EA020439B1 - Ингибиторы циклинзависимых киназ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R, R, R, х, А, В и Rимеют значения, указанные далее, которые являются ингибиторами циклинзависимых киназ и пригодны для предотвращения и/или лечения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой Κ¹, Κ², Κ³, х, А, В и ΙΚ имеют значения, указанные далее, которые являются ингибиторами циклинзависимых киназ и пригодны для предотвращения и/или лечения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейро дегенеративных заболеваний.

020439 Β1

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к ингибиторам циклинзависимых киназ и их терапевтическим применениям. Кроме того, изобретение относится к способам предотвращения и/или лечения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, которые включают введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимых киназ.

Предпосылки создания изобретения

Циклинзависимые протеинкиназы (СОК) представляют собой семейство хорошо консервативных ферментов, которые выполняют в клетке важные роли, такие как регуляция клеточного цикла и контролирование транскрипции (§с1еисе 1996, т. 274:1643-1677; Апп. Кеу. Се11 Оеу. Вю1., 1997, 13:261-291.

Некоторые представители семейства, такие как СОК1, 2, 3, 4 и 6, регулируют переход между различными фазами клеточного цикла, такие как продвижение от стадии покоя в 01 (промежуток между митозом и началом репликации ДНК для нового цикла деления клеток) до δ (периода активного синтеза ДНК) или продвижение от 02 до М фазы, в которых происходит активный митоз и деление клетки. Другие представители этого семейства белков, включая СОК7, 8 и 9, регулируют ключевые точки в транскрипционном цикле, тогда как СОК5 принимает участие в нейрональной и секреторной клеточной функции.

СОК комплексы образуются путем ассоциации регуляторной циклиновой субъединицы (например, циклин А, В1, В2, Ό1, Ό2, Ό3 и Е) и каталитической киназной субъединицы (например, сбс2 (СОК1), ί'ΌΙ<2, СОК4, СЭК5 и СЭК6). Как следует из названия, СОК проявляют абсолютную зависимость от циклиновой субъединицы для фосфорилирования их целевых субстратов, и различные пары киназа/циклин действуют посредством регуляции прохождения через специфические стадии клеточного цикла.

СОК9 в ассоциации с ее циклиновыми партнерами (циклин Т1, Т2а, Т2Ь или К) составляют каталитический компонент положительного Р-ТЕЕЬ протеинкиназного комплекса, который функционирует на элонгационной фазе транскрипции путем фосфорилирования карбоксил-концевого домена (СТО) наибольшей субъединицы РНК-полимеразы II. Р-ТЕРЬ действует во взаимодействии с положительным транскрипционным фактором ΝΡκΒ, а также отрицательными транскрипционными факторами, таким образом преодолевая блокирование транскрипционной элонгации (Ьш и Неггтапп, 2005).

Известно, что нарушение регуляции клеточного цикла, которое является одной из основных характеристик опухолевых клеток, тесно связано с генетическим изменением и нарушением регуляции СОК и их регуляторов, подтверждая тот факт, что ингибиторы СОК могут быть полезными в качестве лекарственных средств при пролиферативных заболеваниях, таких как злокачественное новообразование. Таким образом, при лечении рака особый интерес представляют небольшие молекулы ингибиторов, нацеленные на СОК (СиггеШ Ορίηίοη ίη РНаттасо1оду, 2003(3): 362-370). Способность ингибировать осуществление клеточного цикла подтверждает общую роль небольших молекул ингибиторов СОК в качестве лекарственных средств при пролиферативных заболеваниях, таких как злокачественное новообразование. Несмотря на то что ингибирование связанных с клеточным циклом СОК, очевидно, релевантно при онкологических применениях, это может не являться аргументацией для ингибирования РНК-полимеразарегулирующих СОК. В последнее время ингибирование СОК9/циклин Т-функции было связано с предотвращением репликации ВИЧ и открытие новой биологии СОК, следовательно, сохраняет открытыми новые терапевтические показания для СОК ингибиторов (8аи5уШе, Е.А. Ттепбк Мо1ес. Меб. 2002, 8, δ32δ37), таких как, например, вирусные инфекции (АО 02/100401). СОК ингибиторы могут, вероятно, также применятся для лечения других состояний, таких как, в частности, иммунологические заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Описано более чем 50 фармакологических ингибиторов СОК, некоторые из них обладают эффективной противоопухолевой активностью (СиггеШ Ορίηίοη ίη РНаттасо1оду, 2003(3): 362-370). Всесторонний обзор относительно известных ингибиторов СОК можно найти в Апдете. СНет. Ιη! Еб. Епд1. 2003, 42(19):2122-2138.

Применение производных 2-анилино-4-фенилпиримидина в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы для лечения, например, злокачественного новообразования описано в АО 2005/012262. Кроме того, производные 2-пиридиниламино-4-тиазолилпиримидина для лечения злокачественного новообразования и др. было описано в АО 2005/012298. Применение 4,5-дигидротиазоло, оксазоло и имидазоло[4,5-Н]хиназолин-8-иламинов в качестве ингибиторов протеинкиназы известно из АО 2005/005438. Кроме того, производные индолинона и производные индирубина, которые применяются в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы, описаны в АО 02/081445 и АО 02/074742. Дополнительно, СОК ингибиторы для различных терапевтических показаний описаны в АО 2005/026129.

Известные СОК ингибиторы могут классифицироваться согласно их способности ингибировать СОК или согласно их селективности к специфической СОК. Флавопиридол, например, действует в качестве панорамного СОК антагониста и не обладает предпочтительной селективностью к специфической СОК (СиггеШ Ор1шоп ίη РНаттасо1оду, 2003(3): 362-370). Известно, что ингибиторы СОК на основе пу- 1 020439 рина, такие как оломуцин, росковитин, пурванололы, и ССР74514А обладают повышенной селективностью к СИК1, 2 и 5, но не проявляют ингибирующее действие по отношению к СИК4 и 6 (Сиггей Θρίηίοη ίη РЬагтасо1оду, 2003(3): 362-370). Кроме того, было показано, что ингибиторы СИК на основе пурина, такие как росковитин, могут проявлять антиапоптотические действия в нервной системе (РЬагтасо1. ТЬег. 2002, 93:135-143) или предотвращать гибель нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (ВюсЬет. ВюрЬук Кек. Соттип 2002 (297): 1154-1158; Тгепбк РЬагтасо1. 8с1 2002 (23):417-425).

Принимая во внимание огромный потенциал нацеливания СИК для лечения состояний, таких как пролиферативные, иммунологические, инфекционные, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, разработка небольших молекул в качестве селективных ингибиторов предпочтительных СИК является желательной целью.

Настоящее изобретение обеспечивает новые небольшие молекулы ингибиторов циклинзависимых киназ, таких как СИК9. Подходяще, указанные небольшие молекулы ингибиторов проявляют селективность при ингибировании предпочтительной СПК. в особенности СИК9. Указанные небольшие молекулы ингибиторов могут обладать терапевтической полезностью для лечения состояний, таких как пролиферативные, иммунологические, нейродегенеративные, инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что небольшие молекулы ингибиторов согласно настоящему изобретению проявляют благоприятное действие при лечении воспалительных заболеваний и боли.

Современные способы лечения воспалительных заболеваний и любого типа боли только частично эффективны, и многие также могут вызывать истощающие или опасные побочные действия. Например, многие обыкновенные аналгетики, используемые для лечения тяжелой боли, индуцируют истощающие побочные действия, такие как тошнота, головокружение, запор, угнетение дыхания и когнитивную дисфункцию (Вго^ег, 2000).

