JPWO2020009176A1 - Bet蛋白質分解誘導作用を有するアミド化合物及びその医薬としての用途 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは下記式(Aa)、(Ab)又は(Ac)
R1a及びR1bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R11)(R12)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R2は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R4a及びR4bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R41)(R42)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R5a及びR5bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示すか、
R5a及びR5bは一緒になって、
−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−又は
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し、隣接する環Aと縮合環を形成し、
R6は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
を示し、
k、m及びnは1〜4の整数を示し、
R62、R63、R67及びR68は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示すか、
R62及びR63は隣接する窒素原子又はR67及びR68が隣接する窒素原子と一緒になって下記式
を示し、
R64は
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R7は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R8aは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルを示し、
R8b、R8c及びR8dは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−を示し、
Lは存在しないか又は
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、
−SO−、
−SO2−、
−CO−O−、
−CO−N(RL6)−、
−SO2−N(RL6)−、
−N(RL6)−CO−O−、
−N(RL6)−CO−N(RL7)−、
−N(RL6)−SO2−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=N−CN)−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=CH−NO2)−N(RL7)−、及び
環Dは
炭素数3〜6のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環、
炭素数4〜12のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数4〜12のビシクロヘテロ環、
炭素数6〜12のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数6〜12のスピロヘテロ環を示し、
RL1、RL2、RL8及びRL8’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、さらにRL1及びRL2は一緒になって−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であってもよく、
RL3及びRL4は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
RL5は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
Wは下記式(Wa)、(Wb)、(Wc)、(Wd)又は(We)
X及びYは
Xが窒素原子且つYが窒素原子又はXが炭素原子且つYが酸素原子を示し、
RW2は
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−を示し、
R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc、RLd、RW1及びRW3は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R69は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数2〜6のアルケニル及び炭素数2〜6のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で、
炭素数6〜10のアリール;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール;及び炭素数7〜16のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数1〜6のアルキル−O−及び炭素数3〜6のシクロアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で置換されている。)
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[2]RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基である[1]に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[3]Aが
[4]X及びYが窒素原子である[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[5]Wが
[6]Lが
p及びtは1〜6の整数、
q及びsは1〜4の整数、
rは1〜7の整数、
環Da、環Db及び環Dcは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数4〜12のビシクロ環、
RL1aは無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL2aは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL5aは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)である[1]〜[5]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[7]Lが
p及びtは1〜6の整数、
環Da及び環Dbは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
RL8a及びRL8bは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。)
である[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[8]R1aが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールである[1]〜[7]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[9]R1bが水素原子である[1]〜[8]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[10]R2が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[9]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[11]R3が無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[10]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[12]R4a及びR4bが水素原子である[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[13]R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[12]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[14]R6が−(CH2)k−CO−OR61である[1]〜[13]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[15]R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである[1]〜[14]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[16]R8a、R8c及びR8dが水素原子である[1]〜[15]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[17]R8bがヒドロキシである[1]〜[16]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[18]メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート又は
(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
あるいはその薬理学的に許容される塩。
[19][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質分解誘導剤。
[20]BRD4蛋白質分解誘導剤である[19]に記載のBET蛋白質分解誘導剤。
[21][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質阻害剤。
[22]BRD4蛋白質阻害剤である[21]に記載のBET蛋白質阻害剤。
[23][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
[24]抗がん剤である[23]に記載の医薬。
[25]適応がん腫が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである[24]に記載の抗がん剤。
[26]がん治療のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[27]BET蛋白質分解誘導のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[28]BRD4蛋白質分解誘導のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[29]BET蛋白質阻害のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[30]BRD4蛋白質阻害のために用いる、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[31]抗がん剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[32]BET蛋白質分解誘導剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[33]BRD4蛋白質分解誘導剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[34]BET蛋白質阻害剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[35]BRD4蛋白質阻害剤製造のための、[1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
[36][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがんの治療方法。
[37]がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである[36]に記載の治療方法。
[38][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBET蛋白質分解誘導方法。
[39][1]〜[18]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBRD4蛋白質分解誘導方法。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。なお、以下の用語の説明は本発明を何ら限定するものではない。
1)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有し、環の構成原子数が5又は6である単環芳香族複素環
2)上記1)の単環芳香族複素環とベンゼンとの縮合環
3)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個含有し、環の構成原子数が5又は6である同一又は異なった2つの単環芳香族複素環により構成される縮合環
4)上記1)〜3)の一部又は全部が還元された複素環
5)シクロプロピル及びシクロブチルの炭素原子の1又は2個以上が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に置換された複素環
を示す。上述した「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基」は「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」から1つの水素原子を除いてできる1価の基を示していることから、ここでは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環」の具体例を列挙することを省略するが、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール」及び「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基」で列挙した具体例と同じである。なお、列挙している具体例は基を表現する形式で表記しているので、例えば、ピロリルをピロール、アジリジニルをアジリジンのように、ヘテロ環を表現する形に適宜読み替える必要がある。
Aは下記式(Aa)又は(Ab)であることが好ましく、(Aa)であることがより好ましい。
R1bは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R2は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることがより好ましく、水素原子又はメチルであることが特に好ましい。また、R2の立体配置は
R3は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、1,1−ジメチルエチルであることがより好ましい。また、R3の立体配置は
R4aは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R4bは水素原子であることが好ましい。
R5aは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
R5bは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが特に好ましい。
kは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
mは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
nは1〜3の整数であることが好ましく、1〜2の整数であることがより好ましく、1であることが特に好ましい。
R61は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
R62は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、ヒドロキシで置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、エチル)又はヒドロキシで置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、n−プロピル)−O−無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、エチル)であることが特に好ましい。
R63は水素原子であることが好ましい。
R64は無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールであることが好ましく、無置換又は置換されたオキサジアゾリルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)で置換されたオキサジアゾリルであることが特に好ましい。
R65は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが好ましい。
R66は無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、メチル、エチルまたはtert−ブチルであることが特に好ましい。
R67は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
R68は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることがより好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
R69は無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)−O−で置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)であることが好ましい。
R610は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R611は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8bはハロゲン原子、ヒドロキシ又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、ヒドロキシであることがより好ましい。
