH−NO2)−N(RL7)−、及び
を示し、
R64は
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R7は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R8aは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルを示し、
R8b、R8c及びR8dは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−を示し、
Lは存在しないか又は
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、
−SO−、
−SO2−、
−CO−O−、
−CO−N(RL6)−、
−SO2−N(RL6)−、
−N(RL6)−CO−O−、
−N(RL6)−CO−N(RL7)−、
−N(RL6)−SO2−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=N−CN)−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=CH−NO2)−N(RL7)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基を示すが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく、
環Dは
炭素数3〜6のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環、
炭素数4〜12のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数4〜12のビシクロヘテロ環、
炭素数6〜12のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数6〜12のスピロヘテロ環を示し、
RL1、RL2、RL8及びRL8’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、さらにRL1及びRL2は一緒になって−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であってもよく、
RL3及びRL4は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
RL5は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
Wは下記式(Wa)、(Wb)、(Wc)、(Wd)又は(We)
環Dは
炭素数3〜6のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環、
炭素数4〜12のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数4〜12のビシクロヘテロ環、
炭素数6〜12のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数6〜12のスピロヘテロ環を示し、
RL1、RL2、RL8及びRL8’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、さらにRL1及びRL2は一緒になって−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であってもよく、
RL3及びRL4は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
RL5は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
Wは下記式(Wa)、(Wb)、(Wc)、(Wd)又は(We)
のいずれかを示し、
X及びYは
Xが窒素原子且つYが窒素原子又はXが炭素原子且つYが酸素原子を示し、
RW2は
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−を示し、
R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc、RLd、RW1及びRW3は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R69は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数2〜6のアルケニル及び炭素数2〜6のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で、
炭素数6〜10のアリール;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール;及び炭素数7〜16のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数1〜6のアルキル−O−及び炭素数3〜6のシクロアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で置換されている。)
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[2]RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基である[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[3]Aが
X及びYは
Xが窒素原子且つYが窒素原子又はXが炭素原子且つYが酸素原子を示し、
RW2は
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−を示し、
R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc、RLd、RW1及びRW3は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R69は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数2〜6のアルケニル及び炭素数2〜6のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で、
炭素数6〜10のアリール;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール;及び炭素数7〜16のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数1〜6のアルキル−O−及び炭素数3〜6のシクロアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で置換されている。)
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[2]RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基である[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[3]Aが
である[1]又は[2]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[4]X及びYが窒素原子である[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[5]Wが
[4]X及びYが窒素原子である[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[5]Wが
である[1]〜[4]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[6]Lが
[6]Lが
(式中、
p及びtは1〜6の整数、
q及びsは1〜4の整数、
rは1〜7の整数、
環Da、環Db及び環Dcは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数4〜12のビシクロ環、
RL1aは無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL2aは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL5aは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)である[1]〜[5]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[7]Lが
p及びtは1〜6の整数、
q及びsは1〜4の整数、
rは1〜7の整数、
環Da、環Db及び環Dcは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数4〜12のビシクロ環、
RL1aは無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL2aは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL5aは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)である[1]〜[5]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[7]Lが
(式中、
p及びtは1〜6の整数、
環Da及び環Dbは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
RL8a及びRL8bは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。)
である[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[8]R1aが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールである[1]〜[7]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[9]R1bが水素原子である[1]〜[8]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[10]R2が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[9]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[11]R3が無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[10]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[12]R4a及びR4bが水素原子である[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[13]R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[12]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[14]R6が−(CH2)k−CO−OR61である[1]〜[13]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[15]R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[14]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[16]R8a、R8c及びR8dが水素原子である[1]〜[15]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[17]R8bがヒドロキシである[1]〜[16]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[18]メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート又は
(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
あるいはその薬理学的に許容される塩。
[19][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質分解誘導剤。
[20]BRD4蛋白質分解誘導剤である[19]に記載のBET蛋白質分解誘導剤。
[21][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質阻害剤。
[22]BRD4蛋白質阻害剤である[21]に記載のBET蛋白質阻害剤。
[23][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
[24]抗がん剤である[23]に記載の医薬。
[25]適応がん腫が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである[24]に記載の抗がん剤。
[26]がん治療のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[27]BET蛋白質分解誘導のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[28]BRD4蛋白質分解誘導のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[29]BET蛋白質阻害のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[30]BRD4蛋白質阻害のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[31]抗がん剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[32]BET蛋白質分解誘導剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[33]BRD4蛋白質分解誘導剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[34]BET蛋白質阻害剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[35]BRD4蛋白質阻害剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[36][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがんの治療方法。
[37]がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである[36]に記載の治療方法。
[38][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBET蛋白質分解誘導方法。
[39][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBRD4蛋白質分解誘導方法。
p及びtは1〜6の整数、
環Da及び環Dbは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
RL8a及びRL8bは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。)
である[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[8]R1aが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールである[1]〜[7]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[9]R1bが水素原子である[1]〜[8]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[10]R2が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[9]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[11]R3が無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[10]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[12]R4a及びR4bが水素原子である[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[13]R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[12]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[14]R6が−(CH2)k−CO−OR61である[1]〜[13]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[15]R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[14]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[16]R8a、R8c及びR8dが水素原子である[1]〜[15]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[17]R8bがヒドロキシである[1]〜[16]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[18]メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート又は
(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
あるいはその薬理学的に許容される塩。
[19][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質分解誘導剤。
[20]BRD4蛋白質分解誘導剤である[19]に記載のBET蛋白質分解誘導剤。
[21][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質阻害剤。
[22]BRD4蛋白質阻害剤である[21]に記載のBET蛋白質阻害剤。
[23][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
[24]抗がん剤である[23]に記載の医薬。
[25]適応がん腫が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである[24]に記載の抗がん剤。
[26]がん治療のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[27]BET蛋白質分解誘導のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[28]BRD4蛋白質分解誘導のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[29]BET蛋白質阻害のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[30]BRD4蛋白質阻害のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[31]抗がん剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[32]BET蛋白質分解誘導剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[33]BRD4蛋白質分解誘導剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[34]BET蛋白質阻害剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[35]BRD4蛋白質阻害剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[36][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがんの治療方法。
[37]がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである[36]に記載の治療方法。
[38][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBET蛋白質分解誘導方法。
[39][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBRD4蛋白質分解誘導方法。
本発明のアミド化合物は、がん細胞に対する細胞傷害作用、がん細胞におけるBET蛋白質の分解を誘導する作用、およびBET蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用に優れ、抗がん剤、BET蛋白質の分解誘導剤及びBET蛋白質阻害剤として有用である。
本発明の化合物は、一般式(I)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩である。本明細書においては、「一般式(I)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩」を総称して、本発明の化合物と称する場合がある。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。なお、以下の用語の説明は本発明を何ら限定するものではない。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。なお、以下の用語の説明は本発明を何ら限定するものではない。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
炭素数1〜3のアルキルとは、直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜3の飽和炭化水素基を示し、具体例として、メチル、エチル、プロピル、メチルエチルなどが挙げられる。
炭素数1〜6のアルキルとは、直鎖または分枝鎖状の炭素数1〜6の飽和炭化水素基を示し、具体例として、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、メチルプロピル、ジメチルエチル、ペンチル、メチルブチル、ジメチルプロピル、エチルプロピル、ヘキシル、メチルペンチル、エチルブチル、ジメチルブチル、トリメチルプロピル、エチルメチルプロピルなどが挙げられる。
炭素数3〜6のシクロアルカンとは、炭素数3〜6の飽和炭化水素環を示し、具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、メチルシクロプロパン、シクロペンタン、ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、シクロヘキサン、トリメチルシクロプロパン、エチルメチルシクロプロパン、ジメチルシクロブタン、エチルシクロブタン、メチルシクロヘキサンなどが挙げられる。
炭素数3〜6のシクロアルキルとは、上述の炭素数3〜6のシクロアルカンから1つの水素原子を除いてできる1価の基を示し、具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル、シクロペンチル、ジメチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、シクロヘキシル、トリメチルシクロプロピル、エチルメチルシクロプロピル、ジメチルシクロブチル、エチルシクロブチル、メチルシクロヘキシルなどが挙げられる。
炭素数2〜6のアルケニルとは、1つの二重結合を持つ直鎖または分枝鎖状の炭素数2〜6の炭化水素基を示し、具体例として、エテニル、プロペニル、メチルエテニル、ブテニル、メチルプロペニル、エチルエテニル、ペンテニル、メチルブテニル、ジメチルプロペニル、エチルプロペニル、プロピルエテニル、1−(1−メチルエチル)−エテニル、ヘキセニル、メチルペンテニル、ジメチルブテニル、エチルブテニル、トリメチルプロペニル、エチルメチルプロペニル、1−(1−メチルエチル)−プロペニルなどが挙げられる。
炭素数2〜6のアルキニルとは、1つの三重結合を持つ直鎖または分枝鎖状の炭素数2〜6の炭化水素基を示し、具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、メチルプロピニル、ペンチニル、メチルブチニル、ジメチルプロピニル、エチルプロピニル、ヘキシニル、メチルペンチニル、ジメチルブチニル、エチルブチニル、エチルメチルプロピニル、プロピルプロピニル、(1−メチルエチル)プロピニルなどが挙げられる。
炭素数6〜10の芳香族炭化水素とは、ベンゼン及びナフタレンである。部分的に還元された炭素数6〜10の芳香族炭化水素とは、例えば、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンである。
炭素数6〜10のアリールとは、炭素数6〜10の芳香族炭化水素基を示し、具体例として、フェニル、ナフチルが挙げられる。
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環、この単環芳香族複素環とベンゼンとの縮合環並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である同一又は異なった2つの単環芳香族複素環により構成される縮合環から1つの水素原子を除いてできる1価の基を示す。具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、チアジニル、テトラジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピラジニル、ベンゾオキサゾジニル、ベンゾチアジニル、ナフチリジニル、チエノフラニル、ピラゾロオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、イミダゾチアゾリルなどが挙げられる。
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基とは、上述の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールに加えて、このヘテロアリールの一部又は全部が還元されている基並びにシクロプロピル及びシクロブチルの炭素原子の1又は2個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された基を示す。具体例としては、上述した窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールの具体例に加えて、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロオキサジニル、ジヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジニル、ジヒドロベンゾピロリル、ベンゾピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピリジル、ベンゾピペリジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾピリダジニル、テトラヒドロベンゾピリダジニル、ジヒドロベンゾピリミジニル、テトラヒドロベンゾピリミジニル、ジヒドロベンゾピラジニル、ベンゾピペラジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニルなどが挙げられる。
「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」とは、
1)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環
2)上記1)の単環芳香族複素環とベンゼンとの縮合環
3)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である同一又は異なった2つの単環芳香族複素環により構成される縮合環
4)上記1)〜3)の一部又は全部が還元された複素環
5)シクロプロピル及びシクロブチルの炭素原子の1又は2個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された複素環
を示す。上述した「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基」は「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」から1つの水素原子を除いてできる1価の基を示していることから、ここでは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」の具体例を列挙することを省略するが、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基」で列挙した具体例と同じである。なお、列挙している具体例は基を表現する形式で表記しているので、例えば、ピロリルをピロール、アジリジニルをアジリジンのように、ヘテロ環を表現する形に適宜読み替える必要がある。
1)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環
2)上記1)の単環芳香族複素環とベンゼンとの縮合環
3)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である同一又は異なった2つの単環芳香族複素環により構成される縮合環
4)上記1)〜3)の一部又は全部が還元された複素環
5)シクロプロピル及びシクロブチルの炭素原子の1又は2個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された複素環
を示す。上述した「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基」は「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」から1つの水素原子を除いてできる1価の基を示していることから、ここでは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」の具体例を列挙することを省略するが、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基」で列挙した具体例と同じである。なお、列挙している具体例は基を表現する形式で表記しているので、例えば、ピロリルをピロール、アジリジニルをアジリジンのように、ヘテロ環を表現する形に適宜読み替える必要がある。
炭素数4〜12のビシクロ環とは、2個以上の原子を共有している2個の環のみから構成される総炭素数4〜12の飽和又は不飽和の炭化水素環を示す。具体例としては、ビシクロブタン、ビシクロペンタン、ビシクロヘキサン、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン、ビシクロウンデカン、ビシクロドデカン、メチルビシクロブタン、エチルビシクロペンタン、ビシクロブテン、ビシクロペンテンなどが挙げられる。
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数4〜12のビシクロヘテロ環とは、上述の炭素数4〜12のビシクロ環の炭素原子1〜6個が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された環を示す。具体例としてアザビシクロヘプタン、オキサビシクロヘプタン、チアビシクロヘプタンなどが挙げられる。
炭素数6〜12のスピロ環とは、2つの環がただ1つの原子を共有して結合している総炭素数6〜12の飽和又は不飽和の炭化水素環を示す。含まれる環の数は2〜3である。具体例としては、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカン、スピロウンデカン、スピロドデカン、スピロデセン、スピロデカジエン、ジスピロデカン、メチルスピロヘプタンなどが挙げられる。
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数6〜12のスピロヘテロ環とは、上述の炭素数6〜12のスピロ環の炭素原子1〜6個が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された環を示す。
炭素数7〜16のアリールアルキルとは、上述した炭素数6〜10のアリールで置換されている炭素数1〜6のアルキルを示す。具体例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
本明細書において、「置換された」場合の置換基の数は、特に明示されている場合を除き、1又は2以上であり、置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。
次に上記一般式(I)における好ましい実施態様について説明する。
Aは下記式(Aa)又は(Ab)であることが好ましく、(Aa)であることがより好ましい。
Aは下記式(Aa)又は(Ab)であることが好ましく、(Aa)であることがより好ましい。
R1aは水素原子、ハロゲン原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基であることが好ましく、無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールであることがより好ましい。R1aにおけるヘテロ環基及びヘテロアリールは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜2個含み、環の構成原子数が5であるヘテロアリールが好ましく、チアゾールがより好ましい。R1aの好ましい態様として、4−メチル−1,3−チアゾール−5−イルを挙げることができる。また、R1aの結合位置は
であることが好ましい。
R1bは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R2は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることがより好ましく、水素原子又はメチルであることが特に好ましい。また、R2の立体配置は
R1bは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R2は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることがより好ましく、水素原子又はメチルであることが特に好ましい。また、R2の立体配置は
であることが好ましい。
R3は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、1,1−ジメチルエチルであることがより好ましい。また、R3の立体配置は
R3は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、1,1−ジメチルエチルであることがより好ましい。また、R3の立体配置は
であることが好ましい。
R4aは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R4bは水素原子であることが好ましい。
R5aは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
R5bは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
R4aは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R4bは水素原子であることが好ましい。
R5aは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
R5bは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
R6はヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、−(CH2)k−CO−OR61、−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、−(CH2)n−R64、−N(R65)−CO−OR66、−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、−N(R65)−CO−R69又は−N(R610)(R611)であることが好ましく、−(CH2)k−CO−OR61であることがより好ましい。
kは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
mは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
nは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
R61は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
R62は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、ヒドロキシで置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、エチル)又はヒドロキシで置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、n−プロピル)−O−無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、エチル)であることが特に好ましい。
R63は水素原子であることが好ましい。
R64は無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールであることが好ましく、無置換又は置換されたオキサジアゾリルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)で置換されたオキサジアゾリルであることが特に好ましい。
R65は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが好ましい。
R66は無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチル、エチルまたはtert−ブチルであることが特に好ましい。
R67は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
R68は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
R69は無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)−O−で置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが好ましい。
R610は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R611は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
kは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
mは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
nは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
R61は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
R62は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、ヒドロキシで置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、エチル)又はヒドロキシで置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、n−プロピル)−O−無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、エチル)であることが特に好ましい。
R63は水素原子であることが好ましい。
R64は無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールであることが好ましく、無置換又は置換されたオキサジアゾリルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)で置換されたオキサジアゾリルであることが特に好ましい。
R65は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが好ましい。
R66は無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチル、エチルまたはtert−ブチルであることが特に好ましい。
R67は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
R68は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
R69は無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)−O−で置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが好ましい。
R610は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R611は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R7は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが特に好ましい。
R8aは水素原子であることが好ましい。
R8bはハロゲン原子、ヒドロキシ又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、ヒドロキシであることがより好ましい。
R8cは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8dは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8b及びR8cの立体配置は
R8bはハロゲン原子、ヒドロキシ又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、ヒドロキシであることがより好ましい。
R8cは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8dは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8b及びR8cの立体配置は
であることが好ましい。
Lは−C(RL1)(RL2)−、−C(RL3)=C(RL4)−、−C≡C−、−O−、−S−、−N(RL5)−、−SO−、−SO2−及び
Lは−C(RL1)(RL2)−、−C(RL3)=C(RL4)−、−C≡C−、−O−、−S−、−N(RL5)−、−SO−、−SO2−及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であり、環Dは最大で5個であることが好ましく、−C(RL1)(RL2)−を0〜20個、−C(RL3)=C(RL4)−を0〜1個、−O−を0〜10個、−S−を0〜1個、−N(RL5)−を0〜1個、及び
を0〜3個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であることがより好ましいが、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはない。
RL1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、オキソ又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)がより好ましい。
RL2は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又はハロゲン原子(特に、フッ素原子)がより好ましい。
別の好ましい態様として、RL1とRL2が一緒になって−CH2−CH2−であることが挙げられる。
RL3は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
RL4は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
RL5は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−であることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
RL8は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル)又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル、トリフルオロメチル)−O−であることがより好ましい。
RL8’は水素原子又はハロゲン原子(特に、フッ素原子)であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
環Dは炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)、炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)であることが好ましく、炭素数6〜10の芳香族炭化水素、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環であることがより好ましく、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであることが特に好ましい。これらの他にも、環Dの好ましい例としては、以下に示す環Da、環Db及び環Dcの好ましい例を挙げることができる。環D、環Da、環Db及び環Dcにおける炭素数3〜6のシクロアルカンは、炭素数4〜6のシクロアルカンであることが好ましい。
また、Lの好ましい態様として、
RL1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、オキソ又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)がより好ましい。
RL2は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又はハロゲン原子(特に、フッ素原子)がより好ましい。
別の好ましい態様として、RL1とRL2が一緒になって−CH2−CH2−であることが挙げられる。
RL3は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
RL4は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
RL5は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−であることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
RL8は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル)又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル、トリフルオロメチル)−O−であることがより好ましい。
RL8’は水素原子又はハロゲン原子(特に、フッ素原子)であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
環Dは炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)、炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)であることが好ましく、炭素数6〜10の芳香族炭化水素、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環であることがより好ましく、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであることが特に好ましい。これらの他にも、環Dの好ましい例としては、以下に示す環Da、環Db及び環Dcの好ましい例を挙げることができる。環D、環Da、環Db及び環Dcにおける炭素数3〜6のシクロアルカンは、炭素数4〜6のシクロアルカンであることが好ましい。
また、Lの好ましい態様として、
(式中、左の結合手がベンゼン環、右の結合手が置換基Wに結合している。)
を挙げることができ、より好ましい態様として、
を挙げることができ、より好ましい態様として、
(式中、左の結合手がベンゼン環、右の結合手が置換基Wに結合している。)
を挙げることができる。
pは1〜3の整数であることが好ましく、1であることがより好ましい。
qは2であることが好ましい。
rは1、2、3、4又は7であることが好ましい。
sは2であることが好ましい。
tは1又は2であることが好ましく、2であることがより好ましい。
を挙げることができる。
pは1〜3の整数であることが好ましく、1であることがより好ましい。
qは2であることが好ましい。
rは1、2、3、4又は7であることが好ましい。
sは2であることが好ましい。
tは1又は2であることが好ましく、2であることがより好ましい。
環Da、環Db及び環Dcは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン又は炭素数4〜12のビシクロ環であることが好ましく、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール又は炭素数4〜12のビシクロ環であることがより好ましい。
環Daは、より好ましくは、ベンゼン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール又はジヒドロベンゾチアゾールであり、さらに好ましくは、ベンゼン、アゼチジン、ピロリジン、チオフェン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであり、特に好ましくは、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールである。
環Dbは、より好ましくは、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン又は炭素数4〜12のビシクロ環であり、さらに好ましくは、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ベンゾフラン又は炭素数4〜12のビシクロ環であり、特に好ましくは、ベンゾフランである。
環Dcは、より好ましくは、ベンゾフラン又はジヒドロベンゾフランであり、さらに好ましくは、ベンゾフランである。
また、環Da及び環Dbの別の好ましい態様として、同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン又はベンゾオキサゾールを挙げることができる。
また、環Da及び環Dbの別の好ましい態様として、同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン又はベンゾオキサゾールを挙げることができる。
RL1aは無置換の炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子が好ましく、メチル又はハロゲン原子がより好ましい。
RL2aは水素原子又はハロゲン原子が好ましい。
RL5aは水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又はメチルがより好ましく、水素原子が特に好ましい。
RL8aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換の炭素数1〜3のアルキル、ハロゲン原子若しくはヒドロキシで置換された炭素数1〜3のアルキル、無置換の炭素数1〜3のアルキル−O−又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜3のアルキル−O−がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが特に好ましい。
RL8a’は水素原子又はハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は水素原子が好ましい。
上記のほか、Lの好ましい態様として−C≡C−を挙げることができる。
Wは
RL2aは水素原子又はハロゲン原子が好ましい。
RL5aは水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又はメチルがより好ましく、水素原子が特に好ましい。
RL8aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換の炭素数1〜3のアルキル、ハロゲン原子若しくはヒドロキシで置換された炭素数1〜3のアルキル、無置換の炭素数1〜3のアルキル−O−又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜3のアルキル−O−がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが特に好ましい。
RL8a’は水素原子又はハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は水素原子が好ましい。
上記のほか、Lの好ましい態様として−C≡C−を挙げることができる。
Wは
であることが好ましい。
Rw1は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
X及びYは共に窒素原子であることが好ましい。
Rw1は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
X及びYは共に窒素原子であることが好ましい。
一般式(I)で示される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物I−A]
Aが下記式
[化合物I−A]
Aが下記式
であり;
R1a及びR1bが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)
であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4a及びR4bが、それぞれ水素原子であり;
R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
であり;
k、m及びnが1〜4の整数であり;
R62、R63、R67及びR68が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、n−プロピル)−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)
であり;
R64が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール(例、オキサジアゾリル)であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子又であり;
R8b、R8c及びR8dが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
R1a及びR1bが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)
であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4a及びR4bが、それぞれ水素原子であり;
R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
であり;
k、m及びnが1〜4の整数であり;
R62、R63、R67及びR68が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、n−プロピル)−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)
であり;
R64が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール(例、オキサジアゾリル)であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子又であり;
R8b、R8c及びR8dが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく;
環Dが
炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)又は
炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)
であり;
RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL3及びRL4がそれぞれ水素原子であり;
RL5が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
Wが下記式(Wa)
環Dが
炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)又は
炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)
であり;
RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL3及びRL4がそれぞれ水素原子であり;
RL5が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
Wが下記式(Wa)
であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
R61、R65、R66、R610、R611およびRW1が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、tert−ブチル)
であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−から選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
R61、R65、R66、R610、R611およびRW1が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、tert−ブチル)
であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−から選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
[化合物I−B]
Aが下記式
Aが下記式
であり;
R1aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)であり;
R1bが水素原子であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4aが水素原子であり;
R4bが水素原子であり;
R5aが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R5bが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)であり;
k、m及びnが1〜4の整数であり;
R61が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R62が
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、n−プロピル)−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)
であり;
R63が水素原子であり;
R64が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール(例、オキサジアゾリル)であり;
R65が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R66が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、tert−ブチル)であり;
R67が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R68が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R610が水素原子であり;
R611が水素原子であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子であり;
R8bがヒドロキシであり;
R8cが水素原子であり;
R8dが水素原子であり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
R1aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)であり;
R1bが水素原子であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4aが水素原子であり;
R4bが水素原子であり;
R5aが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R5bが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)であり;
k、m及びnが1〜4の整数であり;
R61が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R62が
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、n−プロピル)−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)
であり;
R63が水素原子であり;
R64が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール(例、オキサジアゾリル)であり;
R65が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R66が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、tert−ブチル)であり;
R67が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R68が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R610が水素原子であり;
R611が水素原子であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子であり;
R8bがヒドロキシであり;
R8cが水素原子であり;
R8dが水素原子であり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく;
環Dが
炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)又は
炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)
であり;
RL1が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL2が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
RL3が水素原子であり;
RL4が水素原子であり;
RL5が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL8が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL8’が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
Wが下記式(Wa)
環Dが
炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)又は
炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)
であり;
RL1が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL2が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
RL3が水素原子であり;
RL4が水素原子であり;
RL5が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL8が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL8’が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
Wが下記式(Wa)
であり;
RW1が水素原子であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−から選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
RW1が水素原子であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−から選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
[化合物I−C]
Aが下記式
Aが下記式
であり;
R1a及びR1bが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)
であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4a及びR4bが、それぞれ水素原子であり;
R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−N(R65)−CO−OR66又は
−N(R65)−CO−R69
であり;
kが1〜4の整数であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子又であり;
R8b、R8c及びR8dが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
R1a及びR1bが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)
であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4a及びR4bが、それぞれ水素原子であり;
R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−N(R65)−CO−OR66又は
−N(R65)−CO−R69
であり;
kが1〜4の整数であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子又であり;
R8b、R8c及びR8dが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく;
環Dが
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)
であり;
RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL3及びRL4がそれぞれ水素原子であり;
RL5が水素原子であり;
Wが下記式(Wa)
環Dが
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)
であり;
RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL3及びRL4がそれぞれ水素原子であり;
RL5が水素原子であり;
Wが下記式(Wa)
であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
R61、R65、R66およびRW1が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
R61、R65、R66およびRW1が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
[化合物I−D]
Aが下記式
Aが下記式
であり;
R1aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)であり;
R1bが水素原子であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4aが水素原子であり;
R4bが水素原子であり;
R5aが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R5bが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−N(R65)−CO−OR66又は
−N(R65)−CO−R69
であり;
kが1〜4の整数であり;
R61が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R65が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R66が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子であり;
R8bがヒドロキシであり;
R8cが水素原子であり;
R8dが水素原子であり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
R1aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)であり;
R1bが水素原子であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4aが水素原子であり;
R4bが水素原子であり;
R5aが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R5bが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−N(R65)−CO−OR66又は
−N(R65)−CO−R69
であり;
kが1〜4の整数であり;
R61が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R65が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R66が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子であり;
R8bがヒドロキシであり;
R8cが水素原子であり;
R8dが水素原子であり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基であるが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく;
環Dが
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)
であり;
RL1が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL2が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
RL3が水素原子であり;
RL4が水素原子であり;
RL5が水素原子であり;
RL8が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL8’が水素原子であり;
Wが下記式(Wa)
環Dが
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)
であり;
RL1が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL2が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
RL3が水素原子であり;
RL4が水素原子であり;
RL5が水素原子であり;
RL8が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL8’が水素原子であり;
Wが下記式(Wa)
であり;
RW1が水素原子であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
RW1が水素原子であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
一般式(I)で示される化合物の具体例としては、例えば、後述の実施例1〜224の化合物が挙げられ、好ましくは、実施例9、61、62、67、94、101、138、142、157、161、164、171、179、181および198の化合物である。
本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。さらに、含水塩である水和物及び含溶媒塩である溶媒和物も本発明における薬理学的に許容される塩に包含される
「薬理学的に許容される」とは、本明細書において、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものであってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。
本発明の化合物は、以下の方法A〜Hによって製造することができる。これらの方法や工程は互いに組み合わせても良いが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
(方法A)
(1)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうち環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(A−1)を製造するのに適する。
(1)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうち環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(A−1)を製造するのに適する。
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程A−1
化合物(1−2)は、公知の方法(例えば、J.Med.Chem.1973,16,214−219)に準じて化合物(1−1)から導くことができる。
工程A−2
化合物(1−3)は化合物(1−2)をアシル化することにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−20℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。アシル化剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸、アセチルクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程A−3
化合物(1−4)は、化合物(1−3)をチオアミド化することにより得られる。チオアミド化反応は、硫化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。硫化剤としては、例えばローソン試薬や五硫化二リン等が挙げられる。溶媒としては、例えば1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程A−4
化合物(1−5)は化合物(1−4)とヒドラジンとの反応により得られる。ヒドラジンとの反応は、ヒドラジン一水和物を用いて、適切な溶媒中で、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程A−5
化合物(1−6)は、R6の置換基を持つカルボン酸体(1−10)を、ハロゲン化剤を用いて酸ハライドに変換した後、化合物(1−5)で示される化合物と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中で、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程A−6
化合物(1−7)は、化合物(1−6)の環化反応により得られる。適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、例えば2−プロパノール,1−ブタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程A−7
化合物(1−8)は化合物(1−7)の脱保護反応により得られる。反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば酢酸エチル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程A−8
化合物(1−9)は、化合物(1−8)の環化反応により得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド ハイドレート(DMT−MM)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。また、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することで反応が促進されることがある。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
工程A−9
化合物(A−1)は、化合物(1−9)のハロゲン化により得られる。反応は、ハロゲン化剤を用いて、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化ホスホリル等が挙げられる。
工程A−1
化合物(1−2)は、公知の方法(例えば、J.Med.Chem.1973,16,214−219)に準じて化合物(1−1)から導くことができる。
工程A−2
化合物(1−3)は化合物(1−2)をアシル化することにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−20℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。アシル化剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸、アセチルクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程A−3
化合物(1−4)は、化合物(1−3)をチオアミド化することにより得られる。チオアミド化反応は、硫化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。硫化剤としては、例えばローソン試薬や五硫化二リン等が挙げられる。溶媒としては、例えば1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程A−4
化合物(1−5)は化合物(1−4)とヒドラジンとの反応により得られる。ヒドラジンとの反応は、ヒドラジン一水和物を用いて、適切な溶媒中で、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程A−5
化合物(1−6)は、R6の置換基を持つカルボン酸体(1−10)を、ハロゲン化剤を用いて酸ハライドに変換した後、化合物(1−5)で示される化合物と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中で、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程A−6
化合物(1−7)は、化合物(1−6)の環化反応により得られる。適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、例えば2−プロパノール,1−ブタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程A−7
化合物(1−8)は化合物(1−7)の脱保護反応により得られる。反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば酢酸エチル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程A−8
化合物(1−9)は、化合物(1−8)の環化反応により得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド ハイドレート(DMT−MM)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。また、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することで反応が促進されることがある。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
工程A−9
化合物(A−1)は、化合物(1−9)のハロゲン化により得られる。反応は、ハロゲン化剤を用いて、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化ホスホリル等が挙げられる。
(2)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうち環Aが上述の一般式(Ac)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(A−2)を製造するのに適する。
(式中、各記号は前記と同義である。)
化合物(A−2)は、公知の方法(例えば、J.Med.Chem.2016,59,1426)に準じて化合物(2−1)から導くことができる。
化合物(A−2)は、公知の方法(例えば、J.Med.Chem.2016,59,1426)に準じて化合物(2−1)から導くことができる。
(3)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうちXが炭素原子且つYが酸素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(A−3)を製造するのに適する。
(式中、B1はボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステル、ZAはハロゲン原子、PAは保護基を示し、他の各記号は前記と同義である。)
式中のB1の置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示し、ZAのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。式中のPAの保護基とはカルボキシル基を保護するものであり、化合物(3−7)が得られるものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル)等が挙げられる。
化合物(A−3)は、公知の方法(例えば、WO2012/075383)に準じて化合物(3−1)から導くことができる。
式中のB1の置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示し、ZAのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。式中のPAの保護基とはカルボキシル基を保護するものであり、化合物(3−7)が得られるものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル)等が挙げられる。
化合物(A−3)は、公知の方法(例えば、WO2012/075383)に準じて化合物(3−1)から導くことができる。
(方法B)
(1)
(1)
(式中、ZBは塩素原子または水酸基を示し、他の記号は前記と同義である。)
工程B−1
化合物(B−1)は化合物(A−4)とボロン酸誘導体(4−1)とのカップリング反応により得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又はそのクロロホルム付加物などが挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロへキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−オルト−トリルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−トなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬を用いてもよく、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホネート、(2−ジシクロへキシルホスフィノ−2,6−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホネート等が挙げられる。塩基としては、tert−ブトキシナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
工程B−1
化合物(B−1)は化合物(A−4)とボロン酸誘導体(4−1)とのカップリング反応により得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又はそのクロロホルム付加物などが挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロへキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−オルト−トリルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−トなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬を用いてもよく、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホネート、(2−ジシクロへキシルホスフィノ−2,6−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホネート等が挙げられる。塩基としては、tert−ブトキシナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
(2)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうちXが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−2)を製造するのに適する。
(式中、各記号は前記と同義である)
工程B−2
化合物(5−2)は、R6の置換基を持つカルボン酸体をハロゲン化剤で酸ハライドに変換した後、化合物(5−1)と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−20℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程B−2
化合物(5−2)は、R6の置換基を持つカルボン酸体をハロゲン化剤で酸ハライドに変換した後、化合物(5−1)と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−20℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程B−3
化合物(5−3)は化合物(5−2)の脱保護反応及び環化反応により得られる。脱保護反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なお本反応は酸のみで行うこともできる。環化反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる
化合物(5−3)は化合物(5−2)の脱保護反応及び環化反応により得られる。脱保護反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なお本反応は酸のみで行うこともできる。環化反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる
工程B−4
化合物(B−2)は化合物(5−3)から以下の2つの方法により得ることができる。
1つ目はヒドラジン付加、アシル化と環化反応により得ることができる。ヒドラジンとの反応は、塩基とヒドラジンを用いて、適切な溶媒中、通常0℃から室温で進行する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられる。アシル化反応は、アシル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。アシル化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド,ジクロロメタン等が挙げられる。ヒドラジンと酸クロリドや酸無水物を用いる代わりにアシルヒドラジドを用いて上記反応を行うこともできる。アシルヒドラジドとしては、例えばアセチルヒドラジン等が挙げられる。環化反応は、酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる。なお本反応は、ヒドラジンの付加後に対応するオルトエステル体を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。オルトエステル体としては、例えば1,1,1−トリエトキシエタン、1,1,1−トリメトキシペンタン等が挙げられる。溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