Несмотря на то что уже доступно большое количество улучшенных лекарственных средств, таких как ненаркотические аналгетики, опиоидные аналгетики, блокаторы кальциевых каналов, миорелаксанты, и системные кортикостероиды, но указанные лечения остаются только эмпирическими и, хотя они могут облегчать симптомы боли, но они не приводят к полному облегчению в большинстве случаев. Это также происходит вследствие того, что механизмы, лежащие в основе развития различных типов боли, до сих пор плохо изучены. Исследователи находятся только на начальном этапе понимания сложности и разнообразия сигнальных систем, используемых для высвобождения нервных импульсов для каждого типа боли.

В целом, боль определяется как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с фактическим или возможным повреждением ткани, или описывается в виде такого поражения согласно Международной ассоциации исследования боли (1п1егпайопа1 Аккоаабоп £ог 1Не Шибу о£ Раш (1А8Р)). Более конкретно, боль может проявляться в виде острой или хронической боли.

Острая боль продолжается в течение коротких периодов времени, обычно менее одного месяца, и связана с переходящими нарушениями. Она представляет собой естественную ответную реакцию организма для уведомления хозяина о физиологическом или биохимическом изменении, которая может привести к дальнейшему поражению в течение короткого периода времени. Она ощущается, когда пагубные стимулы активируют высокий порог механических и/или термальных болевых рецепторов в периферических нервных окончаниях и вызванные потенциалы действия в тонких миелиновых (Αδ) и/или немиелиновых (С) афферентных нервных волокнах достигают коры головного мозга. Указанные пагубные стимулы могут возникать вследствие повреждения, хирургического вмешательства, болезни, травмы или болезненных медицинских процедур. Острая боль обычно исчезает, если вылечить или подлечить причину, лежащую в основе боли. Однако невылеченная острая боль может приводить к проблемной хронической боли, которая может приводить к продолжительному пребыванию в больнице, повторным госпитализациям, визитам в клиники для амбулаторных пациентов и отделениям неотложной медицинской помощи и повышению стоимости здравоохранения.

В отличие от острой боли хроническая боль сохраняется в течение длительного времени после излечения начального поражения и часто распространяется в другие части организма с различными патологическими и психиатрическими последствиями. Хроническая соматическая боль возникает вследствие воспалительных ответных реакций на травму в периферических тканях (например, ущемление нерва, хирургические вмешательства, злокачественное новообразование или артрит), что приводит к гиперсенсибилизации болевых рецепторов и интенсивному ужесточению болевых реакций на нормально невредные стимулы (гиперальгезия). Хроническая боль является продолжительной и рецидивирующей, и ее интенсивность колеблется от умеренной до тяжелой инвалидизирующей боли, что может существенно уменьшать качество жизни.

В настоящее время хроническую боль лечат с помощью общепринятых аналгетиков, таких как НИВС (ибупрофен, напроксен), ингибиторы Сох-2 (целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб) и опиаты (кодеин, морфин, тебаин, папаверин, носкапин). Однако для многих пациентов эти лекарственные средства не обеспечивают достаточного облегчения боли.

- 2 020439

Другой подтип боли, воспалительная боль, может проявляться в виде острой или хронической боли. Воспалительная боль опосредуется вредными стимулами, такими как медиаторы воспаления (например, цитокины, такие как ΤΝΡα, простагландины, вещество Р, брадикинин, пурины, гистамин и серотонин), которые высвобождаются после повреждения ткани, заболевания или воспаления и воздействия других вредных стимулов (например, тепловых, механических или химических стимулов). Дополнительно, цитокины и факторы роста могут оказывать влияние на фенотип и функцию нейронов (Ве88ои, 1999). Эти медиаторы обнаруживаются болевыми рецепторами (чувствительными нервными окончаниями), которые расположены в периферических тканях. Указанные болевые рецепторы чувствительны к вредным стимулам (например, механическим, тепловым или химическим), которые при продолжающемся воздействии будут вызывать поражение ткани (КоН/епЬигд. 2000). Специфическим классом так называемых Сболевых рецепторов является класс молчащих болевых рецепторов, которые не отвечают на механические или тепловые стимулы любой интенсивности, но активируются только в присутствии воспаления.

Современные подходы лечения главным образом воспалительной боли нацелены на ингибирование цитокинов (например, 1Ь1 β) и подавление провоспалительных ΤΝΡα. Современные улучшенные антицитокиновые/анти-ΤΝΡα лечения основаны на химерных антителах, таких как инфликсимаб и этанерцепт, которые уменьшают количество циркулирующего ΤΝΡα в кровотоке. ΤΝΡα является одним из наиболее важных медиаторов воспаления, который индуцирует синтез важных ферментов, таких как СОХ-2, ММР, ίΝΘδ, еРЬа₂ и другие. Тем не менее, главным препятствием этих биологических средств остается их иммуногенный потенциал с сопутствующей потерей эффективности и их кинетики, что приводит к более или менее дискретным уменьшениям все или ничего циркулирующего ΤΝΡα. Это последнее воздействие может приводить к тяжелым иммуносупрессивным побочным действиям.

Отличная форма хронической боли, невропатическая (или нейрогенная) боль возникает вследствие нарушения функции периферического или центрального нерва и включает различные состояния, которые отличаются этиологией, а также локализацией. В целом причины невропатической боли разные, но характеризуются общим симптомом поражения периферических нервов или компонентов центральных путей. Причинными факторами могут быть метаболическое, вирусное или механическое патологическое изменение нерва. Полагают, что невропатическая боль поддерживается аберрантными соматосенсорными процессами в периферической нервной системе, ЦНС или обеих. Невропатическая боль непосредственно не связана со стимуляцией болевых рецепторов, но, вместо этого, полагают, что она возникает вследствие, например, гиперсенсибилизации глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах в сером веществе (дорзальный рог) спинного мозга.

Невропатическая боль связана с такими состояниями, как дегенерация нервов при диабете и постгерпетической невралгии (опоясывающий лишай). Состояния невропатической боли развиваются вследствие различных заболеваний и состояний, включая диабет, СПИД, рассеянный склероз, ампутированные конечности и фантомную боль после ампутации, невропатию, связанную со злокачественным новообразованием, постгерпетическую невралгию, травматическое поражение нервов, ишемическую невропатию, сдавливание нерва, удар, повреждение спинного мозга.

Терапия невропатической боли остается основной клинической проблемой, частично вследствие недостаточного понимания механизмов, вовлеченных в развитие и поддержание невропатической боли. Многие существующие аналгетики неэффективны для лечения невропатической боли и большинство современных наркотических и ненаркотических лекарственных средств не контролируют боль. Современная клиническая практика охватывает применение различных классов лекарственных средств для лечения невропатической боли, например противосудорожные средства, трициклические антидепрессанты и системные местные анестетики. Тем не менее, обычным исходом такого лечения является частичное или недостаточное облегчение боли и в некоторых случаях побочные действия таких лекарственных средств превосходят их клиническую полезность. Широко распространено мнение, что классические аналгетики обладают незначительной эффективностью или неэффективны для лечения невропатической боли. Были проведены несколько клинических исследований, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или опиатов для лечения невропатической боли, но полученные в них результаты свидетельствуют о том, что НПВС обладают незначительной эффективностью или неэффективны, а опиаты действуют только в высоких дозах. В обзоре, анализирующем контролированные клинические данные относительно периферической невропатической боли (ΡΝΡ) (Рат, ноябрь 1997 г., 73(2), 123-39) указано, что НПВС, вероятно, неэффективны в качестве аналгетиков для ΡΝΡ и отсутствуют данные многолетних наблюдений, подтверждающие аналгетическую эффективность любого лекарственного средства.