R8cは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8dは水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
R8b及びR8cの立体配置は
Lは−C(RL1)(RL2)−、−C(RL3)=C(RL4)−、−C≡C−、−O−、−S−、−N(RL5)−、−SO−、−SO2−及び
RL1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、オキソ又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)がより好ましい。
RL2は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又はハロゲン原子(特に、フッ素原子)がより好ましい。
別の好ましい態様として、RL1とRL2が一緒になって−CH2−CH2−であることが挙げられる。
RL3は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
RL4は水素原子、ハロゲン原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
RL5は水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−であることが好ましく、水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル)が特に好ましい。
RL8は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子)、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル)又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(特に、メチル、トリフルオロメチル)−O−であることがより好ましい。
RL8’は水素原子又はハロゲン原子(特に、フッ素原子)であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
環Dは炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)、炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)であることが好ましく、炭素数6〜10の芳香族炭化水素、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環であることがより好ましく、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールであることが特に好ましい。これらの他にも、環Dの好ましい例としては、以下に示す環Da、環Db及び環Dcの好ましい例を挙げることができる。環D、環Da、環Db及び環Dcにおける炭素数3〜6のシクロアルカンは、炭素数4〜6のシクロアルカンであることが好ましい。
また、Lの好ましい態様として、
を挙げることができ、より好ましい態様として、
を挙げることができる。
pは1〜3の整数であることが好ましく、1であることがより好ましい。
qは2であることが好ましい。
rは1、2、3、4又は7であることが好ましい。
sは2であることが好ましい。
tは1又は2であることが好ましく、2であることがより好ましい。
また、環Da及び環Dbの別の好ましい態様として、同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン又はベンゾオキサゾールを挙げることができる。
RL2aは水素原子又はハロゲン原子が好ましい。
RL5aは水素原子又は無置換の炭素数1〜6のアルキルが好ましく、水素原子又はメチルがより好ましく、水素原子が特に好ましい。
RL8aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換の炭素数1〜3のアルキル、ハロゲン原子若しくはヒドロキシで置換された炭素数1〜3のアルキル、無置換の炭素数1〜3のアルキル−O−又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜3のアルキル−O−がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが特に好ましい。
RL8a’は水素原子又はハロゲン原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は水素原子が好ましい。
上記のほか、Lの好ましい態様として−C≡C−を挙げることができる。
Wは
Rw1は水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルであることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
X及びYは共に窒素原子であることが好ましい。
[化合物I−A]
Aが下記式
R1a及びR1bが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)
であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4a及びR4bが、それぞれ水素原子であり;
R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
であり;
k、m及びnが1〜4の整数であり;
R62、R63、R67及びR68が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、n−プロピル)−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)
であり;
R64が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール(例、オキサジアゾリル)であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子又であり;
R8b、R8c及びR8dが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
環Dが
炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)又は
炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)
であり;
RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL3及びRL4がそれぞれ水素原子であり;
RL5が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
Wが下記式(Wa)
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
R61、R65、R66、R610、R611およびRW1が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、tert−ブチル)
であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−から選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
Aが下記式
R1aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)であり;
R1bが水素原子であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4aが水素原子であり;
R4bが水素原子であり;
R5aが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R5bが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)であり;
k、m及びnが1〜4の整数であり;
R61が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R62が
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、n−プロピル)−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、エチル)
であり;
R63が水素原子であり;
R64が無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール(例、オキサジアゾリル)であり;
R65が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R66が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル、エチル、tert−ブチル)であり;
R67が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R68が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R610が水素原子であり;
R611が水素原子であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子であり;
R8bがヒドロキシであり;
R8cが水素原子であり;
R8dが水素原子であり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
環Dが
炭素数3〜6のシクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン)、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)又は
炭素数4〜12のビシクロ環(例、ビシクロ[1.1.1]ペンタン)
であり;
RL1が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL2が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
RL3が水素原子であり;
RL4が水素原子であり;
RL5が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL8が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL8’が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
Wが下記式(Wa)
RW1が水素原子であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−から選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;及び窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールが置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
Aが下記式
R1a及びR1bが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)
であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4a及びR4bが、それぞれ水素原子であり;
R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−N(R65)−CO−OR66又は
−N(R65)−CO−R69
であり;
kが1〜4の整数であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子又であり;
R8b、R8c及びR8dが同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
ヒドロキシであり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
環Dが
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)
であり;
RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL3及びRL4がそれぞれ水素原子であり;
RL5が水素原子であり;
Wが下記式(Wa)
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
R61、R65、R66およびRW1が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
Aが下記式
R1aが無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基(例、チアゾリル)であり;
R1bが水素原子であり;
R2が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R3が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、1,1−ジメチルエチル)であり;
R4aが水素原子であり;
R4bが水素原子であり;
R5aが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R5bが無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R6が
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)、
−(CH2)k−CO−OR61、
−N(R65)−CO−OR66又は
−N(R65)−CO−R69
であり;
kが1〜4の整数であり;
R61が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R65が
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
R66が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R69が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)であり;
R8aが水素原子であり;
R8bがヒドロキシであり;
R8cが水素原子であり;
R8dが水素原子であり;
Lが
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、及び
環Dが
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素(例、ベンゼン)又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環(例、ピロリジン、ジヒドロインドール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、チオフェン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール)
であり;
RL1が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)
であり;
RL2が
水素原子又は
ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;
RL3が水素原子であり;
RL4が水素原子であり;
RL5が水素原子であり;
RL8が
水素原子、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
シアノ、
オキソ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)−O−
であり;
RL8’が水素原子であり;
Wが下記式(Wa)
RW1が水素原子であり;
Xが窒素原子且つYが窒素原子又であり;
炭素数1〜6のアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子(例、フッ素原子)及びヒドロキシから選択される1又は2以上の基で、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基が置換されている場合には、炭素数1〜6のアルキル(例、メチル)から選択される1又は2以上の基で置換されている;
一般式(I)で示される化合物。
(1)ここで述べる製造方法は、一般式(I)で示される化合物のうち環Aが上述の一般式(Aa)で示され、Xが窒素原子且つYが窒素原子である化合物の中間体、すなわち下記の化合物(A−1)を製造するのに適する。
工程A−1
化合物(1−2)は、公知の方法(例えば、J.Med.Chem.1973,16,214−219)に準じて化合物(1−1)から導くことができる。
工程A−2
化合物(1−3)は化合物(1−2)をアシル化することにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−20℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。アシル化剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸、アセチルクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程A−3
化合物(1−4)は、化合物(1−3)をチオアミド化することにより得られる。チオアミド化反応は、硫化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。硫化剤としては、例えばローソン試薬や五硫化二リン等が挙げられる。溶媒としては、例えば1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程A−4
化合物(1−5)は化合物(1−4)とヒドラジンとの反応により得られる。ヒドラジンとの反応は、ヒドラジン一水和物を用いて、適切な溶媒中で、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程A−5
化合物(1−6)は、R6の置換基を持つカルボン酸体(1−10)を、ハロゲン化剤を用いて酸ハライドに変換した後、化合物(1−5)で示される化合物と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中で、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程A−6