化合物(B−2)は化合物(5−3)から以下の2つの方法により得ることができる。
1つ目はヒドラジン付加、アシル化と環化反応により得ることができる。ヒドラジンとの反応は、塩基とヒドラジンを用いて、適切な溶媒中、通常0℃から室温で進行する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられる。アシル化反応は、アシル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。アシル化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド,ジクロロメタン等が挙げられる。ヒドラジンと酸クロリドや酸無水物を用いる代わりにアシルヒドラジドを用いて上記反応を行うこともできる。アシルヒドラジドとしては、例えばアセチルヒドラジン等が挙げられる。環化反応は、酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる。なお本反応は、ヒドラジンの付加後に対応するオルトエステル体を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。オルトエステル体としては、例えば1,1,1−トリエトキシエタン、1,1,1−トリメトキシペンタン等が挙げられる。溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
2つ目はアミド基をチオアミド基とした後、ヒドラジン付加、アシル化と環化反応により得ることができる。チオアミド化反応は、硫化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。硫化剤としては、例えばローソン試薬や五硫化二リン等が挙げられる。溶媒としては、例えば1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。ヒドラジン付加反応は、ヒドラジンを用いて、適切な溶媒中で、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。アシル化反応は、アシル化剤を用いて、適切な溶媒中で通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。アシル化剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸等が挙げられる。ヒドラジンと酸クロリドや酸無水物を用いる代わりにアシルヒドラジドを用いて上記反応を行うこともできる。アシルヒドラジドとしては、例えばアセチルヒドラジン等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。環化反応は、酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる。なお本反応は、ヒドラジンの付加後に対応するオルトエステル体を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。オルトエステル体としては、例えば1,1,1−トリエトキシエタン、1,1,1−トリメトキシペンタン等が挙げられる。溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
(3)一般式(I)で示される化合物のうちXが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−2)は次の方法でも合成できる。
(式中、PBは保護基を示し、他の記号は前記と同義である)
式中のPBはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル、tert−ブチルなど)、アラルキル(ベンジルなど)等が挙げられる。
化合物(B−2)は、公知の方法(例えば、WO1993/007129、WO1998/011111)に記載されている方法に準じて化合物(6−1)から合成することもできる。
式中のPBはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル、tert−ブチルなど)、アラルキル(ベンジルなど)等が挙げられる。
化合物(B−2)は、公知の方法(例えば、WO1993/007129、WO1998/011111)に記載されている方法に準じて化合物(6−1)から合成することもできる。
(4)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうちR6が−N(R65)−CO−OR66、−N(R65)−CO−N(R67)(R68)又は、−N(R65)−CO−R69である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−3)、化合物(B−4)を製造するのに適する。
(式中、RBは−OR66、−N(R67)(R68)、又は−R69を示し、他の各記号、R66、R67、R68及びR69は前記と同義である。)
工程B−8
化合物(B−3)は、公知の方法(例えば日本公開公報:特開平7−17941)に準じて合成された化合物(7−1)から、以下の3つの方法で得ることができる。
1つ目は、化合物(7−1)と対応する酸ハライド(例えばCl−CO−OR66、Cl−CO−N(R67)(R68)、又はCl−CO−R69)又は酸無水物(例えばR66O−CO−O−CO−OR66、又はR69−CO−O−CO−R69)と反応させることにより得る方法である。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中通常−20℃から溶媒の還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分〜24時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。
2つ目は、化合物(7−1)と対応するカルボン酸体(HO−CO−R69)を縮合剤の存在下に縮合させることによって得る方法である。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程A−8と同様である。
3つ目は、対応するカルボン酸体(HO−CO−R69)をクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化ピバロイルなどとの混合酸無水物に変換した後、化合物(7−1)を溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として反応させることにより得る方法である。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜24時間である。
工程B−8
化合物(B−3)は、公知の方法(例えば日本公開公報:特開平7−17941)に準じて合成された化合物(7−1)から、以下の3つの方法で得ることができる。
1つ目は、化合物(7−1)と対応する酸ハライド(例えばCl−CO−OR66、Cl−CO−N(R67)(R68)、又はCl−CO−R69)又は酸無水物(例えばR66O−CO−O−CO−OR66、又はR69−CO−O−CO−R69)と反応させることにより得る方法である。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中通常−20℃から溶媒の還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分〜24時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。
2つ目は、化合物(7−1)と対応するカルボン酸体(HO−CO−R69)を縮合剤の存在下に縮合させることによって得る方法である。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程A−8と同様である。
3つ目は、対応するカルボン酸体(HO−CO−R69)をクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化ピバロイルなどとの混合酸無水物に変換した後、化合物(7−1)を溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として反応させることにより得る方法である。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜24時間である。
工程B−9
化合物(B−4)は、化合物(B−3)をアルキル化することにより得られる。アルキル化反応は塩基とハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常10分から24時間である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムt−ブトキシド等のアルコキシド等が挙げられる。溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
化合物(B−4)は、化合物(B−3)をアルキル化することにより得られる。アルキル化反応は塩基とハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常10分から24時間である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムt−ブトキシド等のアルコキシド等が挙げられる。溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
(5)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうちR6が水酸基である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−5)を製造するのに適する。
(式中、各記号は前記と同義である。)
化合物(B−5)は、公知の方法(例えば、US4959361)に準じて化合物(8−1)から導くことができる。
化合物(B−5)は、公知の方法(例えば、US4959361)に準じて化合物(8−1)から導くことができる。
(6)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうちR6が−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−6)を製造するのに適する。
(式中、PCは水素原子又は保護基を示し、各記号は前記と同義である。)
式中のPCの保護基としてはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル、tert−ブチルなど)、アラルキル(ベンジルなど)等が挙げられる。
工程B−13
化合物(9−2)は化合物(9−1)の保護基PCを除去することで得られる。PCが水素原子である場合は、この工程を省略することができる。脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、tert−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程B−14
化合物(B−6)は化合物(9−2)と対応するR62、R63を有するアミンとを縮合させることによって得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程A−8と同様である。
式中のPCの保護基としてはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル、tert−ブチルなど)、アラルキル(ベンジルなど)等が挙げられる。
工程B−13
化合物(9−2)は化合物(9−1)の保護基PCを除去することで得られる。PCが水素原子である場合は、この工程を省略することができる。脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、tert−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程B−14
化合物(B−6)は化合物(9−2)と対応するR62、R63を有するアミンとを縮合させることによって得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程A−8と同様である。
(7)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうち環Aが上述の一般式(Ab)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−7)を製造するのに適する。
(式中、PDは保護基を示し、各記号は前記と同義である。)
式中のPDはアミド基を保護し、化合物(10−9)が得られるものであれば特に限定されない。例えば4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基等が挙げられる。
化合物(B−7)は、SYNLETT,2008,15,2360−2364とJ.Org.Chem.,2009,74,4975−4981に記載の方法に準じて、化合物(10−1)から合成することができる。
式中のPDはアミド基を保護し、化合物(10−9)が得られるものであれば特に限定されない。例えば4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基等が挙げられる。
化合物(B−7)は、SYNLETT,2008,15,2360−2364とJ.Org.Chem.,2009,74,4975−4981に記載の方法に準じて、化合物(10−1)から合成することができる。
(8)一般式(I)で示される化合物のうち、環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子、R5aがシアノメチルを示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−8)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中の記号は前記と同義である)
工程B−24
化合物(11−2)は、化合物(11−1)を酢酸マグネシウム二水和物、酢酸、無水酢酸と濃硫酸の混合物を室温で適当な時間、反応させることにより得られる。
工程B−25
化合物(11−3)は、化合物(11−2)と塩基との反応で得られる。反応は、適切な溶媒中、通常0℃〜室温で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常0.5時間から24時間である。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程B−26
化合物(B−8)は、化合物(11−3)の水酸基を脱離基へ変換した後、シアノに置換(シアノ化)することにより得られる。脱離基への変換は、保護化剤と塩基を用いて、適切な溶媒中、通常0℃〜室温で進行する。保護化剤としては、例えばp−トルエンスルホニルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間から24時間である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。シアノ化反応は、シアノ化剤を用いることにより、適切な溶媒中、通常0℃〜溶媒の還流温度で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間から24時間である。シアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なおトリメチルシリルシアニドの時は、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いる。
工程B−24
化合物(11−2)は、化合物(11−1)を酢酸マグネシウム二水和物、酢酸、無水酢酸と濃硫酸の混合物を室温で適当な時間、反応させることにより得られる。
工程B−25
化合物(11−3)は、化合物(11−2)と塩基との反応で得られる。反応は、適切な溶媒中、通常0℃〜室温で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常0.5時間から24時間である。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程B−26
化合物(B−8)は、化合物(11−3)の水酸基を脱離基へ変換した後、シアノに置換(シアノ化)することにより得られる。脱離基への変換は、保護化剤と塩基を用いて、適切な溶媒中、通常0℃〜室温で進行する。保護化剤としては、例えばp−トルエンスルホニルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間から24時間である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。シアノ化反応は、シアノ化剤を用いることにより、適切な溶媒中、通常0℃〜溶媒の還流温度で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間から24時間である。シアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なおトリメチルシリルシアニドの時は、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いる。
(9)一般式(I)で示される化合物のうち、環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子、R5aがシアノで置換された炭素数1〜6のアルキルを示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−9)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中、mは1〜6のいずれかを示す。その他の記号は前記と同義である。)
工程B−27
化合物(B−9)は、化合物(12−1)をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、上述の工程B−26と同様の条件が挙げられる。
工程B−27
化合物(B−9)は、化合物(12−1)をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、上述の工程B−26と同様の条件が挙げられる。
(10)一般式(I)で示される化合物のうち、環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子、R5aがシアノを示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−10)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中、各記号は前記と同義である)
工程B−28
化合物(13−1)は、化合物(11−3)を酸化することにより得られる。反応条件としては、例えば二酸化マンガン、ジクロロメタン混合物を適当な時間、室温で反応させる条件が挙げられる。
工程B−29
化合物(B−10)は、化合物(13−1)をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩とジメチルスルホキシドの混合物を適当な時間、加熱下で反応させる条件が挙げられる。
工程B−28
化合物(13−1)は、化合物(11−3)を酸化することにより得られる。反応条件としては、例えば二酸化マンガン、ジクロロメタン混合物を適当な時間、室温で反応させる条件が挙げられる。
工程B−29
化合物(B−10)は、化合物(13−1)をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩とジメチルスルホキシドの混合物を適当な時間、加熱下で反応させる条件が挙げられる。
(11)一般式(I)で示される化合物のうち、環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子、R5aが水素原子を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(B−11)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中、各記号は前記と同義である)
工程B−30
化合物(14−1)は、化合物(13−1)を酸化することにより得られる。反応は酸化剤を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸化剤としては、例えば過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、アセトニトリル、水等が挙げられる。反応は、例えばアセトニトリルとリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合液中、0℃〜室温で35%過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えることで進行する。
工程B−31
化合物(B−11)は、化合物(14−1)を脱炭酸することにより得られる。反応条件としては、例えば銅存在キノリン中、150℃で反応させる条件が挙げられる。
工程B−30
化合物(14−1)は、化合物(13−1)を酸化することにより得られる。反応は酸化剤を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸化剤としては、例えば過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、アセトニトリル、水等が挙げられる。反応は、例えばアセトニトリルとリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合液中、0℃〜室温で35%過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えることで進行する。
工程B−31
化合物(B−11)は、化合物(14−1)を脱炭酸することにより得られる。反応条件としては、例えば銅存在キノリン中、150℃で反応させる条件が挙げられる。
(方法C)
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(C−1)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(C−1)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中、ZDは水酸基の活性化基を示し、ZEは水素原子、ハロゲン原子、ボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示す。他の記号は前記と同義である。)
式中ZEのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ZDで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニル基が挙げられる。式中ZEの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程C−1
化合物(16−2)の水酸基を活性化基OZDに変換する工程である。反応は塩基の存在下、適当な溶媒中、−50〜50℃程度、とりわけ0℃から室温で好適に進行する。活性化試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や1−(トリフルオロメタンスルホニル)イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤とを合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程C−2
化合物(C−1)は、化合物(16−1)又は化合物(16−3)で示される化合物と化合物(16−4)を反応させることにより得られる。
化合物(16−1)又は化合物(16−3)と、PCOC(O)−L−H(式中、L、PCは前記と同義。)で表されるアミン、オレフィン、アセチレン、チオール又はアルコール、L−B(OH)2又はそのエステル(式中、Lは前記と同義。)で表されるアリールボロン酸誘導体とのカップリング反応で、化合物(C−1)が得られる。使用するパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬、塩基及び溶媒は工程B−1と同様である。
また、Lが炭素数6〜12のアリール、環の構成原子数5〜12のヘテロアリール、オレフィン又はアセチレンの場合、Lの有機金属塩(例えば、スズ、亜鉛、銅など)、あるいはLのアルキルメタル誘導体(例えば、アルキルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキルボラン誘導体など)などと、化合物(16−1)又は化合物(16−3)とのカップリング反応によっても化合物(C−1)を得ることができる。
式中ZEのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ZDで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニル基が挙げられる。式中ZEの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程C−1
化合物(16−2)の水酸基を活性化基OZDに変換する工程である。反応は塩基の存在下、適当な溶媒中、−50〜50℃程度、とりわけ0℃から室温で好適に進行する。活性化試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や1−(トリフルオロメタンスルホニル)イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤とを合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程C−2
化合物(C−1)は、化合物(16−1)又は化合物(16−3)で示される化合物と化合物(16−4)を反応させることにより得られる。
化合物(16−1)又は化合物(16−3)と、PCOC(O)−L−H(式中、L、PCは前記と同義。)で表されるアミン、オレフィン、アセチレン、チオール又はアルコール、L−B(OH)2又はそのエステル(式中、Lは前記と同義。)で表されるアリールボロン酸誘導体とのカップリング反応で、化合物(C−1)が得られる。使用するパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬、塩基及び溶媒は工程B−1と同様である。
また、Lが炭素数6〜12のアリール、環の構成原子数5〜12のヘテロアリール、オレフィン又はアセチレンの場合、Lの有機金属塩(例えば、スズ、亜鉛、銅など)、あるいはLのアルキルメタル誘導体(例えば、アルキルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキルボラン誘導体など)などと、化合物(16−1)又は化合物(16−3)とのカップリング反応によっても化合物(C−1)を得ることができる。
(2)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(C−1)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中、各記号は前記と同義である)
化合物(C−1)は化合物(17−1)とボロン酸誘導体(17−2)とのカップリング反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−1と同様の条件が挙げられる。
化合物(C−1)は化合物(17−1)とボロン酸誘導体(17−2)とのカップリング反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−1と同様の条件が挙げられる。
(3)化合物(C−1)のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示し、Lがボロン酸(18−1)との反応によって導入できる化合物(例えば、Lが無置換又は置換された炭素数6〜10のアリール、無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜5個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロアリール、オレフィン及びアセチレン等)を製造するのに適する。
(式中、各記号は前記と同義である)
工程C−4
化合物(16−1)と、ボロン酸誘導体(例えば、ビスピナコラートジボロン、ビスネオペンチルグリコラートジボロンなど)との反応により、ボロン酸(18−1)が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程C−5
ボロン酸(18−1)と、化合物(18−2)との反応により、化合物(C−1)が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程C−4
化合物(16−1)と、ボロン酸誘導体(例えば、ビスピナコラートジボロン、ビスネオペンチルグリコラートジボロンなど)との反応により、ボロン酸(18−1)が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程C−5
ボロン酸(18−1)と、化合物(18−2)との反応により、化合物(C−1)が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
(3)一般式(I)で示される化合物のうち、環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子、R5aがハロゲン原子で置換された化合物の中間体、すなわち下記の化合物(C−2)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程C−6
化合物(19−1)は化合物(B−11)と化合物(16−4)を反応させることにより得られる。反応条件としては、工程C−2と同様の条件が挙げられる。
工程C−7
化合物(19−1)を、酢酸又は酢酸及びクロロホルムの混合液中、塩化スルフリル、N−ブロモコハク酸イミドなどで、室温〜50℃で反応させることにより、化合物(C−2)が得られる。
工程C−6
化合物(19−1)は化合物(B−11)と化合物(16−4)を反応させることにより得られる。反応条件としては、工程C−2と同様の条件が挙げられる。
工程C−7
化合物(19−1)を、酢酸又は酢酸及びクロロホルムの混合液中、塩化スルフリル、N−ブロモコハク酸イミドなどで、室温〜50℃で反応させることにより、化合物(C−2)が得られる。
(方法D)
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち下記の化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち下記の化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中記号は各前記と同義である)
工程D−1
化合物(20−1)は、化合物(C−1)の保護基PCを除去することで得られる。PCが水素原子である場合、この工程は省略することができる。保護基PCの脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法やアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、t−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程D−2
化合物(I−1)は、カルボン酸誘導体(20−1)とアミン誘導体(20−2)との縮合反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程D−1
化合物(20−1)は、化合物(C−1)の保護基PCを除去することで得られる。PCが水素原子である場合、この工程は省略することができる。保護基PCの脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法やアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、t−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程D−2
化合物(I−1)は、カルボン酸誘導体(20−1)とアミン誘導体(20−2)との縮合反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
(2)
(式中、ZFは塩素原子、臭素原子を示し、他の記号は前記と同義である。)
工程D−3
化合物(20−1)を、酸ハライド(21−1)に変換する工程である。反応は適切な溶媒中で、通常0℃から溶媒還流温度で、通常1時間から24時間で進行する。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程D−4
化合物(I−1)は、酸ハライド(21−1)とアミン誘導体(20−2)との反応により得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分〜12時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。
工程D−3
化合物(20−1)を、酸ハライド(21−1)に変換する工程である。反応は適切な溶媒中で、通常0℃から溶媒還流温度で、通常1時間から24時間で進行する。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程D−4
化合物(I−1)は、酸ハライド(21−1)とアミン誘導体(20−2)との反応により得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分〜12時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。
(方法E)
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち下記の化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち下記の化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中、各記号は前記と同義である。)
工程E−1
化合物(22−2)は、アミン(20−2)とHOC(O)−L−ZA(式中、ZAは前記と同義である)で表されるカルボン酸(22−1)との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−2
この工程は、化合物(22−2)とボロン酸(18−1)との反応により、化合物(I−1)を得る工程である。反応条件としては、工程B−1と同様の条件が挙げられる。
工程E−1
化合物(22−2)は、アミン(20−2)とHOC(O)−L−ZA(式中、ZAは前記と同義である)で表されるカルボン酸(22−1)との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−2
この工程は、化合物(22−2)とボロン酸(18−1)との反応により、化合物(I−1)を得る工程である。反応条件としては、工程B−1と同様の条件が挙げられる。
(2)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中の記号は前記と同義である)
工程E−3
化合物(23−2)は、アミン(20−2)とカルボン酸(23−1)との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−4
化合物(16−2)の水酸基を活性化基OZDに変換する工程である。反応条件としては、上述の工程C−1と同様の条件が挙げられる。
工程E−5
化合物(16−1)又は工程E−4により得られた化合物(16−3)と、化合物(23−2)との反応により、化合物(I−1)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程C−2と同様の条件が挙げられる。
工程E−3
化合物(23−2)は、アミン(20−2)とカルボン酸(23−1)との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−4
化合物(16−2)の水酸基を活性化基OZDに変換する工程である。反応条件としては、上述の工程C−1と同様の条件が挙げられる。
工程E−5
化合物(16−1)又は工程E−4により得られた化合物(16−3)と、化合物(23−2)との反応により、化合物(I−1)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程C−2と同様の条件が挙げられる。
(3)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
(式中の記号は前記と同義である)
上述方法Eの(2)において、化合物(23−1)の代わりに化合物(24−1)を用いてボロン酸(24−2)を得た後、イミノクロリド(A−4)との反応により化合物(I−1)を得る方法である。
工程E−6の反応条件としては、工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−7の反応条件としては、工程B−1と同様の条件が挙げられる。
上述方法Eの(2)において、化合物(23−1)の代わりに化合物(24−1)を用いてボロン酸(24−2)を得た後、イミノクロリド(A−4)との反応により化合物(I−1)を得る方法である。
工程E−6の反応条件としては、工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−7の反応条件としては、工程B−1と同様の条件が挙げられる。
(方法F)
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wd)又は(We)を示す化合物、すなわち化合物(I−2)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wd)又は(We)を示す化合物、すなわち化合物(I−2)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中、ZGは水素原子又はハロゲン原子、ZHはハロゲン原子、ボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示し、他の記号は前記と同義である。)
式中ZGとZHのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ZHの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程F−1
化合物(25−3)は、公知の方法(例えば、WO2011/080718)に記載されている方法に準じて化合物(25−1)から合成することができる。
工程F−2
化合物(25−4)と化合物(25−3)との反応により、化合物(25−5)を得る工程である。ZGが水素原子の場合、ZHがハロゲン原子である化合物(25−4)との反応により、化合物(25−5)を得ることができる。反応条件としては、工程C−2と同様の条件が挙げられる。
また、ZGがハロゲン原子であり、化合物(25−3)がアルケニルハライド、アルキニルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライド等を示す場合、ZHがボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルである化合物(25−4)との反応により、化合物(25−5)を得ることができる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程F−3
化合物(25−6)は、化合物(25−5)を脱保護することにより得られる。反応条件としては、工程B−13と同様の条件が挙げられる。
工程F−4
化合物(I−2)は、カルボン酸(25−6)とアミン(25−7)との縮合反応により得られる。反応条件としては、工程B−14と同様の条件が挙げられる。
式中ZGとZHのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ZHの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程F−1
化合物(25−3)は、公知の方法(例えば、WO2011/080718)に記載されている方法に準じて化合物(25−1)から合成することができる。
工程F−2
化合物(25−4)と化合物(25−3)との反応により、化合物(25−5)を得る工程である。ZGが水素原子の場合、ZHがハロゲン原子である化合物(25−4)との反応により、化合物(25−5)を得ることができる。反応条件としては、工程C−2と同様の条件が挙げられる。
また、ZGがハロゲン原子であり、化合物(25−3)がアルケニルハライド、アルキニルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライド等を示す場合、ZHがボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルである化合物(25−4)との反応により、化合物(25−5)を得ることができる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程F−3
化合物(25−6)は、化合物(25−5)を脱保護することにより得られる。反応条件としては、工程B−13と同様の条件が挙げられる。
工程F−4
化合物(I−2)は、カルボン酸(25−6)とアミン(25−7)との縮合反応により得られる。反応条件としては、工程B−14と同様の条件が挙げられる。
(方法G)
一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wb)を示す化合物、すなわち化合物(I−3)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wb)を示す化合物、すなわち化合物(I−3)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中、記号は前記と同義である。)
工程G−1
化合物(26−3)は、公知の方法(例えば、WO2013/006738やUS20160272651に記載されている方法)に準じて化合物(26−1)から合成することができる。
工程G−2〜工程G−4
化合物(25−4)と化合物(26−3)との反応により、化合物(26−4)とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物(I−3)を得る工程である。反応条件としては、工程F−2〜工程F−4と同様の条件が挙げられる。
工程G−1
化合物(26−3)は、公知の方法(例えば、WO2013/006738やUS20160272651に記載されている方法)に準じて化合物(26−1)から合成することができる。
工程G−2〜工程G−4
化合物(25−4)と化合物(26−3)との反応により、化合物(26−4)とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物(I−3)を得る工程である。反応条件としては、工程F−2〜工程F−4と同様の条件が挙げられる。
(方法H)
一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wc)を示す化合物、すなわち化合物(I−4)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wc)を示す化合物、すなわち化合物(I−4)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
(式中、記号は前記と同義である。)
工程H−1
化合物(27−2)は、化合物(27−1)を適当な溶媒中塩基を用いてエノール化した後、R3−ZA(式中R3、ZAは前記と同義である。)との反応によりアルキル化することで得られる。塩基との反応温度は−80℃〜室温、反応時間は30分〜10時間程度が例示される。塩基としては例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムなどの金属試薬やtert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えばアルキルハライドを挙げることができ、反応温度は0℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜24時間である。反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
工程H−2〜工程H−4
化合物(25−4)と化合物(27−2)との反応により、化合物(27−3)とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物(I−4)を得る工程である。反応条件としては、工程F−2〜工程F−4と同様の条件が挙げられる。
工程H−1
化合物(27−2)は、化合物(27−1)を適当な溶媒中塩基を用いてエノール化した後、R3−ZA(式中R3、ZAは前記と同義である。)との反応によりアルキル化することで得られる。塩基との反応温度は−80℃〜室温、反応時間は30分〜10時間程度が例示される。塩基としては例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムなどの金属試薬やtert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えばアルキルハライドを挙げることができ、反応温度は0℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜24時間である。反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
工程H−2〜工程H−4
化合物(25−4)と化合物(27−2)との反応により、化合物(27−3)とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物(I−4)を得る工程である。反応条件としては、工程F−2〜工程F−4と同様の条件が挙げられる。
(方法I)
(式中、PEは保護基を示し、他の記号は前記と同義である。)
PEはアミノ基を保護するもので、例えば、カルバメート基(具体的にはtert−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど)等が挙げられる。また、PCとPEの組み合わせとしては、工程I−2において選択的にPCを除去できる組み合わせであれば特に限定はされない。例えば、PCがtert−ブチルオキシカルボニルでPEがエチル、PCがベンジルオキシカルボニルでPEがtert−ブチル等が挙げられる。
工程I−1
アミン(28−1)とカルボン酸(28−2)との縮合によりアミド(28−3)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程I−2
化合物(28−4)は、化合物(28−3)の保護基PCを除去することで得られる。脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、tert−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程I−3
カルボン酸(28−4)とアミン(28−5)の縮合により、アミド(28−6)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程I−4
化合物(20−2)は、化合物(28−6)の保護基PEを除去することで得られる。脱保護の条件としては、PEの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PEがtert−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜80℃で10分〜12時間程度が挙げられる。PEがベンジルオキシカルボニルである場合、接触水素添加による還元を行うことで脱保護ができる。触媒としては例えばパラジウム炭素などが挙げられ、その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、水素圧は1から20気圧で、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間〜48時間である。
工程I−5〜工程I−7
プロリン誘導体(28−7)とアミン(28−5)を反応させた後PEを除去し、R3を有する一般式(28−2)で示される側鎖を導入する合成経路である。反応条件としては、工程I−5は工程I−3、工程I−6は工程I−4、工程I−7は工程B−14と同様の条件が挙げられる。
PEはアミノ基を保護するもので、例えば、カルバメート基(具体的にはtert−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど)等が挙げられる。また、PCとPEの組み合わせとしては、工程I−2において選択的にPCを除去できる組み合わせであれば特に限定はされない。例えば、PCがtert−ブチルオキシカルボニルでPEがエチル、PCがベンジルオキシカルボニルでPEがtert−ブチル等が挙げられる。
工程I−1
アミン(28−1)とカルボン酸(28−2)との縮合によりアミド(28−3)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程I−2
化合物(28−4)は、化合物(28−3)の保護基PCを除去することで得られる。脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、tert−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程I−3
カルボン酸(28−4)とアミン(28−5)の縮合により、アミド(28−6)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程I−4
化合物(20−2)は、化合物(28−6)の保護基PEを除去することで得られる。脱保護の条件としては、PEの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PEがtert−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜80℃で10分〜12時間程度が挙げられる。PEがベンジルオキシカルボニルである場合、接触水素添加による還元を行うことで脱保護ができる。触媒としては例えばパラジウム炭素などが挙げられ、その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、水素圧は1から20気圧で、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間〜48時間である。
工程I−5〜工程I−7
プロリン誘導体(28−7)とアミン(28−5)を反応させた後PEを除去し、R3を有する一般式(28−2)で示される側鎖を導入する合成経路である。反応条件としては、工程I−5は工程I−3、工程I−6は工程I−4、工程I−7は工程B−14と同様の条件が挙げられる。
上述した方法により製造される一般式(I)で示される化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて適当な溶媒(水、アルコール、エーテル等)中、酸又は塩基等と処理することで薬理学的に許容される塩とすることができる。さらに、得られた本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を水、含水溶媒又はその他の溶媒と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ラセミ化合物、立体異性体、及びこれら化合物の混合物を含み、同位体標識、及び放射能標識化合物を含む。このような異性体は分別結晶及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分離技術によって単離できる。また、本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的/化学的相異に基づいて、従来技術において周知の方法で、例えばクロマトグラフィー及び/または分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーまたは、エナンチオマー化合物を適切な光学活性化合物と反応させて、ジアステレオマー混合物に変換し、各ジアステレオマーを分離した後、個々のジアステレオマーを対応するエナンチオマーに転換することによって分離できる。本発明の化合物としては、ジアステレオマー、エナンチオマー及びこれらの混合物を含めた任意の異性体の何れでもよい。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、がん細胞に対して細胞傷害作用を有している。さらに、がん細胞におけるBET蛋白質の分解を誘導する作用や、BET蛋白質とアセチル化ヒストンとの結合阻害作用も有している。従って、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は抗がん剤として用いることができ、さらにBET蛋白質の分解誘導剤やBET蛋白質阻害剤としても用いることができる。また、本発明によれば、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を用いたがんの治療方法、BET蛋白質の分解誘導方法及びBET蛋白質阻害方法も提供可能である。
本発明においてがんとは、その種類を問わないが、その具体例としては、口腔がん、咽頭がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、大腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆道がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、皮膚がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣腫瘍、膀胱がん、腎臓がん、尿路上皮がん、脳腫瘍、骨軟部腫瘍、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、肉腫(例えば、ユーイング(Ewing)肉腫、横紋筋肉腫、骨軟部肉腫)などを挙げることができる。
医療の分野では、大腸がんは結腸がん又は直腸がんと、肝臓がんは肝細胞がんと、胆道がんは胆管がん又は胆のうがんと、膵臓がんは膵管がん又は膵内分泌腫瘍と、肺がんは非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大細胞肺がん、悪性胸膜中皮腫又は胸腺腫瘍と、皮膚がんは皮膚悪性腫瘍又は皮膚リンパ腫と、子宮がんは子宮頚部がん、子宮体部がん又は子宮肉腫と、腎臓がんは腎細胞がんと、尿路上皮がんは腎盂がん又は尿管がんと、脳腫瘍はグリオーマと呼称されることもある。また、乳がんにはトリプルネガティブ乳がん、HER2陽性乳がん、ルミナルAタイプ乳がん及びルミナルBタイプ乳がんなどと呼ばれるサブタイプが、前立腺がんにはホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん及び去勢抵抗性前立腺がんなどと呼ばれるサブタイプが、白血病には急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、リンパ芽球性リンパ腫(LBL)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)などと呼ばれるサブタイプが、悪性リンパ腫には濾胞性リンパ腫(FL)、MALTリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL,NOS)、バーキットリンパ腫(BL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型(ENKL)及びホジキンリンパ腫(HL)などと呼ばれるサブタイプが存在している。
本明細書において、抗がん剤とは制がん剤、抗腫瘍剤などを含む概念であり、がんを治療する目的で、がん細胞や腫瘍細胞に傷害を与え死滅させるか弱らせて、細胞が異常に増えてかたまりになったものを縮小若しくは消滅させるか、又は増大させない効果を有するものである。また、治療とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はこれらを含む医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や再発防止のために投与する行為は治療の一態様である。
本発明の化合物を医薬として用いる場合、本発明の化合物を製薬上許容しうる添加剤(賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など)と混合して得られる医薬組成物として経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
本発明の化合物又は医薬組成物を投与する対象は、特に限定されないが、哺乳動物が好ましい。哺乳動物としては、例えば、霊長類(例えば、ヒト、サル、チンパンジー)、げっ歯類(例えば、マウス、ラット、モルモット)、ペット(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ)、使役動物又は家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ)が挙げられるが、ヒトが好ましい。
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与(関節内投与、経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など)などを含むものである。
本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物の1日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、関節内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約0.001〜100mg/人/日投与され、また経口的には約0.01〜1000mg/人/日投与される。
以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例1:メチル [(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(参考例化合物1)
(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−酢酸(300g)のメタノ−ル(1.5L)懸濁液に、氷冷下で塩化チオニル(320g)を1時間かけて滴下(10〜25℃)し、室温で4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム(1.5L)および水(1L)を加え分液し、さらにクロロホルム(500mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水(500mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去(メタノ−ルで共沸2回)した。残渣をメタノ−ル/水(300mL/300mL)で洗浄し、標題化合物(250g)を得た。MS(ESI)m/z:415.2[M+H]+
参考例2:メチル {(6S)−4−[4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(参考例化合物2)
参考例化合物1(12.4g)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(1.1g)及び酢酸カリウム(4.42g)の混合物をジオキサン中、100℃、5時間攪拌した。冷却後、水及びクロロホルムを加え、分液した後、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ−ル=100:1)で精製し、標題化合物(14.8g)を得た。MS(ESI)m/z:425[M+H−68]+(ボロン酸エステルの加水分解)
参考例3:メチル {(6S)−2,3,9−トリメチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)フェニル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(参考例化合物3)
アルゴン気流下、参考例化合物1(5.00g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.59g)、酢酸カリウム(2.37g)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(445mg)をテトラヒドロフラン溶媒中で25時間加熱還流した。さらにジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(445mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.53g)を加えて7時間加熱還流後、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.53g)、酢酸カリウム(1.18g)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(445mg)を追加して16時間加熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて反応液をセライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で2回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100:0〜95:5)にて精製することで標題化合物(5.27g)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+
参考例4
(4−1)3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(参考例化合物4−1)
(4−1)3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(参考例化合物4−1)
室温にてナトリウムメトキシド(12.4g)のジメチルスルホキシド(23mL)懸濁液へアセトニトリル(12.3g)を加え、室温にて2時間撹拌した後、エチル4−ブロモ安息香酸エステル(22.9g)のジメチルスルホキシド(23mL)溶液をゆっくり加え、45℃にて3時間撹拌した。反応溶液を氷冷で冷やし、水と濃塩酸を加え0.5時間撹拌した後、析出物をろ取した。得られた残渣を乾燥することにより標題化合物(22.4g)を淡褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.75(brs,2H),7.87−7.70(m,4H)
(4−2)(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)(4−ブロモフェニル)メタノン(参考例化合物4−2)
参考例化合物4−1(25.0g)とエチルメチルケトン(8.0g)と硫黄(3.6g)とモルホリン(9.7mL)とエタノール(325mL)の混合物を70℃にて7時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加えた。有機層を1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体にエタノールを加え、室温にて2時間撹拌した後、析出物をろ取することにより標題化合物(13.5g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:310.2,312.1[M+H]+
(4−3)(3S)−5−(4−ブロモフェニル)−3,6,7−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン(参考例化合物4−3)
氷冷下にて参考例化合物4−2(43.0g)に(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(27.6g)とピリジン(200mL)を加えた後、フェニルホスホニルジクロリド(29.7g)をゆっくり滴下し、氷冷下にて1時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン(70mL)溶液へトリフルオロ酢酸(53mL)を加え、室温にて2時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸(53mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸した。得られた混合物へ飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の2−プロパノール(200mL)懸濁液へ酢酸(12mL)を加え、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(43mL)を加え、45℃にて1時間撹拌した後、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥することにより標題化合物(25.7g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:363.2,365.2[M+H]+
(4−4)(6S)−4−(4−ブロモフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(参考例化合物4)
氷冷下にて参考例化合物4−3(9.6g)のテトラヒドロフラン(65mL)溶液へ水素化ナトリウム(60%,1.1g)を加え0.5時間撹拌した後、ジエチルホスホニルクロリド(5.5g)を加えて室温にて0.25時間撹拌した。アセトヒドラジド(2.9g)とn−ブタノール(10mL)を加え70℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標題化合物(8.9g)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:401.1,403.1[M+H]+
参考例5
(5−1)t−ブチル [(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバメート(参考例化合物5−1)
(5−1)t−ブチル [(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバメート(参考例化合物5−1)
(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(21.0g)、酢酸エチル(53mL)水(53mL)を混合し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム(6.61g)、ジ−t−ブチルカーボネート(27.5g)を加え、室温で終夜撹拌した後、反応液を濾過した。得られた粗結晶を、ヘキサン/水中に懸濁させ、洗浄することにより、標題化合物(31.3g)を無色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(brs,12H),4.74(brs,2H),7.16−7.18(m,2H),7.43−7.46(m,2H)
(5−2)t−ブチル {(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバメート(参考例化合物5−2)
参考例化合物5−1(32.2g)、ジメチルアセトアミド(80mL)、4−メチルチアゾール(21.3g)、酢酸パラジウム(482mg)、酢酸カリウム(21.0g)の混合物を、窒素雰囲気下90℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製することにより、標題化合物(23.4g)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:319.4[M+H]+
(5−3)(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタン−1−アミン 塩酸塩(参考例化合物5−3)
参考例化合物5−2(24.3g)と1,4−ジオキサンの混合物に4M塩化水素/ジオキサン溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、イソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、標題化合物(20.5g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:219.2[M+H]+
(5−4)メチル (2S,4R)−1−{(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシラート(参考例化合物5−4)
(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブタン酸(27.0g)、N,N−ジメチルホルムアミド(220mL)を混合し、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(60mL)、メチル (2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレート塩酸塩(21.2g)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスファート(48.8g、以下、HATUと表記する。)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜10:1)で精製することにより、標題化合物(41.0g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:259.2[M−Boc+2H]+
(5−5)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(参考例化合物5−5)
参考例化合物5−4(41.0g)、テトラヒドロフラン(380mL)、水(190mL)の混合物に、水酸化リチウム(8.21g)を加え室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮後、氷冷下1N塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物(27.4g)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:245.2[M−Boc+2H]+
(5−6)t−ブチル {(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(参考例化合物5−6)
参考例化合物5−3(20.5g)、参考例化合物5−5(27.8g)、N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)の混合物に氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(42.2mL)、HATU(36.8g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解させ、ヘキサンを加え析出した固体を濾取することにより、標題化合物(36.9g)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:445.3[M−Boc+2H]+
(5−7)(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(参考例化合物5)
参考例化合物5−6(34.8g)、クロロホルム(160mL)、1,4−ジオキサン(500mL)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/ジオキサン溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリルを加え濃縮することにより、標題化合物(30.0g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:445.5[M+H]+
参考例6
(6−1)4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(参考例化合物6−1)
(6−1)4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(参考例化合物6−1)
4−メチルチアゾール(10.9g)のジメチルアセトアミド(55mL)溶液に、4−ブロモベンゾニトリル(10.0g)、酢酸カリウム(10.8g)、酢酸パラジウム(25mg)を加え、外温150℃で18時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製することにより、標題化合物(8.93g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:201.1[M+H]+
(6−2)1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メタンアミン(参考例化合物6−2)
参考例化合物6−1(8.00g)のメタノール(400mL)溶液に内温5℃でコバルト(II)クロリド(7.80g)を加えた。窒素雰囲気下ホウ素化ナトリウムヒドリド(7.56g)を内温5〜8℃を保ちながら45分かけてゆっくり加えた後、内温5℃で90分間撹拌した。反応液にアンモニア水、水を加え室温で15分間撹拌した。クロロホルムで3回抽出した。析出した不溶物を珪藻土を用いて除去した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2回精製(酢酸エチル:メタノール=100:0〜93:7、ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)することにより、標題化合物(3.78g)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),3.92(s,2H),7.35−7.45(4H,m),8.67(s,1H)
(6−3)t−ブチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(参考例化合物6−3)
参考例化合物6−2(3.77g)のN,N−ジメチルホルムアミド(46mL)溶液に、(2S,4R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリン(4.27g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.8mL)を加えた後、N,N−ジメチルホルムアミド(46mL)を加え5分撹拌した。続いてHATU(7.73g)を加え、30分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、標題化合物(9.15g)を橙色油状物として得た。MS(ESI)m/z:418.4[M+H]+
(6−4)t−ブチル {(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(参考例化合物6−4)
参考例化合物6−3(9.15g)のジクロロメタン(50mL)、トリフルオロ酢酸(50mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を3回実施した。得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(19.0mL)を加えた。その溶液を別途調製した(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブタン酸(5.10g)、N,N−ジメチルホルムアミド(43.8mL)、HATU(9.17g)溶液にピペットで加え、反応液を室温で15間撹拌した。更にHATU(4.17g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.58mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで4回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:0)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、標題化合物(5.51g)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:531.4[M+H]+
(6−5)(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(参考例化合物6)
参考例化合物6−4(4.50g)のジクロロメタン(21.2mL)溶液に4M塩化水素/ジオキサン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、析出した固体にジエチルエーテルを加え懸濁洗浄することにより、標題化合物(5.04g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:431.3[M+H]+
参考例7:2−ヒドロキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)ベンゾニトリル(参考例化合物7)
5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(5.15g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(9.90g)、酢酸カリウム(7.66g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(4.25g)、1,4−ジオキサン(260mL)の混合物を60℃にて32時間撹拌した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(4.20g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.20g)を加えて、更に8時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて反応混合物から析出物を濾別、濾液に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜65:35)にて精製した。析出した固体を酢酸エチル:ヘキサン(10:1)の溶液で懸濁洗浄後、濾取することにより、標題化合物(3.27g)を白色固体として得た。更に、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)にて精製することにより,標題化合物(925mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:244.3[M−H]−
参考例8:t−ブチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)フェノキシ]アセタート(参考例化合物8)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(5.26g)のアセトニトリル(50mL)懸濁液に、室温にてブロモ酢酸−t−ブチル(3.86mL)と炭酸セシウム(9.35g)を加え、60℃にて30分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を混合し無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)にて精製し、標題化合物(6.83g)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.33(12H,s),1.48(9H,s),4.53(2H,s),6.88(2H,d,J=8.2Hz),7.74(2H,d,J=8.7Hz)
参考例9:(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)フェノキシ]アセタミド}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(参考例化合物9)
参考例化合物8(110mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物5(190mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(3.3mL)を加え溶解させ、同温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL)とHATU(175mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(217mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:705.5[M+H]+
参考例10:メチル [(6S)−4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(参考例化合物10)
参考例化合物1(500mg)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピルビフェニル(t−BuXphos、77mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(55mg)、リン酸三カリウム(640mg)、ベンゾフェノンイミン(262mg)の1,2−ジメトキシエタン(2.4mL)混合溶液を60℃で4時間攪拌した。反応溶液にt−BuXphos(31mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(22mg)を追加し60℃でさらに16時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し1N塩酸を加え、室温下で2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え分液した後、水層を再度酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜40:60〜0:100)にて精製し、標題化合物(249mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:396.3[M+H]+
参考例11:t−ブチル 4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(参考例化合物11)
参考例化合物1(5.00g)、t−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(4.03g)、フッ化カリウム(2.10g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル(以下、S−phosと表記する,495mg)、酢酸パラジウム(271mg)、テトラヒドロフラン(40.2mL)、水(0.78mL)の混合物を加熱還流下で40時間撹拌した。さらに(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(803mg)、S−phos(247mg)、酢酸パラジウム(135mg)、水(0.78mL)を加えて20時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、反応液の不溶物を珪藻土によりろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、水を加えて有機層を抽出し、水層をクロロホルムで再抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜95:5)にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、粗精製体として標題化合物(6.55g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:557.3[M+H]+
参考例12
(12−1)t−ブチル [(2S)−1−{[3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(参考例化合物12−1)
(12−1)t−ブチル [(2S)−1−{[3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(参考例化合物12−1)
氷冷下にてJ.Med.Chem.1973,16,214に記載されている(2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−(4−クロロフェニル)メタノン(10g)へ(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(7.5g)とピリジン(75mL)を加えた後、フェニルホスホニルジクロリド(28g)をゆっくり滴下し、氷冷下にて1時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより標題化合物(13g)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:337.1[M−Boc+2H]+
(12−2)(3S)−5−(4−クロロフェニル)−3,6,7−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オン(参考例化合物12−2)
室温にて参考例化合物12−1(13g)のジクロロメタン(26mL)溶液へトリフルオロ酢酸(26mL)を加え、1時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣へ2−プロパノール(53mL)と酢酸(2.6mL)を加え、90℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルで懸濁洗浄し、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥することにより標題化合物(8.1g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:319.1[M+H]+
(12−3)(3S)−5−(4−クロロフェニル)−3,6,7−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2H−チエノ[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2−チオン(参考例化合物12−3)
室温にて参考例化合物12−2(8.0g)にローソン試薬(10g)と1,2−ジメトキシエタン(159mL)を加え、80℃にて1.25時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより、標題化合物(6.9g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:335.1[M+H]+
(12−4)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(参考例化合物12)
室温にて参考例化合物12−3(6.9g)のテトラヒドロフラン(51mL)懸濁液へヒドラジン一水和物(3.1g)を加え,3時間撹拌した。反応混合物へ飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣へ1,1,1−トリエトキシエタン(7.5mL)とトルエン(51mL)を加え、120℃にて1時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)にて精製することにより標記化合物(7.3g)を淡赤色アモルファスとして得た。MS(ESI)m/z:357.2[M+H]+
参考例13:メチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(参考例化合物13)
参考例1において(S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−酢酸の代わりに4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−酢酸を用いて、(1−1)と同様の操作を行うことにより標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:415.3[M+H]+
実施例1
(1−1)t−ブチル {2−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物1−1)
(1−1)t−ブチル {2−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物1−1)
2−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]エタノール(5.00g)のt−ブチルアルコール(69.4mL)溶液にt−ブトキシカリウム(2.57g)を加え室温で2時間撹拌した。0℃に冷却しt−ブチルブロモアセタート(5.62mL)を加え室温で20時間撹拌した。反応液に塩化メチレン、水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜70:30)で精製することにより、標題化合物(6.02g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:355.4[M+H]+