Доступные обезболивающие лекарственные средства часто вызывают недостаточное облегчение боли. Хотя трициклические антидепрессанты и некоторые противоэпилептические лекарственные средства, например габапентин, ламотригин и карбамазепин, эффективны для некоторых пациентов, остается большая неудовлетворенная потребность в эффективных лекарственных средствах для лечения этих состояний.

В заключение, существует большая неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных

- 3 020439 методах лечения воспалительных заболеваний и лечения боли, в частности хронической воспалительной и невропатической боли.

Определения

Для всего описания и формулы изобретения выражение алкил, если специально не указано иначе, представляет собой С_1-12алкилкильную группу, подходяще С_1-6алкильную группу, например С_1-4алкильную группу. Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Подходящие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил), гексил (например, н-гексил), гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Выражение алк, например, в выражениях алкокси, галоалкил и тиоалкил должно истолковываться в соответствии с определением алкил. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси), бутокси (например, н-бутокси), пентокси (например, н-пентокси), гексокси (например, н-гексокси), гептокси (например, н-гептокси) и октокси (например, н-октокси). Примерами тиоалкильных групп является метилтио-. Примерами галоалкильных групп является фторалкил, например СР₃.

Выражение алкенил, если специально не указано иначе, представляет собой С_2-12алкенильную группу, подходяще С_2-6алкенильную группу, например С_2-4алкенильную группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь в любом желательном положении и не содержит любых тройных связей. Алкенильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкенильных групп, включающих одну двойную связь, включают пропенил и бутенил. Примеры алкенильных групп, включающих двойные связи, включают пентадиенил, например (1Е,3Е)пентадиенил.

Выражение алкинил, если специально не указано иначе, представляет собой С_2-12алкинильную группу, подходяще С2-6алкинильную группу, например С2-4алкинильную группу, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь в любом желательном положении и также может содержать или может не содержать одну или несколько двойных связей. Алкинильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкинильных групп включают пропинил и бутинил.

Выражение алкилен представляет собой цепь формулы -(СН₂)_П-, где η представляет собой целое число, например 1-5, если специально не указано иначе.

Выражение циклоалкил, если специально не указано иначе, представляет собой С_3-10циклоалкильную группу (то есть 3-10 кольцевых атомов углерода), более подходяще С_3-8циклоалкильную группу, например С_3-6циклоалкильную группу. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее подходящим количеством кольцевых атомов углерода является от трех до шести.

Выражение циклоалкенил, если специально не указано иначе, представляет собой С_5-10циклоалкенильную группу (то есть 5-10 кольцевых атомов углерода), более подходяще С_5-8циклоалкенильную группу, например С_5-6циклоалкенильную группу. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Наиболее подходящим количеством кольцевых атомов углерода является от пяти до шести.

Выражение карбоциклил, если специально не указано иначе, представляет собой любую кольцевую систему, в которой все кольцевые атомы являются атомами углерода и которые содержат от трех до двенадцати кольцевых атомов углерода, подходяще от трех до десяти атомов углерода и более подходяще от трех до восьми атомов углерода. Карбоциклильные группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, но не включают ароматические кольца или неароматические кольца, сопряженные с ароматическими кольцами. Примеры карбоциклильных групп включают моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, в частности моноциклические и бициклические кольцевые системы. Другие карбоциклические группы включают мостиковые кольцевые системы (например, бицикло[2.2.1]гептенил). Специфическим примером карбоциклильной группы является циклоалкильная группа. Дальнейшим примером карбоциклильной группы является циклоалкенильная группа.

Выражение гетероциклил, если специально не указано иначе, относится к карбоциклильной группе, где один или несколько (например, 1, 2 или 3) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из Ν, 8 и О. Специфическим примером гетероциклильной группы является циклоалкильная группа (например, циклопентил или более предпочтительно циклогексил), где один или несколько (например, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, в особенности 1) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из Ν, 8 или О (в особенности N или О). Примеры гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин, и примеры гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают морфолин и пиперазин. Дальнейшим специфическим примером гетероциклильной группы является циклоалкенильная группа (например, циклогексенильная группа), где один или несколько (например, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, в особенности) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из Ν, 8 и О (в частности, Ν или О). Примером такой группы является дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил-).

Выражение арил, если специально не указано иначе, представляет собой С_6-1₂арильную группу, подходяще С_6-1₀арильную группу, более подходяще С_6-8арильную группу. Арильные группы будут содержать по меньшей мере одно ароматическое кольцо (например, одно, два или три кольца), но также

- 4 020439 они могут содержать дополнительные кольца, которые являются неароматическими. Примером типичной арильной группы с одним ароматическим кольцом является фенил. Примером типичной арильной группы с двумя ароматическими кольцами является нафтил. Фенил, сопряженный с С_5-8карбоциклилом (подходяще С_5-6карбоциклил) (например, индан), также является примером арила.

Выражение гетероарил, если специально не указано иначе, представляет собой арильный остаток, где один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, подходяще 1, 2 или 3) кольцевых атомов заменены гетероатомами, выбранными из Ν, 8 и О, или еще 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4, подходяще 1, 2 или 3) кольцевых атомов, выбранных из Ν, 8 и О. Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих один гетероатом, включают 5-членные кольца (например, пиррол, фуран, тиофен) и 6-членные кольца (например, пиридин, такой как пиридин2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил). Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих два гетероатома, включают 5-членные кольца (например, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, такой как имидазол-1-ил, имидазол-2-ил имидазол-4-ил); 6-членные кольца (например, пиридазин, пиримидин, пиразине). Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих три гетероатома, включают 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол. Примеры моноциклических гетероарильных групп, имеющих четыре гетероатома, включают тетразол. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индол (например, индол-6-ил), бензофуран, бензтиофен, хинолин, изохинолин, индазол, бензимидазол, бензтиазол, хиназолин и пурин. Фенил, сопряженный с гетероциклилом (например, бензо-1,3-диоксол-5ил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксин-6-ил), также является примером гетероарила. Подходяще гетероатом или гетероатомы являются членами ароматического кольца.

Выражение -алкилкарбоциклил, если специально не указано иначе, представляет собой карбоциклильный остаток, который связан с помощью алкиленового компонента, например С1_-4алкиленового компонента.

Выражение -алкилгетероциклил, если специально не указано иначе, представляет собой гетероциклильный остаток, который связан с помощью алкиленового компонента, например С1_-4алкиленового компонента.

Выражение -алкиларил, если специально не указано иначе, представляет собой арильный остаток, который связан с алкиленовым компонентом, например С1_-4алкиленовым компонентом.

Выражение -алкилгетероарил, если специально не указано иначе, представляет собой гетероарильный остаток, который связан с помощью алкиленового компонента, например С_3-4алкиленового компонента.

Термин галоген или гало включает фтор (Р), хлор (С1) и бром (Вг).

Термин амино относится к группе -ΝΗ₂.

Стереоизомеры.

Все возможные стереоизомеры заявленных соединений включены в настоящее изобретение.

Если соединения в соответствии с настоящим изобретение имеют по меньшей мере один хиральный центр, то они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или больше хиральных центров, то они дополнительно могут существовать в виде диастереомеров. Подразумевается, что все такие изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения.

Приготовление и выделение стереоизомеров.