化合物(1−7)は、化合物(1−6)の環化反応により得られる。適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。溶媒としては、例えば2−プロパノール,1−ブタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程A−7
化合物(1−8)は化合物(1−7)の脱保護反応により得られる。反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えば酢酸エチル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
工程A−8
化合物(1−9)は、化合物(1−8)の環化反応により得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド ハイドレート(DMT−MM)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドなどが挙げられる。溶媒としては、メタノ−ル、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。また、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することで反応が促進されることがある。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
工程A−9
化合物(A−1)は、化合物(1−9)のハロゲン化により得られる。反応は、ハロゲン化剤を用いて、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化ホスホリル等が挙げられる。
化合物(A−2)は、公知の方法(例えば、J.Med.Chem.2016,59,1426)に準じて化合物(2−1)から導くことができる。
式中のB1の置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示し、ZAのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。式中のPAの保護基とはカルボキシル基を保護するものであり、化合物(3−7)が得られるものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル)等が挙げられる。
化合物(A−3)は、公知の方法(例えば、WO2012/075383)に準じて化合物(3−1)から導くことができる。
(1)
工程B−1
化合物(B−1)は化合物(A−4)とボロン酸誘導体(4−1)とのカップリング反応により得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常1時間から24時間である。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又はそのクロロホルム付加物などが挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、トリフェニルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロへキシルホスフィノ)−2,6−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−4’−6’−トリイソプロピルビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジメトキシビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、トリ−オルト−トリルホスフィン、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1−ビナフチル、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレ−トなどが挙げられる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬を用いてもよく、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II)、[(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホネート、(2−ジシクロへキシルホスフィノ−2,6−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)パラジウム(II)メタンスルホネート等が挙げられる。塩基としては、tert−ブトキシナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
工程B−2
化合物(5−2)は、R6の置換基を持つカルボン酸体をハロゲン化剤で酸ハライドに変換した後、化合物(5−1)と反応させることにより得られる。反応は塩基を用いて、適切な溶媒中、通常−20℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
化合物(5−3)は化合物(5−2)の脱保護反応及び環化反応により得られる。脱保護反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なお本反応は酸のみで行うこともできる。環化反応は酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる
化合物(B−2)は化合物(5−3)から以下の2つの方法により得ることができる。
1つ目はヒドラジン付加、アシル化と環化反応により得ることができる。ヒドラジンとの反応は、塩基とヒドラジンを用いて、適切な溶媒中、通常0℃から室温で進行する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げられる。アシル化反応は、アシル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。アシル化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、無水プロパン酸等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド,ジクロロメタン等が挙げられる。ヒドラジンと酸クロリドや酸無水物を用いる代わりにアシルヒドラジドを用いて上記反応を行うこともできる。アシルヒドラジドとしては、例えばアセチルヒドラジン等が挙げられる。環化反応は、酸を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−ブタノール、2−プロパノール等が挙げられる。なお本反応は、ヒドラジンの付加後に対応するオルトエステル体を用いて、適切な溶媒中、通常室温から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。オルトエステル体としては、例えば1,1,1−トリエトキシエタン、1,1,1−トリメトキシペンタン等が挙げられる。溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
式中のPBはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル、tert−ブチルなど)、アラルキル(ベンジルなど)等が挙げられる。
化合物(B−2)は、公知の方法(例えば、WO1993/007129、WO1998/011111)に記載されている方法に準じて化合物(6−1)から合成することもできる。
工程B−8
化合物(B−3)は、公知の方法(例えば日本公開公報:特開平7−17941)に準じて合成された化合物(7−1)から、以下の3つの方法で得ることができる。
1つ目は、化合物(7−1)と対応する酸ハライド(例えばCl−CO−OR66、Cl−CO−N(R67)(R68)、又はCl−CO−R69)又は酸無水物(例えばR66O−CO−O−CO−OR66、又はR69−CO−O−CO−R69)と反応させることにより得る方法である。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中通常−20℃から溶媒の還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分〜24時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。
2つ目は、化合物(7−1)と対応するカルボン酸体(HO−CO−R69)を縮合剤の存在下に縮合させることによって得る方法である。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程A−8と同様である。
3つ目は、対応するカルボン酸体(HO−CO−R69)をクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化イソブチルオキシカルボニル、塩化ピバロイルなどとの混合酸無水物に変換した後、化合物(7−1)を溶媒中、塩基の存在下もしくは塩基を溶媒として反応させることにより得る方法である。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエンなどが挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常30分〜24時間である。
化合物(B−4)は、化合物(B−3)をアルキル化することにより得られる。アルキル化反応は塩基とハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常10分から24時間である。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムt−ブトキシド等のアルコキシド等が挙げられる。溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
化合物(B−5)は、公知の方法(例えば、US4959361)に準じて化合物(8−1)から導くことができる。
式中のPCの保護基としてはカルボキシル基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル(具体的にはメチル、エチル、tert−ブチルなど)、アラルキル(ベンジルなど)等が挙げられる。
工程B−13
化合物(9−2)は化合物(9−1)の保護基PCを除去することで得られる。PCが水素原子である場合は、この工程を省略することができる。脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、tert−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程B−14
化合物(B−6)は化合物(9−2)と対応するR62、R63を有するアミンとを縮合させることによって得られる。反応は縮合剤を用いて、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜溶媒還流温度で進行する。反応時間並びに使用する縮合剤、溶媒、反応促進剤及び塩基は、工程A−8と同様である。
式中のPDはアミド基を保護し、化合物(10−9)が得られるものであれば特に限定されない。例えば4−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基等が挙げられる。
化合物(B−7)は、SYNLETT,2008,15,2360−2364とJ.Org.Chem.,2009,74,4975−4981に記載の方法に準じて、化合物(10−1)から合成することができる。
工程B−24
化合物(11−2)は、化合物(11−1)を酢酸マグネシウム二水和物、酢酸、無水酢酸と濃硫酸の混合物を室温で適当な時間、反応させることにより得られる。
工程B−25
化合物(11−3)は、化合物(11−2)と塩基との反応で得られる。反応は、適切な溶媒中、通常0℃〜室温で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常0.5時間から24時間である。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が挙げられる。
工程B−26
化合物(B−8)は、化合物(11−3)の水酸基を脱離基へ変換した後、シアノに置換(シアノ化)することにより得られる。脱離基への変換は、保護化剤と塩基を用いて、適切な溶媒中、通常0℃〜室温で進行する。保護化剤としては、例えばp−トルエンスルホニルクロリド、メシルクロリド等が挙げられる。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間から24時間である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。シアノ化反応は、シアノ化剤を用いることにより、適切な溶媒中、通常0℃〜溶媒の還流温度で進行する。反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1時間から24時間である。シアノ化剤としては、例えばシアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。なおトリメチルシリルシアニドの時は、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いる。
工程B−27
化合物(B−9)は、化合物(12−1)をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、上述の工程B−26と同様の条件が挙げられる。
工程B−28
化合物(13−1)は、化合物(11−3)を酸化することにより得られる。反応条件としては、例えば二酸化マンガン、ジクロロメタン混合物を適当な時間、室温で反応させる条件が挙げられる。
工程B−29
化合物(B−10)は、化合物(13−1)をシアノ化することにより得られる。反応条件としては、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩とジメチルスルホキシドの混合物を適当な時間、加熱下で反応させる条件が挙げられる。
工程B−30
化合物(14−1)は、化合物(13−1)を酸化することにより得られる。反応は酸化剤を用いて、適切な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度により異なるが、通常0.5時間から24時間である。酸化剤としては、例えば過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばメタノール、アセトニトリル、水等が挙げられる。反応は、例えばアセトニトリルとリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合液中、0℃〜室温で35%過酸化水素水、亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えることで進行する。
工程B−31
化合物(B−11)は、化合物(14−1)を脱炭酸することにより得られる。反応条件としては、例えば銅存在キノリン中、150℃で反応させる条件が挙げられる。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物の中間体、すなわち下記の化合物(C−1)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
式中ZEのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ZDで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニル基が挙げられる。式中ZEの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程C−1
化合物(16−2)の水酸基を活性化基OZDに変換する工程である。反応は塩基の存在下、適当な溶媒中、−50〜50℃程度、とりわけ0℃から室温で好適に進行する。活性化試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や1−(トリフルオロメタンスルホニル)イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤とを合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程C−2
化合物(C−1)は、化合物(16−1)又は化合物(16−3)で示される化合物と化合物(16−4)を反応させることにより得られる。
化合物(16−1)又は化合物(16−3)と、PCOC(O)−L−H(式中、L、PCは前記と同義。)で表されるアミン、オレフィン、アセチレン、チオール又はアルコール、L−B(OH)2又はそのエステル(式中、Lは前記と同義。)で表されるアリールボロン酸誘導体とのカップリング反応で、化合物(C−1)が得られる。使用するパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、パラジウム触媒とホスフィンリガンドが錯体を形成した試薬、塩基及び溶媒は工程B−1と同様である。
また、Lが炭素数6〜12のアリール、環の構成原子数5〜12のヘテロアリール、オレフィン又はアセチレンの場合、Lの有機金属塩(例えば、スズ、亜鉛、銅など)、あるいはLのアルキルメタル誘導体(例えば、アルキルアルミニウム誘導体、アルキルスズ誘導体、アルキルボラン誘導体など)などと、化合物(16−1)又は化合物(16−3)とのカップリング反応によっても化合物(C−1)を得ることができる。
化合物(C−1)は化合物(17−1)とボロン酸誘導体(17−2)とのカップリング反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−1と同様の条件が挙げられる。
工程C−4
化合物(16−1)と、ボロン酸誘導体(例えば、ビスピナコラートジボロン、ビスネオペンチルグリコラートジボロンなど)との反応により、ボロン酸(18−1)が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程C−5
ボロン酸(18−1)と、化合物(18−2)との反応により、化合物(C−1)が得られる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程C−6
化合物(19−1)は化合物(B−11)と化合物(16−4)を反応させることにより得られる。反応条件としては、工程C−2と同様の条件が挙げられる。
工程C−7
化合物(19−1)を、酢酸又は酢酸及びクロロホルムの混合液中、塩化スルフリル、N−ブロモコハク酸イミドなどで、室温〜50℃で反応させることにより、化合物(C−2)が得られる。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち下記の化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