(1−2)t−ブチル {2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物1−2)
実施例化合物1−1(4.50g)のエタノール(42.3mL)溶液に10%パラジウム炭素(PH、450mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間激しく撹拌した。反応液をクロロホルム−エタノール(1:1)で希釈し不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥することにより標題化合物(3.15g)を黄色油状物として得た。MS(APCI)m/z:264.9[M+H]+
(1−3)t−ブチル [2−(2−{2−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]アセタート(実施例化合物1−3)
実施例化合物1−2(2.00g)のピリジン(30mL)溶液に、氷冷下p−トルエンスルホニルクロリド(2.43mL)を加え4時間撹拌した後、室温にて更に4時間撹拌した。反応液を30℃で減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、5%亜硫酸カリウム水溶液で2回、更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜40:60)で精製することにより、標題化合物(2.76g)を淡橙色油状物として得た。MS(ESI)m/z:363.2[M−tBu+2H]+
(1−4)メチル 3−{4−[(13,13−ジメチル−11−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−イル)オキシ]フェニル}プロパノアート(実施例化合物1−4)
メチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノアート(300mg)、実施例化合物1−3(836mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.3mL)溶液に、炭酸セシウム(10.8g)を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製することにより、標題化合物(698mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:371.3[M−tBu+2H]+
(1−5)[2−(2−{2−[4−(3−メトキシ−3−オキシプロピル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]酢酸(実施例化合物1−5)
実施例化合物1−4(682mg)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え濃縮する操作を3回実施することにより、標題化合物(647mg)を未精製淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:371.3[M+H]+
(1−6)メチル 3−[4−({(13S)−13−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−14,14−ジメチル−11−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザペンタデカン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパノアート(実施例化合物1−6)
参考例化合物5(200mg)、実施例化合物1−5(186mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.360mL)、HATU(221mg)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製することにより、標題化合物(222mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:797.6[M+H]+
(1−7)3−[4−({(13S)−13−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−14,14−ジメチル−11−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザペンタデカン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパン酸(実施例化合物1−7)
実施例化合物1−6(212mg)のテトラヒドロフラン(4.2mL)、水(1.1mL)、メタノール(1.1mL)の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物(22mg)を加え4時間撹拌後、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(232mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:783.7[M+H]+
(1−8)メチル [(6S)−4−(4−{3−[4−({(13S)−13−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−14,14−ジメチル−11−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザペンタデカン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物1)
参考例化合物10(68mg)、実施例化合物1−7(149mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.119mL)、HATU(78mg)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出後、水、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(129mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1160.6[M+H]+
実施例2
(2−1)メチル [(6S)−4−(3’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物2−1)
(2−1)メチル [(6S)−4−(3’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物2−1)
参考例化合物7(5.25g)、参考例化合物1(4.80g)、フッ化カリウム(2.02g)、テトラヒドロフラン(58mL)、S−phos(950mg)、酢酸パラジウム(260mg)、水(0.75mL)の混合物を加熱還流下24時間撹拌した後、S−phos(950mg)、酢酸パラジウム(260mg)を加え24時間撹拌した。参考例化合物7(1.05g)、S−phos(950mg)、酢酸パラジウム(260mg)を加え、更に24時間撹拌した後、反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて2回(クロロホルム:メタノール=98:2〜92:8)(ヘキサン:酢酸エチル=20:80、クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)精製することにより、標題化合物(2.64g)を粗精製体淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:498.4[M+H]+
(2−2)メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[(13,13−ジメチル−11−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−イル)オキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物2−2)
実施例化合物2−1(83mg)、炭酸カリウム(46mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)の混合物に、実施例化合物1−3(70mg)を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水−飽和食塩水(1:1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)にて精製することにより、標題化合物(121mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:744.4[M+H]+
(2−3)(2−{2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(実施例化合物2−3)
実施例化合物2−2(121mg)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.30mL)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)にて精製することにより、標題化合物(146mg)を粗精製体黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:688.3[M+H]+
(2−4)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(13S)−13−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−14,14−ジメチル−11−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザペンタデカン−1−イル}オキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物2)
実施例化合物2−3(17mg)、参考例化合物5(13mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL)の溶液に、氷冷下HATU(14mg)を加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(9.6mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:558.3[(M+2H)/2]+
実施例3
(3−1)2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例化合物3−1)
(3−1)2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例化合物3−1)
2−アミノ−5−ブロモ−ベンゾニトリル(1.00g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.95g)、酢酸カリウム(1.50g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(207mg)、1,4−ジオキサン(15mL)の混合物を窒素雰囲気下80℃にて20時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=91:9〜66:34)にて精製することにより、標題化合物(1.65g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:245.1[M+H]+
(3−2)メチル [(6S)−4−(4’−アミノ−3’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物3−2)
実施例化合物3−1(262mg)、参考例化合物1(300mg)、リン酸三カリウム(460mg)、テトラヒドロフラン(3.6mL)、S−phos(119mg)、酢酸パラジウム(65mg)、水(0.047mL)の混合物を加熱還流下4.5時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜94:6)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜94:6)で精製することにより、標題化合物(393mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:497.4[M+H]+
(3−3)(2−{2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(実施例化合物3−3)
2−{2−[2−(カルボメトキシ)エトキシ]エトキシ}酢酸(230mg)、ジクロロメタン(6.6mL)、オキサリルクロリド(0.526mL)の混合物に、氷冷下N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、室温にて1時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣を氷冷下N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、実施例化合物3−2(50mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL)を加え、10分撹拌した。反応液をトルエンで希釈後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(37mg)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:701.5[M+H]+
(3−4)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(13S)−13−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−14,14−ジメチル−11−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザペンタデカナン−1−オイル}アミノ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物3)
実施例化合物3−3(37mg)、参考例化合物5(28mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL)の溶液に、氷冷下HATU(30mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製することにより標題化合物(30mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1127.5[M+H]+
実施例4
(4−1)メチル 3−[4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]プロパノアート(実施例化合物4−1)
(4−1)メチル 3−[4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]プロパノアート(実施例化合物4−1)
メチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノアート(500mg)、t−ブチル 2−ブロモ酢酸(649mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、炭酸セシウム(1.36g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)で精製することにより、標題化合物(786mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:239.2[M−tBu+2H]+
(4−2)[4−(3−メトキシ−3−オキシプロピル)フェノキシ]酢酸(実施例化合物4−2)
実施例化合物4−1(780mg)のジクロロメタン(3.9mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.9mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え溶媒を留去する操作を3回行うことにより、標題化合物(625mg)を未精製無色固体として得た。MS(ESI)m/z:237.3[M−H]−
(4−3)メチル 3−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロパノアート(実施例化合物4−3)
参考例化合物5(500mg)、実施例化合物4−2(272mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.2mL)溶液に、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.899mL)、HATU(553mg)を加え室温にて18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、標題化合物(548mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:665.6[M+H]+
(4−4)3−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロパン酸(実施例化合物4−4)
実施例化合物4−3(542mg)のテトラヒドロフラン(11mL)、水(2.7mL)、メタノール(2.7mL)の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物(103mg)を加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(521mg)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:651.6[M+H]+
(4−5)メチル {(6S)−4−[4−(3−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]フェニル}プロパンアミド)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物4)
実施例化合物4−4(428mg)、参考例化合物10(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.262mL)、HATU(385mg)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(220mg)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:1028.8[M+H]+
実施例5
(5−1)メチル [(6S)−4−{4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物5−1)
(5−1)メチル [(6S)−4−{4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物5−1)
参考例化合物10(153mg)、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(77mg)、ジクロロメタン(1.9mL)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSCI,148mg)の混合物を室温にて20時間撹拌後、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(38mg)、WSCI(74mg)を追加し、更に35時間撹拌した。反応液に水を加え分液し、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製することにより、標題化合物(197mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:544.2[M+H]+
(5−2)23−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコサン酸(実施例化合物5−2)
2−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホナート(150mg)、四塩化炭素(0.57mL)、アセトニトリル(0.57mL)、水(0.38mL)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(86mg)、トリクロロルテニウム(5.9mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物(151mg)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:537.3[M−H]−
(5−3)(25S)−25−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−26,26−ジメチル−23−オキソ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザヘプタコサン−1−イル 4−メチルベンゼン−1−スルホナート(実施例化合物5−3)
参考例化合物5(135mg)、実施例化合物5−2(151mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.146mL)の溶液に、氷冷下HATU(160mg)を加え室温にて40分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで2回抽出後、水−飽和食塩水(1:1)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜94:6)で精製することにより、標題化合物(192mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:965.7[M+H]+
(5−4)メチル [(6S)−4−(4−{3−[4−({(25S)−25−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−26,26−ジメチル−23−オキソ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザヘプタコサン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物5)
実施例化合物5−1(35mg)、実施例化合物5−3(62mg)、炭酸カリウム(13mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.64mL)の混合物を、60℃にて23時間撹拌した。反応混合物に水、クロロホルムを加えて撹拌した後に、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(16mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1336.6[M+H]+
実施例6
(6−1)t−ブチル {2−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物6−1)
(6−1)t−ブチル {2−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物6−1)
t−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)アセタート(1.09g)のピリジン(10.9mL)溶液に、氷冷下p−トルエンスルホニルクロリド(1.76g)を加えた後、室温にて2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷下で1N塩酸を加え酸性とした。有機層を分離し再度1N塩酸で洗浄、続いて飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて2回(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)精製することにより、標題化合物(1.39g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:661.2[2M+H]+
(6−2)メチル 3−{4−[2−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)エトキシ]フェニル}プロパノアート(実施例化合物6−2)
実施例化合物6−1(323mg)、t−ブチル 2−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}アセタート(160mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.4mL)溶液に、炭酸セシウム(434mg)を加え、80℃にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:0〜67:33)で精製することにより、標題化合物(1.39g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:283.2[M−tBu+2H]+
(6−3){2−[4−(3−メトキシ−3−オキシプロピル)フェノキシ]エトキシ}酢酸(実施例化合物6−3)
実施例化合物6−2(294mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを加え溶媒を留去する操作を3回行うことにより、標題化合物(245mg)を未精製無色固体として得た。MS(ESI)m/z:283.3[M+H]+
(6−4)メチル 3−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)プロパノアート(実施例化合物6−4)
参考例化合物5(360mg)、実施例化合物6−3(232mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)溶液に、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.647mL)、HATU(398mg)を加え室温にて14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、標題化合物(458mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:709.5[M+H]+
(6−5)3−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)プロパン酸(実施例化合物6−5)
実施例化合物6−4(450mg)のテトラヒドロフラン(9.0mL)、水(2.2mL)、メタノール(2.2mL)の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物(80mg)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(394mg)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:695.6[M+H]+
(6−6)メチル [(6S)−4−{4−[3−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)プロパンアミド]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物6)
実施例化合物6−5(211mg)、参考例化合物11(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.131mL)、HATU(144mg)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、5%亜硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、標題化合物(97mg)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:1072.8[M+H]+
実施例7
(7−1)メチル [(6S)−4−(4−{3−[4−({(16S)−16−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−17,17−ジメチル−14−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザオクタデカン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物7)
(7−1)メチル [(6S)−4−(4−{3−[4−({(16S)−16−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−17,17−ジメチル−14−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザオクタデカン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物7)
t−ブチル 2−2−ヒドロキシエトキシ)アセタートの代わりにt−ブチル 2−[2−[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]アセタートを用いて、実施例6の(6−1)−(6−6)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z:1204.9[M+H]+
実施例8
(8−1)メチル [(6S)−4−{4’−[2−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)エトキシ]−3’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物8−1)
(8−1)メチル [(6S)−4−{4’−[2−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)エトキシ]−3’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物8−1)
実施例化合物2−1(400mg)、炭酸カリウム(222mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)の混合物に実施例化合物6−1(292mg)を加え、60℃にて7.5時間撹拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取することより、標題化合物(495mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:656.6[M+H]+
(8−2)[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)エトキシ]酢酸(実施例化合物8−2)
実施例化合物8−1(490mg)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(2.5mL)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残差に水、クロロホルムを加え抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜90:10)にて精製することにより,標題化合物(390mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:600.5[M+H]+
(8−3)メチル [(6S)−4−(3’−シアノ−4’−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]エトキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物8)
実施例化合物8−2(200mg)、参考例化合物5(160mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.2mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL)の溶液に、氷冷下HATU(190mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、クロロホルムで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(208mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1026.8[M+H]+
実施例9
(9−1)t−ブチル (4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)アセタート(実施例化合物9−1)
(9−1)t−ブチル (4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)アセタート(実施例化合物9−1)
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(10.0g)、炭酸カリウム(14.0g)のアセトン(168mL)懸濁液に、室温にてt−ブチル ブロモアセタート(8.15mL)を加え、60℃にて3.5時間撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(1.48mL)を追加して、2時間撹拌した。反応液の不溶物を濾去した後アセトンで洗浄、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体に、ヘキサンを加え超音波を当て、懸濁し洗浄をしたのち固体をろ取、更に濾液に析出した固体も濾取することにより、標題化合物(14.8g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:312.2[M+H]+
(9−2)t−ブチル [2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物9−2)
実施例化合物9−1(3.00g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.68g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(392mg)、酢酸カリウム(1.89g)、1,4−ジオキサン(32mL)の混合物を、130℃にて4時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土にて濾去した後,酢酸エチルで洗浄、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜70:30)し、得られた固体にヘキサンを加え、超音波を当て、懸濁し洗浄後、固体を濾取、ヘキサンで洗浄することにより標題化合物(2.63g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:360.4[M+H]+
(9−3)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物9−3)
実施例化合物9−2(2.60g)、参考例化合物1(3.00g)、フッ化カリウム(1.26g)、テトラヒドロフラン(14.5mL)、酢酸パラジウム(162mg)、S−phos(594mg)、水(0.47mL)の混合物を加熱還流下6時間撹拌した。酢酸パラジウム(32mg)、S−phos(119mg)を追加し、更に8時間撹拌後、フッ化カリウム(420mg)、酢酸パラジウム(32mg)、S−phos(119mg)、水(0.16mL)を追加し、6時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、酢酸エチルで洗浄、ろ液を減圧濃縮した。反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した。濾液をNHシリカゲルに通し酢酸エチルで洗浄、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物(4.92g)を粗精製淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:612.4[M+H]+
(9−4)({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸(実施例化合物9−4)
実施例化合物9−3(4.92g)のジクロロメタン(25mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(25mL)を加え室温にて4時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、氷冷下、撹拌しながら飽和重曹水を発泡が収まるまで加えた。分液後、水層を再度酢酸エチルで洗浄した。水層にクロロホルムを加え、氷冷下1N塩酸を発泡しなくなるまで撹拌しながらゆっくりと加えた。分液後、水層を再度クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(4.90g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:556.3[M+H]+
(9−5)メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物9)
実施例化合物9−4(4.02g)、N,N−ジメチルホルムアミド(24mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.25mL)の溶液に、氷冷下HATU(4.12g)、参考例化合物5(3.48g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜85:15)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製することにより標題化合物(3.85g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:982.4[M+H]+
実施例10
(10−1)t−ブチル 14−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカノアート(実施例化合物10−1)
(10−1)t−ブチル 14−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカノアート(実施例化合物10−1)
実施例6の(6−1)において、t−ブチル 2−(2−ヒドロキシエトキシ)アセタートの代わりにt−ブチル 2−[2−[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]アセタートを用いて同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z:463.3[M+H]+
(10−2)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(16S)−16−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−17,17−ジメチル−14−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザオクタデカン−1−イル}オキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物10)
実施例化合物1−3の代わりに実施例化合物10−1を用いて、実施例2の(2−2)−(2−4)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z:1158.8[M+H]+
実施例11
(11−1)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(25S)−25−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−26,26−ジメチル−23−オキソ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザヘプタコサン−1−イル}オキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物11)
(11−1)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(25S)−25−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−26,26−ジメチル−23−オキソ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザヘプタコサン−1−イル}オキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物11)
実施例化合物5−1の代わりに実施例化合物2−1を用いて、実施例5の(5−4)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z:646.3[(M+2H)/2]+
実施例12
(12−1)メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物12)
(12−1)メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物12)
実施例化合物9−4(73mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.90mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.070mL)、参考例化合物6(63mg)の溶液に、HATU(77mg)を加え、室温にて18時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(81mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:968.7[M+H]+
実施例13
(13−1)[(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]酢酸(実施例化合物13−1)
(13−1)[(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]酢酸(実施例化合物13−1)
実施例化合物9(700mg)、テトラヒドロフラン(7.13mL)、水(2mL)、メタノール(2mL)、水酸化リチウム一水和物(90mg)の溶液を、室温にて5時間撹拌した。反応液に氷水,クロロホルムを加え、1N塩酸でpH3−4にして撹拌した。水層をクロロホルムで抽出後、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(700mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:966.5[M−H]−
(13−2)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物13)
実施例化合物13−1(55mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.030mL)、2−アミノエタノール(5.2mg)の溶液に、氷冷下HATU(32mg)を加え、室温にて15時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(37mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1011.8[M+H]+
実施例14
(14−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−{[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物14)
(14−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−{[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物14)
2−アミノエタノールの代わりに3−(2−アミノエトキシ)プロパン−1−オールを用いて、実施例13の(13−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:1069.9[M+H]+
実施例15
(15−1)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物15−1)
(15−1)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物15−1)
参考例化合物8(2.66g)、参考例化合物1(3.00g)、フッ化カリウム(1.26g)、テトラヒドロフラン(24.1mL)、S−phos(594mg)、酢酸パラジウム(162mg)、水(0.47mL)の混合物を加熱還流下6時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、酢酸エチルで洗浄、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、減圧下溶媒を留去した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈しNHシリカゲルを通し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(4.59g)を未精製白色固体として得た。MS(ESI)m/z:587.5[M+H]+
(15−2)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸(実施例化合物15−2)
実施例化合物15−1(4.59g)のジクロロメタン(21mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(21mL)を加え室温にて3時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した。水層を再度酢酸エチルで洗浄し、分液後得られた水層に1N塩酸を加え、pH3未満にした。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(4.20g)を未精製黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:531.4[M+H]+
(15−3)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物15)
実施例化合物15−2(4.20g)、N,N−ジメチルホルムアミド(24.1mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.25mL)の溶液に、氷冷下HATU(4.12g)を加えて10分撹拌した後、参考例化合物5(3.48g)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて2回(酢酸エチル:メタノール=98:2〜92:8、クロロホルム:メタノール=98:2〜95:5)(クロロホルム:メタノール=98:2〜95:5)精製、濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより標題化合物(2.45g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:957.4[M+H]+
実施例16
(16−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−ブロモアセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物16−1)
(16−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−ブロモアセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物16−1)
参考例化合物5(1.0g)、アセトニトリル(20.8mL)、トリエチルアミン(0.867mL)の溶液に、氷冷下ブロモ酢酸(0.15mL)を加えた後、HATU(1.19g)を加え、室温にて16時間撹拌した。トリエチルアミン(0.289mL)、ブロモ酢酸(0.045mL)、HATU(237mg)を追加し、更に4時間撹拌した。反応液に、氷冷下クロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて分液後、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)にて精製することにより、標題化合物(930mg)を粗精製体白色固体として得た。MS(ESI)m/z:565.5[M+H]+
(16−2)4−ヒドロキシ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル(実施例化合物16−2)
参考例化合物4(300mg)、参考例化合物7(220mg)、炭酸ナトリウム(238mg)、1,4−ジオキサン(3.0mL)、水(1.0mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(59mg)の混合物をマイクロ波反応装置(Initiator,バイオタージ社製)中、100℃で1時間撹拌した。2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(29mg)を追加し、再度マイクロ波反応装置中100℃で1.5時間撹拌、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(29mg)、参考例化合物7(55mg)、炭酸ナトリウム(79mg)を追加し、再度マイクロ波反応装置中100℃で1.5時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)で精製することにより、標題化合物(359mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:440.4[M+H]+
(16−3)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物16)
実施例化合物16−2(100mg)、炭酸カリウム(63mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.3mL)、実施例化合物16−1(154mg)の混合物を60℃にて2時間撹拌した後、80℃で4時間撹拌した。実施例化合物16−1(64mg)、炭酸カリウム(31mg)を追加し3.5時間撹拌後、再度実施例化合物16−1(64mg)、炭酸カリウム(31mg)を追加し2時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈後、水で洗浄、再度無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)で精製することにより、標題化合物(120mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:924.4[M+H]+
実施例17
(17−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物17−1)
(17−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物17−1)
2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェノール(271mg)、参考例化合物1(300mg)、フッ化カリウム(126mg)、テトラヒドロフラン(2.4mL)、酢酸パラジウム(16mg)、S−phos(59mg)、水(0.47mL)の混合物を加熱還流下6時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)とNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜95:5)にて精製することにより標題化合物(350mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:503.4[M+H]+
(17−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物17−2)
実施例化合物17−1(150mg)、炭酸カリウム(82mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)、t−ブチル ブロモアセタート(0.049mL)の混合液を60℃にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製することにより、標題化合物(154mg)を淡赤色固体として得た。MS(ESI)m/z:617.7[M+H]+
(17−3)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物17)
実施例化合物17−2(154mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(0.77mL)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去する操作を2回行った。得られた残渣、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.216mL)、参考例化合物5(120mg)の溶液に、氷冷下HATU(142mg)を加え、室温にて15時間撹拌した。更にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL)、参考例化合物5(36mg)、HATU(47mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(149mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:987.8[M+H]+
実施例18
(18−1)t−ブチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物18−1)
(18−1)t−ブチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物18−1)
日本特許公開公報(特開平7−17941,原料調製例1)記載の6−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(670mg)のジクロロメタン(9.4mL)懸濁液に、二炭酸ジt−ブチル(490mg)とトリエチルアミン(0.39mL)を室温にて加え、同温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜33:67)にて精製し、標題化合物(648mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:458.3[M+H]+
(18−2)t−ブチル [4−(3’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物18−2)
実施例化合物18−1(630mg)、参考例化合物7(506mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(55mg)の混合物に1,4−ジオキサン(8mL)と2M炭酸セシウム水溶液(2.1mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、150℃にて15分加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=50:50〜0:100)にて精製し、標題化合物(561mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:541.4[M+H]+
(18−3)メチル [(4’−{6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}−3−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物18−3)
実施例化合物18−2(555mg)、ブロモ酢酸メチル(0.12mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に室温にて炭酸セシウム(670mg)を加え、同温にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=50:50〜0:100)にて精製し、標題化合物の粗精製体(474mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:613.5[M+H]+
(18−4)[(4’−{6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}−3−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]酢酸(実施例化合物18−4)
実施例化合物18−3(470mg)のテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(2mL)、水(2mL)溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物(130mg)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)およびカルボン酸担持シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜50:50)にて精製し、標題化合物(261mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:599.5[M+H]+
(18−5)t−ブチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物18)
実施例化合物18−4(255mg)と参考例化合物5(246mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.3mL)溶液に室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL)とHATU(227mg)を加え、同温にて15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで一回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(337mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1025.9[M+H]+
実施例19
(19−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アミノ−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物19)
(19−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アミノ−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物19)
実施例化合物18(270mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、同温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水(30mL)、クロロホルム(30mL)、メタノール(5mL)を加え分液した。水層をクロロホルム(30mL)で一回抽出後、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(196mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:925.7[M+H]+
実施例20
(20−1)メチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物20)
(20−1)メチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物20)
実施例化合物19(47mg)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL)とクロロギ酸メチル(5.3mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(38mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:983.6[M+H]+
実施例21
(21−1)t−ブチル 5−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物21−1)
(21−1)t−ブチル 5−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物21−1)
5−ブロモサリチルアルデヒド(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、ブロモ酢酸t−ブチル(5.34g)と炭酸カリウム(6.90g)を室温にて加え、80℃にて24時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を珪藻土によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ヘキサンで二回抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)にて精製し、標題化合物(6.37g)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.62(9H,s),7.35(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz)
(21−2)t−ブチル 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物21−2)
実施例化合物21−1(1.50g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.41g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(206mg)、酢酸カリウム(991mg)の混合物に1,4−ジオキサン(17mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、130℃にて30分加熱撹拌した。反応液に水、酢酸エチルおよび活性炭を加え、不溶物を珪藻土によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)にて精製し、標題化合物(1.38g)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.37(12H,s),1.63(9H,s),7.40(1H,d,J=1.0Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,dd,J=1.3,8.5Hz),8.15(1H,s)
(21−3)t−ブチル 5−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物21−3)
参考例化合物1(200mg)、実施例化合物21−2(249mg)、酢酸パラジウム(22mg)、S−phos(40mg)、フッ化カリウム(84mg)の混合物にテトラヒドロフラン(2.4mL)、水(0.031mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて30分加熱撹拌した。室温に戻し、実施例化合物21−2(249mg)、酢酸パラジウム(22mg)、S−phos(40mg)、フッ化カリウム(84mg)、水(0.031mL)を追加し、窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて30分加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加え、不溶物を珪藻土によりろ去し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物の粗精製体(390mg)を茶褐色粉体として得た。MS(ESI)m/z:597.5[M+H]+
(21−4)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物21)
実施例化合物21−3(385mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物5(272mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(4.7mL)を加え溶解させ、同温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.82mL)とHATU(250mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物(307mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:484.6[(M+2H)/2]+
実施例22
(22−1)2−[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]エタン−1−オール(実施例化合物22−1)
(22−1)2−[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]エタン−1−オール(実施例化合物22−1)
リチウムアルミニウムヒドリド(550mg)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、氷冷下参考例化合物1(4.0g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液をゆっくりと滴下した。滴下終了後、氷水を加えたのち、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:90〜0:100)にて精製することにより、標題化合物(1.39g)を淡橙色固体として得た。また、精製しきれなかったフラクションを回収し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜88:12)にて精製することにより、標題化合物(1.19g)を粗精製淡橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:387.2[M+H]+
(22−2)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−6−(2−メトキシエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物22−2)
実施例化合物22−1(500mg)、ジクロロメタン(4.3mL)、トリエチルアミン(0.539mL)、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(370mg)の混合物を、室温にて15時間撹拌した。トリエチルアミン(0.180mL)、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(123mg)を追加し、更に2時間撹拌した後、40℃で1時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、メタノール(10mL)、ナトリウムメトキシド(10mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製することにより、標題化合物(432mg)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:401.4[M+H]+
(22−3)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物22)
参考例化合物4の代わりに実施例化合物22−2を用い、実施例16の(16−2)−(16−3)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:968.8[M+H]+
実施例23
(23−1)メチル [(6S)−4−{3’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物23)
(23−1)メチル [(6S)−4−{3’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物23)
参考例化合物4の代わりに実施例化合物1−1、参考例化合物7の代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用い、実施例16の(16−2)−(16−3)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:957.7[M+H]+
実施例24
(24−1)t−ブチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセタート(実施例化合物24−1)
(24−1)t−ブチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセタート(実施例化合物24−1)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(2.0g)のアセトニトリル(50mL)溶液に、ブロモ酢酸t−ブチル(3.02g)と炭酸カリウム(6.72g)を室温にて加え、60℃にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜75:25)にて精製し、標題化合物(2.09g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:309.4[M+H]+
(24−2)メチル [(6S)−4−{4−[1−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物24−2)
参考例化合物1(200mg)、実施例化合物24−1(297mg)、酢酸パラジウム(33mg)、S−phos(60mg)、フッ化カリウム(140mg)の混合物にテトラヒドロフラン(2.4mL)、水(0.052mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて1.5時間加熱撹拌した。室温に戻し、実施例化合物24−1(75mg)、酢酸パラジウム(11mg)、S−phos(20mg)を追加し、窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて30分加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加え、不溶物を珪藻土によりろ去し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて二回精製し、標題化合物(158mg)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:561.4[M+H]+
(24−3)メチル [(6S)−4−(4−{1−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物24)
実施例化合物24−2(152mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、同温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物5(157mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(2.7mL)を加え溶解させ、同温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL)とHATU(145mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物(107mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:931.8[M+H]+
実施例25
(25−1)メチル 5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物25−1)
(25−1)メチル 5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物25−1)
2−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(5.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、炭酸カリウム(8.63g)、メチル 2−ブロモアセタート(3.16mL)を加え、80℃にて19時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した。濾液を酢酸エチルで3回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣の固体を先に濾取した固体と合わせて、標題化合物(3.6g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:207.0[M+H]+
(25−2)メチル 5−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物25−2)
実施例化合物25−1(2.84g)のジクロロメタン(70mL)溶液に、−78℃にてトリブロモボラン(14.5mL)を加え10分撹拌後、室温に昇温しながら2時間撹拌した。メタノールを加えた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜75:25)にて精製することにより、標題化合物(1.74g)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:193.1[M+H]+
(25−3)メチル 5−{2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物25−3)
実施例化合物25−2(300mg)、炭酸カリウム(431mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.1mL)、t−ブチル N−(2−ブロモエチル)カルバメート(350mg)の混合物を、50℃にて24時間撹拌した。炭酸カリウム(431mg)、t−ブチル N−(2−ブロモエチル)カルバメート(350mg)を追加し、8時間撹拌した。更にt−ブチル N−(2−ブロモエチル)カルバメート(174mg)を追加し3時間、炭酸カリウム(431mg)、t−ブチル N−(2−ブロモエチル)カルバメート(174mg)を追加し2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体に水−エタノールを加え超音波を当て、懸濁し洗浄をした後、固体を濾取することにより、標題化合物(415mg)を得た。MS(ESI)m/z:671.6[2M+H]+
(25−4)5−{2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例化合物25−4)
実施例化合物25−3(412mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)、水(1.0mL)、メタノール(1.0mL)の溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和物(154mg)を加え3時間撹拌後、氷冷下反応液に酢酸エチル、水を加え撹拌しながら1N塩酸を加えて酸性(pH4)にした。分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、乾燥することにより、標題化合物(360mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:320.4[M−H]−
(25−5)t−ブチル (2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバメート(実施例化合物25−5)
実施例化合物25−4(245mg)、参考例化合物5(385mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、氷冷下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.264mL)およびHATU(580mg)を加え、室温にて24時間撹拌した。更にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.264mL)、HATU(145mg)を加え室温にて24時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で3回洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜93:7)にて精製することにより、標題化合物(560mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:748.7[M+H]+
(25−6)メチル [(6S)−4−{4’−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物25)
実施例化合物25−5(110mg)、ジクロロメタン(1.1mL)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.1mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を2度実施後、加熱乾燥した。得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.256mL)、実施例化合物90−1(99mg)を加え、氷冷下HATU(84mg)を加えた後、室温にて19時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出後、水で3回洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜93:7)にて精製することにより、標題化合物(79mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1129.8[M+H]+
実施例26
(26−1)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物26−1)
(26−1)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物26−1)
(S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−酢酸(2.0g)のテトラヒドロフラン溶液に、トリエチルアミン(0.69mL)、ピバロイルクロリド(0.61mL)、ヒドラジン一水和物(0.61mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製することにより、白色固体(1.30g)を得た。得られた固体(1.30)のテトラヒドロフラン(50mL)と酢酸エチル(50mL)の溶液に、無水酢酸(0.35mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製することにより、白色固体(1.51g)を得た。得られた固体(0.80g)の1,2−ジメトキシエタン(20mL)溶液に、オキシ塩化リン(2.21mL)を加え、100℃にて2時間撹拌した。反応液を氷水に加え室温にて1時間撹拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製することにより、標題化合物(0.59g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+
(26−2)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{2−[(3−シアノ−4’−{(6S)−2,3,9−トリメチル−6−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]アセタミド}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物26)
2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル)フェノールの代わりに参考例化合物7、参考例化合物1の代わりに実施例化合物26−1を用いて、実施例17の(17−1)−(17−3)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1006.9[M+H]+
実施例27
(27−1)t−ブチル (2E)−3−(4−ブロモフェニル)−2−プロペノアート(実施例化合物27−1)
(27−1)t−ブチル (2E)−3−(4−ブロモフェニル)−2−プロペノアート(実施例化合物27−1)
4−ブロモ桂皮酸(2.0g)のt−ブタノール(22mL)懸濁液に、室温にて二炭酸ジt−ブチル(2.50g)と4−ジメチルアミノピリジン(1.40g)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え、不溶物をろ去した後、ろ物をヘキサンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物の粗精製体(1.52g)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.53(9H,s),6.35(1H,d,J=15.9Hz),7.31−7.41(2H,m),7.46−7.55(3H,m)
(27−2)t−ブチル (2E)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)フェニル]−2−プロペノアート(実施例化合物27−2)
実施例化合物27−1(1.51g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.49g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(218mg)、酢酸カリウム(1.05g)の混合物に1,4−ジオキサン(14mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、130℃にて30分加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を珪藻土−活性炭によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)にて精製し、標題化合物(1.40g)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35(12H,s),1.53(9H,s),6.42(1H,d,J=16.4Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=16.4Hz),7.80(2H,d,J=8.2Hz)
(27−3)t−ブチル (2E)−3−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2−プロペノアート(実施例化合物27−3)
参考例化合物1(400mg)、実施例化合物27−2(414mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(70mg)、フッ化カリウム(168mg)の混合物にテトラヒドロフラン(4.8mL)と水(0.063mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて30分加熱撹拌した。室温に戻し、酢酸パラジウム(44mg)、S−phos(80mg)、フッ化カリウム(168mg)と水(0.063mL)を追加し窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて2時間加熱撹拌した。再度室温に戻し、実施例化合物27−2(414mg)、酢酸パラジウム(87mg)、S−phos(158mg)、フッ化カリウム(168mg)、水(0.063mL)を追加し、窒素置換後、マイクロ波照射下、70℃にて1.5時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、活性炭を加え不溶物を珪藻土によりろ去、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製し、標題化合物の粗精製体(616mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:583.5[M+H]+
(27−4)メチル [(6S)−4−{4’−[(1E)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロペン−1−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物27)
実施例化合物27−3(200mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物5(181mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を加え溶解させ、同温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL)とHATU(167mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物(177mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:953.8[M+H]+
実施例28
(28−1)t−ブチル 3−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}プロパノアート(実施例化合物28−1)
(28−1)t−ブチル 3−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}プロパノアート(実施例化合物28−1)
実施例化合物27−3(410mg)をメタノール(6.4mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(273mg)を加え、反応容器を水素置換し、室温で1時間撹拌した。反応容器を窒素置換し、反応液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣にメタノール(12mL)と20%水酸化パラジウム炭素(180mg)を加え、反応容器を水素置換した。室温で15時間撹拌した後、反応容器を窒素置換した。反応液をろ過し、溶媒を減圧濃縮することにより標題化合物の粗精製体(334mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:585.5[M+H]+
(28−2)メチル [(6S)−4−{4’−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物28)
実施例化合物28−1(334mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物5(330mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(5.7mL)を加え溶解させた。この溶液に室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL)とHATU(304mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物(248mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:955.8[M+H]+
実施例29
(29−1)t−ブチル [4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物29−1)
(29−1)t−ブチル [4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物29−1)
実施例化合物18−1(760mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(550mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(65mg)の混合物に1,4−ジオキサン(8.3mL)と2M炭酸セシウム水溶液(2.5mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、150℃にて15分加熱撹拌した。反応液中の水層をピペット操作により除去し、不溶物を珪藻土−活性炭によりろ去した後、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=50:50〜0:100)にて精製し、標題化合物の粗精製体(998mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:516.4[M+H]+
(29−2)メチル [(4’−{6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物29−2)
実施例化合物29−1(994mg)及びブロモ酢酸メチル(0.18mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.2mL)溶液に室温にて炭酸セシウム(800mg)を加え、60℃にて15分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(876mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:588.5[M+H]+