Если способы получения соединений в соответствии с изобретением приводят к получению смесей стереоизомеров, то эти изомеры могут быть разделены с помощью обычных методик, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть приготовлены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть приготовлены либо путем энантиоспецифического синтеза либо путем разделения. Соединения могут быть разделены на их составляющие энантиомеры, например, с помощью стандартных методик, таких как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-й-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-1-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободной основания. Соединения также могут быть разделены путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены, используя хиральную ВЭЖХ колонку.

Фармацевтически приемлемые соли.

В связи с близким родством между свободными соединениями и соединениями в форме их солей или сольватов, всякий раз при упоминании соединения в этом контексте также подразумевается соответствующая соль, сольват или полиморф при условии, что такое возможно или приемлемо в данных обстоятельствах.

Сольваты.

Некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или общепринятыми органическими растворителями, и такие сольваты также подпадают под объем настоящего изобретения. Соединения, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, используемые для их кристаллизации.

Соли и сольваты соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, ко- 5 020439 торые пригодны для применения в медицине, представляют собой вещества, в которых противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Тем не менее, соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, подпадают под объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных продуктов для приготовления других соединений и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Подходящие соли в соответствии с изобретением включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами, или основания. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные с соляной, бромисто-водородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной, глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, арилсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллильной, коричной, замещенной коричной (например, фенил-, метил-, метокси- или галозамещенной коричной, включая 4-метил и 4метоксикоричную кислоту), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталинакриловой (например, нафталин-2-акриловой), бензойной, 4метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например, 1,4-бензолдиакриловой), изетионовой кислотами, перхлорной, пропионовой, гликолевой, гидроксиэтансульфоновой, памоевой, циклогексансульфаминовой, сахариновой и трифторуксусной кислотами, предпочтительно соляной. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включат соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и Ν-метил-Э-глюкамин.

Все формы фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений согласно настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения.

Полиморфные кристаллические формы.

Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и как таковые подпадают под объем настоящего изобретения.

Пролекарства.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений согласно изобретению. В целом такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются в условиях ίη νίνο в желательное терапевтически активное соединение. Следовательно, в этих случаях в способах лечения согласно настоящему изобретению термин введение будет охватывать лечение различных описанных нарушений с помощью пролекарственных версий одного или нескольких заявленных соединений, но которые превращаются в вышеописанное определенное соединение в условиях ίη νίνο после введения субъекту. Общепринятые методики для разделения и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в Όβδί^η ο£ Ргобпщк. под ред. Н. Випбдаагб, ЕЕсуюг. 1985.

Защитные группы.

При осуществлении любого из способов приготовления соединений согласно настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защищать чувствительные или реакционноспособные группы на любых представляющих интерес молекулах. Это может осуществляться с помощью общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в РгоЮсОус Отоирк ίη Отдашс СНспиЦгу. под ред. ТР.У. МсОт1е, Р1едотРгекк, 1973 и Т.У. Огсспс & Р.О.М. ХУиК РгоЮсбус Огоирк ίη Огдашс 8уйЬе818, ίοΐιη ХУПеу & δοηκ, 1991, которые полностью включены в настоящий патент в качестве ссылки. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с помощью способов, известных в данной области техники.

Как используется в данном патенте, термин композиция охватывает продукт, содержащий заявленные соединения в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который получается в результате прямого или опосредованного комбинирования заявленных соединений.

- 6 020439

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам циклинзависимых киназ и к способам и композициям для лечения и/или предотвращения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, включающим введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы (сйк, СОК) субъекту, который в этом нуждается.

В соответствии с изобретением обеспечивается ингибиторное соединение, которое представляет собой соединение в соответствии с общей формулой (I)

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, включая все его таутомеры и стереоизомеры, где А представляет собой N и В представляет собой СН; К³ представляет собой Н или метил;

К¹ выбран из группы, включающей С_1-8алкил;

-ΝΗ'Ή ;

К²⁰;

-С_1-6алкил-К²⁰;

^К¹⁰-(С_1-6алкил)^К⁶К⁷;

^К¹⁰-(С_1-6алкил)-С(О)ОК⁴;

-ΝΗ К² ;

С_1-6алкил-ОК²⁰;

С_1-6алкил-8К²⁰;

(С_{1 -6}алкил)-О-(С_{1 -6}алкил)-К²⁰;

С(О)К²⁰;

где алкильные остатки могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ΝΚ⁶Κ⁷ или азотсодержащего гетероциклического кольца;

К⁴ представляет собой Н;

К⁶ и К⁷, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С_1-6алкил-;

К¹⁰ представляет собой Н или С_1-4алкил;

К²⁰ выбран из арила, который выбран из фенила или нафтила;

гетероарила, который выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

карбоциклила, который представляет собой С_3-8циклоалкильную группу;

гетероциклила, который выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, любой из которых может быть замещен одним 21 21 21 22 или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6алкила, К , -С_1-4алкил-К , С_1-4алкил-ОК , ОК ,

-δΟΉ'. -С(О)ОК²²,

-С_1-4алкил-О-К , NКС(О)ОК²², Ν^ΟΌ)^², -ЩО)^¹¹^

-NΗ-§О^К¹⁵, ΝΕ¹¹^², нитро, галогена, и где К²⁰ дополнительно может быть замещен оксо;

К²¹ выбран из арила, который представляет собой фенил; гетероарила, который представляет собой пиридин или тетразол; гетероциклила, который представляет собой пиперазин; каждый из которых может быть замещен метилом, метокси или галогеном;

К²² представляет собой водород или С1-6алкил;

К¹¹ и К¹², каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из Н или С1-4алкила;

К¹⁵ представляет собой С_1-4алкил;

К² представляет собой Н;

каждый К^з независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей

С_1-6алкокси-, -О-С_1-4алкил-С_3-8циклоалкил, -О-С_1-4алкилфенил, галоген;

х представляет собой число независимо выбранных К^з заместителей на фенильном кольце, которое равно 1 или 2.

- 7 020439

Некоторые соединения, сходные с соединениями общей формулы (I), известны из уровня техники. Например, из ЕР 1679309 (Опо РЬагтасеийса1), которая охватывает антистрессовые лекарственные средства, а также такие показания, как болезнь Паркинсона, шизофрения, инфаркт миокарда. В ЕР 1679309 описаны некоторые соединения, которые сходны с соединениями согласно настоящему изобретению; однако эти соединения отличаются от более подходящих согласно настоящему изобретению, в которых А представляет собой N и В представляет собой СН или С(С_1-4алкил), поскольку они имеют конфигурацию, где атом, соответствующий А согласно настоящему изобретению, представляет собой СН, и атом, соответствующий В согласно настоящему изобретению, представляет собой N.

В АО 2004/084824 (Мегск) описаны биарилзамещенные 6-членные гетероциклы в качестве блокаторов натриевых каналов. Показания включают хроническую и невропатическую боль и другие состояния, включая расстройства ЦНС. В АО 2004/084824 описаны соединения, которые сходны с более подходящими соединениями согласно настоящему изобретению, но описание не содержит сведений относительно синтеза соединений, в которых А представляет собой N и В представляет собой СН или С(С_1-4алкил).

В АО 2002/094825 (Вапуи РЬагтасеийса1) описаны ΝΡΥ агонисты и показания включают нарушения кровообращения, центральные заболевания, метаболические заболевания, нарушения половой и репродуктивной функции, заболевания пищеварительной системы, респираторные заболевания и др. Соединения, описанные в этом документе, отличаются от соединений согласно настоящему изобретению, так как в АО 2002/094825 описаны соединения, в которых К¹ (как определяется в настоящем патенте) представляет собой трехкольцевую систему, содержащую пиперидиновое кольцо, связанное с концевым бициклическим кольцом с помощью спирокольцевого сочетания.