工程D−1
化合物(20−1)は、化合物(C−1)の保護基PCを除去することで得られる。PCが水素原子である場合、この工程は省略することができる。保護基PCの脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法やアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、t−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程D−2
化合物(I−1)は、カルボン酸誘導体(20−1)とアミン誘導体(20−2)との縮合反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程D−3
化合物(20−1)を、酸ハライド(21−1)に変換する工程である。反応は適切な溶媒中で、通常0℃から溶媒還流温度で、通常1時間から24時間で進行する。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、フェニルホスホニルジクロリド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
工程D−4
化合物(I−1)は、酸ハライド(21−1)とアミン誘導体(20−2)との反応により得られる。反応は塩基を用いて、適当な溶媒中、通常0℃から溶媒還流温度で進行する。反応時間は、使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、30分〜12時間である。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、N−メチルピロリドン、ピリジン、トルエンなどが挙げられる。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wa)を示す化合物、すなわち下記の化合物(I−1)は、例えば以下の製造方法でも製造することが出来る。
工程E−1
化合物(22−2)は、アミン(20−2)とHOC(O)−L−ZA(式中、ZAは前記と同義である)で表されるカルボン酸(22−1)との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−2
この工程は、化合物(22−2)とボロン酸(18−1)との反応により、化合物(I−1)を得る工程である。反応条件としては、工程B−1と同様の条件が挙げられる。
工程E−3
化合物(23−2)は、アミン(20−2)とカルボン酸(23−1)との反応により得られる。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−4
化合物(16−2)の水酸基を活性化基OZDに変換する工程である。反応条件としては、上述の工程C−1と同様の条件が挙げられる。
工程E−5
化合物(16−1)又は工程E−4により得られた化合物(16−3)と、化合物(23−2)との反応により、化合物(I−1)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程C−2と同様の条件が挙げられる。
上述方法Eの(2)において、化合物(23−1)の代わりに化合物(24−1)を用いてボロン酸(24−2)を得た後、イミノクロリド(A−4)との反応により化合物(I−1)を得る方法である。
工程E−6の反応条件としては、工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程E−7の反応条件としては、工程B−1と同様の条件が挙げられる。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wd)又は(We)を示す化合物、すなわち化合物(I−2)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
式中ZGとZHのハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、ZHの置換基を有していてもよいボロン酸エステルとは、ピナコラートボロン、ネオペンチルグリコラートボロンなどを示す。
工程F−1
化合物(25−3)は、公知の方法(例えば、WO2011/080718)に記載されている方法に準じて化合物(25−1)から合成することができる。
工程F−2
化合物(25−4)と化合物(25−3)との反応により、化合物(25−5)を得る工程である。ZGが水素原子の場合、ZHがハロゲン原子である化合物(25−4)との反応により、化合物(25−5)を得ることができる。反応条件としては、工程C−2と同様の条件が挙げられる。
また、ZGがハロゲン原子であり、化合物(25−3)がアルケニルハライド、アルキニルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライド等を示す場合、ZHがボロン酸又は置換基を有していてもよいボロン酸エステルである化合物(25−4)との反応により、化合物(25−5)を得ることができる。反応はパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基の存在下、適当な溶媒中、0℃〜加熱下、とりわけ室温から溶媒の沸点で好適に進行する。パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、塩基及び溶媒は、工程B−1で挙げたものが使用できる。
工程F−3
化合物(25−6)は、化合物(25−5)を脱保護することにより得られる。反応条件としては、工程B−13と同様の条件が挙げられる。
工程F−4
化合物(I−2)は、カルボン酸(25−6)とアミン(25−7)との縮合反応により得られる。反応条件としては、工程B−14と同様の条件が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wb)を示す化合物、すなわち化合物(I−3)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
工程G−1
化合物(26−3)は、公知の方法(例えば、WO2013/006738やUS20160272651に記載されている方法)に準じて化合物(26−1)から合成することができる。
工程G−2〜工程G−4
化合物(25−4)と化合物(26−3)との反応により、化合物(26−4)とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物(I−3)を得る工程である。反応条件としては、工程F−2〜工程F−4と同様の条件が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のうち、Wが上述の一般式(Wc)を示す化合物、すなわち化合物(I−4)は、例えば以下の製造方法で製造することが出来る。
工程H−1
化合物(27−2)は、化合物(27−1)を適当な溶媒中塩基を用いてエノール化した後、R3−ZA(式中R3、ZAは前記と同義である。)との反応によりアルキル化することで得られる。塩基との反応温度は−80℃〜室温、反応時間は30分〜10時間程度が例示される。塩基としては例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムなどの金属試薬やtert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えばアルキルハライドを挙げることができ、反応温度は0℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜24時間である。反応に用いられる溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、トルエン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
工程H−2〜工程H−4
化合物(25−4)と化合物(27−2)との反応により、化合物(27−3)とした後、脱保護、アミンとの縮合により化合物(I−4)を得る工程である。反応条件としては、工程F−2〜工程F−4と同様の条件が挙げられる。
PEはアミノ基を保護するもので、例えば、カルバメート基(具体的にはtert−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど)等が挙げられる。また、PCとPEの組み合わせとしては、工程I−2において選択的にPCを除去できる組み合わせであれば特に限定はされない。例えば、PCがtert−ブチルオキシカルボニルでPEがエチル、PCがベンジルオキシカルボニルでPEがtert−ブチル等が挙げられる。
工程I−1
アミン(28−1)とカルボン酸(28−2)との縮合によりアミド(28−3)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程I−2
化合物(28−4)は、化合物(28−3)の保護基PCを除去することで得られる。脱保護の条件としては、PCの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PCがメチル、エチルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、tert−ブチルであれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、PCがベンジル又は置換ベンジル、ベンジルオキシメチル等であれば、接触水素添加反応を用いた方法が挙げられる。
工程I−3
カルボン酸(28−4)とアミン(28−5)の縮合により、アミド(28−6)を得る工程である。反応条件としては、上述の工程B−14と同様の条件が挙げられる。
工程I−4
化合物(20−2)は、化合物(28−6)の保護基PEを除去することで得られる。脱保護の条件としては、PEの脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、PEがtert−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜80℃で10分〜12時間程度が挙げられる。PEがベンジルオキシカルボニルである場合、接触水素添加による還元を行うことで脱保護ができる。触媒としては例えばパラジウム炭素などが挙げられ、その反応温度は、通常室温〜溶媒の還流温度であり、水素圧は1から20気圧で、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが通常1時間〜48時間である。
工程I−5〜工程I−7
プロリン誘導体(28−7)とアミン(28−5)を反応させた後PEを除去し、R3を有する一般式(28−2)で示される側鎖を導入する合成経路である。反応条件としては、工程I−5は工程I−3、工程I−6は工程I−4、工程I−7は工程B−14と同様の条件が挙げられる。
(4−1)3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(参考例化合物4−1)
(5−1)t−ブチル [(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバメート(参考例化合物5−1)
(6−1)4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(参考例化合物6−1)
(12−1)t−ブチル [(2S)−1−{[3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(参考例化合物12−1)
(1−1)t−ブチル {2−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物1−1)
(2−1)メチル [(6S)−4−(3’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物2−1)
(3−1)2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)ベンゾニトリル(実施例化合物3−1)
(4−1)メチル 3−[4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]プロパノアート(実施例化合物4−1)
(5−1)メチル [(6S)−4−{4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物5−1)
(6−1)t−ブチル {2−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]エトキシ}アセタート(実施例化合物6−1)
(7−1)メチル [(6S)−4−(4−{3−[4−({(16S)−16−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−17,17−ジメチル−14−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザオクタデカン−1−イル}オキシ)フェニル]プロパンアミド}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物7)
(8−1)メチル [(6S)−4−{4’−[2−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)エトキシ]−3’−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物8−1)
(9−1)t−ブチル (4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)アセタート(実施例化合物9−1)
(10−1)t−ブチル 14−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカノアート(実施例化合物10−1)
(11−1)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(25S)−25−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボニル]−26,26−ジメチル−23−オキソ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザヘプタコサン−1−イル}オキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物11)
(12−1)メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物12)
(13−1)[(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]酢酸(実施例化合物13−1)
(14−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−({3−シアノ−4’−[(6S)−6−(2−{[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物14)
(15−1)メチル {(6S)−4−[4’−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物15−1)
(16−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−ブロモアセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物16−1)
(17−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物17−1)
(18−1)t−ブチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物18−1)
(19−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アミノ−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−シアノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物19)
(20−1)メチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物20)
(21−1)t−ブチル 5−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物21−1)
(22−1)2−[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]エタン−1−オール(実施例化合物22−1)
(23−1)メチル [(6S)−4−{3’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物23)
(24−1)t−ブチル [4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロナン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセタート(実施例化合物24−1)
(25−1)メチル 5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−カルボキシラート(実施例化合物25−1)
(26−1)(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物26−1)
(27−1)t−ブチル (2E)−3−(4−ブロモフェニル)−2−プロペノアート(実施例化合物27−1)
(28−1)t−ブチル 3−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}プロパノアート(実施例化合物28−1)
(29−1)t−ブチル [4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物29−1)
(30−1)4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−オール(実施例化合物30−1)
(31−1)及び(32−1)メチル [(6R)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート、メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート)
(33−1)t−ブチル ({4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタート(実施例化合物33−1)