(29−3)t−ブチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(化合物29−3)
実施例化合物29−2(870mg)のテトラヒドロフラン(8mL)、メタノール(4mL)、水(4mL)溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物(250mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣に室温にて参考例化合物5(855mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を加え溶液とした後、同温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.77mL)とHATU(788mg)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで一回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物の粗精製体(1.56g)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1000.7[M+H]+
(29−4)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アミノ−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物29−4)
実施例化合物29−3(1.55g)のジクロロメタン(8mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(8mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え再度減圧濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウムを加え、反応液をアルカリ性とした。同温にて5分撹拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで二回抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜90:10)にて精製し、標題化合物(1.24g)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:451.1[(M+2H)/2]+
(29−5)メチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物29)
実施例化合物29−4(630mg)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL)とクロロギ酸メチル(73mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(265mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:958.6[M+H]+
実施例30
(30−1)4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−オール(実施例化合物30−1)
(30−1)4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−オール(実施例化合物30−1)
日本特許公開公報(特開平7−17941,原料調製例1)記載のエチル (6−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルボキシレート(4.0g)のエタノール(60mL)、水(20mL)懸濁液に、水酸化バリウム(19.1g)を室温にて加え、同温にて3時間攪拌した。室温にて反応液に濃塩酸を加えpH=1〜2とし、そのまま30分撹拌した。反応液をクロロホルム(100mL)で希釈した後、飽和重曹水(150mL)を加え、同温にて10分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を分液した。水層をクロロホルム(100mL)で抽出し、混合した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)にて精製し、標題化合物(527mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:359.2[M+H]+
(30−2)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−ヒドロキシ−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物30)
化合物30−1(50mg)、参考例化合物9(108mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(11mg)の混合物に1,4−ジオキサン(1.4mL)と2M炭酸セシウム水溶液(0.21mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、120℃にて1時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで三回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(14mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:901.5[M+H]+
実施例31及び実施例32:
(31−1)及び(32−1)メチル [(6R)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート、メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート)
(31−1)及び(32−1)メチル [(6R)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート、メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート)
実施例化合物29(250mg)をキラルカラム[CHIRALPAK ID(30×250mm)、メタノール:テトラヒドロフラン:ノルマルブチルアミン=70:30:0.5]にて分割した後、フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製することにより、標題の両化合物(保持時間の短い化合物105mg(MS(ESI)m/z:958.8[M+H]+、実施例化合物31)及び保持時間の長い化合物105mg(MS(ESI)m/z:958.8[M+H]+、実施例化合物32))を白色固体として得た。
実施例33
(33−1)t−ブチル ({4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタート(実施例化合物33−1)
(33−1)t−ブチル ({4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタート(実施例化合物33−1)
参考例化合物4(300mg)、参考例化合物8(300mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(30mg)の混合物に1,4−ジオキサン(3.8mL)と2M炭酸セシウム水溶液(1.1mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、120℃にて20分加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。不溶物を珪藻土−活性炭によりろ去した後、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(340mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:529.4[M+H]+
(33−2)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[2−({4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物33)
実施例化合物33−1(335mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、室温にて参考例化合物5(366mg)とN,N−ジメチルホルムアミド(6.4mL)を加え溶解させ、同温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)とHATU(338mg)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄後、ろ取し、標題化合物(391mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:899.7[M+H]+
実施例34
(34−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アセタミド−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物34)
(34−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アセタミド−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物34)
実施例化合物29−4(40mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL)と無水酢酸(0.007mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、有機層を混合し無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(24mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:472.1[(M+2H)/2]+
実施例35
(35−1)メチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物35−1)
(35−1)メチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物35−1)
日本特許公開公報(特開平7−17941,原料調製例1)記載の6−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(200mg)のジクロロメタン(6mL)溶液に0℃にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)とクロロギ酸メチル(0.05mL)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(233mg)を淡橙色粉体として得た。MS(ESI)m/z:416.3[M+H]+
(35−2)メチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]メチルカルバメート(実施例化合物35−2)
実施例化合物35−1(230mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(45mg,60%,流動パラフィンに分散)を加え5分撹拌した後、ヨウ化メチル(0.069mL)を加え、同温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製し、標題化合物(137mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:430.3[M+H]+
(35−3)メチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)メチルカルバメート(実施例化合物35)
実施例化合物35−2(60mg)、参考例化合物9(108mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(11mg)の混合物に1,4−ジオキサン(1.4mL)と2M炭酸セシウム水溶液(0.21mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、150℃にて30分加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで四回抽出後、有機層を合わせ、不溶物を珪藻土−活性炭にてろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣に2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(11mg)、1,4−ジオキサン(1.4mL)と2M炭酸セシウム水溶液(0.21mL)を加え窒素置換後、マイクロ波照射下、120℃にて30分加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(11mg)と2M炭酸セシウム水溶液(0.21mL)を加え窒素置換後、再度マイクロ波照射下、150℃にて30分加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで三回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10,プレカラム:NHシリカゲル)にて精製し、標題化合物(30mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:972.7[M+H]+
実施例36
(36−1)エチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物36)
(36−1)エチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物36)
実施例化合物29−4(50mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に氷冷下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL)とクロロギ酸エチル(0.006mL)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(35mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:972.6[M+H]+
実施例37
(37−1)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[2−({4’−[6−(2−メトキシアセタミド)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物37)
(37−1)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[2−({4’−[6−(2−メトキシアセタミド)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物37)
実施例化合物29−4(50mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に氷冷下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL)とメトキシアセチルクロリド(0.007mL)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(39mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:487.1[(M+2H)/2]+
実施例38
(38−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{2−[(4’−{6−[(ジメチルカルバモイル)アミノ]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]アセタミド}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物38)
(38−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{2−[(4’−{6−[(ジメチルカルバモイル)アミノ]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]アセタミド}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物38)
実施例化合物29−4(50mg)のアセトニトリル(2mL)、クロロホルム(2mL)溶液に室温にて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.03mL)とジメチルカルバモイルクロリド(0.01mL)を加え、60℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)とジメチルカルバモイルクロリド(0.052mL)を追加し、60℃にてさらに6時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(20mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:486.5[(M+2H)/2]+
実施例39
(39−1)t−ブチル [(4−ブロモフェニル)メトキシ]アセタート(実施例化合物39−1)
(39−1)t−ブチル [(4−ブロモフェニル)メトキシ]アセタート(実施例化合物39−1)
4−ブロモベンジルアルコール(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、室温下で炭酸セシウム(5.7g)、t−ブチル ブロモアセタート(2.4mL)を添加し、同温で15時間撹拌した(白色懸濁液)。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜90:10)にて精製し、標題化合物(3.62g)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.42(9H,s),4.03(2H,s),4.49(2H,s),7.30(2H,d,J=7.3Hz),7.55(2H,d,J=7.5Hz)
(39−2)メチル [(6S)−4−{4’−[(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)メチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物39−2)
参考例化合物3(500mg)、実施例化合物39−1(357mg)をテトラヒドロフラン(4.9mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(22mg)、S−phos(81mg)、フッ化カリウム(172mg)および水(0.062mL)を加え、85℃で86.5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(404mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:601.5[M+H]+
(39−3)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}メトキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物39−3)
実施例化合物39−2(400mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して17時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(609mg)を淡黄色油状粗精製物として得た。MS(ESI)m/z:545.5[M+H]+
(39−4)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]メチル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物39)
実施例化合物39−3(605mg)、参考例化合物5(320mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.4mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.691mL)を加えた後、氷冷下でHATU(759mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4にて再精製)し、標題化合物(319mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1015.8[M+HCOO]−
実施例40
(40−1)メチル [(6S)−4−(3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物40−1)
(40−1)メチル [(6S)−4−(3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物40−1)
参考例化合物1(500mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液にビスピナコレートボロン(459mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(89mg)、酢酸カリウム(237mg)を加えて85℃で4時間加熱撹拌した。反応溶液にジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(89mg)を追加し、85℃でさらに4時間加熱撹拌した。反応溶液にワンポットで4−ブロモ−2−フルオロフェノール(276mg)、酢酸パラジウム(27mg)、S−phos(99mg)、フッ化カリウム(210mg)および水(0.076mL)を加え、85℃で23時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(576mg)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:491.4[M+H]+
(40−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物40−2)
実施例化合物40−1(574mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.9mL)溶液にt−ブチル ブロモアセタート(251mg)と炭酸カリウム(469mg)を加えて60℃で30分加熱撹拌した。反応溶液に氷水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて2回精製し、標題化合物(293mg)を淡茶色粘体として得た。MS(ESI)m/z:605.5[M+H]+
(40−3)({3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物40−3)
実施例化合物40−2(290mg)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(456mg)を淡茶色油状粗精製物として得た。MS(ESI)m/z:549.4[M+H]+
(40−4)メチル [(6S)−4−{3’−フルオロ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物40)
実施例化合物40−3(456mg)、参考例化合物5(320mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.714mL)を加えた後、氷冷下でHATU(760mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)にて精製し、標題化合物(231mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1019.8[M+HCOO]−
実施例41
(41−1)メチル [(6S)−4−(2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物41−1)
(41−1)メチル [(6S)−4−(2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物41−1)
参考例化合物1(500mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液にビスピナコレートボロン(459mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(89mg)、酢酸カリウム(237mg)を加えて85℃で4時間加熱撹拌した。反応溶液にジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(89mg)を追加し、85℃でさらに4時間加熱撹拌した。反応溶液にワンポットで4−ブロモ−3−フルオロフェノール(276mg)、酢酸パラジウム(27mg)、S−phos(99mg)、フッ化カリウム(210mg)および水(0.076mL)を加え、85℃で23時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(720mg)を淡黄色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:491.4[M+H]+
(41−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物41−2)
実施例化合物41−1(715mg、粗精製)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)溶液にt−ブチル ブロモアセタート(259mg)と炭酸カリウム(333mg)を加えて60℃で30分加熱撹拌した。反応溶液に氷水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて2回精製し、標題化合物(330mg)を淡茶色粘体として得た。MS(ESI)m/z:605.5[M+H]+
(41−3)({2−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物41−3)
実施例化合物41−2(325mg)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(526mg)を淡茶色油状粗精製物として得た。MS(ESI)m/z:549.4[M+H]+
(41−4)メチル [(6S)−4−{2’−フルオロ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物41)
実施例化合物41−3(526mg)、参考例化合物5(382mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.3mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.823mL)を加えた後、氷冷下でHATU(905mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)にて精製し、標題化合物(199mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1019.9[M+HCOO]−
実施例42
(42−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{[5−(2−アミノエトキシ)−1−ベンゾフラン−2−カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物42−1)
(42−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{[5−(2−アミノエトキシ)−1−ベンゾフラン−2−カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物42−1)
実施例化合物25−5(560mg)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで希釈後、氷冷下飽和重曹水を加え撹拌した。分液後、水層を再度クロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(547mg)を淡褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:648.7[M+H]+
(42−2)メチル [(6S)−4−(4−{3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物42)
実施例化合物81−1(205mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を2回実施した。得られた残渣と実施例化合物42−1(241mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.645mL)の溶液に、氷冷下HATU(263mg)を加え室温にて2時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出後、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:0)で精製することにより、標題化合物(263mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:1123.9[M+H]+
実施例43
(43−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物43)
(43−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物43)
参考例化合物11(350mg)をジクロロメタン(3.5mL)に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸(3.5mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて減圧留去を2回行った。残渣を減圧下で乾燥することにより、黄色固体(450mg)を得た。得られた固体(330mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.4mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46mL)、参考例化合物5(277mg)、HATU(308mg)を加えて室温にて17時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和重曹水、水を加え、クロロホルムで2回抽出後、有機層を集めて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜50:50)で精製した。続いて分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)で2回精製を行った。さらにNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(122mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:927.5[M+H]+
実施例44
(44−1)t−ブチル [(ピロリジン−3−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物44−1)
(44−1)t−ブチル [(ピロリジン−3−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物44−1)
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン(1.0g)のテトラヒドロフラン(22.6mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(60%,199mg)を加え30分撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(0.663mL)を加えて室温にて2時間撹拌した。水素化ナトリウム(60%,54mg)と、t−ブチル ブロモアセタート(0.331mL)を追加し、更に4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加え分液し、水層を再度酢酸エチルで2回抽出後、有機層をまとめて、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜65:35)にて精製することにより淡黄色油状物(663mg)を得た。得られた油状物(660mg)のエタノール(6.6mL)溶液に、7.5%パラジウム炭素(PH,120mg)を加え水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応液に、エタノールを加え、シリンジフィルター(クロマトディスク)を通し、パラジウム炭素を除去した後、エタノールで洗浄、濾液を濃縮することにより、標題化合物(420mg)を未精製橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:202.3[M+H]+
(44−2)メチル [(6S)−4−{4−[3−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物44−2)
実施例化合物44−1(175mg)、参考例化合物1(300mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg)、t−BuXphos(31mg)、リン酸カリウム(460mg)、テトラヒドロフラン(7.2mL)の混合物をマイクロ波反応装置(Initiator,バイオタージ社製)中、70℃で3時間撹拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg)、t−BuXphos(31mg)を加え70℃で3時間、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg)、t−BuXphos(31mg)、リン酸カリウム(230mg)を加え更に70℃で3時間撹拌した後、オイルバスにて加熱還流下18時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜93:7)で精製することにより、標題化合物(315mg)を粗精製体橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:580.5[M+H]+
(44−3)メチル [(6S)−4−(4−{3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物44)
実施例化合物44−2(315mg)のジクロロメタン(3.1mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(3.1mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮し、減圧下乾燥させた。得られた残渣と参考例化合物5(288mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.940mL)の溶液に、氷冷下HATU(372mg)を加え室温にて3時間撹拌した。氷冷下反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、標題化合物(244mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:950.8[M+H]+
実施例45
(45−1)メチル [(6S)−4−(4’−アミノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物45−1)
(45−1)メチル [(6S)−4−(4’−アミノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物45−1)
参考例化合物1(500mg)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(290mg)、酢酸パラジウム(27mg)、S−phos(99mg)、フッ化カリウム(210mg)および水(0.076mL)を加え、85℃で16.5時間攪拌した。反応溶液に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(264mg)、酢酸パラジウム(27mg)、S−phos(99mg)を追加し、85℃でさらに3時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製し、標題化合物(432mg)を淡茶色粘体として得た。MS(ESI)m/z:472.4[M+H]+
(45−2)メチル [(6S)−4−{4’−[(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物45−2)
実施例化合物45−1(430mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.92mL)溶液にt−ブチル ブロモアセタート(178mg)と炭酸カリウム(139mg)を加えて室温下で28時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)にて精製し、標題化合物(304mg)を赤褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:586.5[M+H]+
(45−3)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}アミノ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物45−3)
実施例化合物45−2(300mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して8時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行い、減圧下加熱乾燥させることにより標題化合物(410mg)を赤褐色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:530.4[M+H]+
(45−4)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]アミノ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物45)
実施例化合物45−3(330mg)、参考例化合物5(264mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.4mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.886mL)を加えた後、氷冷下でHATU(584mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜90:10〜85:15)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(113mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:479.2[(M+2H)/2]+
実施例46
(46−1)t−ブチル (4−ブロモフェノキシ)アセタート(実施例化合物46−1)
(46−1)t−ブチル (4−ブロモフェノキシ)アセタート(実施例化合物46−1)
4−ブロモフェノール(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(26mL)溶液に炭酸セシウム(6.21g)を加え10分撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(3.43g)を5分かけて滴下し加え、室温下で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(5.61g)を無色粗精製液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(9H,s),4.48(2H,s),6.75−6.78(2H,m),7.35−7.40(2H,m)
(46−2)メチル [(6S)−4−{4−[4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)アニリノ]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物46−2)
参考例化合物10(150mg)のテトラヒドロフラン(3.8mL)溶液に実施例化合物46−1(163mg)、酢酸パラジウム(8.5mg)、t−BuXphos(32mg)、リン酸三カリウム(242mg)を加え、70℃で66.5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜95:5)にて精製し、標題化合物(130mg)を淡黄色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:602.5[M+H]+
(46−3)(4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]アニリノ}フェノキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物46−3)
実施例化合物46−2(125mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して5時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行い、減圧下加熱乾燥させることにより標題化合物(207mg)を赤褐色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:546.5[M+H]+
(46−4)メチル [(6S)−4−(4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]アニリノ}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物46)
実施例化合物46−3(200mg)、参考例化合物5(150mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.1mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.359mL)を加えた後、氷冷下でHATU(237mg)を加え、室温に自然昇温し18時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜90:10〜85:15)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(58mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:487.2[(M+2H)/2]+
実施例47
(47−1)t−ブチル (3−ブロモフェノキシ)アセタート(実施例化合物47−1)
(47−1)t−ブチル (3−ブロモフェノキシ)アセタート(実施例化合物47−1)
3−ブロモフェノール(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25.9mL)溶液に炭酸セシウム(6.21g)を加え10分撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(3.38g)を5分かけて滴下し加え、室温下で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(5.64g)を無色粗精製液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(9H,s),4.94(2H,s),6.80−6.86(1H,m),7.03−7.07(1H,m),7.09−7.17(2H,m)
(47−2)メチル [(6S)−4−{4−[3−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)アニリノ]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物47−2)
参考例化合物10(150mg)のテトラヒドロフラン(3.8mL)溶液にリン酸三カリウム(242mg)を加え10分ほど撹拌した後、実施例化合物47−1(131mg)、酢酸パラジウム(8.5mg)、t−BuXphos(32mg)を加え、70℃で66.5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜95:5)にて精製し、標題化合物(110mg)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:602.5[M+H]+
(47−3)(3−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]アニリノ}フェノキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物47−3)
実施例化合物47−2(105mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.5mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して5時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行い、減圧下加熱乾燥させることにより標題化合物(132mg)を赤褐色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:546.5[M+H]+
(47−4)メチル [(6S)−4−(4−{3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]アニリノ}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物47)
実施例化合物47−3(125mg)、参考例化合物5(84mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.8mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.302mL)を加えた後、氷冷下でHATU(199mg)を加え、室温に自然昇温し18時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜90:10〜85:15)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(50mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:487.2[(M+2H)/2]+
実施例48
(48−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(4−ブロモフェニル)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物48−1)
(48−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(4−ブロモフェニル)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物48−1)
参考例化合物5(400mg)、2−(4−ブロモフェニル)酢酸(220mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8.3mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL)、HATU(474mg)を氷冷下で加えて10分間撹拌した後、室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、水を加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜93:7)にて精製し、標題化合物(700mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:641.6[M+H]+
(48−2)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物48)
実施例化合物48−1(400mg)をテトラヒドロフラン(3.1mL)に溶解させ、参考例化合物3(380mg)、酢酸パラジウム(14mg)、S−phos(55mg)、フッ化カリウム(110mg)、水(40μL)を加えて75℃で16時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過後、ろ液にクロロホルム、水を加えて有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)で精製した。続いて、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)で精製後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)で精製した。再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより標題化合物(148mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:941.8[M+H]+
実施例49
(49−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物49−1)
(49−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物49−1)
参考例化合物1(500mg)、(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ボロン酸(274mg)、フッ化カリウム(210mg)、S−phos(99mg)、酢酸パラジウム(27mg)の混合物にテトラヒドロフラン(4.0mL)、水(78μL)を加えて70℃で110時間撹拌した。テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水を加えて不溶物を珪藻土で濾過し、ろ液をフェーズセパレーターに通して溶媒を減圧留去した。続いて残渣をテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解させ、(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ボロン酸(274mg)、フッ化カリウム(210mg)、S−phos(99mg)、酢酸パラジウム(27mg)を加えて80℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液に水を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜93:7)で精製することにより標題化合物(560mg)の粗精製体を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:487.4[M+H]+
(49−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物49−2)
実施例化合物49−1(560mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(11.5mL)に溶解させ、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.26mL)、炭酸カリウム(318mg)を加えて60℃で1.5時間撹拌した。さらにブロモ酢酸 t−ブチル(0.26mL)を加えて60℃で1.5時間撹拌後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)で精製することにより標題化合物(435mg)の粗精製体を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:601.5[M+H]+
(49−3)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物49)
実施例化合物49−2(430mg)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えて室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて減圧濃縮を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(14mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.93mL)、参考例化合物5(516mg)、HATU(408mg)を加えて室温にて16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を集めて水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル:テトラヒドロフラン=1:1、水を加えて有機層を抽出した。有機層を水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(265mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:971.5[M+H]+
実施例50
(50−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物50−1)
(50−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物50−1)
参考例化合物1(2.00g)をテトラヒドロフラン(16mL)に溶解させ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.60g)、フッ化カリウム(840mg)、S−phos(400mg)、酢酸パラジウム(110mg)および水(0.31mL)を加えて75℃で10時間撹拌した。さらに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(800mg)、フッ化カリウム(420mg)、S−phos(200mg)、酢酸パラジウム(55mg)、水(0.31mL)を加えて75℃で15時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液に水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出後、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)で精製することにより標題化合物(2.60g)の粗精製体を紫色固体として得た。MS(ESI)m/z:473.4[M+H]+
(50−2)メチル [(6S)−4−(4’−{[1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物50)
実施例52においてブロモ酢酸 t−ブチルの代わりに2−ブロモプロピオン酸 t−ブチルを用いて、(52−2)−(52−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:971.5[M+H]+
実施例51
(51−1)t−ブチル [(3−ブロモフェニル)メトキシ]アセタート(実施例化合物51−1)
(51−1)t−ブチル [(3−ブロモフェニル)メトキシ]アセタート(実施例化合物51−1)
3−ブロモベンジルアルコール(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(24.0mL)溶液に、室温下で炭酸セシウム(5.74g)、t−ブチル ブロモアセタート(2.4mL)を5分かけて滴下し加え、同温で24時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜95:5)にて精製し、標題化合物(2.78g)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(9H,s),3.99(2H,s),4.58(2H,s),7.22(1H,t,J=7.7Hz),7.29(1H,d,J=7.7Hz),7.39(1H,dt,J=1.5,8.2Hz),7.54(1H,m)
(51−2)メチル [(6S)−4−{3’−[(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)メチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物51−2)
参考例化合物3(800mg)、実施例化合物51−1(464mg)をテトラヒドロフラン(5.1mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(23mg)、S−phos(84mg)、フッ化カリウム(179mg)および水(0.065mL)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜90:10)にて精製し、標題化合物(792mg)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:601.5[M+H]+
(51−3)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル}メトキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物51−3)
実施例化合物51−2(785mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(1.13g)を橙色油状粗精製物として得た。MS(ESI)m/z:545.5[M+H]+
(51−4)メチル [(6S)−4−(3’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]メチル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物51)
実施例化合物51−3(1.13g)、参考例化合物5(629mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.7mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.905mL)を加えた後、氷冷下でHATU(994mg)を加え、室温に自然昇温し16時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜90:10〜85:15)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜92:8)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(501mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:971.8[M+H]+
実施例52
(52−1)メチル [(6S)−4−(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物52−1)
(52−1)メチル [(6S)−4−(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物52−1)
参考例化合物3(400mg)、4−ブロモ−3−クロロフェノール(200mg)、フッ化カリウム(139mg)、S−phos(66mg)、酢酸パラジウム(18mg)のテトラヒドロフラン(7.9mL)混合液に水(51μL)を加え、75℃で8時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで2回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより標題化合物の粗精製体(283mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:507.4[M+H]+
(52−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物52−2)
実施例化合物52−1(280mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)に溶解させ、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.12mL)、炭酸カリウム(110mg)を加えて60℃で2時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより標題化合物の粗精製体(323mg)を橙色油状物質として得た。MS(ESI)m/z:621.4[M+H]+
(52−3)メチル [(6S)−4−{2’−クロロ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物52)
実施例化合物52−2(320mg)をジクロロメタン(3.2mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(3.2mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10.3mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL)、参考例化合物5(297mg)、HATU(294mg)を氷冷下で加えて室温にて6時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出後、水:飽和食塩水=1:1で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(217mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:991.5[M+H]+
実施例53
(53−1)メチル [(6S)−4−{4’−[(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)スルファニル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物53−1)
(53−1)メチル [(6S)−4−{4’−[(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)スルファニル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物53−1)
参考例化合物3(400mg)、t−ブチル 2−(4−ブロモフェニル)スルファニルアセタート(288mg)、酢酸パラジウム(18mg)、S−phos(65mg)、フッ化カリウム(140mg)のテトラヒドロフラン(7.9mL)混合液に水(51μL)を加え、75℃で8時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで2回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより標題化合物(400mg)を黄色油状物質として得た。MS(ESI)m/z:603.5[M+H]+
(53−2)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]スルファニル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物53)
実施例化合物53−1(400mg)をジクロロメタン(4.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(4.0mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10.3mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL)、参考例化合物5(383mg)、HATU(378mg)を加えて室温にて6時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出後、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を集めて水:飽和食塩水=1:1で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(317mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:973.5[M+H]+
実施例54
(54−1)3−(4−ヨードフェノキシ)プロパン酸(実施例化合物54−1)
(54−1)3−(4−ヨードフェノキシ)プロパン酸(実施例化合物54−1)
4−ヨードフェノール(3.0g)、3−ブロモプロピオン酸(1.4mL)、10N水酸化ナトリウム水溶液(2.73mL)、水(6.81mL)の混合溶液を加熱還流下で終夜撹拌した。氷冷下で反応溶液に濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(750mg)を肌色粗精製固体として得た。MS(ESI)m/z:290.8[M−H]−
(54−2)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[3−(4−ヨードフェノキシ)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物54−2)
実施例化合物54−1(300mg)、参考例化合物5(494mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.9mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.711mL)を加えた後、氷冷下でHATU(781mg)を加え、室温に自然昇温し6.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(604mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:719.5[M+H]+
(54−3)メチル [(6S)−4−{4’−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロポキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物54)
実施例化合物54−2(226mg)のテトラヒドロフラン(4.2mL)溶液に、参考例化合物2(300mg)、酢酸パラジウム(9.4mg)、S−phos(34mg)、フッ化カリウム(73mg)および水(0.027mL)を加え、70℃で16.5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜90:10)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製し、標題化合物(128mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:971.8[M+H]+
実施例55
(55−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(3−ブロモフェニル)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物55−1)
(55−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(3−ブロモフェニル)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物55−1)
3−ブロモフェニル酢酸(300mg)、参考例化合物5(671mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(9.3mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.965mL)を加えた後、氷冷下でHATU(1.06g)を加え、室温に自然昇温し16時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜90:10)にて精製し、標題化合物(751mg)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:639.5,641.5[M+H]+
(55−2)メチル [(6S)−4−{3’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物55)
実施例化合物55−1(745mg)のテトラヒドロフラン(11.6mL)溶液に、参考例化合物2(629mg)、酢酸パラジウム(26mg)、S−phos(95mg)、フッ化カリウム(202mg)および水(0.075mL)を加え、70℃で16.5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜90:10)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(563mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:941.8[M+H]+
実施例56
(56−1)メチル [(6S)−4−(3’−フルオロ−5’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物56−1)
(56−1)メチル [(6S)−4−(3’−フルオロ−5’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物56−1)
参考例化合物2(500mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に5−ブロモ−3−フルオロフェノール(233mg)、酢酸パラジウム(23mg)、S−phos(83mg)、フッ化カリウム(177mg)および水(0.066mL)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(361mg)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:491.4[M+H]+
(56−2)メチル {(6S)−4−[3’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物56−2)
実施例化合物56−1(355mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.6mL)溶液に炭酸セシウム(472mg)を加えて10分撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(155mg)を5分かけて滴下し、同温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(337mg)を橙色粉体として得た。MS(ESI)m/z:605.5[M+H]+
(56−3)({5−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−3−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物56−3)
実施例化合物56−2(330mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(522mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:549.4[M+H]+
(56−4)メチル [(6S)−4−{3’−フルオロ−5’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物56)
実施例化合物56−3(520mg)、参考例化合物5(263mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.6mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.378mL)を加えた後、氷冷下でHATU(415mg)を加え、室温に自然昇温し40時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜90:10〜88:12)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(278mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:975.7[M+H]+
実施例57
(57−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(3−ブロモフェノキシ)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物57−1)
(57−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(3−ブロモフェノキシ)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物57−1)
3−(3−ブロモフェノキシ)プロピオン酸(300mg)、参考例化合物5(589mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.847mL)を加えた後、氷冷下でHATU(931mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(628mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:671.4,673.4[M+H]+
(57−2)メチル [(6S)−4−{3’−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロポキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物57)
実施例化合物57−1(312mg)のテトラヒドロフラン(4.7mL)溶液に、参考例化合物2(217mg)、酢酸パラジウム(11mg)、S−phos(38mg)、フッ化カリウム(81mg)および水(0.030mL)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜90:10〜88:12)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(180mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:971.8[M+H]+
実施例58
(58−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(3−ブロモフェニル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物58−1)
(58−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(3−ブロモフェニル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物58−1)
3−(3−ブロモフェニル)プロピオン酸(300mg)、参考例化合物5(630mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.7mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.906mL)を加えた後、氷冷下でHATU(996mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(680mg)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:655.4,657.4[M+H]+
(58−2)メチル [(6S)−4−{3’−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物58)
実施例化合物58−1(340mg)のテトラヒドロフラン(5.2mL)溶液に、参考例化合物2(243mg)、酢酸パラジウム(12mg)、S−phos(43mg)、フッ化カリウム(90mg)および水(0.034mL)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜90:10〜88:12)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(265mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:955.7[M+H]+
実施例59
(59−1)t−ブチル (5−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)アセタート(実施例化合物59−1A)とt−ブチル (5−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物59−1B)
(59−1)t−ブチル (5−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)アセタート(実施例化合物59−1A)とt−ブチル (5−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物59−1B)
5−ブロモ−1H−インダゾール(1.01g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させ、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.89mL)、炭酸カリウム(1.11g)を加えて80℃で1時間撹拌した。100℃に昇温してさらに3時間撹拌後、反応液に氷水を加えて撹拌し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1、水を加えて有機層を抽出した。水層をヘキサン:酢酸エチル=1:1で再抽出し、有機層を集めて水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜65:35)で精製することにより標題化合物(実施例化合物59−1A,983mg)、(実施例化合物59−1B,440mg)をそれぞれ黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:311.2[M+H]+(実施例化合物59−1A)、MS(ESI)m/z:311.2[M+H]+(実施例化合物59−1B)
(59−2)メチル [(6S)−4−(4−{1−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1H−インダゾール−5−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物59)
実施例62において4−ブロモ−3−フルオロ−安息香酸 t−ブチルの代わりに実施例化合物59−1Aを用いて(62−1)−(62−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:981.5[M+H]+
実施例60
(60−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物60−1)
(60−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物60−1)
3−ブロモ安息香酸(350mg)、参考例化合物5(838mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(11.6mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)を加えた後、氷冷下でHATU(1.32g)を加え、室温に自然昇温し14.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜94:6)にて精製し、標題化合物(937mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:625.4,627.4[M+H]+
(60−2)メチル {(6S)−4−[3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物60)
実施例化合物60−1(327mg)のテトラヒドロフラン(5.2mL)溶液に、参考例化合物2(244mg)、酢酸パラジウム(12mg)、S−phos(43mg)、フッ化カリウム(91mg)および水(0.034mL)を加え、70℃で5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(245mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:927.7[M+H]+
実施例61
(61−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物61−1)
(61−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物61−1)
参考例化合物1(500mg)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(292mg)、酢酸パラジウム(27mg)、S−phos(99mg)、フッ化カリウム(210mg)および水(0.076mL)を加え、85℃で16.5時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製し、標題化合物(534mg)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:473.4[M+H]+
(61−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物61−2)
実施例化合物61−1(430mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)溶液に炭酸カリウム(252mg)、t−ブチル ブロモアセタート(231mg)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(412mg)を橙色粉体として得た。MS(ESI)m/z:587.5[M+H]+
(61−3)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物61−3)
実施例化合物61−2(405mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(633mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:531.4[M+H]+
(61−4)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物61)
実施例化合物61−3(630mg)、参考例化合物6(263mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.6mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.478mL)を加えた後、氷冷下でHATU(525mg)を加え、室温に自然昇温し16時間撹拌した。反応溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.478mL)、HATU(525mg)を追加し、室温にてさらに1時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜90:10)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(371mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:943.7[M+H]+
実施例62
(62−1)t−ブチル 2−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物62−1)
(62−1)t−ブチル 2−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物62−1)
参考例化合物2(435mg)をテトラヒドロフラン(2.9mL)に溶解させ、4−ブロモ−3−フルオロ−安息香酸 t−ブチル(291mg)、酢酸パラジウム(20mg)、S−phos(72mg)、フッ化カリウム(154mg)および水(0.057mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土でろ去し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製することにより標題化合物(375mg)を淡黄色紛体として得た。MS(ESI)m/z:575.4[M+H]+
(62−2)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物62)
実施例化合物62−1(180mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(6.3mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)、参考例化合物5(183mg)、HATU(180mg)を加えて室温にて16時間撹拌した。反応液に氷水を加えてクエンチ後、酢酸エチル、飽和食塩水、水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで2回、再抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(188mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.5[M+H]+
実施例63
(63−1)t−ブチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物63−1)
(63−1)t−ブチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物63−1)
アルゴン気流下、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(353mg)、グリコール酸t−ブチル(291mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%,120mg)を少しずつ加え、室温まで自然昇温しながら5時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(343mg)を無色粘体として得た。MS(ESI)m/z:231.9,233.9[M−tBu+2H]+
(63−2)メチル [(6S)−4−{4−[6−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピリジン−3−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物63−2)
アルゴン気流下、実施例化合物63−1(340mg)、参考例化合物2(400mg)、酢酸パラジウム(18mg)、S−phos(67mg)、フッ化カリウム(142mg)、水(0.053L)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中7時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50〜95:5)にて精製し、標題化合物(326mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:588.2[M+H]+
(63−3)メチル [(6S)−4−(4−{6−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピリジン−3−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物63)
実施例化合物63−2(326mg)のクロロホルム(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(320mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.479mL)、HATU(253mg)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(411mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:958.9[M+H]+
実施例64
(64−1)t−ブチル 3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート(実施例化合物64−1)
(64−1)t−ブチル 3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート(実施例化合物64−1)