В АО 2005/103022 (Тгап81еск Ркагта) описаны замещенные тиазол- и пиримидин-производные в качестве модуляторов рецептора меланкортина. Показания включают злокачественное новообразование и включают сердечно-сосудистое заболевание. В АО 2005/103022 описаны некоторые соединения, которых сходны с соединениями согласно настоящему изобретению; однако эти соединения отличаются от более подходящих соединений согласно настоящему изобретению, так как эти соединения имеют А, представляющий собой СН, и В, представляющий собой N (как определяется в настоящем патенте), тогда как более подходящие соединения согласно настоящему изобретению имеют А, представляющий собой N и В, представляющий собой СН или С(С1_-4алкил).

В РК 2878247 (Са1йегта Кекеагск & Неуе1ортеп1) описаны новые соединения, которые модулируют тип рецептора, активируемого пролифератором пероксисом подтипа гамма-рецепторов и их применение в косметических или фармацевтических композициях. Показаниями являются главным образом кожные заболевания, но также нарушения, связанные с метаболизмом липидов, такие как ожирения, и воспалительные состояния, такие как артрит, и злокачественное новообразование. Примеры, раскрытые в РК 2878247, которые наиболее сходны с соединениями согласно настоящему изобретению, отличаются от наиболее подходящих соединений согласно настоящему изобретению, так как эти соединения имеют А, представляющий собой СН, и В, представляющий собой N (как определяется в настоящем патенте), тогда как более подходящие соединения согласно настоящему изобретению имеют А, представляющий собой N и В, представляющий собой СН или С(С1_-4алкил).

В АО 2001/62233 (Р. Нойтапп Ьа Коске) описаны модуляторы рецептора аденозина. Показания включают, в частности, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению и боль. В АО 2001/62233 описаны некоторые соединения, которые сходны с соединениями согласно настоящему изобретению; однако эти соединения отличаются от более подходящих соединений согласно настоящему изобретению, так как эти соединения имеют А, представляющий собой СН, и В, представляющий собой N (как определяется в настоящем патенте), тогда как более подходящие соединения согласно настоящему изобретению имеют А, представляющий собой N и В, представляющий собой СН или С(С1_-4алкил).

В одном аспекте изобретения в соединении общей формулы (I)

А представляет собой N и В представляет собой СН;

К¹ выбран из группы, включающей

С1_-8алкил;

арил;

гетероарил;

С_3-8карбоциклил;

гетероциклил;

-С1_-6алкиларил;

-С_{1 -6}алкилгетероарил;

-С1_-6алкилкарбоциклил;

-С_{1 -6}алкилгетероциклил;

-С_1-6алкил-С(О)ОН;

- 8 020439 \ I /⁴

N-(С)„—N / I \

Р¹ р5 Р'°

-ЫК¹⁰С₁.₆алкил-С(О)ОН;

-ЫК¹⁰-арил;

-ΝΚ¹⁰-гетероарил;

-ΝΚ¹⁰-карбоциклил;

-ΝΚ¹⁰-гетероциклил, где любой из вышеуказанного арила выбран из фенила и нафтила;

любой из вышеуказанного гетероарила выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2а]пиридила, пиразоло[1,5-а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

любой из вышеуказанного гетероциклила выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила;

любой из вышеуказанного арила и гетероарила необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С_1-6алкил, фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном) С_1-6алкокси-, -О-фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -О-С_1-4алкилфенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -С(О)ОН, -ΝΗ-δΘ₂Κ¹⁵, нитро и галоген;

где любой из вышеуказанного карбоциклила и гетероциклила необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -С1-4алкилфенил (где фенил необязательно замещен метилом, метокси, галогеном), С_1-6алкокси-, -§О₂С_1-6алкил, -С(О)С_1-6алкил, -С(О)ОН, -С(О)ОС_1-6алкил, галоген и оксо;

К² представляет собой Н;

К³ представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей С_1-6алкокси-, -О-С_1-4алкил-С_3-8циклоалкил, -О-С_1-4алкилфенил, галоген;

К⁴ представляет собой Н;

К⁶ и К⁷, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С_1-6алкил;

К¹⁰ представляет собой Н или С_1-4алкил;

К¹¹ и К¹², каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из Н или С_1-4алкила;

К¹⁵ представляет собой С_1-4алкил;

х представляет собой число независимо выбранных К³ заместителей на фенильном кольце, которое выбрано из 1 или 2; и η равно 2.

Подробное описание изобретения

В соединениях общей формулы (I) А представляет собой N и В представляет собой СН и такие соединения сами образуют отдельный аспект изобретения.

В подходящих соединениях согласно данному патенту независимо или в любой комбинации

К^а представляет собой водород;

В представляет собой СН;

К² представляет собой водород,

К³ представляет собой галоген, С_1-6алкокси, -О-С_1-4алкилфенил (например, -О-бензил) или -О-С_1-4алкил-С_3-8циклоалкил и х представляет собой 1 или 2.

В еще более подходящих соединениях общей формулы (I) независимо или в любой комбинации

В представляет собой СН;

К² представляет собой водород и

К³ представляет собой галоген, метокси, этокси, изопропилокси, бензилокси или -ОСН₂циклопропил.

Когда х представляет собой 1, то К³ наиболее подходяще представляет собой С_1-6алкокси, -О-С_1-4алкилфенил или -О-С_1-4алкил-С_3-8циклоалкил, обычно метокси или этоксигруппу, предпочтительно метокси.

Когда х представляет собой 2, то одна из групп К³ может представлять собой метокси, этокси, изопропилокси, бензилокси или (1-циклопропил)метокси, более типично метокси- или этоксигруппу, и наиболее подходяще метоксигруппу, а другая К³ группа обычно представляет собой галоген, в особенности фтор.

Когда К³ представляет собой С_1-6алкокси, -О-С_1-4алкилфенил или -О-С_1-4алкил-С_3-8циклоалкил, то он предпочтительно представляет собой заместители во 2-м положении фенильного кольца. Когда К³ представляет собой галоген, то галоген подходяще представляет собой заместитель в 3-, 4- или 5положении фенильного кольца.

- 9 020439

Примеры подходящих К¹ групп в соединениях общей формулы (I) включают

-С1-Сб-алкил;

-К²⁰;

-С(О)К²⁰;

-С₁ -С₆-алкил-К²⁰, где алкильная группа необязательно замещена галогеном, метокси, этокси, -ΝΚ⁶Κ⁷ или азотсодержащим гетероциклильным кольцом;

-С₁ -С₆-алкил-ОК²⁰;

-(С₁ -С₆-алкил)-О-(С₁ -С₆-алкил)-К²⁰;

-\К К ;

-\К'К ;

-ЛК¹⁰-(С_1-С₆-алкил)-МК⁶К⁷ или

-Ж¹⁰-(С1-6-алкил)-С(О)ОН;

где К⁶, К⁷, К¹⁰ и К²⁰ имеют значения, указанные выше.

Когда К¹ представляет собой -С₁-С₆-алкил, специфическим примером является трет-бутил.

Когда К¹ представляет собой К²⁰ или МК¹⁰К²⁰, К²⁰ может представлять собой любую замещенную или незамещенную карбоциклильную, гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, где арил выбран из фенила и нафтила;

гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

карбоциклил представляет собой С_3-§циклоалкильную группу и гетероциклил выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила.

В том случае, если К¹ представляет собой замещенную карбоциклильную группу, заместитель может в некоторых особенно подходящих соединениях находится на том же атоме, который связывает карбоциклильную группу с остальной молекулой.