(34−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[4’−(6−アセタミド−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ}アセタミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物34)
(35−1)メチル [4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]カルバメート(実施例化合物35−1)
(36−1)エチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)カルバメート(実施例化合物36)
(37−1)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[2−({4’−[6−(2−メトキシアセタミド)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物37)
(38−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{2−[(4’−{6−[(ジメチルカルバモイル)アミノ]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ]アセタミド}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物38)
(39−1)t−ブチル [(4−ブロモフェニル)メトキシ]アセタート(実施例化合物39−1)
(40−1)メチル [(6S)−4−(3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物40−1)
(41−1)メチル [(6S)−4−(2’−フルオロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物41−1)
(42−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{[5−(2−アミノエトキシ)−1−ベンゾフラン−2−カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物42−1)
(43−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物43)
(44−1)t−ブチル [(ピロリジン−3−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物44−1)
(45−1)メチル [(6S)−4−(4’−アミノ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物45−1)
(46−1)t−ブチル (4−ブロモフェノキシ)アセタート(実施例化合物46−1)
(47−1)t−ブチル (3−ブロモフェノキシ)アセタート(実施例化合物47−1)
(48−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(4−ブロモフェニル)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物48−1)
(49−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物49−1)
(50−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物50−1)
(51−1)t−ブチル [(3−ブロモフェニル)メトキシ]アセタート(実施例化合物51−1)
(52−1)メチル [(6S)−4−(2’−クロロ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物52−1)
(53−1)メチル [(6S)−4−{4’−[(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)スルファニル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物53−1)
(54−1)3−(4−ヨードフェノキシ)プロパン酸(実施例化合物54−1)
(55−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(3−ブロモフェニル)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物55−1)
(56−1)メチル [(6S)−4−(3’−フルオロ−5’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物56−1)
(57−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(3−ブロモフェノキシ)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物57−1)
(58−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(3−ブロモフェニル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物58−1)
(59−1)t−ブチル (5−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)アセタート(実施例化合物59−1A)とt−ブチル (5−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物59−1B)
(60−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物60−1)
(61−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物61−1)
(62−1)t−ブチル 2−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物62−1)
(63−1)t−ブチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物63−1)
(64−1)t−ブチル 3−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート(実施例化合物64−1)
(65−1)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−5−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物65)
(66−1)t−ブチル (6−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物66−1)
(67−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物67)
(68−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物68)
(69−1)及び(70−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート)
(71−1)t−ブチル [(2−クロロピリミジン−5−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物71−1)
(72−1)t−ブチル [(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物72−1)
(73−1)t−ブチル [(5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ]アセタート(実施例化合物73−1)
(74−1)メチル [(6S)−4−(4’−ヒドロキシ−2’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物74−1)
(75−1)メチル {(6S)−4−[4’−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物75−1)
(76−1)メチル {(6S)−4−[4’−ヒドロキシ−2’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物76−1)
(77−1)メチル [(6S)−4−(2’−シアノ−4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物77−1)
(78−1),(79−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4’−{[(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]オキシ}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物78及び実施例化合物79)
(80−1)1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−オール 塩酸塩(実施例化合物80−1)
(81−1)t−ブチル 1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピロリジン−3−カルボキシラート(実施例化合物81−1)
(82−1)ベンジル 4−(3−t−ブトキシ−3−オキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物82−1)
(83−1)トランス−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル メタンスルホナート(実施例化合物83−1)
(84−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物84)
(85−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、またはメチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物85)
(86−1)及び(87−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[シス−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}シクロブチル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート
(88−1)t−ブチル 4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(実施例化合物88−1)
(89−1)t−ブチル 3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物89−1)
(90−1)4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物90−1)
(91−1)t−ブチル [(2S)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(実施例化合物91−1)
(92−1)t−ブチル [(2R)−1−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(実施例化合物92−1)
(93−1)(6S)−4−(4−ヨードフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物93−1)
(94−1)t−ブチル 3−フルオロ−4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物94−1)
(95−1)(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[2−({4’−[(6S)−6−(2−{[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}オキシ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物95)
(96−1)t−ブチル 4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ブタノアート(実施例化合物96−1)
(97−1)(1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ピペリジン−4−イル)酢酸 塩酸塩(実施例化合物97−1)
(98−1)ベンジル 4−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物98−1)
(99−1)t−ブチル 3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート−(2S,4R)−1−[(2S)−2−アセタミド−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物99−1)
(100−1)t−ブチル [4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物100−1)
(101−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物101−1)
(102−1)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 塩酸塩(実施例化合物102−1)
(103−1)2−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物103−1)
(104−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−3−カルボキサミド(実施例化合物104−1)
(105−1)4−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−4−カルボキサミド(実施例化合物105−1)
(106−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモ−4−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物106−1)
(107−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(3−ブロモ−5−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物107−1)
(108−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−2−フルオロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物108−1)
(109−1)t−ブチル (3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物109−1)
(110−1)メチル (4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート(実施例化合物110)
(111−1)メチル (4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル)アセタート(実施例化合物111)
(112−1)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物112)
(113−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物113−1)
(114−1)t−ブチル 4−[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例化合物114−1)
(115−1)ベンジル 3−[4−(t−ブトキシカルボニル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物115−1)
(116−1)4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノール(実施例化合物116−1)
(117−1)t−ブチル [シス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバメート(実施例化合物117−1)
(118−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[(トランス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物118)
(119−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物119−1)
(120−1)5−クロロ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピラジン−2−カルボキサミド(実施例化合物120−1)
(121−1)メチル [(6S)−4−{4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物121)
(122−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[2−(4−ブロモフェノキシ)(ジフルオロ)アセタミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物122−1)
(123−1)t−ブチル 4−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}ブタノアート(実施例化合物123−1)
(124−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタートまたはメチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物124)
(125−1)メチル [(6S)−4−(4’−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル](メチル)カルバモイル}[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物125)
(126−1)及び(127−1)メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート及びメチル [(6S)−4−(4−{(3S)−3−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート
(128−1)t−ブチル 4−[3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物128−1)
(129−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物129−1)
(130−1)ベンジル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキシラート(実施例化合130−1)
(131−1)t−ブチル 3−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物131−1)
(132−1)t−ブチル (7−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物132−1)
(133−1)1−(t−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸(実施例化合物133−1)
(134−1)t−ブチル (5−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物134−1)
(135−1)メチル 3−{[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]メチル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(実施例化合物135−1)
(136−1)t−ブチル [(5−ブロモピラジン−2−イル)オキシ]アセタート(実施例化合物136−1)
(137−1)t−ブチル 3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロパノアート(実施例化合物137−1)
(138−1)t−ブチル [2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバメート(実施例化合物138−1)
(139−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物139)
(140−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{2−[(アゼチジン−3−カルボニル)アミノ]エトキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物140−1)
(141−1)[5−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)チオフェン−2−イル]ボロン酸(実施例化合物141−1)
(142−1)5−{[1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例化合物142−1)
(143−1)メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物143)
(144−1)t−ブチル (4−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)アセタート(実施例化合物144−1A)とt−ブチル (4−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物144−1B)
(145−1)t−ブチル (7−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル)アセタート(実施例化合物145−1)
(146−1)t−ブチル (7−ブロモ−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)アセタート(実施例化合物146−1)
(147−1)t−ブチル (8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物147−1)
(148−1)メチル [(6S)−4−{4−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物148−1)
(149−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(5−{[トランス−3−アミノシクロブチル]オキシ}−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物149−1)
(150−1)ベンジル 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−カルボキシラート(実施例化合物150−1)
(151−1)ベンジル [(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]アセタート トリフルオロ酢酸塩(実施例化合物151−1)
(152−1)メチル [(6S)−4−{4−[4−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物152)
(153−1)t−ブチル 1−{4’−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}ピペリジン−4−カルボキシラート(実施例化合物153−1)
(154−1)t−ブチル [4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセタート(実施例化合物154−1)
(155−1)ベンジル 4−[4−(t−ブトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物155−1)
(156−1)ベンジル 4−(3−t−ブトキシ−3−オキソプロポキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物156−1)
(157−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(4−ブロモ−2−クロロベンザミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物157−1)
(158−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物158)
(159−1)メチル [(6S)−4−(4−{2−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエチル]−2H−インダゾール−4−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物159)
(160−1)t−ブチル (8−ブロモ−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセタート(実施例化合物160−1)
(161−1)tert−ブチル 7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート(実施例化合物161−1)
(162−1)メチル シス−3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]シクロブタン−1−カルボキシラート(実施例化合物162−1)、および、メチル トランス−3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]シクロブタン−1−カルボキシラート(実施例化合物162−2)
(163−1)メチル [(5−ブロモピリジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセタート(実施例化合物163−1)
(164−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(6−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物164−1)
(165−1)メチル {(6S)−4−[4−(6−{[トランス−3−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロブチル]オキシ}ピリジン−3−イル)フェニル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物165)
(166−1)tert−ブチル 6−ブロモピリジン−3−カルボキシラート(実施例化合物166−1)
(167−1)6−クロロ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}ピラジン−2−カルボキサミド(実施例化合物167−1)
(168−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−(4−ブロモ−2−メトキシベンズアミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物168−1)
(169−1)メチル {(6S)−4−[2’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物169)
(170−1)メチル {(6S)−4−[2’−ヒドロキシ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物170)
(171−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物171−1)
(172−1)1−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 塩酸塩(実施例化合物172−1)
(173−1)メチル {(6S)−4−[2’,3’−ジフルオロ−5’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物173)
(174−1)メチル {(6S)−4−[2’,6’−ジフルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物174)
(175−1)メチル {(6S)−4−[2’,5’−ジフルオロ−3’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物175)
(176−1)メチル {(6S)−4−[2’,3’−ジフルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物176)
(177−1)メチル [(6S)−4−(4−{4−[6−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物177)
(178−1)メチル [(6S)−4−{2’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物178)
(179−1)5−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物179−1)
(180−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物180−1)
(181−1)6−ブロモ−N−{(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−2−カルボキサミド(実施例化合物181−1)
(182−1)メチル {(6S)−4−[3’−シアノ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物182)
(183−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物183)
(184−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物184)
(185−1)(6S)−4−(3−ブロモフェニル)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物185−1)
(186−1)(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−({3’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物186)
(187−1)メチル {(6S)−4−[2’−シアノ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物187)
(188−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[3−(5−ブロモチオフェン−2−イル)プロパンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物188−1)
(189−1)メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物189)
(190−1)メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物190)
(191−1)4−{4−[(6S)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ブタン酸(実施例化合物191−1)
(192−1)5−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ペンタン酸(実施例化合物192−1)
(193−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(6−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ヘキサノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物193)
(194−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(7−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ヘプタノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物194)
(195−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(9−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}ノナノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物195)
(196−1)メチル 1−[(4−ブロモフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボキシラート(実施例化合物196−1)
(197−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(6S)−6−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}フェニル)ブタンアミド]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物197)
(198−1)エチル 3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノアート(実施例化合物198−1)
(199−1)1−[(プロパ−2−エン−1−イル)オキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸(実施例化合物199−1)
(200−1)(4S)−6−(4−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−8,9−ジヒドロ−4H,7H−シクロペンタ[4,5]チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン(実施例化合物200−1)
(201−1)tert−ブチル (2E)−3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−エノアート(実施例化合物201−1)
(202−1)3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパン酸(実施例化合物202−1)
(203−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−({2’,3−ジフルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル}アミノ)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物203)
(204−1)5−クロロ−2−フルオロ−4’−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(実施例化合物204−1)
(205−1)[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセトニトリル(実施例化合物205−1)
(206−1)(2S,4R)−1−{(2S)−2−[(2−フルオロ−4’−{(6S)−2,3,9−トリメチル−6−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル}[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物206)
(207−1){(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}酢酸(実施例化合物207−1)
(208−1)2−[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]−N−フェニルアセトアミド(実施例化合物208−1)
(209−1)tert−ブチル 4’−[(6S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,9−ジメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル][1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(実施例化合物209−1)
(210−1)tert−ブチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシラート(実施例化合物210−1)