4−ブロモピラゾール(294mg)のアセトニトリル(5mL)溶液にアクリル酸t−ブチル(0.584mL)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(0.149mL)を加え室温で6時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N塩酸で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜20:80)にて精製し、標題化合物(536mg)を無色液体として得た。MS(ESI)m/z:218.9,220.9[M−tBu+2H]+
(64−2)メチル [(6S)−4−(4−{1−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物64)
実施例63において、実施例化合物63−1の代わりに実施例化合物64−1を用い、(63−2)−(63−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.4[M+H]+
実施例65
(65−1)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−5−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物65)
(65−1)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−5−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物65)
実施例62において4−ブロモ−3−フルオロ−安息香酸 t−ブチルの代わりに実施例化合物59−1Bを用いて(62−1)−(62−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:981.5[M+H]+
実施例66
(66−1)t−ブチル (6−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物66−1)
(66−1)t−ブチル (6−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物66−1)
実施例59において5−ブロモ−1H−インダゾールの代わりに6−ブロモ−1H−インダゾールを用いて(59−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:311.1[M+H]+
(66−2)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−6−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物66)
実施例62において4−ブロモ−3−フルオロ−安息香酸 t−ブチルの代わりに実施例化合物66−1を用いて(62−1)−(62−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:981.5[M+H]+
実施例67
(67−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物67)
(67−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物67)
実施例化合物42(263mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IF(30*250)、エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=60:40:0.1]にて分取した。先に出たフラクションを回収濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(93mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1123.5[M+H]+
実施例68
(68−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物68)
(68−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物68)
実施例化合物42(263mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IF(30*250)、エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=60:40:0.1]にて分取した。後に出たフラクションを回収濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(93mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1123.5[M+H]+
実施例69及び実施例70
(69−1)及び(70−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート)
(69−1)及び(70−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート)
実施例化合物44(230mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IF(30*250)、エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=60:40:0.1]にて分取することにより、標題の両化合物(保持時間の短い化合物74mg(MS(ESI)m/z:950.7[M+H]+、実施例化合物69)及び保持時間の長い化合物74mg(MS(ESI)m/z:950.7[M+H]+、実施例化合物70))を得た。
実施例71
(71−1)t−ブチル [(2−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物71−1)
(71−1)t−ブチル [(2−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物71−1)
2−クロロ−5−ヒドロキシピリミジン(261mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸セシウム(1.95g)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.323mL)を加え室温で20時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、生じた固体をろ別した。水中に懸濁させ洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(422mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:245.2,247.2[M+H]+
(71−2)[(2−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピリミジン−5−イル)オキシ]酢酸 塩酸塩(実施例化合物71−2)
アルゴン気流下、実施例化合物71−1(239mg)、参考例化合物2(400mg)、酢酸パラジウム(18mg)、S−phos(67mg)、フッ化カリウム(142mg)、水(0.053mL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中7時間加熱還流した。酢酸パラジウム(18mg)、S−phos(67mg)を追加して、さらに16時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50−100:0)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜3:97)にて精製し、白色固体を得た。得られた固体をクロロホルム(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水をゆっくり加えてpH9とした。酢酸エチルで2回洗浄した後、水層に1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物(282mg)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:533.1[M+H]+
(71−3)メチル [(6S)−4−(4−{5−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピリミジン−2−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物71)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに実施例化合物71−2を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:959.9[M+H]+
実施例72
(72−1)t−ブチル [(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物72−1)
(72−1)t−ブチル [(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物72−1)
2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(348mg)のアセトニトリル(5mL)溶液に炭酸セシウム(1.96g)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.323mL)を加え室温で4時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜25:75)にて精製し、標題化合物(566mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:288.0,290.0[M+H]+
(72−2)[(6−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピリジン−3−イル)オキシ]酢酸 塩酸塩(実施例化合物72−2)
実施例71において、実施例化合物71−1の代わりに実施例化合物72−1を用いて(71−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:532.1[M+H]+
(72−3)メチル [(6S)−4−(4−{5−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピリジン−2−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物72)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに実施例化合物72−2を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:958.4[M+H]+
実施例73
(73−1)t−ブチル [(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]アセタート(実施例化合物73−1)
(73−1)t−ブチル [(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]アセタート(実施例化合物73−1)
5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)、グリシンt−ブチル塩酸塩(520mg)、トリエチルアミン(0.898mL)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶媒中50℃で6時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、生じた固体をろ別した。水中に懸濁させ洗浄した後、乾燥することにより標題化合物(474mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:231.9,233.9[M−tBu+2H]+
(73−2)メチル {(6S)−4−[4−(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]アミノ}ピリミジン−5−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物73)
実施例63において、実施例化合物63−1の代わりに実施例化合物73−1を用いて(63−2)−(63−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:958.4[M+H]+
実施例74
(74−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物74−1)
(74−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物74−1)
参考例化合物2(300mg)のテトラヒドロフラン(6.1mL)溶液に4−ブロモ−3−メトキシフェノール(136mg)、酢酸パラジウム(14mg)、S−phos(50mg)、フッ化カリウム(106mg)および水(0.040mL)を加え、70℃で7時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(189mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:503.4[M+H]+
(74−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物74−2)
実施例化合物74−1(185mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)溶液に炭酸セシウム(240mg)、t−ブチル ブロモアセタート(93mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(209mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:617.5[M+H]+
(74−3)({2−メトキシ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物74−3)
実施例化合物74−2(205mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(321mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:561.4[M+H]+
(74−4)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物74)
実施例化合物74−3(315mg)、参考例化合物5(160mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL)を加えた後、氷冷下でHATU(379mg)を加え、室温に自然昇温し5時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜85:15)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(199mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:987.9[M+H]+
実施例75
(75−1)メチル {(6S)−4−[4’−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物75−1)
(75−1)メチル {(6S)−4−[4’−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物75−1)
参考例化合物2(300mg)のテトラヒドロフラン(6.1mL)溶液に4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシフェノール(172mg)、酢酸パラジウム(14mg)、S−phos(50mg)、フッ化カリウム(106mg)および水(0.040mL)を加え、70℃で7時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(309mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:557.3[M+H]+、555.4[M−H]−
(75−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物75−2)
実施例化合物75−1(305mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)溶液に炭酸セシウム(357mg)を加え10分ほど撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(139mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(215mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:671.5[M+H]+
(75−3)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物75−3)
実施例化合物75−2(210mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(337mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:615.4[M+H]+
(75−4)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−2’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物75)
実施例化合物75−3(330mg)、参考例化合物5(151mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.1mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.325mL)を加えた後、氷冷下でHATU(357mg)を加え、室温に自然昇温し5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜88:12)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(19mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1041.7[M+H]+
実施例76
(76−1)メチル {(6S)−4−[4’−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物76−1)
(76−1)メチル {(6S)−4−[4’−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物76−1)
参考例化合物2(300mg)のテトラヒドロフラン(6.1mL)溶液に4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェノール(162mg)、酢酸パラジウム(14mg)、S−phos(50mg)、フッ化カリウム(106mg)および水(0.040mL)を加え、70℃で7時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(279mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:541.3[M+H]+
(76−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物76−2)
実施例化合物76−1(275mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.1mL)溶液に炭酸セシウム(332mg)を加え10分撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(129mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(272mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:655.5[M+H]+
(76−3)({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]−2−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物76−3)
実施例化合物76−2(268mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(404mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:599.4[M+H]+
(76−4)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物76)
実施例化合物76−3(400mg)、参考例化合物5(197mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.1mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.425mL)を加えた後、氷冷下でHATU(467mg)を加え、室温に自然昇温し5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜88:12)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(219mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1025.8[M+H]+
実施例77
(77−1)メチル [(6S)−4−(2’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物77−1)
(77−1)メチル [(6S)−4−(2’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物77−1)
参考例化合物2(300mg)のテトラヒドロフラン(6.1mL)溶液に2−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(133mg)、酢酸パラジウム(14mg)、S−phos(50mg)、フッ化カリウム(106mg)および水(0.040mL)を加え、70℃で7時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(250mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:498.3[M+H]+
(77−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−2’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物77−2)
実施例化合物77−1(245mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.9mL)溶液に炭酸セシウム(321mg)を加え10分撹拌した後、t−ブチル ブロモアセタート(125mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(273mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:612.5[M+H]+
(77−3)({2−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物77−3)
実施例化合物77−2(268mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行って、標題化合物(407mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:556.4[M+H]+
(77−4)メチル [(6S)−4−{2’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物77)
実施例化合物77−3(400mg)、参考例化合物5(211mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.4mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.455mL)を加えた後、氷冷下でHATU(500mg)を加え、室温に自然昇温し5時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜85:15)にて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(216mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:982.7[M+H]+
実施例78及び実施例79
(78−1),(79−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4’−{[(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物78及び実施例化合物79)
(78−1),(79−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4’−{[(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物78及び実施例化合物79)
実施例化合物50(300mg)を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)で精製することにより、標題の両化合物(保持時間の短い化合物128mg(MS(ESI)m/z:971.5[M+H]+、実施例化合物78)及び保持時間の長い化合物132mg(MS(ESI)m/z:971.5[M+H]+、実施例化合物79))を淡黄色固体として得た。
実施例80
(80−1)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−オール 塩酸塩(実施例化合物80−1)
(80−1)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−オール 塩酸塩(実施例化合物80−1)
7−ヒドロキシ−2−N−(t−ブトキシカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン(1g)のt−ブタノール(27mL)溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液(30mL)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物(665mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:150.0[M+H]+
(80−2)t−ブチル [(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物80−2)
実施例化合物80−1(665mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(36mL)溶液に炭酸カリウム(990mg)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.591mL)を加え40℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取することにより、標題化合物(841mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:264.1[M+H]+
(80−3)メチル [(6S)−4−{4−[7−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物80−3)
アルゴン気流下、参考例化合物1(500mg)、実施例化合物80−2(381mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg)、t−BuXphos(51mg)、リン酸カリウム(767mg)を1,2−ジメトキシエタン(8mL)溶媒中80℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出後、酢酸エチルを用いてセライト濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70〜75:25)にて精製し、標題化合物(841mg)を橙色粘体として得た。MS(ESI)m/z:642.3[M+H]+
(80−4)[(2−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)オキシ]酢酸 トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物80−4)
実施例化合物80−3(619mg)のクロロホルム(4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を3回行うことにより、標題化合物(1.10g)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:586.6[M+H]+
(80−5)メチル [(6S)−4−(4−{7−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物80)
実施例化合物80−4(210mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(173mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.519mL)、HATU(171mg)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(85mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1012.3[M+H]+
実施例81
(81−1)t−ブチル 1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピロリジン−3−カルボキシラート(実施例化合物81−1)
(81−1)t−ブチル 1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピロリジン−3−カルボキシラート(実施例化合物81−1)
3−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン(2.1g)、参考例化合物1(5.0g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(552mg)、t−BuXphos(512mg)、リン酸カリウム(7.67g)をテトラヒドロフラン(40mL)溶媒中6時間加熱還流した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg)、t−BuXphos(102mg)を加え、更に加熱還流下18時間撹拌した。クロロホルムを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98〜7:93)で2回精製し、標題化合物(4.86g)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:550.3[M+H]+
(81−2)メチル [(6S)−4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物81)
実施例80において、実施例化合物80−3の代わりに実施例化合物81−1を用いて(80−4)−(80−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:920.3[M+H]+
実施例82
(82−1)ベンジル 4−(3−t−ブトキシ−3−オキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物82−1)
(82−1)ベンジル 4−(3−t−ブトキシ−3−オキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物82−1)
実施例64において、4−ブロモピラゾールの代わりに1−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジンを用い、(64−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:349.4[M+H]+
(82−2)t−ブチル 3−(ピペラジン−1−イル)プロパノアート(実施例化合物82−2)
実施例化合物82−1(2.6g)のエタノール(15mL)、メタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(500mg)を加え、水素置換して室温で5時間撹拌した。メタノールを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物(2.1g)を橙色油状物として得た。MS(ESI)m/z:215.1[M+H]+
(82−3)メチル [(6S)−4−(4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物82)
実施例80において、実施例化合物80−2の代わりに実施例化合物82−2を用い(80−3)−(80−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:963.3[M+H]+
実施例83
(83−1)トランス−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル メタンスルホナート(実施例化合物83−1)
(83−1)トランス−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル メタンスルホナート(実施例化合物83−1)
アルゴン気流下、トランス−t−ブチル 3−ヒドロキシシクロブチルカーバメート(2g)、トリエチルアミン(2.2mL)のジクロロメタン(54mL)溶液に、−30℃でメタンスルホニルクロライド(1mL)を加え30分撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=33:67〜50:50)にて精製し、標題化合物(2820mg)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(9H,s),2.43(2H,ddd,J=6.3,6.3,12.7Hz),2.62−2.73(2H,m),2.99(3H,s),4.18−4.33(1H,m),4.56−4.79(1H,m),5.12−5.21(1H,m)
(83−2)メチル 5−({シス−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}オキシ)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物83−2)
実施例化合物25−2(500mg)、実施例化合物83−1(1382mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(13mL)溶液に炭酸セシウム(2544mg)を加え70℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で3回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=2:98)にて精製し、標題化合物(306mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:262.2[M−Boc+2H]+
(83−3)5−({シス−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}オキシ)−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例化合物83−3)
実施例化合物83−2(300mg)のテトラヒドロフラン(4mL)、メタノール(1mL)、水(1mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(140mg)を加え室温で30分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮することで標題化合物(288mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:348.3[M+H]+
(83−4)t−ブチル [シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバメート(実施例化合物83−4)
実施例97において実施例化合物97−1の代わりに実施例化合物83−3を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:774.6[M+H]+
(83−5)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{[シス−3−アミノシクロブチル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(実施例化合物83−5)
実施例化合物83−4(630mg)の1,4−ジオキサン(6.3mL)溶液に4M塩化水素/ジオキサン溶液(6.3mL)を加え14時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄後、ろ取することで標題化合物(488mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:674.6[M+H]+
(83−6)メチル {(6S)−4−[4−(3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物83)
実施例80において、実施例化合物80−3の代わりに実施例化合物81−1を、参考例化合物5の代わりに実施例化合物83−5を用いて(80−4)−(80−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1149.3[M+H]+
実施例84
(84−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物84)
(84−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物84)
実施例43において参考例化合物5の代わりに実施例化合物83−5を用いて(43−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1156.3[M+H]+
実施例85
(85−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、またはメチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物85)
(85−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、またはメチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物85)
実施例化合物81(176mg)をキラルカラム[CHIRALPAK ID(30*250)、エタノール:アセトニトリル:ジエチルアミン=85:15:0.1、流量20mL/分、リサイクル1回]に通したところ、保持時間が28分と37分にピークが認められた。この内、保持時間が37分にピークが認められる化合物を集め、濃縮することにより、標題化合物(74mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:920.3[M+H]+
実施例86及び実施例87
(86−1)及び(87−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート
(86−1)及び(87−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート
実施例化合物83(66mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IF(30*250)、エタノール:メタノール:テトラヒドロフラン:ブチルアミン=30:40:30:0.1]にて分取することにより、標題の両化合物(保持時間の短い化合物23mg(MS(ESI)m/z:1149.3[M+H]+、実施例化合物86)及び保持時間の長い化合物23mg(MS(ESI)m/z:1149.3[M+H]+、実施例化合物87))を黄色固体として得た。
実施例88
(88−1)t−ブチル 4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例化合物88−1)
(88−1)t−ブチル 4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例化合物88−1)
アルゴン気流下、参考例化合物1(500mg)、N−(t−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(447mg)、酢酸パラジウム(7.1mg)、S−phos(99mg)、フッ化カリウム(210mg)、水(78μL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中7時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70−80:20)にて精製し、標題化合物(680mg)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:562.5[M+H]+
(88−2)t−ブチル 3−[4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]プロパノアート(実施例化合物88−2)
実施例化合物88−1(330mg)のクロロホルム(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣のアセトニトリル(5mL)溶液に炭酸カリウム(244mg)、アクリル酸t−ブチル(0.129mL)を加え室温で16時間、50℃で8時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(226mg)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:590.4[M+H]+
(88−3)メチル [(6S)−4−(4−{1−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物88)
実施例化合物88−2(226mg)のクロロホルム(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(222mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.332mL)、HATU(175mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜7:93)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製し、標題化合物(182mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:960.9[M+H]+
実施例89
(89−1)t−ブチル 3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物89−1)
(89−1)t−ブチル 3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物89−1)
参考例化合物2(526mg)のテトラヒドロフラン(10.7mL)溶液にt−ブチル 4−ブロモ−2−フルオロベンゾエート(323mg)、酢酸パラジウム(24mg)、S−phos(88mg)、フッ化カリウム(186mg)および水(0.069mL)を加え、70℃で15時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製し、標題化合物(489mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:575.4[M+H]+
(89−2)3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物89−2)
実施例化合物89−1(485mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行った。得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した後、水層を1N塩酸で酸性として酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧濃縮・乾燥させることにより、標題化合物(361mg)を黄色粗精製粉体として得た。MS(ESI)m/z:519.4[M+H]+
(89−3)メチル [(6S)−4−{3’−フルオロ−4’−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物89)
実施例化合物25−5(70mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行った。得られた残渣(155mg)と実施例化合物89−2(49mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.936mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.097mL)を加えた後、氷冷下でHATU(107mg)を加え、室温に自然昇温し5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(42mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1146.5[M−H]−
実施例90
(90−1)4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物90−1)
(90−1)4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物90−1)
参考例化合物11(6.55g)のジクロロメタン(32.8mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(19.7mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して4時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、氷冷下で飽和重曹水を発泡が収まるまで加え分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、氷冷下1N塩酸で酸性としてクロロホルムで3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮・乾燥させることにより、標題化合物(5.11g)を黄色粗精製固体として得た。MS(ESI)m/z:501.3[M+H]+
(90−2)t−ブチル [2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバメート(実施例化合物90−2)
N−(t−ブトキシカルボニル)−グリシン(131mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.647mL)を加えた後、氷冷下でHATU(711mg)を加え、室温に自然昇温し14時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(250mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:646.5[M+HCOO]−
(90−3)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物90)
実施例化合物90−2(125mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行った。得られた残渣(216mg)と実施例化合物90−1(104.0mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.1mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.216mL)を加えた後、氷冷下でHATU(237mg)を加え、室温に自然昇温し18時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え室温下で1時間激しく撹拌した。分液後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3〜95:5〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(130mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:984.7[M+H]+
実施例91
(91−1)t−ブチル [(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(実施例化合物91−1)
(91−1)t−ブチル [(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(実施例化合物91−1)
N−(t−ブトキシカルボニル)−アラニン(142mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.647mL)を加えた後、氷冷下でHATU(711mg)を加え、室温に自然昇温し14時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(296mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:660.6[M+HCOO]−
(91−2)メチル [(6S)−4−(4’−{[(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物91)
実施例化合物91−1(145mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行った。得られた残渣(250mg)と実施例化合物90−1(118mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.4mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.244mL)を加えた後、氷冷下でHATU(269mg)を加え、室温に自然昇温し18時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え室温下で1時間激しく撹拌した。分液後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(165mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:998.7[M+H]+
実施例92
(92−1)t−ブチル [(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(実施例化合物92−1)
(92−1)t−ブチル [(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(実施例化合物92−1)
N−(t−ブトキシカルボニル)−D−アラニン(142mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.647mL)を加えた後、氷冷下でHATU(711mg)を加え、室温に自然昇温し14時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(326mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:660.6[M+HCOO]−
(92−2)メチル [(6S)−4−(4’−{[(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物92)
実施例化合物92−1(160mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下して加え、室温に自然昇温して3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行った。得られた残渣(278mg)と実施例化合物90−1(130mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.6mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.270mL)を加えた後、氷冷下でHATU(296mg)を加え、室温に自然昇温し18時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え室温下で1時間激しく撹拌した。分液後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(187mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:996.5[M−H]−
実施例93
(93−1)(6S)−4−(4−ヨードフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物93−1)
(93−1)(6S)−4−(4−ヨードフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物93−1)
参考例化合物4(500mg)、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(106mg)のジオキサン(2.4mL)溶液にヨウ化銅(48mg)を加えた後、ヨウ化ナトリウム(560mg)を加えて110℃で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、キムワイプを用いて濾過した後、分液操作を行って有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を集めて水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜80:20)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=40:60〜0:100)にて精製し、標題化合物(422mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:449.0[M+H]+
(93−2)(3E)−4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−3−ブテン酸(実施例化合物93−2)
実施例化合物93−1(150mg)のテトラヒドロフラン(1.1mL)溶液に3−ブテン酸(72mg)、酢酸パラジウム(8.0mg)、トリ(o−トリル)ホスフィン(22mg)、トリエチルアミン(0.273mL)を加え、70℃で66時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、減圧下で溶媒を留去し、更にトルエンで共沸濃縮する操作を2回行った。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液後、水層に1N塩酸を加えて酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去・乾燥させることにより、標題化合物(184mg)を橙色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:407.2[M+H]+
(93−3)4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ブタン酸(実施例化合物93−3)
実施例化合物93−2(180mg)のメタノール(4.4mL)溶液に10%パラジウム炭素(190mg)を加えた後、水素置換し室温にて30分間撹拌した。反応溶液をメタノールを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮後に乾燥させることで、標題化合物(152mg)を褐色粗精製粘体として得た。MS(ESI)m/z:409.3[M+H]+
(93−4)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−(4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ブタンアミド)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物93)
実施例化合物93−3(150mg)と参考例化合物5(194mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.286mL)を加えた後、氷冷下でHATU(209mg)を加え、室温に自然昇温し66.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜85:15)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることで標題化合物(42mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:835.6[M+H]+
実施例94
(94−1)t−ブチル 3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物94−1)
(94−1)t−ブチル 3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物94−1)
参考例化合物2(526mg)、4−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸 t−ブチル(323mg)をテトラヒドロフラン(10.7mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(24mg)、S−phos(87mg)、フッ化カリウム(186mg)および水(69μL)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土でろ去し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製することにより標題化合物(489mg)を黄色紛体として得た。MS(ESI)m/z:575.4[M+H]+
(94−2)3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物94−2)
実施例化合物94−1(120mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて溶媒を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて減圧留去を2回繰り返した。残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで2回洗浄後、水層に1N塩酸を加えてpH3.0未満とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧下で濃縮、乾燥することにより標題化合物(361mg)を黄色紛体として得た。MS(ESI)m/z:519.3[M+H]+
(94−3)メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物94)
実施例化合物94−2(120mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.4mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL)、参考例化合物5(136mg)、HATU(139mg)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応液に氷水を加えてクエンチ後、酢酸エチル、飽和食塩水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで2回、再抽出し、有機層を集めて飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(129mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.4[M+H]+
実施例95
(95−1)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[2−({4’−[(6S)−6−(2−{[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物95)
(95−1)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[2−({4’−[(6S)−6−(2−{[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物95)
実施例13において、実施例化合物9の代わりに実施例化合物15、2−アミノエタノールの代わりに3−(2−アミノエトキシ)プロパン−1−オールを用いて、(13−1)−(13−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1044.5[M+H]+
実施例96
(96−1)t−ブチル 4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノアート(実施例化合物96−1)
(96−1)t−ブチル 4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノアート(実施例化合物96−1)
4−ブロモピラゾール(500mg)、ブロモ酪酸t−ブチル(911mg)、炭酸カリウム(705mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶媒中50℃で7時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜20:80)にて精製し、標題化合物(940mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:289.0,291.0[M+H]+
(96−2)メチル [(6S)−4−(4−{1−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−4−オキソブチル]−1H−ピラゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物96)
実施例63において、実施例化合物63−1の代わりに実施例化合物96−1を用いて(63−2)−(63−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:959.4[M+H]+
実施例97
(97−1)(1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−イル)酢酸 塩酸塩(実施例化合物97−1)
(97−1)(1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−イル)酢酸 塩酸塩(実施例化合物97−1)
アルゴン気流下、参考例化合物1(400mg)、2−(4−ピペリジル)酢酸t−ブチル(231mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg)、t−BuXphos(41mg)、リン酸カリウム(614mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶媒中70℃で20時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、黄色粘体を得た。この粘体をクロロホルム(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水をゆっくり加えてpH9とした。分液にて有機層を除き、水層に1N塩酸を加えてpH4とした。酢酸エチルで2回、クロロホルムで2回抽出し、有機層を減圧濃縮することにより標題化合物(376mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:522.2[M+H]+
(97−2)メチル [(6S)−4−(4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]ピペリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物97)
実施例化合物97−1(376mg)および参考例化合物5(389mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.349mL)、HATU(307mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(205mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:948.9[M+H]+
実施例98
(98−1)ベンジル 4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物98−1)
(98−1)ベンジル 4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物98−1)
アルゴン気流下、水素化ナトリウム(60%,221mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液を0℃に冷却し、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(1.18g)を添加して15分撹拌した。続いてブロモ酢酸t−ブチル(0.883mL)を加え室温まで昇温しながら3時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜30:70)にて精製し、標題化合物(930mg)を無色粘体として得た。MS(ESI)m/z:350.2[M+H]+
(98−2)t−ブチル [(ピペリジン−4−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物98−2)
実施例化合物98−1(930mg)のエタノール(5mL)溶液に10%パラジウム炭素(300mg)を加え、水素置換して室温で7時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物(569mg)を薄黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:216.3[M+H]+
(98−3)メチル [(6S)−4−{4−[4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物98−3)
アルゴン気流下、参考例化合物1(400mg)、実施例化合物98−2(249mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg)、t−BuXphos(41mg)、リン酸カリウム(614mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶媒中70℃で24時間撹拌した。化合物98−2(249mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg)、t−BuXphos(41mg)を加え70℃で7時間、さらに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg)、t−BuXphos(41mg)を加え70℃で15時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)にて精製し、標題化合物(374mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:594.3[M+H]+
(98−4)メチル [(6S)−4−(4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピペリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物98)
実施例化合物98−3(374mg)のクロロホルム(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(364mg)、HATU(287mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.545mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜7:93)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=8:92)にて精製し、続いて分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製し、標題化合物(155mg)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:964.9[M+H]+
実施例99
(99−1)t−ブチル 3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート−(2S,4R)−1−[(2S)−2−アセタミド−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物99−1)
(99−1)t−ブチル 3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート−(2S,4R)−1−[(2S)−2−アセタミド−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物99−1)
2−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル)酢酸(300mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(6.5mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.679mL)、参考例化合物5(630mg)の溶液に、HATU(746mg)を加え、室温にて16時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(875mg)を未精製黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:654.7[M−H]−
(99−2)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[2−(ピロリジン−3−イル)アセタミド]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物99−2)
実施例化合物99−1(875mg)のジクロロメタン(8.8mL)溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸(4.4mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、クロロホルムで希釈し、氷冷下飽和重曹水を加えた。クロロホルム層を抽出後、水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール(10:1)で2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(410mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:556.4[M+H]+
(99−3)メチル [(6S)−4−(4−{3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物99)
実施例化合物99−2(165mg)、参考例化合物1(123mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、t−BuXphos(13mg)、リン酸カリウム(189mg)、テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合物をマイクロ波反応装置(Initiator,バイオタージ社製)中、80℃で2時間撹拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、t−BuXphos(13mg)を加え、オイルバスにて90℃で5時間撹拌した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、t−BuXphos(13mg)を加えて更に5時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、反応液の不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜93:7)にて精製することにより、標題化合物(46mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:934.5[M+H]+
実施例100
(100−1)t−ブチル [4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物100−1)
(100−1)t−ブチル [4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物100−1)
4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェノール(600mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(688mg)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.411mL)を加え室温で20時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集めて水で2回洗浄した後、酢酸エチルを用いてPhase Separatorに通した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物(923mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:298.8,300.8[M−tBu+2H]+
(100−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物100−2)
アルゴン気流下、実施例化合物100−1(232mg)、参考例化合物3(300mg)、酢酸パラジウム(13mg)、S−phos(49mg)、フッ化カリウム(103mg)、水(38μL)をテトラヒドロフラン(3mL)溶媒中7時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(309mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:655.2[M+H]+
(100−3)メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物100)
実施例化合物100−2(309mg)のクロロホルム(4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(251mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.821mL)、HATU(198mg)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜3:97)にて精製し、標題化合物(144mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1025.3[M+H]+
実施例101
(101−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物101−1)
(101−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物101−1)
5−ブロモベンゾオキサゾール−2−カルボン酸メチル(300mg)の1,2−ジメトキシエタン(5mL)懸濁液に4M水酸化リチウム水溶液(0.879mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液に1N塩酸、クロロホルムを加えて撹拌し、さらに少量のテトラヒドロフランを加えて撹拌した。水層をPhase Separatorにて除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(564mg)、HATU(535mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.608mL)を加え室温で撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製し、標題化合物(402mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:668.1,670.1[M+H]+
(101−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物101)
アルゴン気流下、参考例化合物3(200mg)、実施例化合物101−1(317mg)、酢酸パラジウム(8.9mg)、S−phos(32mg)、フッ化カリウム(69mg)、水(26μL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中7時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(225mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:968.3[M+H]+
実施例102
(102−1)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 塩酸塩(実施例化合物102−1)
(102−1)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 塩酸塩(実施例化合物102−1)
参考例化合物2(400mg)、酸化銅(I)(23mg)、ピラゾール−4−カルボン酸t−ブチル(164mg)をメタノール(5mL)溶媒中室温で20時間撹拌した。50℃に昇温して8時間撹拌し、その後9時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70〜70:30)にて精製し、白色固体を得た。得られた固体をクロロホルム(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。飽和重曹水を加えてpH9にし、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に1N塩酸を加えpH4として、クロロホルムで3回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物(49mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:491.1[M+H]+
(102−2)メチル [(6S)−4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物102)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに実施例化合物102−1を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:917.3[M+H]+
実施例103
(103−1)2−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物103−1)
(103−1)2−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物103−1)
2−ブロモイソニコチン酸(139mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.539mL)を加えた後、氷冷下でHATU(356mg)を加え、室温に自然昇温し65時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(287mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:626.5,628.5[M−H]−
(103−2)メチル [(6S)−4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物103)
実施例化合物103−1(280mg)と参考例化合物3(248mg)のテトラヒドロフラン(4.454mL)溶液に酢酸パラジウム(10mg)、S−phos(37mg)、フッ化カリウム(78mg)および水(0.029mL)を加え、70℃で21時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(35mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:926.7[M−H]−
実施例104
(104−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−3−カルボキサミド(実施例化合物104−1)
(104−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−3−カルボキサミド(実施例化合物104−1)
5−ブロモニコチン酸(231mg)、参考例化合物5(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.9mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.899mL)を加えた後、氷冷下でHATU(593mg)を加え、室温に自然昇温し6時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(520mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:626.4,628.4[M−H]−
(104−2)メチル [(6S)−4−{4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−3−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物104)
実施例化合物104−1(515mg)と参考例化合物3(456mg)のテトラヒドロフラン(8.2mL)溶液に酢酸パラジウム(18mg)、S−phos(67mg)、フッ化カリウム(143mg)および水(0.053mL)を加え、70℃で64時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(475mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:928.5[M+H]+
実施例105
(105−1)4−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物105−1)
(105−1)4−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物105−1)
4−ブロモピコリン酸(139mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.539mL)を加えた後、氷冷下でHATU(356mg)を加え、室温に自然昇温し65時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(338mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:626.4,628.5[M−H]−
(105−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−4−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物105)
実施例化合物105−1(335mg)と参考例化合物3(297mg)のテトラヒドロフラン(5.3mL)溶液に酢酸パラジウム(12mg)、S−phos(44mg)、フッ化カリウム(93mg)および水(0.035mL)を加え、70℃で21時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(475mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:465.1[(M+2H)/2]+
実施例106
(106−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモ−4−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物106−1)
(106−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモ−4−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物106−1)
3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(150mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.539mL)を加えた後、氷冷下でHATU(356mg)を加え、室温に自然昇温し65時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(360mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:645.4,647.5[M+H]+
(106−2)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−5’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物106)
実施例化合物106−1(355mg)と参考例化合物3(306mg)のテトラヒドロフラン(5.5mL)溶液に酢酸パラジウム(12mg)、S−phos(45mg)、フッ化カリウム(96mg)および水(0.036mL)を加え、70℃で21時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜94:6)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(241mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.7[M+H]+
実施例107
(107−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモ−5−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物107−1)
(107−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモ−5−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物107−1)
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(150mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.539mL)を加えた後、氷冷下でHATU(356mg)を加え、室温に自然昇温し65時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(341mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:645.3,647.3[M+H]+
(107−2)メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−5’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物107)