В тех случаях, когда К¹ представляет собой С(О)К²⁰, то К²⁰ типично представляет собой арильную или гетероарильную группу, определенную выше, которая может быть не замещена или замещена, как определено выше, или гетероциклильную группу, определенную выше. Подходяще К²⁰ представляет собой фенил или 6-членную гетероциклильную группу, такую как пиперидинил.

Подобным образом, где К¹ представляет собой С_1-С₆-алкил-К²⁰, то К²⁰ также подходяще представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, определенную выше, необязательно замещенную, как указано выше.

В соединениях, где К¹ представляет собой С1-С6-алкил-ОК²⁰ или -(С1-С₆-алкил)-О-(С₁-С₆-алкил)-К²⁰, К²⁰ обычно представляет собой арильную или гетероарильную группу, определенную выше, необязательно замещенную, как указано выше.

Когда К²⁰ представляет собой гетероциклил, то К²⁰ выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила. Примерами специфических гетероциклильных К²⁰ компонентов являются, например, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил. Гетероциклильное кольцо может быть не замещено или замещено любыми из заместителей для гетероциклила, описанного выше, но подходяще одним или несколькими заместителями, например одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями. Заместители независимо могут быть выбраны из оксо, -С_1-4алкила, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, галогена и -С_1-4алкил-К²¹, где специфическими примерами этих заместителей являются фтор, оксо, метил, этил, изопропил, изобутил, -(СН2)2-О-СН3, -(СН2)3-О-СН3, -СН2-фенил.

Когда К²⁰ представляет собой карбоциклил, то обычно он представляет собой циклоалкильную группу, например циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, предпочтительно циклогексил. Карбоциклильное кольцо может быть не замещено или замещено любыми из заместителей для карбоциклила, описанного выше, но наиболее подходяще одним или несколькими-С_1-6алкилами, оксо, -ΝΗ₂, -NΗС(О)С_1-4алкилами, -NΗС(О)ОС_1-4алкилами, -ί'.'(Ό)ΝΗ₂ или необязательно замещенными фенильными группами.

Более подходяще карбоциклильное кольцо может быть не замещено или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из -ΝΗ₂; -МНС(О)С_1-4алкила; -МНС(О)ОС_1-4алкила; -ί'.’(Ο)ΝΗ₂. необязательно замещенного фенила, например 4-хлорфенила или 4-метоксифенила; или необязательно замещенного пиридила, например 4-пиридила.

Когда К²⁰ представляет собой арил, то выбран из нафтила и фенила, предпочтительно фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями. Типичными заместителями для этих арильных групп являются -МН-§О2С1-4алкил, С1-4алкил, -О(С1-4алкил), -МНК¹², где К¹² имеет значения, указанные выше, арил, представляющий собой фенил, гетероарил, представляющий собой пиридин или тетразол, нитро и гало. Особенно предпочтительными заместителями являются фтор, хлор, метил, метокси, этокси, -ΝΗ2, -МН-§О₂СН₃, -СН₂С(О)ОН, гетероарил и нитро. Примером гетероарильных заместителей для К²⁰ является тетразолил.

В соединениях общей формулы (I), где К²⁰ представляет собой гетероарильный компонент, он

- 10 020439 обычно выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5-а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридина.

Подходящими заместителями для этих гетероарильных групп являются группы, приведенные выше, но примеры заместителей в особенно предпочтительных соединениях включают включают С_1-4алкил, в особенности метил или этил; галоген, например фтор, хлор или бром; или -(С₁-С₄-алкил)-О-К²¹ или К²¹, где К²¹ представляет собой незамещенный фенил или гетероарил, представляющий собой пиридин или тетразол, в особенности незамещенный гетероарил, представляющий собой пиридин или тетразол.

Чрезвычайно подходящими моноциклическими гетероарильными группами К²⁰ являются

6-членные гетероарильные кольца, содержащие один или два атома азота, например пиридин и пиримидин;

5-членное гетероарильное кольцо, содержащее один-четыре гетероатома, например тиофен, пиразол, тетразол, оксазол и имидазол.

Чрезвычайно подходящими гетероарильными группами К²⁰ являются хинолин, изохинолин и их частично насыщенные производные, например дигидрохинолинон, тетрагидрохинолин и пиридил, сопряженный с 5-членной карбоциклильной группой. Дополнительно к заместителям, перечисленным выше, эти предпочтительно насыщенные бициклические группы необязательно могут быть замещены оксо.

Когда К¹ представляет собой -ΝΚ⁶Κ⁷ или -ПК?⁰-(С1-С6-алкил)-ПК⁶К⁷, то он обычно представляет собой случай, когда К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С₄-алкил, более предпочтительно водород или метил. Специфическими примерами К¹ групп этого типа являются ΝΗ₂ и Ν^^ΟΗ^Ν^)^

Когда К¹ представляет собой -С1-С6-алкил-^К.¹⁰К²⁰; ^К¹⁰К²⁰; ^К^ЦЦ-С^алкил)-^⁶^ или -Ж¹⁰-(С1-6алкил)-С(О)ОН; то он обычно представляет собой случай, когда К¹⁰ представляет собой водород или метил, но более предпочтительно в особенности водород.

Примеры специфических соединений по изобретению представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Примеры	Структура	Формула	Молекулярная масса
1	ί ϊΧϊ 1 и 1 и	С18Н22Ч4О2	326,393
2	ТФУ г	Ο7Η19ΡΝ402	330,357
3	ГФУ ύ ν·'κ^ν	Ο7Η19ΡΝ4Θ2	330,357
4	% ТФУ / У— ни о	С18Н22Ч4ОЗ	342,392
5	анвн1пмваыв яиск»	С17М18М4ОЗ	326,35
6	амашиемврио чистое н и	С17Н18ЖОЗ	326,35

- 11 020439

7	5 т	ΓΙ9Η22Ν4Ο4	370,402
	О
8	0 Ν^Ν „лЛАА 1 н Ν1 )	'х. и	С17Н18ЖОЗ	326,35
9	О Ν^Η ХО	(218Η20Ν4Ο3	340,376
10	АД	О'' о	С16Н15П44ОЗ	330,314
11	ЪА		<319Η20ΡΝ5Ο3	385,392
12	(¾5	сХ ύ	€20Η24Ν4Ο3	368,43
13	/ νΆ 8, АХ	<А ό	С20Н24Ы4О4	384,429
14	0 νΆ ί Ϊ 2	Ά;	(217Η17ΡΝ4Ο3	344,34
15	χ/Α	0	<218Η20Ν4Ο3	340,376
16	х/А	ί	С18Н19Р144ОЗ	358,367
17	х/А		(217Η17ΡΝ4Ο3	344,34

- 12 020439

18	Ο θ'' .-.+ 0	εΐ6Η15ΡΝ4Ο3	330,314
19		С17Н15Р144О4	358,324
20	0 Ν^Ν Ο' <ХйЛА0 ° τ Ρ	Ο16Η15ΡΝ4Ο3	330,314
21		С16Н16144ОЗ	312,323
22	ψ °Υ г ΟΥ ονΛ5	021Η26Ν4Ο4	398,456
23	НС1 ο ν'^ν сА АЛХАЖ ο - ν	<216Η18Ν4Ο2	298,34
24	,ΑΑι,	<218Η19ΡΝ4Ο3	358,367
25		С19Н21ПЧ4ОЗ	372,393
26		Ο19Η21ΡΝ4Ο3	372,393
27	ο ιΑν '-'•λ ΑΑό	Ο17Η19Ν3Ο2	297,352
28	Ρ	€2ΙΙ124Γ2Ν4Ο4	434,436