(211−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(1S)−2−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物211)
(212−1)tert−ブチル (2S)−2−(5−ブロモ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−メチルブタノアート(実施例化合物212−1)
(213−1)[(6S)−4−(4−クロロフェニル)−3,6,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−2−イル]メチル アセタート(実施例化合物213−1)
(214−1)tert−ブチル {(2S)−1−[(2S,4R)−2−{[(4−クロロフェニル)メチル]カルバモイル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバメート(実施例化合物214−1)
(215−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩(実施例化合物215−1)
(216−1)エチル 2−[4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−メチルブタノアート(実施例化合物216−1)
(217−1)メチル {(6S)−4−[4’−(1−{1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物217)
(218−1)メチル {(6S)−4−[4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート(実施例化合物218)
(219−1)エチル 5−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキシラート(実施例化合物219−1)
(220−1)tert−ブチル ({4−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}メチル)カルバメート(実施例化合物220−1)
(221−1)メチル [(6S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物221−1)
(222−1)(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[2−(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェノキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物222)
(223−1)(2S,4R)−1−[(2S)−2−{[シス−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパン−1−カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例化合物223−1)
(224−1)メチル [(6S)−4−{4’−[トランス−2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)シクロプロピル][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート(実施例化合物224)
がん細胞に対する細胞傷害作用
本発明化合物について、ヒトがん細胞に対する細胞傷害作用をin vitroにて評価した。なお、本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1(Nature volume 468, pages 1067-1073 (23 December 2010))を陽性対照薬として用いた。各細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに96時間培養した。培養後、細胞数測定用WST-8キット(キシダ化学)を使用して生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表1に、本発明化合物のヒト前立腺がんLNCaP細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の細胞生存率を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、細胞生存率50%を挟む2点の細胞生存率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。また、表2に、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞、ヒト慢性骨髄性白血病K562細胞、ヒト多発性骨髄腫MM.1S細胞、ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫SU-DHL-6細胞、ヒトT細胞性白血病Jurkat細胞、ヒトバーキットリンパ腫Raji細胞、ヒト去勢抵抗性前立腺がんPC-3細胞、ヒト卵巣がんA2780細胞、ヒト膀胱がん5637細胞、ヒト乳がんZR-75-1細胞、ヒトトリプルネガティブ乳がんMDA-MB-231細胞、ヒト子宮肉腫MES-SA細胞、ヒト胃がんSNU-16細胞、ヒト非小細胞肺がんNCI-H1975細胞、ヒト小細胞肺がんNCI-H82細胞、ヒト大細胞肺がんNCI-H460細胞、ヒト大腸がんHCT116細胞、ヒトグリオーマU-87 MG細胞、ヒト膵がんAsPC-1細胞、およびヒト肝がんHep G2細胞の各がん細胞に対する細胞傷害活性をIC50値で表した。本発明の化合物は、がん細胞に対して強力な細胞傷害作用を示した。
がん細胞におけるBET蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBET蛋白質(BRD2, BRD3, BRD4)に対する分解誘導作用とそれに伴うc-MYC発現量の減少を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、6ウェルプレートに播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、細胞を可溶化溶液(10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin)を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体(Anti-BRD2 antibody:Abcam, Anti-BRD3 antibody:Abcam, Anti-Brd4 antibody:Abcam, c-MYC Antibody:Cell Signaling Technology, Anti-β-Actin antibody:Sigma-Aldrich)溶液に4℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に1時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図1に示すように、本発明の化合物は、がん細胞内のBET蛋白質の分解を誘導した。
がん細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物のがん細胞内のBRD4蛋白質に対する分解誘導作用を、in vitroにてヒト前立腺がんLNCaP細胞を使用して評価した。LNCaP細胞を10% FBS/RPMI1640に浮遊させ、96ウェルCell carrierプレート(Perkin Elmer)に播種して5% CO2、37℃にて一晩培養後、DMSOに溶解した被験化合物を10% FBS/RPMI1640で希釈して加え、さらに6時間培養した。培養後、4% パラホルムアルデヒド/PBSで細胞を固定化処理し、さらに0.25% Triton X-100/PBSによる透過処理を行った。その後、10% BSA/PBSでブロッキングし、一次抗体として、Anti-Brd4 antibody(Abcam)またはAnti-BRD4(Sigma-Aldrich)を含む溶液を加えて4℃で一晩インキュベートした。その後、二次抗体として、実施例化合物1〜190、223および224については、以下に示す二次抗体A、実施例化合物191〜222については、以下に示す二次抗体Bを含む溶液を加えて、さらに0.5μg/mL Hoechst 33342(Sigma-Aldrich)、および14μM Acti-Stain 555 Fluorescent Phalloidin(Cytoskeleton)を添加して1時間インキュベート後、Operetta(Perkin Elmer)によってBRD4蛋白質量を蛍光強度として測定した。
二次抗体A
Anti-Rabbit IgG(H+L), F(ab')2Fragment(Alexa Fluor 488 Conjugate)(Cell Signaling Technology)、蛍光強度はexcitation:495 nm、emission:519 nmにて測定
二次抗体B
Goat anti-Rabbit IgG(H+L) Cross-Adserbed Secandary Antibody(Alexa Fluor 546)(Thermo Fisher Scientific)、蛍光強度はexcitation:560 nm、emission:572 nmにて測定
表3に、本発明化合物のLNCaP細胞におけるBRD4蛋白質分解誘導活性をDC50値で表した。なお、DC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の蛍光強度と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示す濃度において、がん細胞内のBRD4蛋白質の分解を誘導した。
BRD4蛋白質とリガンドとの結合阻害作用
試験法1
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドとの結合に対する阻害作用を、BRD4 bromodomain 1 TR-FRET Assay Kit(Cayman)を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのリガンドとの結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物をTR-FRET Assay Bufferで希釈して384ウェル黒色プレートに加え、さらにBRD4 bromodomain 1 Europium Cheleteを加えて室温にて15分間インキュベートした。その後、BRD4 bromodomain 1 Ligand/APC Acceptor Mixtureを加えて室温にて1時間インキュベートし、BRD4蛋白質とリガンドとの結合量を蛍光強度(excitation:340 nm/emission:620 nmおよびexcitation:340 nm/emission:670 nm)として測定した。表4−1に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値(BRD4蛋白質とリガンドとの結合を50%阻害する化合物の濃度)で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
本発明化合物のBRD4蛋白質とそのリガンドであるアセチル化ヒストンH4との結合に対する阻害作用を、EPIgeneousTMBinding Domain Kit A(Cisbio)、BRD4-1(GST)(Reaction Biology Corp)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)(Eurogentec)を使用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)法により評価した。本実験では、BRD4蛋白質とそのアセチル化ヒストンH4との結合阻害活性を有することが知られている(+)-JQ1を陽性対照薬として用いた。DMSOに溶解した被験化合物を付属のDiluent Bufferで希釈して384ウェル白色プレートに加え、さらにBRD4-1(GST)および[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)を加えた。その後、Streptavidin-d2 conjugateおよびAnti-GST-Eu3+Cryptate Conjugateを加えて室温にて3時間インキュベートし、BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合量を蛍光強度(excitation:314 nm/emission:620 nmおよびexcitation:314 nm/emission:665 nm)として測定した。表4−2に、本発明化合物のBRD4蛋白質阻害活性をIC50値(BRD4蛋白質とアセチル化ヒストンH4との結合を50%阻害する化合物の濃度)で表した。なお、IC50値は化合物未処理条件の蛍光強度を100%とした場合に50%となる時の化合物濃度であり、蛍光強度50%を挟む2点の分解率と化合物濃度を結ぶ直線から算出した。本発明の化合物は、BRD4蛋白質とリガンドとの結合に対して強い阻害作用を示した。
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明化合物のin vivoにおける抗腫瘍効果についてヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植後(5 x 106 cells/mouse)、1/2ab2(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積が約100 mm3に達した時点(1日目)より、1、5、9、13日目に本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。15日目に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を算出した。
腫瘍増殖阻止率IR(%)=
(1−投与群の腫瘍重量/非投与対照群の腫瘍重量)x 100
その結果、表5および図2に示すように、本発明の化合物はヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。
ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植腫瘍内におけるBRD4蛋白質分解誘導作用
本発明化合物について、ヒト急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植マウスに投与後の腫瘍内のBRD4蛋白質およびc-MYC蛋白質の発現量の変動を指標に、腫瘍におけるBRD4蛋白質分解誘導作用と、それに伴うc-MYC発現抑制作用を評価した。雄性、6週齡のBALB/cヌードマウスの鼠径部皮下にMV-4-11細胞を移植し(5 x 106 cells/mouse)、推定腫瘍体積が80〜100 mm3に達した時点で、本発明の化合物を尾静脈内に投与した。対照群には溶媒である10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin溶液を投与した。投与4時間後にマウスより腫瘍を摘出し、RNAlater(Thermo Fisher Scientific)に浸漬した。摘出した腫瘍を可溶化溶液(10 mM Tris-HCl, pH7.4, 0.1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA, 10μg/mL aprotinin)を用いて溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンPVDFメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体(Anti-Brd4 antibody:Abcam, c-MYC Antibody:Cell Signaling Technology, GAPDH Monoclonal Antibody:Thermo Fisher Scientific)溶液に4℃で一晩浸した。さらに、二次抗体溶液に1時間浸した後、ECL Prime Western Blotting Detection SystemまたはECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図3に示すように、本発明の化合物は、腫瘍内のBRD4蛋白質の分解とそれに伴うc-MYC発現量の減少を誘導した。
本出願は、日本で出願された特願2018−127896を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (39)
- 下記一般式(I)
(式中、
Aは下記式(Aa)、(Ab)又は(Ac)
のいずれかを示し、
R1a及びR1bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R11)(R12)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R13)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R13)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R2は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R3は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R4a及びR4bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(R41)(R42)、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(R43)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−CO−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(R43)−SO2−N(R44)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
R5a及びR5bは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示すか、
R5a及びR5bは一緒になって、
−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−又は
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−を示し、隣接する環Aと縮合環を形成し、