実施例化合物107−1(335mg)と参考例化合物3(289mg)のテトラヒドロフラン(5.2mL)溶液に酢酸パラジウム(12mg)、S−phos(43mg)、フッ化カリウム(90mg)および水(0.034mL)を加え、70℃で21時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜94:6)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(182mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.8[M+H]+
実施例108
(108−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物108−1)
(108−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物108−1)
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(150mg)、参考例化合物5(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.539mL)を加えた後、氷冷下でHATU(356mg)を加え、室温に自然昇温し65時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(416mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:645.3,647.3[M+H]+
(108−2)メチル {(6S)−4−[4’−フルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物108)
実施例化合物108−1(410mg)と参考例化合物3(354mg)のテトラヒドロフラン(6.4mL)溶液に酢酸パラジウム(14mg)、S−phos(52mg)、フッ化カリウム(111mg)および水(0.041mL)を加え、70℃で21時間攪拌した。反応溶液の不溶物を珪藻土により濾去した後、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=98:2〜93:7)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜94:6)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(316mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.6[M+H]+
実施例109
(109−1)t−ブチル (3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物109−1)
(109−1)t−ブチル (3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物109−1)
(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピロリジンカルボン酸(246mg)、参考例化合物5(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.9mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.899mL)を加えた後、氷冷下でHATU(593mg)を加え、室温に自然昇温し65時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製し、標題化合物(521mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:642.7[M+H]+
(109−2)メチル [(6S)−4−{4’−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物109)
実施例化合物109−1(150mg)と実施例化合物90−1(139mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.240mL)を加えた後、氷冷下でHATU(158mg)を加え、室温に自然昇温し15時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(204mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1022.7[M−H]−
実施例110
(110−1)メチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート(実施例化合物110)
(110−1)メチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート(実施例化合物110)
実施例15において、参考例化合物1の代わりに参考例化合物13を用いて、(15−1)−(15−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:957.5[M+H]+
実施例111
(111−1)メチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート(実施例化合物111)
(111−1)メチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート(実施例化合物111)
実施例9において、参考例化合物1の代わりに参考例化合物13を用いて、(9−3)−(9−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:982.4[M+H]+
実施例112
(112−1)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物112)
(112−1)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物112)
実施例106において、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸の代わりに3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸を用いて、(106−1)−(106−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:945.5[M+H]+
実施例113
(113−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物113−1)
(113−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物113−1)
6−ブロモピコリン酸(300mg)、参考例化合物5(714mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.771mL)の溶液に、氷冷下HATU(1.01g)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体にジエチルエーテルを加え、超音波懸濁洗浄後、濾取することにより、標題化合物(680mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:628.4,630.3[M+H]+
(113−2)メチル [(6S)−4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物113)
実施例化合物113−1(270mg)と参考例化合物3(240mg)のテトラヒドロフラン(4.3mL)溶液に酢酸パラジウム(10mg)、S−phos(35mg)、フッ化カリウム(75mg)および水(0.028mL)を加え、加熱還流下40時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、不溶物を珪藻土により濾去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜93:7)及びNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)にて精製することにより,標題化合物(83mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:928.5[M+H]+
実施例114
(114−1)t−ブチル 4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物114−1)
(114−1)t−ブチル 4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物114−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに6−(4−(t−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル)ニコチン酸を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:734.8[M+H]+
(114−2)N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(実施例化合物114−2)
実施例化合物114−1(370mg)のクロロホルム(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水、クロロホルムを加えて撹拌した。水層をPhase Separatorで除去、有機層を減圧濃縮することにより標的化合物(301mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:634.3[M+H]+
(114−3)メチル [(6S)−4−(4−{4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物114)
実施例98において、実施例化合物98−2の代わりに実施例化合物114−2を用いて(98−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1012.9[M+H]+
実施例115
(115−1)ベンジル 3−[4−(t−ブトキシカルボニル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物115−1)
(115−1)ベンジル 3−[4−(t−ブトキシカルボニル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物115−1)
アルゴン気流下、4−ヒドロキシ安息香酸t−ブチル(500mg)、1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−ピロリジノール(683mg)、トリフェニルホスフィン(1.01g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)(905mg)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜30:70)にて精製し、標題化合物(607mg)を無色粘体として得た。MS(ESI)m/z:398.4[M+H]+
(115−2)t−ブチル 4−[(ピロリジン−3−イル)オキシ]ベンゾアート(実施例化合物115−2)
実施例化合物115−1(607mg)のエタノール(4mL)−テトラヒドロフラン(4mL)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素置換して室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(266mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:264.3[M+H]+
(115−3)t−ブチル 4−[(1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピロリジン−3−イル)オキシ]ベンゾアート(実施例化合物115−3)
アルゴン気流下、化合物115−2(266mg)、参考例化合物1(400mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(88mg)、t−BuXphos(82mg)、リン酸カリウム(614mg)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中26時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)にて精製し、標題化合物(460mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:642.3[M+H]+
(115−4)メチル [(6S)−4−(4−{3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物115)
実施例化合物115−3(460mg)のクロロホルム(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(413mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.619mL)、HATU(327mg)を加えて室温で20時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜7:93)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製し、標題化合物(467mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1012.5[M+H]+
実施例116
(116−1)4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノール(実施例化合物116−1)
(116−1)4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノール(実施例化合物116−1)
参考例化合物12(1.00g)のジオキサン(10mL)溶液に水酸化カリウム(1.8mL,8mol/L)、[2−(2−アミノフェニル)フェニル)]−メチルスルフォニロキシ−パラジウム;ジシクロヘキシル−[3,6−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスフェート(127mg)を加え、120℃で1時間マイクロウェーブ照射下撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加えてクロロホルムで抽出後、水層に4N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)にて精製し、標題化合物(904mg)を無色固体として得た。MS(ESI)m/z:339.2[M+H]+
(116−2)メチル {4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}アセタート(実施例化合物116−2)
実施例化合物116−1(400mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.9mL)溶液に炭酸セシウム(770mg)、ブロモ酢酸メチル(271mg)を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水:飽和食塩水=1:1、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)にて精製し、標題化合物(453mg)を淡茶色粉体として得た。MS(ESI)m/z:411.2[M+H]+
(116−3)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−(2−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}アセタミド)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物116)
実施例化合物116−2(213mg)のメタノール(2.0mL)溶液に氷冷下で水酸化ナトリウム(166mg)を加え、室温に自然昇温し2.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した。得られた残渣(283mg)と参考例化合物5(274.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.2mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.449mL)を加えた後、氷冷下でHATU(296mg)を加え、室温に自然昇温し2.5時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=95:5〜85:15)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(232mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:821.5[M−H]−
実施例117
(117−1)t−ブチル [シス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバメート(実施例化合物117−1)
(117−1)t−ブチル [シス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバメート(実施例化合物117−1)
参考例化合物5(400mg)とシス−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(197mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8.3mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL)、HATU(475mg)を加えて室温にて16時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水を加えてクエンチ後、酢酸エチル、飽和食塩水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(490mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:642.5[M+H]+
(117−2)メチル [(6S)−4−(4’−{[シス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物117)
実施例化合物117−1(485mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、4M塩化水素/1,4−ジオキサン溶液を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、1,4−ジオキサンを加えて減圧下で濃縮を2回行い、60℃で減圧乾燥した。残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(10.2mL)を加えて撹拌後、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.9mL)、実施例化合物90−1(342mg)、HATU(430mg)を加えて室温にて2時間撹拌した。さらにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.78mL)、HATU(90mg)を氷冷下で加えて14時間撹拌した。氷冷下にて反応液に酢酸エチル、飽和重曹水、水を加えて撹拌後、飽和食塩水:水=1:1を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで2回抽出後、有機層を集めて飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)にて精製した。続いて分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製を行い、標題化合物(240mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1024.5[M+H]+
実施例118
(118−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[(トランス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物118)
(118−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[(トランス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物118)
実施例117においてシス−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸の代わりにトランス−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸を用いて(117−1)−(117−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1024.5[M+H]+
実施例119
(119−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物119−1)
(119−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物119−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに5−ブロモピコリン酸を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:628.2,630.2[M+H]+
(119−2)メチル [(6S)−4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−3−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物119)
実施例101において、実施例化合物101−1の代わりに実施例化合物119−1を用いて(101−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:928.4[M+H]+
実施例120
(120−1)5−クロロ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピラジン−2−カルボキサミド(実施例化合物120−1)
(120−1)5−クロロ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピラジン−2−カルボキサミド(実施例化合物120−1)
5−クロロピラジン−2−カルボン酸(119mg)および参考例化合物5(300mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.324mL)、HATU(285mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=10:90)にて精製し、標題化合物(308mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:585.2,587.2[M+H]+
(120−2)t−ブチル 4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物120−2)
アルゴン気流下、参考例化合物1(400mg)、1−(t−ブトキシカルボニル)−ピペラジン(216mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg)、t−BuXphos(41mg)、リン酸カリウム(614mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶媒中70℃で19時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(314mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:565.6[M+H]+
(120−3)メチル {(6S)−2,3,9−トリメチル−4−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート 塩酸塩(実施例化合物120−3)
実施例化合物120−2(314mg)のメタノール(1mL)溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液(2mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物(301mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:465.4[M+H]+
(120−4)メチル [(6S)−4−(4−{4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物120)
実施例化合物120−1(144mg)、実施例化合物120−3(124mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.103mL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中12時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルを用いて珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(135mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1013.4[M+H]+
実施例121
(121−1)メチル [(6S)−4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物121)
(121−1)メチル [(6S)−4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物121)
実施例98において、実施例化合物98−2の代わりにニペコチン酸t−ブチル塩酸塩を用いて(98−3)−(98−4)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:934.4[M+H]+
実施例122
(122−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(4−ブロモフェノキシ)(ジフルオロ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物122−1)
(122−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(4−ブロモフェノキシ)(ジフルオロ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物122−1)
2−(4−ブロモフェノキシ)−2,2−ジフルオロ酢酸(200mg)および参考例化合物5(300mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.325mL)、HATU(285mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中室温で24時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(214mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:693.1,695.1[M+H]+
(122−2)メチル [(6S)−4−{4’−[1,1−ジフルオロ−2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物122)
アルゴン気流下、実施例化合物122−1(214mg)、参考例化合物3(150mg)、酢酸パラジウム(6.7mg)、S−phos(24mg)、フッ化カリウム(52mg)、水(19μL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中8時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製し、標題化合物(93mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:993.4[M+H]+
実施例123
(123−1)t−ブチル 4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}ブタノアート(実施例化合物123−1)
(123−1)t−ブチル 4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}ブタノアート(実施例化合物123−1)
実施例化合物116−1(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.9mL)溶液に炭酸セシウム(530mg)を加えて10分撹拌した後、t−ブチル−4−ブロモブタノエート(330mg)を5分かけて滴下し加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を70℃に昇温しさらに1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜97:3)にて精製し、標題化合物(633mg)を淡茶色粉体として得た。MS(ESI)m/z:481.4[M+H]+
(123−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−(4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}ブタンアミド)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物123)
実施例化合物123−1(213mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下し、室温に自然昇温し2.0時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した。得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え室温で30分間激しく撹拌した後、分液した。水層に1N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を減圧濃縮・乾燥した。得られた残渣(350mg)と参考例化合物5(230mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.8mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.414mL)を加えた後、氷冷下でHATU(273mg)を加え、室温に自然昇温し38時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=93:7〜80:20)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜93:7)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(106mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:851.6[M+H]+
実施例124
(124−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタートまたはメチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物124)
(124−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタートまたはメチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物124)
実施例化合物121(233mg)をキラルカラム[CHIRALPAK ID(30*250)、メタノール:アセトニトリル:ジエチルアミン=60:40:0.1、流量20mL/分、リサイクル1回]にて分割した(保持時間:13分と21分)。先に出たフラクション(保持時間:13分)を集めることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:934.9[M+H]+
実施例125
(125−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル](メチル)カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物125)
(125−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル](メチル)カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物125)
実施例90においてN−(t−ブトキシカルボニル)−グリシンの代わりにN−メチル−N−(t−ブトキシカルボニル)−グリシンを用いて、(90−2)−(90−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色として得た。MS(ESI)m/z:998.5[M+H]+
実施例126及び実施例127
(126−1)及び(127−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート
(126−1)及び(127−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート
実施例化合物115(422mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IA(30*250)、エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=60:40:0.1]にて分割した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製することにより、両化合物(保持時間の短い化合物202mg(MS(ESI)m/z:1012.4[M+H]+、実施例化合物126)及び保持時間の長い化合物188mg(MS(ESI)m/z:1012.4[M+H]+、実施例化合物127))を黄色固体として得た。
実施例128
(128−1)t−ブチル 4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物128−1)
(128−1)t−ブチル 4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物128−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(3−カルボキシフェノキシ)ピペリジンを用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:748.4[M+H]+
(128−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{3−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]ベンザミド}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物128−2)
実施例114において、実施例化合物114−1の代わりに実施例化合物128−1を用いて(114−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:648.7[M+H]+
(128−3)メチル [(6S)−4−(4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物128)
実施例98において、実施例化合物98−2の代わりに実施例化合物128−2を用いて(98−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1026.5[M+H]+
実施例129
(129−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物129−1)
(129−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物129−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに3−(5−ブロモ−2−ピリジニル)プロピオン酸を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:656.2,658.2[M+H]+
(129−2)メチル [(6S)−4−(4−{6−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル]ピリジン−3−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物129)
実施例101において、実施例化合物101−1の代わりに実施例化合物129−1を用いて(101−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:956.4[M+H]+
実施例130
(130−1)ベンジル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキシラート(実施例化合130−1)
(130−1)ベンジル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキシラート(実施例化合130−1)
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボン酸(1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(28mL)溶液に炭酸カリウム(3.9g)、ベンジルブロミド(0.709mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで3回抽出後、有機層を集めて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70〜40:60)にて精製し、標題化合物(1.13g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:268.1[M+H]+
(130−2)ベンジル 1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキシラート(実施例化合物130−2)
実施例81において3−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジンの代わりに実施例化合物130−1を用いて(81−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:646.2[M+H]+
(130−3)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボン酸(実施例化合物130−3)
実施例化合物130−2(96.6mg)のエタノール(3mL)溶液に10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素置換して室温で8時間撹拌した。メタノールを用いて反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)にて精製し、標題化合物(95.3mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:556.2[M+H]+
(130−4)メチル [(6S)−4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物130)
実施例80において実施例化合物80−4の代わりに実施例化合物130−3を用いて(80−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:982.4[M+H]+
実施例131
(131−1)t−ブチル 3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物131−1)
(131−1)t−ブチル 3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物131−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−3−カルボキシメトキシピペリジンを用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:686.3[M+H]+
(131−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{2−[(ピペリジン−3−イル)オキシ]アセタミド}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物131−2)
実施例114において、実施例化合物114−1の代わりに実施例化合物131−1を用いて(114−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:586.6[M+H]+
(131−3)メチル [(6S)−4−(4−{3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピペリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物131)
実施例98において、実施例化合物98−2の代わりに実施例化合物131−2を用いて(98−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:964.4[M+H]+
実施例132
(132−1)t−ブチル (7−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物132−1)
(132−1)t−ブチル (7−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物132−1)
実施例63において5−ブロモ−2−フルオロピリジンの代わりに7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1−イソキノリノンを、グリコール酸t−ブチルの代わりにブロモ酢酸t−ブチルを用いて(63−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:340.1,342.0[M+H]+
(132−2)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物132)
実施例100において、実施例化合物100−1の代わりに実施例化合物132−1を用いて(100−2)−(100−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1010.4[M+H]+
実施例133
(133−1)1−(t−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸(実施例化合物133−1)
(133−1)1−(t−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸(実施例化合物133−1)
6−インドリンメチルエステル(500mg)のテトラヒドロフラン(9.4mL)、メタノール(4mL)溶液にトリエチルアミン(0.43mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(739mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を1,2−ジメトキシエタン(15mL)、メタノール(15mL)に溶解し、4M水酸化リチウム水溶液(2.1mL)、水(10mL)を加え室温で22時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することで標題化合物(560mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:262.1[M−H]−
(133−2)N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボキサミド(実施例化合物133−2)
実施例化合物133−1(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、参考例化合物5(452mg)、HATU(347mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.394mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で14時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え2時間撹拌後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)にて精製し、標題化合物(360mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:590.3[M+H]+
(133−3)メチル [(6S)−4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物133)
実施例81において3−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジンの代わりに実施例化合物133−2を用いて(81−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を橙色粉体として得た。MS(ESI)m/z:968.4[M+H]+
実施例134
(134−1)t−ブチル (5−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物134−1)
(134−1)t−ブチル (5−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物134−1)
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(500mg)のアセトニトリル(5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(556mg)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.332mL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜20:80)にて精製し、標題化合物(570mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:326.1,328.0[M+H]+
(134−2)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物134)
実施例100において実施例化合物100−1の代わりに実施例化合物134−1を用いて(100−2)−(100−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:996.4[M+H]+
実施例135
(135−1)メチル 3−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(実施例化合物135−1)
(135−1)メチル 3−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(実施例化合物135−1)
5−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.300mL)、1−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1,1,1]ペンタン−3−カルボン酸メチル(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%,129mg)を加え、室温まで自然昇温しながら5時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ヘキサン=0:100〜70:30)にて精製し、標題化合物(123mg)を無色粘体として得た。MS(ESI)m/z:312.2,314.2[M+H]+
(135−2)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(3−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物135−2)
実施例化合物135−1(123mg)の1,2−ジメトキシエタン(3mL)溶液に4M水酸化リチウム水溶液(0.295mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液に1N塩酸、クロロホルムを加えて撹拌し、水層をPhase Separatorで除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、参考例化合物5(189mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.340mL)、HATU(179mg)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、生じた固体を濾別した。水中に懸濁させ洗浄し、乾燥することにより標題化合物(273mg)をベージュ色固体として得た。MS(ESI)m/z:724.2,726.2[M+H]+
(135−3)メチル {(6S)−4−[4−(6−{[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル]メトキシ}ピリジン−3−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物135)
アルゴン気流下、実施例化合物135−2(273mg)、参考例化合物3(170mg)、酢酸パラジウム(7.5mg)、S−phos(28mg)、フッ化カリウム(59mg)、水(22μL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中5時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=4:96)にて再精製し、標題化合物(214mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1024.4[M+H]+
実施例136
(136−1)t−ブチル [(5−ブロモピラジン−2−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物136−1)
(136−1)t−ブチル [(5−ブロモピラジン−2−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物136−1)
アルゴン気流下、グリコール酸t−ブチル(611mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%,185mg)を加え同温で30分撹拌した。続いて2,5−ジブロモピラジン(1.00g)を加え室温まで自然昇温しながら4時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜15:85)にて精製し、標題化合物(874mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:289.0,291.0[M+H]+
(136−2)[(5−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)オキシ]酢酸 塩酸塩(実施例化合物136−2)
アルゴン気流下、実施例化合物136−1(274mg)、参考例化合物3(400mg)、酢酸パラジウム(18mg)、S−phos(65mg)、フッ化カリウム(138mg)、水(51μL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中8時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)にて精製し、薄黄色粘体を得た。得られた粘体をクロロホルム(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行った。残渣に飽和重曹水をゆっくり加えてpH9とし、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に1N塩酸を加えてpH4にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物(99mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:533.1[M+H]+
(136−3)メチル [(6S)−4−(4−{5−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピラジン−2−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物136)
実施例化合物136−2(99mg)および参考例化合物5(101mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.151mL)、HATU(80mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(125mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:959.4[M+H]+
実施例137
(137−1)t−ブチル 3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロパノアート(実施例化合物137−1)
(137−1)t−ブチル 3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロパノアート(実施例化合物137−1)
実施例化合物116−1(500mg)、t−ブチル−3−ヒドロキシ−プロパノアート(324mg)、トリフェニルホスフィン(620mg)のテトラヒドロフラン(14.8mL)混合溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.86mL)を滴下し加え、室温で27時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜94:6)にて精製し、標題化合物(169mg)を黄土色粉体として得た。MS(ESI)m/z:467.4[M+H]+
(137−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロパンアミド)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物137)
実施例化合物137−1(166mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を滴下し、室温に自然昇温し14時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで2回共沸した。得られた残渣(203mg)と参考例化合物5(171.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.6mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.308mL)を加えた後、氷冷下でHATU(203mg)を加え、室温に自然昇温し67時間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3〜92:8〜90:10〜85:15)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、濾取して減圧乾燥させることにより標題化合物(106mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:837.5[M+H]+
実施例138
(138−1)t−ブチル [2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバメート(実施例化合物138−1)
(138−1)t−ブチル [2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバメート(実施例化合物138−1)
5−アミノベンゾフラン−2−カルボン酸(300mg)のテトラヒドロフラン(3mL)、水(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.26mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(406mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液にクロロホルム、水を加え、水層をPhase Separatorにて除去し、有機層を減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(17mL)に溶解し、参考例化合物5(896mg)、HATU(966mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.879mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)にて精製し、標題化合物(643mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:704.7[M+H]+
(138−2)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(実施例化合物138−2)
実施例化合物138−1(643mg)のメタノール(2mL)、エタノール(2mL)溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液(5mL)を加え2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで標題化合物(715mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:604.3[M+H]+
(138−3)メチル [(6S)−4−{4−[3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物138−3)
実施例化合物81−1(600mg)のクロロホルム(4mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて22時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、減圧下溶媒を留去した。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を2回行うことにより、橙色粘体(1.1g)を得た。得られた粘体(311mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、化合物138−2(328mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.890mL)、HATU(584mg)を加えて室温で21時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜4:96)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物を橙色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1079.4[M+H]+
(138−4)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物138)
実施例化合物138−3(135mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IC(30*250)、エタノール:メタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=40:40:20:0.1]で分割した。後に出たフラクションをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(50mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1079.4[M+H]+
実施例139
(139−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物139)
(139−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物139)
実施例化合物138−3(135mg)をキラルカラム[CHIRALPAK IC(30*250)、エタノール:メタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=40:40:20:0.1]で分割した。先に出たフラクションをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(46mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1079.4[M+H]+
実施例140
(140−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{2−[(アゼチジン−3−カルボニル)アミノ]エトキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物140−1)
(140−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{2−[(アゼチジン−3−カルボニル)アミノ]エトキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物140−1)
実施例133において実施例化合物133−1の代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−アゼチジン−3−カルボン酸を、参考例化合物5の代わりに実施例化合物42−1を用いて(133−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:731.3[M+H]+
(140−2)メチル [(6S)−4−(4−{3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物140)
実施例81において3−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジンの代わりに実施例化合物140−1を用いて(81−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1109.3[M+H]+
実施例141
(141−1)[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−イル]ボロン酸(実施例化合物141−1)
(141−1)[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−イル]ボロン酸(実施例化合物141−1)
5−カルボキシチオフェン−2−ボロン酸ピナコールエステル(190mg)および参考例化合物5(300mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.325mL)、HATU(285mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中室温で15時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで3回抽出、有機層を水で2回洗浄し、減圧濃縮した。続いて水層にクロロホルムを加えて3回抽出し、減圧濃縮した。得られた固体を合わせて少量のクロロホルムおよびジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ洗浄した。減圧乾燥することにより標題化合物を含む白色固体(449mg)を得た。MS(ESI)m/z:599.2[M+H]+
(141−2)メチル [(6S)−4−{4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物141)
アルゴン気流下、実施例化合物141−1(449mg)、参考例化合物1(200mg)、酢酸パラジウム(11mg)、S−phos(40mg)、フッ化カリウム(84mg)、水(0.031mL)をテトラヒドロフラン(5mL)溶媒中24時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜10:90)にて精製し、標題化合物(57mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:933.9[M+H]+
実施例142
(142−1)5−{[1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例化合物142−1)
(142−1)5−{[1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例化合物142−1)
アルゴン気流下、実施例化合物25−2(305mg)、1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピロリジノール(356mg)、トリフェニルホスフィン(500mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を0℃に冷却し、40%アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液(1mL)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜40:60)にて精製した。得られた化合物の1,2−ジメトキシエタン(10mL)懸濁液に4M水酸化リチウム水溶液(1.2mL)、水(6mL)を加え室温で18時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分配後、水層に1N塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮することで標題化合物(464mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/Z:364.1[M−H]−
(142−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−({5−[(ピロリジン−3−イル)オキシ]−1−ベンゾフラン−2−カルボニル}アミノ)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物142−2)
実施例化合物142−1(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、参考例化合物5(305mg)、HATU(328mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=10:90〜20:80)にて精製し、標題化合物(228mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:674.3[M+H]+
(142−3)メチル [(6S)−4−{4−[3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物142−3)
アルゴン気流下、実施例化合物142−2(228mg)、参考例化合物1(120mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26.5mg)、t−BuXphos(24.6mg)、リン酸カリウム(184mg)をテトラヒドロフラン(3mL)溶媒中6時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製することにより、標題化合物(229mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1052.4[M+H]+
(142−4)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物142)
実施例化合物142−3(225mg)をキラルカラム[CHIRALPAK ID(30*250)、エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=77:23:0.1]にて分割した。先に出たフラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(47mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1052.4[M+H]+
実施例143
(143−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物143)
(143−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物143)
実施例化合物142−3(225mg)をキラルカラム[CHIRALPAK ID(30*250)、エタノール:テトラヒドロフラン:ジエチルアミン=77:23:0.1]にて分割した。後に出たフラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(52mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1052.3[M+H]+
実施例144
(144−1)t−ブチル (4−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)アセタート(実施例化合物144−1A)とt−ブチル (4−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物144−1B)
(144−1)t−ブチル (4−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)アセタート(実施例化合物144−1A)とt−ブチル (4−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物144−1B)
4−ブロモ−1H−インダゾール(1.00g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させ、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.94mL)、炭酸カリウム(1.18g)を加えて100℃で3時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1を加えて有機層を抽出した。水層をヘキサン:酢酸エチル=1:1で再抽出し、有機層を集めて水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)で精製することにより標題化合物(実施例化合物144−1A,508mg)、(実施例化合物144−1B,289mg)をそれぞれ黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:311.1[M+H]+(実施例化合物144−1A)、MS(ESI)m/z:311.1[M+H]+(実施例化合物144−1B)
(144−2)メチル [(6S)−4−(4−{1−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1H−インダゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物144)
実施例52において4−ブロモ−3−クロロフェノールの代わりに実施例化合物144−1Aを用いて(52−1)−(52−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:981.4[M+H]+
実施例145
(145−1)t−ブチル (7−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物145−1)
(145−1)t−ブチル (7−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物145−1)
7−ブロモ−1H−インダゾール(0.93g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させ、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.89mL)、炭酸カリウム(1.08g)を加えて100℃で4時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1を加えて有機層を抽出した。水層をヘキサン:酢酸エチル=1:1で再抽出し、有機層を集めて水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜75:25)で精製することにより標題化合物(1.04g)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:311.1[M+H]+
(145−2)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−7−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物145)
実施例52において、4−ブロモ−3−クロロフェノールの代わりに実施例化合物145−1を用いて、(52−1)−(52−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:981.5[M+H]+
実施例146
(146−1)t−ブチル (7−ブロモ−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)アセタート(実施例化合物146−1)
(146−1)t−ブチル (7−ブロモ−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)アセタート(実施例化合物146−1)
7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(500mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(60%,80mg)を氷冷下で加えた。10分間撹拌後、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.58mL)を加えて室温で17時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜75:25)で精製することにより標題化合物(879mg)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(9H,s),2.69(2H,m),2.90(2H,m),4.54(2H,s),6.88(1H,d,J=2.1Hz),7.04(1H,d,J=7.7Hz),7.14(1H,dd,J=7.7,2.1Hz)
(146−2)メチル [(6S)−4−{4−[1−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物146−2)
参考例化合物3(162mg)、実施例化合物146−1(128mg)、フッ化カリウム(55mg)、S−phos(39mg)、酢酸パラジウム(14mg)のテトラヒドロフラン(6.0mL)混合液に水(20μL)を加え、85℃で18時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)で精製することにより標題化合物の粗精製体(196mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:640.4[M+H]+
(146−3)メチル [(6S)−4−(4−{1−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物146)
実施例化合物146−2(190mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)、参考例化合物5(172mg)、HATU(182mg)を加えて室温にて16時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出後、水層をクロロホルムで2回、抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)にて精製し、標題化合物(128mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1010.4[M+H]+
実施例147
(147−1)t−ブチル (8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物147−1)
(147−1)t−ブチル (8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物147−1)
t−ブチル 8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート(300mg)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させブロモ酢酸 t−ブチル(0.25mL)、炭酸セシウム(470mg)を加えて80℃で1時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製することにより標題化合物(190mg)を薄黄色油状物質として得た。MS(ESI)m/z:326.1[M+H]+
(147−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物147−2)
参考例化合物3(243mg)、実施例化合物147−1(190mg)、フッ化カリウム(80mg)、S−phos(59mg)、酢酸パラジウム(22mg)のテトラヒドロフラン(6.0mL)混合液に水(30μL)を加え、85℃で18時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより標題化合物の粗精製体(220mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:626.4[M+H]+
(147−3)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物147)
実施例化合物147−2(210mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL)、参考例化合物5(195mg)、HATU(207mg)を加えて室温にて16時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出後、水層をクロロホルムで2回、抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)にて精製し、標題化合物(142mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:996.5[M+H]+
実施例148
(148−1)メチル [(6S)−4−{4−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物148−1)
(148−1)メチル [(6S)−4−{4−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物148−1)
4−ピペリジニルメタノール(333mg)、参考例化合物1(500mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg)、t−BuXphos(102mg)、リン酸カリウム(767mg)、テトラヒドロフラン(12.0mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土により濾去し濾液に水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜95:5)で精製することにより、標題化合物(425mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:494.3[M+H]+
(148−2)メチル {(6S)−4−[4−(4−ホルミルピペリジン−1−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物148−2)
実施例化合物148−1(200mg)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン(Dess−Martin試薬、206mg)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、標題化合物(173mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:492.3[M+H]+
(148−3)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸(実施例化合物148−3)
実施例化合物148−2(170mg)、2−メチル−ブタ−2−エン(0.088mL)のアセトニトリル(3.0mL)溶液に、亜塩素酸ナトリウム(59mg)とリン酸二水素ナトリウム(62mg)の水(1.0mL)溶液を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム(12mg)とリン酸二水素ナトリウム(12mg)の水(0.5mL)溶液、2−メチル−ブタ−2−エン(0.022mL)を追加し、更に30分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、標題化合物(173mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:508.3[M+H]+
(148−4)メチル {(6S)−4−[4−(4−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物148)
実施例化合物148−3(50mg)、実施例化合物83−5(66mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL)の溶液に、氷冷下HATU(75mg)を加え室温にて3時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を合わせて水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)とNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜88:12)にて精製することにより,標題化合物(56mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1161.6[M−H]−
実施例149
(149−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{[トランス−3−アミノシクロブチル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物149−1)
(149−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{[トランス−3−アミノシクロブチル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物149−1)
実施例83においてトランス−t−ブチル 3−ヒドロキシシクロブチルカーバメートの代わりにシス−t−ブチル 3−ヒドロキシシクロブチルカーバメートを用いて、(83−1)−(83−4)、(42−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:674.7[M+H]+
(149−2)メチル {(6S)−4−[4−(4−{[トランス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物149)
実施例化合物148−3(50mg)、実施例化合物149−1(66mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL)からなる溶液に、氷冷下HATU(75mg)を加え室温にて1時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を合わせて水で洗浄、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜88:12)にて精製することにより,標題化合物(99mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1161.6[M−H]−
実施例150
(150−1)ベンジル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(実施例化合物150−1)
(150−1)ベンジル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(実施例化合物150−1)
メチル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシレート(480mg)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解させ、2.0M水酸化リチウム水溶液(6.3mL)、メタノール(12.6mL)を加えて室温にて17時間撹拌した。2.0M水酸化リチウム水溶液(6.3mL)、メタノール(6.0mL)を加えて室温で6時間撹拌後、再度、2.0M水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、トルエンを加えて減圧留去を2回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(12.6mL)に溶解させ、不溶物をろ去した後、ベンジルアルコール(0.78mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL)、HATU(1.91g)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出後、水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)にて精製することにより、トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシレートを粗精製体(417mg)として得た。これをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、ベンジルアルコールを加えて85℃で16時間撹拌後、氷冷下で水素化ナトリウム(60%,90mg)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)にて精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜99:1)にて精製することにより標題化合物(350mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:268.1[M+H]+
(150−2)ベンジル 1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(実施例化合物150−2)
参考例化合物1(500mg)、実施例化合物150−1(340mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(41mg)、リン酸カリウム(765mg)のテトラヒドロフラン(6.0mL)混合液を85℃で64時間撹拌した。反応液に氷水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで3回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより標題化合物の粗精製体(265mg)を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:646.4[M+H]+
(150−3)メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物150)
実施例化合物150−2(210mg)をメタノール(4.0mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(33mg)を加えて水素雰囲気下で14時間撹拌した。さらに10%パラジウム炭素(33mg)を加えて水素雰囲気下で4時間撹拌後、反応液を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧留去後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL)、参考例化合物5(233mg)、HATU(230mg)を加えて室温にて1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、水、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで2回抽出後、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)にて精製し、標題化合物(68mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:982.5[M+H]+