- 13 020439

- 14 020439

41	оУ Η		Υ	С17Н17Н44ОЗ	344,34
42	еАл	Ά\	сХ УУ /А	017Η19Ν3Ο3	313,351
43	У1	хУ,	0	εΐ7Η19Ν3Ο25	329,417
44	ауА	X/	Ό	С20Н23ГК403	386,42
45	НС-1 р ί	А	0	С18Н21РЫ4О2	344,383
46	сУ?		А Р	018Η21ΡΝ4Ο2	344,383
47	У1	Ά	О	<317Η19Ν3Ο3	313,351
48	В Ϊ сА	У _-У\_	0	С16Н17143О2	283,325
49	О ΐΥ^Ν У^	О	ί'.Ι8Η2ΙΝ302	311,378
50	тх/А1^	(_'201124Ν4Ο3	368,43
51	лхА	XX	Ό	<219Η18Ν4Ο48	398,436
52	О-'-О	Ϊ У	и	Ο2ΟΗ2ΟΝ404δ	412,462
53	χχ/ΑΑ	(319Η18Ν4Ο43	398,436

- 15 020439

54	О щ ггХ	X η	<+	<217Η14Ν4Ο2	306,319
55		λ	σ	Ό16Η13ΡΝ4Ο3	328,298
56	О N /У’	''’^Ν >,	Γί Ху	019Η17ΡΝ4Ο2	352,362
57	Х-Л«	ΐ 2	Ό	Ο20Η16ΡΝ5Ο2	377,372
58	_рХ	^ч„ А	ах т	Ο7Η15ΡΝ403	342,324
59	АА	чХ	а V	<219Η15ΡΝ6Ο2	378,36
60	н НГ.Э о	ι,,Α.	9	021Η15ΡΝ403	390,367
61	°А'	Си	У	619Η14ΡΝ3Ο3	351,331
62	ХХА	Π'^'Ν ϊ Ϊ	А V	<219Η13Ρ4Ν3Ο2	391,319
63	0А-	ЧА	ГА о	С18Н161Ч4О2	320,345
64	Ак- 1 н	μ'-Άι ЧА	'‘О ύ	Ο20Η19Ν3Ο2	333,384
65	Οψς,	и''5*» ЧА	^о о	Ο20Η19Ν3Ο2	333,384

- 16 020439

66		Ο19Η16Ν4Ο4	364,355
67		Ο19Η14Ρ3Ν3Ο2	373,329
68	С^Х-^5^	Ο23Η19Ν3Ο2	369,416
69	N^1 о	Ο20Η19Ν3Ο3	349,383
70		02214200114302	393,866
71	—о X	Ο20Η19Ν3Ο3	349,383
72	,'-Ν О Ν^Ν ''о ^-γΑφ	016Η15Ν5Ο2	309,323
73	эоэиОХ Δ * [М	Ο22Η20ΡΝ3Ο3	393,411
74	οόψΟ^	Ο20Η18ΡΝ3Ο3	367,374
75	Οουψα^	021Η21Ν3Ο4	379,409
76		Ο22Η21Ν3Ο3	375,42

- 17 020439

77	0//¾	09Η15Ν303	333,341
78	ОдХу.	<218Η16Ν4Ο2	320,345
79		07Η15Ν3025	325,385
80	ΟυυΟγ^	<718Η16Ν4Ο2	320,345
81		С18Н15П44О2	338,336
82	охса Η V	(318Η15ΡΝ4Ο2	338,336
83	Ο,ΠΜ ΛΑ''ΛΛ Ρ	<?18Η15ΡΝ4Ο2	338,336
84	/=5Ν ΰ ύ< Ρ	016Η14ΡΝ5Ο2	327,313
85	•ΟΑΧΧί, н υ	С16Н14Р145О2	327,313
86	<ν./Χζ ь ΙΟ	017Η14ΡΝ3Ο25	343,375
87	0¾¾	025Η26ΡΝ3Ο3	435,491
88	Ολχχ^	€21112010304	397,4

- 18 020439

89	,.а*';=Ди	С18Н14С1РЙ4ОЗ	388,78
90		Ο17Η15ΡΝ4Ο2	326,325
91		07Η14ΡΝ3023	343,375
92	ОЩОХ н и	020Η18ΡΝ302	351,374
93		С20Н18РИЗО2	351,374
94	ςυςαχ р	Ο9Η15ΡΝ404	382,345
95		ε21Η18ΡΝ7Ο3	435,411
96		С21Н18РЙ7ОЗ	435,411
97		ί.’20Η16ΡΝ7Ο3	421,385
98	ол-Сис н χρ	Ο17Η14ΡΝ3Ο3	327,31
99	οα/Χ^	С17Н14РЮОЗ	327,31
100	0-А-Цф	<218Η15ΡΝ4Ο3	354,335

- 19 020439

101		Ο20Η19ΡΝ4Ο3	382,388
102	ил/Ар Р	<317Η15ΡΝ4Ο2	326,325
103	о м'^'и ох ДлХх	С19Н15РЫ8О2	406,373
104	—о	С25Н27МЗОЗ	417,5
105	лхСЧЬ	Ο20Η19Ν3Ο3	349,383
106		Ο9Η14Ρ3Ν302	373,329
107	.ОЛХА.лЭ/)	С25Н29Ы5О2	431,53
108	ψυςχχχ к н м*	С21Н2ЖЗО4	379,409
109	Оа„лХ^	Ο19Η17ΡΝ4Ο2	352,362
ПО	ОЛлХ/ н и	Ο20Η19ΡΝ4Ο2	366,389
111	ол/а^	<219Η17ΡΝ4Ο2	352,362

- 20 020439

112		Ο20Η19ΡΝ4Ο2	366,389
113	ад8лл^	<219Η17ΡΝ4Ο2	352,362
114	О-ЛаАд	εΐ9Η17ΡΝ4Ο2	352,362
115		С20Н19Г1Ч4О2	366,389
116	НО ОддОу	Ο18Η15ΡΝ4Ο2	338,336
117		018Η15ΡΝ4025	370,401
118	суЛ^ЛЬ	С191П8М4ОЗ	350,371
119	ИС1	С20Н19РЫ4О2	366,389
120	оду	ϋ20Η19ΡΝ4Ο2	366,389
121	5ЛУ	Ο21Η21ΡΝ4Ο3	396,415
122	НО о~Д	019Η17ΡΝ4Ο2	352,362
123	φ^Αΐχψ	Ο18Η15ΡΝ4Ο3	354,335

- 21 020439

124		С18Н15РЫ4О2	338,336
125	Ογϊ- ΟγΧ}	<219Η18Ν4Ο2	334,372
126		019Η18Ν4Ο2	334,372
127	НС1 ЧдаХа Д « ТО	С20Н17Р144О2	364,373
128	.Ν. л. 9ЧДА Р	С19Н17Н44О2	352,362
129	ИС1 О гА ССуДТ н^-'1	09Η18ΡΝ502	367,377
130	на ААЛ	С19Н17РМ4О2	352,362
131	о ν'Ά А οΆ	С17Н15Ы5ОЗ	337,333
132	ΤΦν ссАА	С18Н15ВгЧ4ОЗ	415,241
133	оА3^	Ο20Η19ΡΝ4Ο2	366,389
134	на	С20Н17П44О2	364,373
135	ЧгХ-°Ч	Ο22Η18Ν4Ο28	402,469