R6は
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
−(CH2)k−CO−OR61、
−(CH2)m−CO−N(R62)(R63)、
−(CH2)n−R64、
−N(R65)−CO−OR66、
−N(R65)−CO−N(R67)(R68)、
−N(R65)−CO−R69又は
−N(R610)(R611)
を示し、
k、m及びnは1〜4の整数を示し、
R62、R63、R67及びR68は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示すか、
R62及びR63は隣接する窒素原子又はR67及びR68が隣接する窒素原子と一緒になって下記式
(式中、環Bはアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を示し、R6Bは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)
を示し、
R64は
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールを示し、
R7は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R8aは
水素原子又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキルを示し、
R8b、R8c及びR8dは同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ、
アミノ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数1〜3のアルキル−O−を示し、
Lは存在しないか又は
−C(RL1)(RL2)−、
−C(RL3)=C(RL4)−、
−C≡C−、
−O−、
−S−、
−N(RL5)−、
−SO−、
−SO2−、
−CO−O−、
−CO−N(RL6)−、
−SO2−N(RL6)−、
−N(RL6)−CO−O−、
−N(RL6)−CO−N(RL7)−、
−N(RL6)−SO2−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=N−CN)−N(RL7)−、
−N(RL6)−C(=CH−NO2)−N(RL7)−、及び
から選択される1〜50個を任意に選択して組み合わせることで得られる基を示すが、環Dは最大で5個であり、Lの全部又は1部が−O−O−、−S−S−、−N(RL5)−N(RL5)−、−O−S−、−S−O−、−O−N(RL5)−、−N(RL5)−O−、−S−N(RL5)−及び−N(RL5)−S−を示すことはなく、
環Dは
炭素数3〜6のシクロアルカン、
部分的に還元されていてもよい炭素数6〜10の芳香族炭化水素、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環、
炭素数4〜12のビシクロ環、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数4〜12のビシクロヘテロ環、
炭素数6〜12のスピロ環又は
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数6〜12のスピロヘテロ環を示し、
RL1、RL2、RL8及びRL8’は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、さらにRL1及びRL2は一緒になって−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−であってもよく、
RL3及びRL4は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子
シアノ、
−COOH、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
RL5は
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基を示し、
Wは下記式(Wa)、(Wb)、(Wc)、(Wd)又は(We)
のいずれかを示し、
X及びYは
Xが窒素原子且つYが窒素原子又はXが炭素原子且つYが酸素原子を示し、
RW2は
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−を示し、
R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc、RLd、RW1及びRW3は同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
R69は
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキルを示し、
炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数2〜6のアルケニル及び炭素数2〜6のアルキニルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ及び炭素数1〜6のアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で、
炭素数6〜10のアリール;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基;窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリール;及び炭素数7〜16のアリールアルキルが置換されている場合には、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、炭素数1〜6のアルキル、炭素数3〜6のシクロアルキル、炭素数1〜6のアルキル−O−及び炭素数3〜6のシクロアルキル−O−から選択される1又は2以上の基で置換されている。)
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - RL1、RL2、RL8及びRL8’が同一又は異なって、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ、
ヒドロキシ、
メルカプト、
ニトロ、
−N(RLa)(RLb)、
−COOH、
オキソ、但しRL1がオキソの場合、RL2は存在せず、
チオキソ、但しRL1がチオキソの場合、RL2は存在せず、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルケニル、
無置換若しくは置換された炭素数2〜6のアルキニル、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−S−、
無置換若しくは置換された炭素数7〜16のアリールアルキル−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−CO−O−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−SO2−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−O−CO−N(RLc)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−CO−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数3〜6のシクロアルキル−N(RLc)−SO2−N(RLd)−、
無置換若しくは置換された炭素数6〜10のアリール又は
無置換若しくは置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が3〜10であるヘテロ環基である請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - Aが
である請求項1又は2に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - X及びYが窒素原子である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Wが
である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - Lが
(式中、
p及びtは1〜6の整数、
q及びsは1〜4の整数、
rは1〜7の整数、
環Da、環Db及び環Dcは同一又は異なって、それぞれ独立して、炭素数3〜6のシクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾール、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリダジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ベンゾピロール、ジヒドロベンゾピロール、ベンゾピロリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピリジン、ジヒドロベンゾピリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、ベンゾピラゾール、ジヒドロベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾピリダジン、ジヒドロベンゾピリダジン、テトラヒドロベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ジヒドロベンゾピリミジン、テトラヒドロベンゾピリミジン、ベンゾピラジン、ジヒドロベンゾピラジン、ベンゾピペラジン、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン又は炭素数4〜12のビシクロ環、
RL1aは無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL2aは水素原子、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又はハロゲン原子、
RL5aは水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル、
RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及びRL8c’は同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキル−O−を示す。)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - Lが
(式中、
p及びtは1〜6の整数、
環Da及び環Dbは同一又は異なって、それぞれ独立して、ベンゼン、ピロリジン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾール、
RL8a及びRL8bは同一又は異なって、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノを示す。)
である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - R1aが無置換又は置換された窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜6個含み、環の構成原子数が5〜10であるヘテロアリールである請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R1bが水素原子である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R2が水素原子又は無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R3が無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R4a及びR4bが水素原子である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R5a及びR5bが同一又は異なって、それぞれ独立して、無置換又は置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R6が−(CH2)k−CO−OR61である請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R7が無置換若しくは置換された炭素数1〜6のアルキルである請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R8a、R8c及びR8dが水素原子である請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R8bがヒドロキシである請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- メチル [(6S)−4−{3’−シアノ−4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4’−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}アミノ)−2−オキソエトキシ][1,1’−ビフェニル]−4−イル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[2’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−(4−{(3R)−3−[(2−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−フルオロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3S)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[(3R)−3−{[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル {(6S)−4−[3’−クロロ−4’−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル}アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[7−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1−ベンゾフラン−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート、
メチル [(6S)−4−{4−[2−({(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カルバモイル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]フェニル}−2,3,9−トリメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−6−イル]アセタート又は
(2S,4R)−1−{(2S)−3,3−ジメチル−2−[(3−{4−[(6S)−2,3,6,9−テトラメチル−6H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−イル]フェニル}プロパ−2−イノイル)アミノ]ブタノイル}−4−ヒドロキシ−N−{(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル}ピロリジン−2−カルボキサミド、
あるいはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質分解誘導剤。
- BRD4蛋白質分解誘導剤である請求項19に記載のBET蛋白質分解誘導剤。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するBET蛋白質阻害剤。
- BRD4阻害剤である請求項21に記載のBET蛋白質阻害剤。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
- 抗がん剤である請求項23に記載の医薬。
- 適応がん腫が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである請求項24に記載の抗がん剤。
- がん治療のために用いる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- BET蛋白質分解誘導のために用いる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- BRD4蛋白質分解誘導のために用いる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- BET蛋白質阻害のために用いる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- BRD4蛋白質阻害のために用いる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 抗がん剤製造のための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- BET蛋白質分解誘導剤製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- BRD4蛋白質分解誘導剤製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- BET蛋白質阻害剤製造のための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- BRD4蛋白質阻害剤製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがんの治療方法。
- がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、成人T細胞性白血病・リンパ腫、バーキットリンパ腫、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、子宮肉腫、胃がん、肺がん、大腸がん、グリオーマ、膵がん、肝がんである請求項36に記載の治療方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBET蛋白質分解誘導方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするBRD4蛋白質分解誘導方法。
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