実施例151
(151−1)ベンジル [(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]アセタート トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物151−1)
(151−1)ベンジル [(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]アセタート トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物151−1)
t−ブチル 5−ヒドロキシインドリン−1−カルボキシレート(300mg)をアセトニトリル(6.4mL)に懸濁し、ブロモ酢酸ベンジル(0.30mL)、炭酸セシウム(500mg)を加えて80℃で2時間撹拌した。反応液を放冷後、氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン(3.0mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧留去を3回繰り返した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜85:15)にて精製し、標題化合物(494mg)を茶色固体として得た。MS(ESI)m/z:284.1[M+H]+
(151−2)メチル [(6S)−4−(4−{5−[2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物151−2)
参考例化合物1(300mg)、実施例化合物151−1(250mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(33mg)、リン酸カリウム(460mg)をテトラヒドロフラン(6.0mL)に加えた混合液を85℃で16時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、飽和食塩水、水を加えてクロロホルムで抽出し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより標題化合物の粗精製体(285mg)を赤色粘体として得た。MS(ESI)m/z:662.4[M+H]+
(151−3)メチル [(6S)−4−(4−{5−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物151)
実施例化合物151−2(280mg)をメタノール(4.0mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(33mg)を加えて水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧留去後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL)、参考例化合物5(244mg)、HATU(262mg)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで2回抽出後、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)にて精製し、標題化合物(240mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:998.5[M+H]+
実施例152
(152−1)メチル [(6S)−4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物152)
(152−1)メチル [(6S)−4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物152)
実施例97において、2−(4−ピペリジル)酢酸t−ブチルの代わりにイソニペコチン酸t−ブチル塩酸塩を用いて(97−1)−(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:934.4[M+H]+
実施例153
(153−1)t−ブチル 1−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}ピペリジン−4−カルボキシラート(実施例化合物153−1)
(153−1)t−ブチル 1−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}ピペリジン−4−カルボキシラート(実施例化合物153−1)
参考例化合物90−1(120mg)、t−ブチル ピペリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(65mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.4mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL)、HATU(170mg)を加えて室温にて16時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(160mg)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:668.5[M+H]+
(153−2)メチル [(6S)−4−{4’−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−カルボニル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物153)
実施例化合物153−1(150mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解させ、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて減圧下で濃縮を3回繰り返した後、60℃で減圧乾燥した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.2mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)、参考例化合物5(130mg)、HATU(155mg)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、飽和重曹水を加えて撹拌後、有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)にて精製し、標題化合物(187mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1038.4[M+H]+
実施例154
(154−1)t−ブチル [4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物154−1)
(154−1)t−ブチル [4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物154−1)
4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(681mg)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.41mL)を加え室温で16時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を集めて水で2回洗浄した後、酢酸エチルを用いてPhase Separatorに通した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物(754mg)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:317.0,319.0[M+H]+
(154−2)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3’−(ヒドロキシメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物154−2)
アルゴン気流下、実施例化合物154−1(207mg)、参考例化合物3(300mg)、酢酸パラジウム(13mg)、S−phos(49mg)、フッ化カリウム(103mg)、水(0.038mL)をテトラヒドロフラン(3mL)溶媒中4時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100−10:90)にて精製し、標題化合物(224mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:617.2[M+H]+
(154−3)メチル [(6S)−4−{3’−(ヒドロキシメチル)−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物154)
実施例化合物154−2(224mg)のクロロホルム(4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2回行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、参考例化合物5(192mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.630mL)、HATU(152mg)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:酢酸エチル=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(87.5mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:987.4[M+H]+
実施例155
(155−1)ベンジル 4−[4−(t−ブトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物155−1)
(155−1)ベンジル 4−[4−(t−ブトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物155−1)
アルゴン気流下、4−ヒドロキシ安息香酸t−ブチル(497mg)、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(723mg)、トリフェニルホスフィン(1.01g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)(899mg)を加えて室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜25:75)にて精製し、標題化合物(660mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:412.2[M+H]+
(155−2)t−ブチル 4−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]ベンゾアート(実施例化合物155−2)
実施例化合物155−1(660mg)のエタノール(5mL)−テトラヒドロフラン(5mL)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素置換して室温で7時間撹拌した。反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜2:98)にて精製し、標題化合物(379mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:278.1[M+H]+
(155−3)4−[(1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−イル)オキシ]安息香酸 塩酸塩(実施例化合物155−3)
アルゴン気流下、参考例化合物1(450mg)、実施例化合物155−2(379mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、t−BuXphos(46mg)、リン酸カリウム(691mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶媒中70℃で7時間撹拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、t−BuXphos(46mg)を追加しさらに70℃で16時間撹拌した。酢酸エチルを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100−5:95)にて精製し、黄色固体を得た。この固体をクロロホルム(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、2回トルエン共沸した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水をゆっくり加えてpH9とした。分液にて有機層を除き、水層に1N塩酸を加えてpH4とした。クロロホルムで3回抽出し、有機層を減圧濃縮することにより標題化合物(347mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:600.2[M+H]+
(155−4)メチル [(6S)−4−(4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物155)
実施例化合物155−3(347mg)および参考例化合物5(314mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.283mL)、HATU(249mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100−5:95)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100−2:98)にて精製し、続いて分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル=40:60〜70:30)にて精製し、標題化合物(180mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:1026.4[M+H]+
実施例156
(156−1)ベンジル 4−(3−t−ブトキシ−3−オキソプロポキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物156−1)
(156−1)ベンジル 4−(3−t−ブトキシ−3−オキソプロポキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物156−1)
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル(1.00g)、アクリル酸t−ブチル(0.931mL)、カリウムt−ブトキシド(48mg)を1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶媒中16時間加熱還流した。酢酸エチルを用いて反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜30:70)にて精製し、標題化合物(648mg)を無色粘体として得た。MS(ESI)m/z:364.4[M+H]+
(156−2)メチル [(6S)−4−(4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロポキシ]ピペリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物156)
実施例98において、実施例化合物98−1の代わりに実施例化合物156−1を用いて(98−2)−(98−4)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:978.5[M+H]+
実施例157
(157−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(4−ブロモ−2−クロロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物157−1)
(157−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(4−ブロモ−2−クロロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物157−1)
参考例化合物5(200mg)、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(119mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)、HATU(290mg)を氷冷下で加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に氷水、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて撹拌後、有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで2回洗浄した。有機層を集めて飽和重曹水、飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(245mg)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:661.3[M+H]+
(157−2)メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物157)
実施例化合物157−1(240mg)をテトラヒドロフラン(7.2mL)に溶解させ、参考例化合物3(280mg)、フッ化カリウム(65mg)、S−phos(45mg)、酢酸パラジウム(17mg)、水(24μL)を加えて85℃で15時間撹拌した。さらにフッ化カリウム(65mg)、S−phos(45mg)、酢酸パラジウム(17mg)、水(24μL)を加えて85℃で6時間撹拌した。反応液にクロロホルム、水を加えて有機層を抽出し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:95)、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜95:5)にて精製し、標題化合物(110mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:961.4[M+H]+
実施例158
(158−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物158)
(158−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物158)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:995.4[M+H]+
実施例159
(159−1)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物159)
(159−1)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物159)
実施例52において、4−ブロモ−3−クロロフェノールの代わりに実施例化合物144−1Bを用いて、(52−1)−(52−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:981.4[M+H]+
実施例160
(160−1)t−ブチル (8−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物160−1)
(160−1)t−ブチル (8−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物160−1)
8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム(60%,40mg)を加えて同温で20分間撹拌した後、ブロモ酢酸 t−ブチル(0.25mL)を加えて室温で2時間撹拌した。続いて氷冷下で水素化ナトリウム(60%,14mg)、ブロモ酢酸 t−ブチル(78μL)を加えて室温で1時間撹拌した。氷冷下で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌後、酢酸エチル、水を加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて水、飽和食塩水:水=1:1、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜70:30)で精製することにより標題化合物(430mg)を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:340.1
(160−2)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物160)
実施例147において、実施例化合物147−1の代わりに実施例化合物160−1を用いて、(147−2)−(147−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物(84mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:1010.5[M+H]+
実施例161
(161−1)tert−ブチル 7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(実施例化合物161−1)
(161−1)tert−ブチル 7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(実施例化合物161−1)
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(14.0mL)懸濁液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.59mL)、4−ジメチルアミノピリジン(70mg)、二炭酸ジt−ブチル(926mg)を加えて室温で16時間撹拌した。トルエンを加えて減圧濃縮を3回繰り返した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過した。得られた残渣に氷冷下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.44mL)、参考例化合物5(1.63g)、HATU(3.22g)を加え、室温で64時間撹拌した。反応液に氷水を加えて撹拌後、飽和食塩水を加えてクロロホルムで4回抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜99:1)にて精製し、標題化合物(310mg)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:704.5[M+H]+
(161−2)N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(実施例化合物161−2)
実施例化合物161−1(310mg)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷下飽和重曹水、水に滴下し、クロロホルムを加えて撹拌後、有機層を抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を集めて無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去後、減圧乾燥することで標題化合物(265mg)を粗精製黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:604.4[M+H]+
(161−3)メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物161)
実施例98において、実施例化合物98−2の代わりに実施例化合物161−2を用いて(98−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z:982.5[M+H]+
実施例162
(162−1)メチル シス−3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]シクロブタン−1−カルボキシラート(実施例化合物162−1)、および、メチル トランス−3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]シクロブタン−1−カルボキシラート(実施例化合物162−2)
(162−1)メチル シス−3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]シクロブタン−1−カルボキシラート(実施例化合物162−1)、および、メチル トランス−3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]シクロブタン−1−カルボキシラート(実施例化合物162−2)
実施例135において、1−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1,1,1]ペンタン−3−カルボン酸メチルの代わりに3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチルを用いて(135−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を得た。実施例化合物162−1:白色固体、MS(ESI)m/z:286.0,288.0[M+H]+。実施例化合物162−2:無色粘体、MS(ESI)m/z:286.0,288.0[M+H]+
(162−2)メチル {(6S)−4−[4−(6−{[シス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]オキシ}ピリジン−3−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物162)
実施例135において、実施例化合物135−1の代わりに実施例化合物162−1を用いて(135−2)−(135−3)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:998.9[M+H]+
実施例163
(163−1)メチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセタート(実施例化合物163−1)
(163−1)メチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセタート(実施例化合物163−1)
2−(Boc−アミノ)−5−ブロモピリジン(1.00g)、水素化ナトリウム(60%,161mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶媒中、0℃で10分撹拌したのち、ブロモ酢酸t−ブチル(0.506mL)を加え室温まで自然昇温しながら5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、有機層を水で二回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ヘキサン=30:70〜100:0)にて精製し、標題化合物(1.22g)を無色粘体として得た。MS(ESI)m/z:345.1,347.0[M+H]+
(163−2)メチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]アセタート(実施例化合物163−2)
実施例114において、実施例化合物114−1の代わりに実施例化合物163−1を用いて(114−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:244.9,246.9[M+H]+
(163−3)メチル {(6S)−4−[4−(6−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]アミノ}ピリジン−3−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物163)
実施例135において、実施例化合物135−1の代わりに実施例化合物163−2を用いて(135−2)−(135−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:957.4[M+H]+
実施例164
(164−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(6−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物164−1)
(164−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(6−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物164−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに6−ブロモベンゾフラン−2−カルボン酸を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を薄黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:667.1,669.1[M+H]+
(164−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物164)
実施例101において、実施例化合物101−1の代わりに実施例化合物164−1を用いて(101−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:967.9[M+H]+
実施例165
(165−1)メチル {(6S)−4−[4−(6−{[トランス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]オキシ}ピリジン−3−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物165)
(165−1)メチル {(6S)−4−[4−(6−{[トランス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]オキシ}ピリジン−3−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物165)
実施例135において、実施例化合物135−1の代わりに実施例化合物162−2を用いて(135−2)−(135−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:998.4[M+H]+
実施例166
(166−1)tert−ブチル 6−ブロモピリジン−3−カルボキシラート(実施例化合物166−1)
(166−1)tert−ブチル 6−ブロモピリジン−3−カルボキシラート(実施例化合物166−1)
6−ブロモニコチン酸(1.00g)、N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタール(4.74mL)をトルエン(5mL)中で10時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二回抽出後、有機層を水で二回洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ヘキサン=30:70〜70:30)にて精製し、標題化合物(745mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:258.1,260.1[M+H]+
(166−2)メチル [(6S)−4−{4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物166)
実施例136において、実施例化合物136−1の代わりに実施例化合物166−1を用いて(136−2)−(136−3)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:928.4[M+H]+
実施例167
(167−1)6−クロロ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピラジン−2−カルボキサミド(実施例化合物167−1)
(167−1)6−クロロ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピラジン−2−カルボキサミド(実施例化合物167−1)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに6−クロロピラジン−2−カルボン酸を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:585.2,587.2[M+H]+
(167−2)メチル [(6S)−4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピラジン−2−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物167)
実施例101において、実施例化合物101−1の代わりに実施例化合物167−1を用いて(101−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:929.8[M+H]+
実施例168
(168−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(4−ブロモ−2−メトキシベンズアミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物168−1)
(168−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(4−ブロモ−2−メトキシベンズアミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物168−1)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸を用いて(157−1)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:657.3,659.3[M+H]+
(168−2)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物168)
実施例157において、実施例化合物157−1の代わりに実施例化合物168−1を用いて(157−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:957.3[M+H]+
実施例169
(169−1)メチル {(6S)−4−[2’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物169)
(169−1)メチル {(6S)−4−[2’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物169)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−クロロ安息香酸を用いて(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:961.3[M+H]+
実施例170
(170−1)メチル {(6S)−4−[2’−ヒドロキシ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物170)
(170−1)メチル {(6S)−4−[2’−ヒドロキシ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物170)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸を用いて実施例(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:943.3[M+H]+
実施例171
(171−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物171−1)
(171−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物171−1)
実施例61において、実施例化合物61−3の代わりに5−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボン酸を用いて(61−4)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:654.1,656.1[M+H]+
(171−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物171)
実施例101において、実施例化合物101−1の代わりに実施例化合物171−1を用いて(101−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:954.4[M+H]+
実施例172
(172−1)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 塩酸塩(実施例化合物172−1)
(172−1)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 塩酸塩(実施例化合物172−1)
参考例化合物3(400mg)、酢酸銅(II)(144mg)、ピラゾール−3−カルボン酸t−ブチル(146mg)、トリエチルアミン(0.549mL)をジクロロメタン(5.0mL)溶媒中室温で17時間撹拌し、その後26時間加熱還流した。クロロホルムを用いて反応液を珪藻土にて濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50〜90:10)にて精製し、薄黄色固体を得た。得られた固体をクロロホルム(1.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行った。飽和重曹水を加えてpH9にし、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に1N塩酸を加えpH4として、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を減圧濃縮し、標題化合物(114mg)を黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:491.1[M+H]+
(172−2)メチル [(6S)−4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物172)
実施例97において、実施例化合物97−1の代わりに実施例化合物172−1を用いて(97−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:917.3[M+H]+
実施例173
(173−1)メチル {(6S)−4−[2’,3’−ジフルオロ−5’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物173)
(173−1)メチル {(6S)−4−[2’,3’−ジフルオロ−5’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物173)
実施例106において、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸の代わりに3−ブロモ−4,5−ジフルオロ安息香酸を用いて、(106−1)−(106−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:963.6[M+H]+
実施例174
(174−1)メチル {(6S)−4−[2’,6’−ジフルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物174)
(174−1)メチル {(6S)−4−[2’,6’−ジフルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物174)
実施例106において、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸の代わりに3−ブロモ−2,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、(106−1)−(106−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:963.6[M+H]+
実施例175
(175−1)メチル {(6S)−4−[2’,5’−ジフルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物175)
(175−1)メチル {(6S)−4−[2’,5’−ジフルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物175)
実施例106において、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸の代わりに3−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸を用いて、(106−1)−(106−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:963.6[M+H]+
実施例176
(176−1)メチル {(6S)−4−[2’,3’−ジフルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物176)
(176−1)メチル {(6S)−4−[2’,3’−ジフルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物176)
実施例106において、3−ブロモ−4−フルオロ安息香酸の代わりに3−ブロモ−2,3−ジフルオロ安息香酸を用いて、(106−1)−(106−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:963.6[M+H]+
実施例177
(177−1)メチル [(6S)−4−(4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物177)
(177−1)メチル [(6S)−4−(4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物177)
実施例98において、実施例化合物98−2の代わりに6−(1−ピペラジニル)ピコリン酸−t−ブチルを用いて(98−3)−(98−4)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:1012.4[M+H]+
実施例178
(178−1)メチル [(6S)−4−{2’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物178)
(178−1)メチル [(6S)−4−{2’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物178)
実施例51において、3−ブロモベンジルアルコールの代わりに2−ブロモフェノールを用いて(51−1)―(51−4)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:957.4[M+H]+
実施例179
(179−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物179−1)
(179−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物179−1)
5−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸メチル(200mg)の1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)、水(3.0mL)溶液に水酸化リチウム水溶液(0.55mL,4.0mol/L)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、1N塩酸でpH3−4にして撹拌し、析出物をろ取した。ろ物をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解し、参考例化合物5(389mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL)、HATU(727mg)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(206mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:684.1,686.1[M+H]+
(179−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物179)
実施例100において実施例化合物100−1の代わりに実施例化合物179−1を用いて(100−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:984.3[M+H]+
実施例180
(180−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物180−1)
(180−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物180−1)
実施例179において5−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸メチルの代わりに6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボン酸メチルを用いて(179−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:684.1,686.1[M+H]+
(180−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物180)
実施例100において実施例化合物100−1の代わりに実施例化合物180−1を用いて(100−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:984.3[M+H]+
実施例181
(181−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物181−1)
(181−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物181−1)
6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボン酸(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解し、参考例化合物5(437mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL)、HATU(503mg)を加えて室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えて撹拌し、析出物をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=0:100〜5:95)にて精製し、標題化合物(230mg)を橙色固体として得た。MS(ESI)m/z:668.2,670.2[M+H]+
(181−2)メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物181)
実施例100において実施例化合物100−1の代わりに実施例化合物181−1を用いて(100−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:968.2[M+H]+
実施例182
(182−1)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物182)
(182−1)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物182)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−シアノ安息香酸を用いて(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:952.3[M+H]+
実施例183
(183−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物183)
(183−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物183)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−2−メチル安息香酸を用いて(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:941.4[M+H]+
実施例184
(184−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物184)
(184−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物184)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに4−ブロモ−3−メチル安息香酸を用いて(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:941.4[M+H]+
実施例185
(185−1)(6S)−4−(3−ブロモフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物185−1)
(185−1)(6S)−4−(3−ブロモフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物185−1)
参考例4において、3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロパンニトリルの代わりに3−(3−ブロモフェニル)−3−オキソプロパンニトリルを用いて、(4−1)−(4−4)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:401.1,403.1[M+H]+
(185−2)tert−ブチル 3’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシラート(実施例化合物185−2)
参考例11において、t−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートの代わりに(3−t−ブトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を用いて、同様の反応、処理をすることにより標題化合物を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:499.4[M+H]+
(185−3)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−({3’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物185)
実施例43において、参考例化合物11の代わりに実施例化合物185−1を用いて、(43−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:869.6[M+H]+
実施例186
(186−1)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−({3’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物186)
(186−1)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−({3’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物186)
参考例11において、t−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートの代わりに(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を用いて同様の反応、処理をした後、得られた化合物を用いて実施例43の(43−1)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:869.6[M+H]+
実施例187
(187−1)メチル {(6S)−4−[2’−シアノ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物187)
(187−1)メチル {(6S)−4−[2’−シアノ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物187)
実施例157において、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸の代わりに、4−ブロモ−3−シアノ安息香酸を用いて(157−1)−(157−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:952.4[M+H]+
実施例188
(188−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物188−1)
(188−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物188−1)
実施例181において6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボン酸の代わりに3−(5−ブロモ−2−チエニル)プロパン酸を用いて(181−1)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:661.2,663.2[M+H]+
(188−2)メチル [(6S)−4−(4−{5−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−3−オキソプロピル]チオフェン−2−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物188)
実施例100において実施例化合物100−1の代わりに実施例化合物188−1を用いて(100−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:961.5[M+H]+
実施例189
(189−1)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物189)
(189−1)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物189)
実施例62において、参考例化合物5の代わりに参考例化合物6を用いて(62−2)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:931.4[M+H]+
実施例190
(190−1)メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物190)
(190−1)メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物190)
実施例94において、参考例化合物2の代わりに参考例化合物3を用いて、4−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸 t−ブチルの代わりに4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸 t−ブチルを用いて、また、参考例化合物5の代わりに参考例化合物6を用いて(94−1)−(94−3)と同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:947.3[M+H]+
実施例191
(191−1)4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ブタン酸(実施例化合物191−1)
(191−1)4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ブタン酸(実施例化合物191−1)
参考例化合物1(250mg)の1,4−ジオキサン(3.0mL)溶液に3−ブテン酸 tert−ブチル(0.29mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト(70mg)、N,N−ジシクロへキシルメチルアミン(0.39mL)を加え、還流下24時間撹拌した。さらに3−ブテン酸 t−ブチル(0.20mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト(105mg)、N,N−ジシクロへキシルメチルアミン(0.26mL)を加え、加熱還流下8時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=40:60〜0:100)にて精製した。得られた化合物をメタノール(5mL)で溶解し、10%パラジウム炭素(30mg)を加えた後、水素置換し室温にて3.5時間撹拌した。反応液を、クロロホルムを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(4mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエンで溶解し、飽和重曹水と水を加えて分液した。水層に1N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物(96mg)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:467.5[M+H]+
(191−2)メチル [(6S)−4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−4−オキソブチル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物191)
実施例化合物191−1(96mg)と参考例化合物5(99mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.089mL)を加えた後、HATU(94mg)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=90:10〜80:20)にて精製することにより標題化合物(72mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:893.8[M+H]+
実施例192
(192−1)5−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ペンタン酸(実施例化合物192−1)
(192−1)5−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ペンタン酸(実施例化合物192−1)
参考例化合物4(400mg)の1,4−ジオキサン(3.5mL)溶液に4−ペンテン酸(0.20mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト(58mg)、N,N−ジシクロへキシルメチルアミン(0.64mL)を加え、80℃にて4時間加熱撹拌した。反応溶液をトルエンで希釈後、飽和重曹水と水を加えて分液後、水層に1N塩酸を加えて酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール(10.0mL)で溶解し、10%パラジウム炭素(80mg)を加えた後、水素置換し、室温にて15時間撹拌した。反応液を、クロロホルムを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜90:10)にて精製することにより、標題化合物の粗体(495mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:423.2[M+H]+
(192−2)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(5−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ペンタノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物192)
実施例化合物192−1(70mg)と参考例化合物5(81mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.083mL)を加えた後、HATU(79mg)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(57mg)を乳白色固体として得た。MS(ESI)m/z:849.8[M+H]+
実施例193
(193−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(6−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ヘキサノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物193)
(193−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(6−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ヘキサノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物193)
実施例192において、4−ペンテン酸の代わりに5−ヘキセン酸を用いて(192−1)−(192−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:863.8[M+H]+
実施例194
(194−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(7−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ヘプタノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物194)
(194−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(7−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ヘプタノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物194)
実施例192において、4−ペンテン酸の代わりに6−ヘプテン酸を用いて(192−1)−(192−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:877.8[M+H]+
実施例195
(195−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(9−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ノナノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物195)
(195−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(9−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ノナノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物195)
実施例192において、4−ペンテン酸の代わりに8−ノネン酸を用いて(192−1)−(192−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:905.8[M+H]+
実施例196
(196−1)メチル 1−[(4−ブロモフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボキシラート(実施例化合物196−1)
(196−1)メチル 1−[(4−ブロモフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボキシラート(実施例化合物196−1)
メチル 1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラート(1.00g)、4−ブロモベンジルブロミド(2.37g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25.0mL)の混合液に、水素化ナトリウム(60%,362mg)を加え、室温にて20時間撹拌した。反応液に0.1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜85:15)で精製することにより、標題化合物(2.06g)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z:285.2,287.2[M+H]+
(196−2)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({1−[(4−ブロモフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物196−2)
実施例化合物196−1(0.32g)のテトラヒドロフラン(3.0mL)、メタノール(3.0mL)の溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮した。生じた固体を水にて懸濁洗浄した。得られた化合物をN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL)、参考例化合物5(450mg)を加えた後、HATU(462mg)を加え、室温にて6時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜93:7)で精製することにより、標題化合物(563mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:697.6,699.6[M+H]+
(196−3)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(1−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メトキシ}シクロプロパン−1−カルボニル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物196−3)
実施例化合物196−2(130mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(70mg)、酢酸カリウム(54mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(30mg)、1,4−ジオキサン(3.0mL)の混合物を100℃にて4時間加熱撹拌した。さらにビス(ピナコラート)ジボロン(70mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(30mg)を加え、100℃にて5時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=99:1〜90:10)で精製することにより、標題化合物(116mg)を淡褐色油状物として得た。MS(ESI)m/z:745.7[M+H]+
(196−4)tert−ブチル 2−アセトアミド−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシラート(実施例化合物196−4)
t−ブチル 2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシラート(14.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)とピリジン(14.9mL)の混合溶液に、塩化アセチル(5.67mL)のテトラヒドロフラン(125mL)溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えクロロホルムで3回抽出した。有機層を減圧濃縮し、生じた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄、乾燥することにより、標題化合物(13.3g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:270.1[M+H]+
(196−5)tert−ブチル 2−(3−{(1S)−1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシラート(実施例化合物196−5)
実施例化合物196−4(6.00g)とローソン試薬(5.41g)の1,4−ジオキサン(60.0mL)の混合液を、3バッチに分けマイクロウェーブ照射下、100℃で3時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、生じた固体をジイソプロピルエーテル:クロロホルム=8:1の混合液で懸濁洗浄、乾燥した。得られた化合物をテトラヒドロフラン(130mL)で溶解し、ヒドラジン一水和物(3.32mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮することにより、中間体を得た。別途調製した、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(8.62g)、N−メチルモルホリン(6.26mL)のテトラヒドロフラン(130mL)溶液と、クロロギ酸イソブチル(5.91mL)との反応液を、上記中間体のテトラヒドロフラン(65.0mL)溶液に滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムで溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を2−プロパノール(195mL)で溶解し、120℃にて21時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製することにより、標題化合物(9.04g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:437.3[M+H]+
(196−6)(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−オン(実施例化合物196−6)
実施例化合物196−5(9.00g)の1,4−ジオキサン(90.0mL)溶液に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(52.0mL)を加え、60℃にて2.5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、生じた固体を酢酸エチルで懸濁洗浄した。得られた固体をN,N−ジメチルホルムアミド(206mL)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.91mL)で溶解した後、HATU(11.8g)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮し、さらにトルエンを用いて共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、乾燥することにより、標題化合物(3.72g)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:263.1[M+H]+
(196−7)(6S)−4−クロロ−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物196−7)
実施例化合物196−6(3.00g)のオキシ塩化リン(25.0mL)懸濁液を105℃にて3時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを用いて共沸した。残渣をジクロロメタンで溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)にて精製し、得られた固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄することにより、標題化合物(1.78g)を淡褐色固体として得た。MS(ESI)m/z:281.1,283.1[M+H]+
(196−8)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{[1−({4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}メトキシ)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物196)
実施例化合物196−3(112mg)、実施例化合物196−7(52mg)、リン酸カリウム(91mg)、1,2−ジメトキシエタン(2.5mL)、水(0.21mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg)の混合物を85℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜90:10)で精製することにより標題化合物(97mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:863.7[M+H]+
実施例197
(197−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(6S)−6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}フェニル)ブタンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物197)
(197−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(6S)−6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}フェニル)ブタンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物197)
実施例207において、実施例化合物62の代わりに実施例化合物191を用いて(207−1)−(207−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:906.7[M+H]+
実施例198
(198−1)エチル 3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノアート(実施例化合物198−1)
(198−1)エチル 3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノアート(実施例化合物198−1)
WO2017/085198に記載されているエチル 3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロピオラート(130mg)、実施例化合物196−7(134mg)、リン酸カリウム(184mg)、1,2−ジメトキシエタン(4.5mL)、水(0.43mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)の混合物を85℃にて2時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=99:1〜90:10)で精製することにより標題化合物(68mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:419.3[M+H]+
(198−2)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物198)
実施例化合物198−1(65mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)、メタノール(1.5mL)の溶液に、2M水酸化リチウム水溶液(1.0mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL)、参考例化合物5(104mg)を加えた後、HATU(78mg)を加え室温にて14時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製し、さらに分取HPLC(0.05%トリフルオロ酢酸水溶液−0.05%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液)にて精製することにより、標題化合物(43mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:817.7[M+H]+
実施例199
(199−1)1−[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸(実施例化合物199−1)
(199−1)1−[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸(実施例化合物199−1)
メチル 1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラート(400mg)、アリルブロミド(0.36mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)の混合液に、水素化ナトリウム(60%,145mg)を加え、室温にて3日間撹拌した。反応液に0.1N塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(8.0mL)とメタノール(8.0mL)で溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(4.0mL)を加え、室温にて8時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで洗浄後、水層に2N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物を桃色油状物として得た。MS(ESI)m/z:141.0[M−H]−
(199−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{[1−(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロポキシ)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物199)
実施例192において、4−ペンテン酸の代わりに実施例化合物199−1を用いて(192−1)−(192−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:891.7[M+H]+
実施例200
(200−1)(4S)−6−(4−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−8,9−ジヒドロ−4H,7H−シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物200−1)
(200−1)(4S)−6−(4−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−8,9−ジヒドロ−4H,7H−シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物200−1)
参考例4においてエチルメチルケトンの代わりにシクロペンタノンを用いて、(4−1)−(4−4)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:413.2,415.2[M+H]+
(200−2)メチル 4’−[(4S)−1,4−ジメチル−8,9−ジヒドロ−4H,7H−シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物200−2)
実施例化合物200−1(150mg)、(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(78mg)、炭酸ナトリウム(77mg)、1,4−ジオキサン(3.0mL)、水(1.0mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(14mg)の混合物をマイクロウェーブ照射下、100℃にて20分間加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製することにより標題化合物(169mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:469.4[M+H]+
(200−3)4’−[(4S)−1,4−ジメチル−8,9−ジヒドロ−4H,7H−シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物200−3)
実施例化合物200−2(162mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)、エタノール(3.5mL)の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(3.5mL)を加え室温にて16時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加えて酸性とし、生じた析出物をろ取することにより標題化合物(145mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:455.4[M+H]+
(200−4)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({4’−[(4S)−1,4−ジメチル−8,9−ジヒドロ−4H,7H−シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物200)
実施例化合物200−3(30mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.3mL)溶液に、参考例化合物5(48mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.034mL)を加えた後、HATU(50mg)を加え室温にて18時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(45mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:881.7[M+H]+
実施例201
(201−1)tert−ブチル (2E)−3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−エノアート(実施例化合物201−1)
(201−1)tert−ブチル (2E)−3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−エノアート(実施例化合物201−1)
参考例化合物4(1.00g)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液にアクリル酸 tert−ブチル(0.91mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(57mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト(72mg)、N,N−ジシクロへキシルメチルアミン(1.1mL)を加え、80℃にて3時間加熱撹拌した。さらにアクリル酸 tert−ブチル(0.37mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(57mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−ト(72mg)、N,N−ジシクロへキシルメチルアミン(0.53mL)を加え、マイクロウェーブ照射下100℃にて2時間撹拌した。アセトニトリルを用いて反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)にて精製した。さらにNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50)にて精製することにより、標題化合物(1.41g)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:449.4[M+H]+
(201−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{[(2E)−3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−エノイル]アミノ}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物201)
実施例化合物201−1(85mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸を行った。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、参考例化合物5(119mg)、HATU(130mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.33mL)を加え室温で18時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(85mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:819.6[M+H]+
実施例202
(202−1)3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパン酸(実施例化合物202−1)
(202−1)3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパン酸(実施例化合物202−1)
実施例化合物201−1(500mg)のエタノール(5.0mL)溶液に10%パラジウム炭素(60mg)を加えた後、水素置換し、室温にて5日間撹拌した。反応液を、クロロホルムを用いて珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(4.0mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸した。残渣をクロロホルムに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えてpH4とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物(440mg)を淡黄色粘体として得た。MS(ESI)m/z:395.3[M+H]+
(202−2)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパンアミド)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物202)
実施例化合物202−1(95mg)と参考例化合物5(136mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)を加えた後、HATU(148mg)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(125mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:821.6[M+H]+
実施例203
(203−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({2’,3−ジフルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物203)
(203−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({2’,3−ジフルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物203)
(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(225mg)、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸 t−ブチル(426mg)、炭酸カリウム(446mg)、1,2−ジメトキシエタン(7.0mL)、水(1.6mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(149mg)の混合物を、90℃にて2時間加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜90:10)で精製した。得られた化合物を1,4−ジオキサン(4.0mL)で溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン(136mg)、酢酸カリウム(70mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル アミノビフェニル パラジウムメタンスルホナート プレ触媒(15mg)を加え、95℃にて2時間加熱撹拌した。反応液に実施例化合物196−7(151mg)、リン酸カリウム(228mg)、水(0.60mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(103mg)を加え、80℃にて2時間加熱撹拌した。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62mg)を加え、80℃にて2時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて不溶物を珪藻土によりろ去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製した。得られた化合物をジクロロメタン(2.0mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(0.80mL)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL)で溶解し、参考例化合物5(122mg)、HATU(128mg)を加え、室温にて4日間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(67mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:905.7[M+H]+
実施例204
(204−1)5−クロロ−2−フルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物204−1)
(204−1)5−クロロ−2−フルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物204−1)
参考例化合物4(370mg)、2−クロロ−5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸 t−ブチル(330mg)、リン酸カリウム(587mg)、1,4−ジオキサン(5.0mL)、水(1.1mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(66mg)、S−phos(38mg)の混合物を75℃にて4時間加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜45:55)で精製した。得られた化合物をジクロロメタン(4.0mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を1M炭酸ナトリウム水溶液で溶解後、トルエンで洗浄した。水層に2N塩酸を加えて酸性とし、生じた析出物をろ取することにより標題化合物(310mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:495.3,497.3[M+H]+
(204−2)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({5−クロロ−2−フルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物204)
実施例化合物204−1(65mg)と参考例化合物5(95mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.091mL)を加えた後、HATU(100mg)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(54mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:921.6,923.6[M+H]+
実施例205
(205−1)[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセトニトリル(実施例化合物205−1)
(205−1)[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセトニトリル(実施例化合物205−1)
(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−酢酸(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)溶液に28%アンモニア水(0.30mL)を加えた後、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(170mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSCI)(311mg)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(18.0mL)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.85mL)で溶解した後、無水トリフルオロ酢酸(0.34mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。さらにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL)、無水トリフルオロ酢酸(0.17mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより標題化合物(255mg)を乳白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:382.2,384.2[M+H]+
(205−2)tert−ブチル 4’−[(6S)−6−(シアノメチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物205−2)
実施例化合物205−1(114mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸 t−ブチル(227mg)、炭酸カリウム(124mg)、テトラヒドロフラン(3.0mL)、水(0.80mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(22mg)、S−phos(12mg)の混合物を加熱還流下で3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜90:10)で精製することにより標題化合物(165mg)を灰色粉体として得た。MS(ESI)m/z:524.4[M+H]+
(205−3)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({4’−[(6S)−6−(シアノメチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物205)
実施例化合物205−2(80mg)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸を行った。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL)、参考例化合物5(92mg)を加えた後、HATU(96mg)を加え室温にて15時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(92mg)を乳白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:894.7[M+H]+
実施例206
(206−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(2−フルオロ−4’−{(6S)−2,3,9−トリメチル−6−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物206)
(206−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(2−フルオロ−4’−{(6S)−2,3,9−トリメチル−6−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物206)
実施例207において、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を用いて(207−1)−(207−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:944.4[M+H]+
実施例207
(207−1){(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}酢酸(実施例化合物207−1)
(207−1){(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}酢酸(実施例化合物207−1)
実施例化合物62(698mg)のテトラヒドロフラン(3.5mL)、メタノール(3.5mL)の溶液に、2M水酸化リチウム水溶液(1.5mL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に氷冷下0.5N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物(750mg)を白色粉体の粗体として得た。MS(ESI)m/z:931.6[M+H]+
(207−2)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(4’−{(6S)−6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}−2−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物207)
実施例化合物207−1(90mg)のメタノール(1.5mL)溶液に、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.11mL)を加えた後、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド水和物(DMT−MM)(115mg)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(73mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:958.4[M+H]+
実施例208
(208−1)2−[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]−N−フェニルアセトアミド(実施例化合物208−1)
(208−1)2−[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]−N−フェニルアセトアミド(実施例化合物208−1)
(S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−酢酸(4.0g)のテトラヒドロフラン(20.0mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(1.50mL)、ピバロイルクロリド(1.30mL)を加え、同温にて0.5時間撹拌した。反応液にアニリン(0.96mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)にて精製することにより、標題化合物(4.95g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:476.0,478.0[M+H]+
(208−2)2−[(6S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]−N−フェニルアセトアミド(実施例化合物208−2)
実施例化合物208−1(503mg)、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホナート(180mg)、リン酸カリウム(342mg)、水(0.48mL)のテトラヒドロフラン(4.3mL)混合液を、マイクロ波照射下、80℃にて2時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜93:7)で精製することにより標題化合物の粗精製体(330mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:458.3[M+H]+
(208−3)tert−ブチル (3−{4−[(6S)−6−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロポキシ)アセタート(実施例化合物208−3)
実施例化合物208−2(50mg)、炭酸カリウム(20mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)の混合物にtert−ブチル 2−[3−(p−トリルスルホニルオキシ)プロポキシ]アセタート(45mg)を加え、70℃にて3.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(酢酸エチル:メタノール=100:0〜95:5)することにより、標題化合物(56mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:630.5[M+H]+
(208−4)(3−{4−[(6S)−6−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロポキシ)酢酸(実施例化合物208−4)
実施例化合物208−4(54mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え濃縮する操作を2回実施した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ、水と飽和重曹水を加えた。有機層を分離後、さらに水と飽和重曹水で抽出した。得られた水層を合わせ、5%クエン酸水溶液を加えて酸性として、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、濾液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより標題化合物(45mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:574.2[M+H]+
(208−5)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(3−{4−[(6S)−6−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロポキシ)アセトアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物208)
実施例化合物208−4(23mg)、参考例化合物6(19mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)、水(0.4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL)の溶液に、氷冷下DMT−MM(17mg)を加え、室温にて17時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、及び水を加え酢酸エチルで2回抽出後、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水、5%クエン酸水で洗浄した(水層pH=3−4)。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)することにより、標題化合物(22mg)を白色粉末として得た。MS(ESI)m/z:986.5[M+H]+
実施例209
(209−1)tert−ブチル 4’−[(6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物209−1)
(209−1)tert−ブチル 4’−[(6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物209−1)
WO2006/129623に記載されているメチル [(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(500mg)、(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(386mg)、リン酸カリウム(616mg)、テトラヒドロフラン(5.0mL)、水(0.52mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル アミノビフェニル パラジウムクロリド プレ触媒(42mg)、S−phos(24mg)の混合物を加熱還流下で3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=99:1〜90:10)で精製することにより標題化合物(610mg)を乳白色固体として得た。MS(ESI)m/z:573.2[M+H]+
(209−2)メチル {(6S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物209)
実施例化合物209−1(80mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを用いて共沸を行った。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL)、参考例化合物5(86mg)を加えた後、HATU(78mg)を加え室温にて2時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(94mg)を乳白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:943.7[M+H]+
実施例210
(210−1)tert−ブチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物210−1)
(210−1)tert−ブチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物210−1)
参考例化合物5−3(944mg)、(2S,4R)−1−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(22.0mL)の混合液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.99mL)、HATU(1.97g)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、標題化合物(2.02g)を茶色油状物粗体として得た。MS(ESI)m/z:432.3[M+H]+
(210−2)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(実施例化合物210−2)
実施例化合物210−1(2.02g)のジクロロメタン(4.0mL)、メタノール(6.0mL)の混合溶液に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(4.3mL)を加え室温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを用いて共沸した。残渣にヘキサンを加え減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルにて懸濁洗浄することにより、標題化合物(1.33g)を淡茶色粉体として得た。MS(ESI)m/z:332.4[M+H]+
(210−3)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物210)
実施例化合物210−2(100mg)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−バリン(71mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)の混合液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)、HATU(155mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(4.0mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL)、実施例化合物90−1(163mg)、HATU(207mg)を加えて室温にて4時間撹拌した。反応溶液にメタノール(2.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(150mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:913.4[M+H]+
実施例211
(211−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(1S)−2−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物211)
(211−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(1S)−2−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物211)
実施例化合物210−2(100mg)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−2−フェニルグリシン(82mg)、アセトニトリル(5.0mL)の混合液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)、HATU(155mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(4.0mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL)、実施例化合物90−1(163mg)、HATU(207mg)を加えて室温にて4時間撹拌した。反応溶液にメタノール(2.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(88mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:947.4[M+H]+
実施例212
(212−1)tert−ブチル (2S)−2−(5−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−メチルブタノアート(実施例化合物212−1)
(212−1)tert−ブチル (2S)−2−(5−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−メチルブタノアート(実施例化合物212−1)
4−ブロモ−2−ブロモメチル安息香酸(1.00g)のトルエン(10.0mL)溶液に、L−バリン t−ブチル(1.02g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)を加え、加熱還流下17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄することにより、標題化合物(828mg)を乳白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:368.3,370.3[M+H]+
(212−2)tert−ブチル (2S)−2−(5−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−メチルブタノアート(実施例化合物212−2)
実施例化合物212−1(117mg)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、参考例化合物3(193mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37mg)、リン酸カリウム(203mg)、水(0.70mL)を加えて加熱還流下2時間撹拌した。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37mg)を加えて加熱還流下で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=99:1〜90:10)にて精製することにより、標題化合物(125mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:668.3[M+H]+
(212−3)メチル {(6S)−4−[4−(2−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物212)
実施例化合物212−2(60mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)、実施例化合物210−2(48mg)、HATU(50mg)を加えて室温にて2.5時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(70mg)を乳白色固体として得た。MS(ESI)m/z:925.4[M+H]+
実施例213
(213−1)[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−イル]メチル アセタート(実施例化合物213−1)
(213−1)[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−イル]メチル アセタート(実施例化合物213−1)
参考例化合物12(1.00g)、酢酸マンガン(III)二水和物(1.88g)、酢酸(9.6mL)、無水酢酸(5.3mL)の混合物に、濃硫酸(1.50mL)を加え室温にて1日間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)にて精製することにより、標題化合物(802mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:415.2,417.2[M+H]+
(213−2)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−カルバルデヒド(実施例化合物213−2)
実施例化合物213−1(500mg)のメタノール(5.0mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(12.0mL)で溶解し、二酸化マンガン(1.05g)を加え室温にて1日間撹拌した。さらに二酸化マンガン(1.05g)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を珪藻土濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物(394mg)を黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:371.2,373.2[M+H]+
(213−3)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボニトリル(実施例化合物213−3)
実施例化合物213−2(394mg)のジメチルスルホキシド(5.3mL)溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩(111mg)を加え、90℃にて5時間加熱撹拌した。反応液を水に加え、生じた析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物(160mg)を淡黄色粉体として得た。MS(ESI)m/z:368.2,370.2[M+H]+
(213−4)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({4’−[(6S)−2−シアノ−3,6,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物213)
実施例209において、メチル [(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタートの代わりに、実施例化合物213−2を用いて(209−1)−(209−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:880.4[M+H]+
実施例214
(214−1)tert−ブチル {(2S)−1−[(2S,4R)−2−{[(4−クロロフェニル)メチル]カルバモイル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(実施例化合物214−1)
(214−1)tert−ブチル {(2S)−1−[(2S,4R)−2−{[(4−クロロフェニル)メチル]カルバモイル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(実施例化合物214−1)
WO2015/000867に記載されている(2S,4R)−N−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(190mg)を、別途調製した(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブタン酸(196mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.88mL)、HATU(322mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)の混合溶液に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(200mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:468.5[M+H]+
(214−2)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−2−{[(4−クロロフェニル)メチル]カルバモイル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物214)
実施例化合物214−1(45mg)のジクロロメタン(1.4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL)、実施例化合物90−1(63mg)、HATU(73mg)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(49mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:850.6,852.6[M+H]+
実施例215
(215−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(実施例化合物215−1)
(215−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(実施例化合物215−1)
WO2017/030814に記載されているtert−ブチル {(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(235mg)の1,4−ジオキサン(2.3mL)溶液に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(2.3mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを用いて共沸することにより、標題化合物(209mg)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:461.5[M+H]+
(215−2)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物215)
実施例化合物215−1(35mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.061mL)、実施例化合物90−1(53mg)、HATU(54mg)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(27mg)を乳白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:943.8[M+H]+
実施例216
(216−1)エチル 2−[4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−メチルブタノアート(実施例化合物216−1)
(216−1)エチル 2−[4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−メチルブタノアート(実施例化合物216−1)
4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール(1.00g)のアセトニトリル(25.0mL)溶液に、エチル 2−ブロモ−3−メチルブタノアート(1.41g)、炭酸セシウム(2.92g)を加え、80℃にて16時間加熱撹拌した。反応液から不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜75:25)で精製することにより、標題化合物(1.60g)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:351.2,353.2[M+H]+
(216−2)((2S,4R)−1−{2−[4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−メチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物216−2)、および(2S,4R)−1−{2−[4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−メチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物216−3)
実施例化合物216−1(300mg)のテトラヒドロフラン(2.0mL)、メタノール(2.0mL)の溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に0.5N塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.49mL)、実施例化合物210−2(284mg)を加えた後、HATU(432mg)を加え室温にて13時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣を、トルエンを用いて共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜93:7)で精製することにより、実施例化合物216−2(235mg,白色粉体;単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明)MS(ESI)m/z:636.1,638.1[M+H]+、および、実施例化合物216−3(200mg,無色油状物;単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明)MS(ESI)m/z:636.1,638.1[M+H]+を得た。
(216−3)メチル {(6S)−4−[4’−(1−{1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物216)
実施例化合物216−2(95mg)、参考例化合物3(123mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(22mg)、炭酸カリウム(74mg)、テトラヒドロフラン(3.0mL)、水(0.25mL)の混合物を加熱還流下、4時間撹拌した。さらに参考例化合物3(82mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(22mg)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5〜89:11)にて精製し、さらに分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(65mg;単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:936.7[M+H]+
実施例217
(217−1)メチル {(6S)−4−[4’−(1−{1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物217)
(217−1)メチル {(6S)−4−[4’−(1−{1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物217)
実施例216において実施例化合物216−2の代わりに、実施例化合物216−3を用いて、同様の反応、処理をすることにより標題化合物(単一化合物であるがイソプロピル基部位の立体不明)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:936.7[M+H]+
実施例218
(218−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物218)
(218−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物218)
WO2016/118666に記載されている(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(250mg)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液に、4M塩化水素/メタノール溶液(0.8mL)とメタノール(0.4mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで溶解し、テトラヒドロフランと酢酸エチルで希釈し、再び減圧濃縮し脱保護体(220mg)を得た。脱保護体(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.095mL)、実施例化合物90−1(82mg)、HATU(78mg)を加えて室温にて2.5時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(54mg)を乳白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:897.7[M+H]+
実施例219
(219−1)エチル 5−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(実施例化合物219−1)
(219−1)エチル 5−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(実施例化合物219−1)
t−ブチル N−[(4−ブロモフェニル)メチル]カルバメートとエチル1,3−チアゾール−4−カルボキシラートに対し、Chem.Eur.J.2011,17,14450に記載のCompound 17bを得るのと同様の反応、処理をすることにより、標題化合物を茶色油状物として得た。MS(ESI)m/z:363.3[M+H]+
(219−2)エチル 5−[4−({[(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(実施例化合物219−2)
実施例化合物219−1(125mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL)、(2S,4R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリン(99mg)、HATU(163mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(3.0mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)溶液を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.82mL)、(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブタン酸(147mg)、HATU(241mg)を加え、反応液を室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)で精製することにより、標題化合物(195mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:589.5[M+H]+
(219−3)エチル 5−{4−[({(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−[(2S)−2−({4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]ピロリジン−2−カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(実施例化合物219)
実施例化合物219−2(60mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)、実施例化合物90−1(55mg)、HATU(57mg)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(60mg)を白色粉体として得た。MS(ESI)m/z:971.7[M+H]+
実施例220
(220−1)tert−ブチル ({4−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}メチル)カルバメート(実施例化合物220−1)
(220−1)tert−ブチル ({4−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}メチル)カルバメート(実施例化合物220−1)
実施例化合物219−1(180mg)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に、リチウムボロハイドライドのテトラヒドロフラン溶液(2M)(2.1mL)、メタノール(1.0mL)を氷冷下で加え、室温に昇温しながら3.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮することにより、標題化合物(160mg)を茶色粉体として得た。MS(ESI)m/z:321.3[M+H]+
(220−2)(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−({4−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}メチル)ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物220−2)
実施例化合物220−1(160mg)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)、(2S,4R)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリン(149mg)、HATU(245mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(4.0mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL)、(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブタン酸(159mg)、HATU(349mg)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。さらにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL)、(2S)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル−ブタン酸(159mg)、HATU(262mg)を加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液に水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜99:10)で精製した。得られた化合物をジクロロメタン(2.0mL)で溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0mL)溶液を加え室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを用いて共沸した。残渣を分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより標題化合物(25mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:447.3[M+H]+
(220−3)メチル [(6S)−4−(4’−{[(2S)−1−{(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−[({4−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}メチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物220)
実施例化合物220−2(20mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027mL)、実施例化合物90−1(29mg)、HATU(26mg)を加えて室温にて15時間撹拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加えた後、分取HPLC(10mM炭酸アンモニウム水溶液−アセトニトリル)にて精製することにより、標題化合物(12mg)を白色粘体として得た。MS(ESI)m/z:929.7[M+H]+
実施例221
(221−1)メチル [(6S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物221−1)
(221−1)メチル [(6S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物221−1)
メチル (S)−{4−(4−アミノフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(1.58g)を35%硫酸(4mL)に溶解し、−5℃に冷却した。反応液に亜硝酸ナトリウム(352mg)水溶液(4mL)を加え、0℃で30分撹拌した後、少量の尿素を加え、0℃でさらに30分撹拌した。反応液に、硝酸銅(II)・3水和物(15g)水溶液(140mL)、酸化銅(I)(520mg)を加え、10℃で1時間撹拌した。クロロホルム−メタノールで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(379mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:397.4[M+H]+
(221−2)メチル [(6S)−4−(4−{3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]プロポキシ}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物221)
実施例208において、実施例化合物208−2の代わりに実施例化合物221−1を用いて(208−3)−(208−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:925.5[M+H]+
実施例222
(222−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[2−(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物222)
(222−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[2−(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物222)
実施例208において、実施例化合物208−2の代わりに実施例化合物116−1を用いて(208−3)−(208−5)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:867.4[M+H]+
実施例223
(223−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{[シス−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物223−1)
(223−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{[シス−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物223−1)
エチル シス−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(150mg)をテトラヒドロフラン(5.6mL)に溶解させ、エタノール(2.8mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL)を加えて室温で15時間撹拌した。反応液に氷冷下で1N塩酸、クロロホルムを加えて撹拌後、有機層を抽出し、水層をクロロホルムで2回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧乾燥後、N,N−ジメチルホルムアミド(5.6mL)に溶解させ、氷冷下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL)、参考例化合物5(322mg)、HATU(318mg)を加えて室温にて15時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて撹拌後、水、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて有機層を抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて飽和食塩水:水=1:1で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜96:4)にて精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜90:10)にて精製することで標題化合物(86mg)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:665.4[M−H]−
(223−2)メチル [(6S)−4−{4’−[シス−2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロプロピル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物223)
実施例化合物223−1(85mg)をテトラヒドロフラン(2.4mL)に溶解させ、水(0.0083mL)、酢酸パラジウム(3.1mg)、S−phos(12mg)、フッ化カリウム(24mg)、参考例化合物2(14mg)を加えて75℃で5時間撹拌した。さらに水(0.0083mL)、酢酸パラジウム(3.1mg)、S−phos(12mg)、フッ化カリウム(24mg)、参考例化合物2(40mg)、テトラヒドロフラン(2.4mL)を加えて75℃で6時間撹拌した。反応液の不溶物を珪藻土によりろ去後、クロロホルムと水を加えて有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0〜85:15)にて精製することで標題化合物(17.7mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:967.5[M+H]+
実施例224
(224−1)メチル [(6S)−4−{4’−[トランス−2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロプロピル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物224)
(224−1)メチル [(6S)−4−{4’−[トランス−2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロプロピル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物224)
実施例223においてエチル シス−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの代わりにエチル トランス−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートを用いて(223−1)−(223−2)と同様の反応、処理をすることにより標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z:967.5[M+H]+
試験例1
がん細胞に対する細胞傷害作用
本発明化合物について、ヒトがん細胞に対する細胞傷害作用をin vitroにて評価した。なお、本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1(Nature volume 468, pages 1067-1073 (23 December 2010))を陽性対照薬として用いた。各細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに96時間培養した。培養後、細胞数測定用WST-8キット(キシダ化学)を使用して生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表1に、本発明化合物のヒト前立腺がんLNCaP細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の細胞生存率を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、細胞生存率50%を挟む2点の細胞生存率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。また、表2に、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞、ヒト慢性骨髄性白血病K562細胞、ヒト多発性骨髄腫MM.1S細胞、ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫SU-DHL-6細胞、ヒトT細胞性白血病Jurkat細胞、ヒトバーキットリンパ腫Raji細胞、ヒト去勢抵抗性前立腺がんPC-3細胞、ヒト卵巣がんA2780細胞、ヒト膀胱がん5637細胞、ヒト乳がんZR-75-1細胞、ヒトトリプルネガティブ乳がんMDA-MB-231細胞、ヒト子宮肉腫MES-SA細胞、ヒト胃がんSNU-16細胞、ヒト非小細胞肺がんNCI-H1975細胞、ヒト小細胞肺がんNCI-H82細胞、ヒト大細胞肺がんNCI-H460細胞、ヒト大腸がんHCT116細胞、ヒトグリオーマU-87 MG細胞、ヒト膵がんAsPC-1細胞、およびヒト肝がんHep G2細胞の各がん細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。本発明の化合物は、がん細胞に対して強力な細胞傷害作用を示した。
がん細胞に対する細胞傷害作用
本発明化合物について、ヒトがん細胞に対する細胞傷害作用をin vitroにて評価した。なお、本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1(Nature volume 468, pages 1067-1073 (23 December 2010))を陽性対照薬として用いた。各細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに96時間培養した。培養後、細胞数測定用WST-8キット(キシダ化学)を使用して生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表1に、本発明化合物のヒト前立腺がんLNCaP細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の細胞生存率を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、細胞生存率50%を挟む2点の細胞生存率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。また、表2に、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞、ヒト慢性骨髄性白血病K562細胞、ヒト多発性骨髄腫MM.1S細胞、ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫SU-DHL-6細胞、ヒトT細胞性白血病Jurkat細胞、ヒトバーキットリンパ腫Raji細胞、ヒト去勢抵抗性前立腺がんPC-3細胞、ヒト卵巣がんA2780細胞、ヒト膀胱がん5637細胞、ヒト乳がんZR-75-1細胞、ヒトトリプルネガティブ乳がんMDA-MB-231細胞、ヒト子宮肉腫MES-SA細胞、ヒト胃がんSNU-16細胞、ヒト非小細胞肺がんNCI-H1975細胞、ヒト小細胞肺がんNCI-H82細胞、ヒト大細胞肺がんNCI-H460細胞、ヒト大腸がんHCT116細胞、ヒトグリオーマU-87 MG細胞、ヒト膵がんAsPC-1細胞、およびヒト肝がんHep G2細胞の各がん細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。本発明の化合物は、がん細胞に対して強力な細胞傷害作用を示した。
試験例2
がん細胞におけるBET蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBET蛋白質(BRD2, BRD3, BRD4)に対する分解誘導作用とそれに伴うc-MYC発現量の減少を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、6ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、細胞を可溶化溶液(10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin)を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体(Anti-BRD2 antibody:Abcam, Anti-BRD3 antibody:Abcam, Anti-Brd4 antibody:Abcam, c-MYC Antibody:Cell Signaling Technology, Anti-β-Actin antibody:Sigma-Aldrich)溶液に4℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に1時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図1に示すように、本発明の化合物は、がん細胞内のBET蛋白質の分解を誘導した。
がん細胞におけるBET蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBET蛋白質(BRD2, BRD3, BRD4)に対する分解誘導作用とそれに伴うc-MYC発現量の減少を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、6ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、細胞を可溶化溶液(10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin)を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体(Anti-BRD2 antibody:Abcam, Anti-BRD3 antibody:Abcam, Anti-Brd4 antibody:Abcam, c-MYC Antibody:Cell Signaling Technology, Anti-β-Actin antibody:Sigma-Aldrich)溶液に4℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に1時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図1に示すように、本発明の化合物は、がん細胞内のBET蛋白質の分解を誘導した。
試験例3
がん細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBRD4蛋白質に対する分解誘導作用を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルCell carrierプレート(Perkin Elmer)に播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、4% パラホルムアルデヒド/PBSで細胞を固定化処理し、さらに0.25% Triton X-100/PBSによる透過処理を行った。その後、10% BSA/PBSでブロッキングし、一次抗体として、Anti-Brd4 antibody(Abcam)またはAnti-BRD4(Sigma-Aldrich)を含む溶液を加えて4℃で一晩インキュベートした。その後、二次抗体として、実施例化合物1〜190、223および224については、以下に示す二次抗体A、実施例化合物191〜222については、以下に示す二次抗体Bを含む溶液を加えて、さらに0.5μg/mL Hoechst 33342(Sigma-Aldrich)、および14μM Acti-Stain 555 Fluorescent Phalloidin(Cytoskeleton)を添加して1時間インキュベート後、Operetta(Perkin Elmer)によってBRD4蛋白質量を蛍光強度として測定した。
二次抗体A
Anti-Rabbit IgG(H+L), F(ab')2Fragment(Alexa Fluor 488 Conjugate)(Cell Signaling Technology)、蛍光強度はexcitation:495 nm、emission:519 nmにて測定
二次抗体B
Goat anti-Rabbit IgG(H+L) Cross-Adserbed Secandary Antibody(Alexa Fluor 546)(Thermo Fisher Scientific)、蛍光強度はexcitation:560 nm、emission:572 nmにて測定
表3に、本発明化合物のLNCaP細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導活性をDC50値で表した。なお、DC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の蛍光強度と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示す濃度において、がん細胞内のBRD4蛋白質の分解を誘導した。
がん細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBRD4蛋白質に対する分解誘導作用を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルCell carrierプレート(Perkin Elmer)に播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、4% パラホルムアルデヒド/PBSで細胞を固定化処理し、さらに0.25% Triton X-100/PBSによる透過処理を行った。その後、10% BSA/PBSでブロッキングし、一次抗体として、Anti-Brd4 antibody(Abcam)またはAnti-BRD4(Sigma-Aldrich)を含む溶液を加えて4℃で一晩インキュベートした。その後、二次抗体として、実施例化合物1〜190、223および224については、以下に示す二次抗体A、実施例化合物191〜222については、以下に示す二次抗体Bを含む溶液を加えて、さらに0.5μg/mL Hoechst 33342(Sigma-Aldrich)、および14μM Acti-Stain 555 Fluorescent Phalloidin(Cytoskeleton)を添加して1時間インキュベート後、Operetta(Perkin Elmer)によってBRD4蛋白質量を蛍光強度として測定した。
二次抗体A
Anti-Rabbit IgG(H+L), F(ab')2Fragment(Alexa Fluor 488 Conjugate)(Cell Signaling Technology)、蛍光強度はexcitation:495 nm、emission:519 nmにて測定
二次抗体B
Goat anti-Rabbit IgG(H+L) Cross-Adserbed Secandary Antibody(Alexa Fluor 546)(Thermo Fisher Scientific)、蛍光強度はexcitation:560 nm、emission:572 nmにて測定
表3に、本発明化合物のLNCaP細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導活性をDC50値で表した。なお、DC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の蛍光強度と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示す濃度において、がん細胞内のBRD4蛋白質の分解を誘導した。
試験例4
BRD4蛋白質とリガンドとの結合阻害作用
試験法1
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドとの結合に対する阻害作用を、BRD4 bromodomain 1 TR-FRET Assay Kit(Cayman)を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物をTR-FRET Assay Bufferで希釈して384ウェル黒色プレートに加え、さらにBRD4 bromodomain 1 Europium Cheleteを加えて室温にて15分間インキュベートした。その後、BRD4 bromodomain 1 Ligand/APC Acceptor Mixtureを加えて室温にて1時間インキュベートし、BRD4蛋白質とリガンドとの結合量を蛍光強度(excitation:340 nm/emission:620 nmおよびexcitation:340 nm/emission:670 nm)として測定した。表4−1に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値(BRD4蛋白質とリガンドとの結合を50%阻害する化合物の濃度)で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
BRD4蛋白質とリガンドとの結合阻害作用
試験法1
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドとの結合に対する阻害作用を、BRD4 bromodomain 1 TR-FRET Assay Kit(Cayman)を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物をTR-FRET Assay Bufferで希釈して384ウェル黒色プレートに加え、さらにBRD4 bromodomain 1 Europium Cheleteを加えて室温にて15分間インキュベートした。その後、BRD4 bromodomain 1 Ligand/APC Acceptor Mixtureを加えて室温にて1時間インキュベートし、BRD4蛋白質とリガンドとの結合量を蛍光強度(excitation:340 nm/emission:620 nmおよびexcitation:340 nm/emission:670 nm)として測定した。表4−1に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値(BRD4蛋白質とリガンドとの結合を50%阻害する化合物の濃度)で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
試験法2
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドであるアセチル化ヒストンH4との結合に対する阻害作用を、EPIgeneousTMBinding Domain Kit A(Cisbio)、BRD4-1(GST)(Reaction Biology Corp)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)(Eurogentec)を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのアセチル化ヒストンH4との結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物を付属のDiluent Bufferで希釈して384ウェル白色プレートに加え、さらにBRD4-1(GST)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)を加えた。その後、Streptavidin-d2 conjugateおよびAnti-GST-Eu3+Cryptate Conjugateを加えて室温にて3時間インキュベートし、BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合量を蛍光強度(excitation:314 nm/emission:620 nmおよびexcitation:314 nm/emission:665 nm)として測定した。表4−2に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値(BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合を50%阻害する化合物の濃度)で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドであるアセチル化ヒストンH4との結合に対する阻害作用を、EPIgeneousTMBinding Domain Kit A(Cisbio)、BRD4-1(GST)(Reaction Biology Corp)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)(Eurogentec)を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのアセチル化ヒストンH4との結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物を付属のDiluent Bufferで希釈して384ウェル白色プレートに加え、さらにBRD4-1(GST)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)を加えた。その後、Streptavidin-d2 conjugateおよびAnti-GST-Eu3+Cryptate Conjugateを加えて室温にて3時間インキュベートし、BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合量を蛍光強度(excitation:314 nm/emission:620 nmおよびexcitation:314 nm/emission:665 nm)として測定した。表4−2に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値(BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合を50%阻害する化合物の濃度)で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
試験例5
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果についてヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植後(5 x 106 cells/mouse)、1/2ab2(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積が約100 mm3に達した時点(1日目)より、1、5、9、13日目に本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。15日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を算出した。
腫瘍増殖阻止率IR(%)=
(1−投与群の腫瘍重量/非投与対照群の腫瘍重量)x 100
その結果、表5および図2に示すように、本発明の化合物はヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果についてヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植後(5 x 106 cells/mouse)、1/2ab2(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積が約100 mm3に達した時点(1日目)より、1、5、9、13日目に本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。15日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を算出した。
腫瘍増殖阻止率IR(%)=
(1−投与群の腫瘍重量/非投与対照群の腫瘍重量)x 100
その結果、表5および図2に示すように、本発明の化合物はヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
試験例6
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植腫瘍内におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物について、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスに投与後の腫瘍内のBRD4蛋白質およびc-MYC蛋白質の発現量の変動を指標に、腫瘍におけるBRD4蛋白質分解誘導作用と、それに伴うc-MYC発現抑制作用を評価した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植し(5 x 106 cells/mouse)、推定腫瘍体積が80〜100 mm3に達した時点で、本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。投与4時間後にマウスより腫瘍を摘出し、RNAlater(Thermo Fisher Scientific)に浸漬した。摘出した腫瘍を可溶化溶液(10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin)を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体(Anti-Brd4 antibody:Abcam, c-MYC Antibody:Cell Signaling Technology, GAPDH Monoclonal Antibody:Thermo Fisher Scientific)溶液に4℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に1時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図3に示すように、本発明の化合物は、腫瘍内のBRD4蛋白質の分解とそれに伴うc-MYC発現量の減少を誘導した。
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植腫瘍内におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物について、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスに投与後の腫瘍内のBRD4蛋白質およびc-MYC蛋白質の発現量の変動を指標に、腫瘍におけるBRD4蛋白質分解誘導作用と、それに伴うc-MYC発現抑制作用を評価した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植し(5 x 106 cells/mouse)、推定腫瘍体積が80〜100 mm3に達した時点で、本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。投与4時間後にマウスより腫瘍を摘出し、RNAlater(Thermo Fisher Scientific)に浸漬した。摘出した腫瘍を可溶化溶液(10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin)を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体(Anti-Brd4 antibody:Abcam, c-MYC Antibody:Cell Signaling Technology, GAPDH Monoclonal Antibody:Thermo Fisher Scientific)溶液に4℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に1時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図3に示すように、本発明の化合物は、腫瘍内のBRD4蛋白質の分解とそれに伴うc-MYC発現量の減少を誘導した。
本発明の化合物は抗がん剤、BET蛋白質の分解誘導剤及びBET蛋白質阻害剤として利用可能である。
本出願は、日本で出願された特願2018−127896を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本出願は、日本で出願された特願2018−127896を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (17)
- 下記一般式(I)
(式中、
Aは下記式(Aa)、(Ab)又は(Ac)
のいずれかを示し、
R1a及びR1bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R11)(R12)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R2は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R4a及びR4bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R41)(R42)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R5a及びR5bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示すか、
R5a及びR5bは一緒になって、
−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−又は
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し、隣接する環Aと縮合環を形成し、
R6は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
を示し、
k、m及びnは1〜4の整数を示し、
R62、R63、R67及びR68は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示すか、
R62及びR63は隣接する窒素原子と一緒になって下記式を示し、若しくは、R67及びR68は隣接する窒素原子と一緒になって下記式を示し:
(式中、環Bはアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を示し、R6Bは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)、
R64は
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R7は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R8aは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルを示し、
R8b、R8c及びR8dは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−を示し、
Lは存在しないか又は
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、
−SO−、
−SO2−、
−CO−O−、
−CO−N(RL6)−、
−SO2−N(RL6)−、
−N(RL6)−CO−O−、
−N(RL6)−CO−N(RL7)−、
−N(RL6)−SO2−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=N−CN)−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=CH−NO2)−N(RL7)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基を示すが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく、
環Dは
炭素数3〜6のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環、
炭素数4〜12のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数4〜12のビシクロヘテロ環、
炭素数6〜12のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数6〜12のスピロヘテロ環を示し、
RL1、RL2、RL8及びRL8’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、さらにRL1及びRL2は一緒になって−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であってもよく、
RL3及びRL4は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
RL5は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
Wは下記式(Wa)
を示し、
RW1は水素原子を示し、
X及びYは
Xが窒素原子且つYが窒素原子又はXが炭素原子且つYが酸素原子を示し、
R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc及びRLdは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R69は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数2〜6のアルケニル及び炭素数2〜6のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で、
炭素数6〜10のアリール;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール;及び炭素数7〜16のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数1〜6のアルキル−O−及び炭素数3〜6のシクロアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で置換されている。)
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法であって、
(C−4)化合物(16−1)
(式中、ZAはハロゲン原子を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。)
と、ボロン酸誘導体との反応により、ボロン酸(18−1)
(式中、B1はボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルを示し、その他の記号は上記で定義した通りである。)
を得る工程;
(C−5)該ボロン酸(18−1)と、化合物(18−2)
(式中、PCは水素原子又は保護基を示し、その他の記号は上記で定義した通りである。)との反応により、化合物(C−1)
(式中、各記号は上記で定義した通りである。)
を得る工程;
(D−1)該化合物(C−1)の保護基PCを除去し、化合物(20−1)
(式中、各記号は上記で定義した通りである。)
を得る工程;および
(D−2)該化合物(20−1)とアミン誘導体(20−2)
(式中、各記号は上記で定義した通りである。)
との縮合反応により該一般式(I)で示される化合物を得る工程;
を包含する製造方法。 - RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基である請求項1に記載の製造方法。 - Aが
である請求項1又は2に記載の製造方法。 - X及びYが窒素原子である請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- Lが
(式中、
p及びtは1〜6の整数、
q及びsは1〜4の整数、
rは1〜7の整数、
環Da、環Db及び環Dcは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数4〜12のビシクロ環、
RL1aは無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL2aは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL5aは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)である請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。 - Lが
(式中、
p及びtは1〜6の整数、
環Da及び環Dbは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
RL8a及びRL8bは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。)
である請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。 - R1aが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールである請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- R1bが水素原子である請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- R2が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜8のいずれか1項に記載の製造方法。
- R3が無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜9のいずれか1項に記載の製造方法。
- R4a及びR4bが水素原子である請求項1〜10のいずれか1項に記載の製造方法。
- R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜11のいずれか1項に記載の製造方法。
- R6が−(CH2)k−CO−OR61である請求項1〜12のいずれか1項に記載の製造方法。
- R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜13のいずれか1項に記載の製造方法。
- R8a、R8c及びR8dが水素原子である請求項1〜14のいずれか1項に記載の製造方法。
- R8bがヒドロキシである請求項1〜15のいずれか1項に記載の製造方法。
- 一般式(I)で示される化合物が、
メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート又は
(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド
である請求項1記載の製造方法。
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