- 22 020439

136	Λ 0 Γ'ι. θ' кУг-м, ί	<218Η1όΓΝ5Ο2	353,35
137	αί-ΑΓ ί'	С22Н23П46О2	422,455
138	0 Ν^Ρ φ''	<217Η20Ν4Ο2	312,366
139	Т«У Ο Η^'Η Φ' -сЛАЬ	С16Н19Ц5О2	313,354
140	НС1 Ο Φ	С18Η22ΡΝ5Ο2	359,398
141	на οψψοα	017Η14ΡΝ502	339,324
142	ν'-Ά^ π- „ΑΛΑ Η,νΆ Υ Ρ	С12Н11И44О2	262,24
143	ад^	С17Н19РМ4О2	330,357
144	УдлМ Ρ	(318Η19ΡΝ4Ο3	358,367
145	сУЛА£	С19Н21Р144ОЗ	372,393

- 23 020439

146		С24Н26И95О2	435,494
147	Г	(218Η18ΡΝ5Ο4	387,365
148	θ/ιΜψ	Ο18Η19ΡΝ4Ο3	358,367
149		С17Н17РЧ4ОЗ	344,34
150		(217Η18Ν4Ο3	326,35
151		С20Н23145ОЗ	381,428
152		С20Н22РЧ5ОЗ	399,419
153	оДм	С18Н21РЫ4О2	344,383
154	олЛлаллХ	Ό18Η18Ν4Ο4	354,36
155	0 о'' αΧ^α^Ι	Ο18Η19ΡΝ4Ο3	358,367
156	НН-. л << “ЧХЛдЛЛ^	017Η18Ν403	326,35

- 24 020439

Таблица 2

№ соединения	Структура и название ГОРАС	МС т/ζ	Точка плавления, градусы по Цельсию
1А	ДАТ	327,1, 339,1 (М+1)
	[6-(2-этокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты
2А	о ν^'ν О^СН.	341 (М+1)	65-67
	[6-(2-этокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1 -метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
ЗА		355 (М+1)	137-139
	[6-(2-этокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1 -этил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
4А	1 й сч	369 (М+1)	173 -175
	[6-(2-этокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1-изопропил-пиперидин-4карбоновой кислоты
5А	<? Ч'4* о.еАЛЬ	417 (М+1)
	[6-(2-этокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1 -бензил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
6А	/X хСН. 0 N № 0 ’	313 (М+1)	279 - 280
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты
7А	Г	341 (М+1)
	[6-(2-изопропокси-фенил)-пиримидин-4ил]-амид пиперидин-4-карбоновой кислоты
8А		353 (М+1)
	(6-(2-циклопропилметокси-фенил)пиримидин-4-ил]-амид пиперидин-4карбоновой кислоты
9А	Д-ЧУ5	389 (М+1)	224 - 227
	[6-(2-бензилокси-фенил)-пиримидин-4ил]-амид пиперидин-4-карбоновой кислоты
10А	х. -СН, 0 N 0 1 С+Уб,	331 (М+1)
	[6-(4-фтор-2-метокси-фенил )пиримидин-4-ил]-амид пиперидинокарбоновой кислоты

- 25 020439

ПА		331 (М+1)
	[6-(5-фтор-2-метокси-фенил)пиримидин-4-ил]-амид пиперидинокарбоновой кислоты
12А	О О'СК> ААЬ	331 (М+1)	140- 143
	[6-(2-фтор-6-метокси-фенил)пиримидин-4-ил]-амид пиперидин-4карбоновой кислоты
13А	КС 0 [6-(2-этокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1 -ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты	369 (М+1), 391 (М+Иа)	171 -173
14А	,сн, г/АЬ на	313 (М+1)	214-217
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид гидрохлорид пиперидин-4карбоновой кислоты
15А	о „А сккоэн н-—	313 (М+1)	268 - 270
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид мезилат пиперидин-4-карбоновой кислоты
16А	/к -Он, О N 41 0 5 ТА	313 (М+1)
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид пиперидин-3-карбоновой кислоты
17А	0 νΆ 0'^ α-Ύ	312,9	163-165
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид (8)-пиперидин-3-карбоновой кислоты
18А	/А ^СН, 0 Ν^Ν 0 * сАА	312,9	210-213
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид (К)-пиперидин-З-карбоновой кислоты
19А	ИО-А-0 о Ν^Ν О'''
	\Ж н ££
	1-[6-(2-Метокси-фенил)-пиримидин-4илкарбамоил]-пирролидин-2-карбоновая кислота	343 (М+1)
20А	0 0 Ν ^Ν 0 *	356,1,377 (М+1)
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1 -ацетил-пиперидин-3-карбоновой кислоты

- 26 020439

21А	°χ\ Ζ/° ί Ϊ Ϊ 1 Αύ [6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 1-метансульфонил-пиперидин-Зкарбоновой кислоты	391 (М+1)
22А	о Ан	327 (М+1)	229 - 230
	[6-(2-метокси-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил]-амид пиперидин-3карбоновой кислоты
23А	” аддд^	328 (М+1)
	1-[6-(2-Метокси-фенил)-пиримидин-4- ил]-3-пиперидин-3-ил-мочевина гидрохлорид
24А	” адда^'	328 (М+1)
	1-[6-(2-Метокси-фенил)-пиримидин-4- ил]-3-пиперидин-4-ил-мочевина гидрохлорид
25А	сн, АД	286,4 (М+1)
	М-[6-(2-Метокси-фенил)-пиримидин-4- ил]-2,2-диметил-пропионамид
26А		320,5 (М+1)
	М-[6-(2-Метокси-фенил)-пиримидин-4ил]-2-фенил-ацетамид
27А	ν-СН, ДА	306,2 (М+1)
	М-[6-(2-Метокси-фенил)-пиримидин-4- ил]-бензамид
28А	о νΆ о0”5	327,1 (М+1)
	[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]амид 6-оксо-пиперидин-З-карбоновой кислоты
29А	/\ Ζ<Χ СН, 0 Ν <Ν 0 Ί ηΑ·'^νΑνΑ^ΑΑ	316,2 (М+1)
	1 -(2-Диметиламино-этил)-3-[6-(2метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]мочевина
30А	О рА о νΆ р^ „ШддН
	(3-{3-[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин4-ил]-уреидо}-фенил)-уксусная кислота	379 (М+1)
31А	0 Α^Ν а'' ηογ«λ« ад
	(3-[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4ил]-уреидо}-уксусная кислота	303 (М+1)

- 27 020439

32А	2-{3-[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4ил]-уреид°}-пропион°вая кислота	317 (М+1)
ЗЗА	О Ν'^Ν О''
	2-{3-[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4- ил]-уреидо}-2-метил-пропионовая кислота	331 (М+1)
34А
	(3-[6-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4ил]-1 -метил-уреидо}-уксусная кислота	317 (М+1)

Способы.

Настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I), как определено выше, или его защищенного производного, который включает (а) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

На стадии (а) примеры реакций превращения включают реакции алкилирования, такие как ^реакции алкилирования (например, превращение группы К¹⁼пиперидин в К¹⁼^метилпиперидин);

ацилирование (например, где К¹ представляет собой пиперидин: превращение НН группы пиперидина в ^(О^Нз);

удаление защитной группы (например, с получением соединений общей формулы (I), где К¹ представляет собой пиперидинил, из соединения общей формулы (I), где К¹ представляет собой пиперидин и где азот пиперидина защищен с помощью Вос, например, путем применения ТФУ);

сложноэфирный гидролиз (например, превращение этилового сложного эфира с получением соответствующей кислоты, такое как превращение К¹, представляющего собой ХНС(Ме)2С(О)ОЕ1, в К¹, представляющего собой ХНС(Ме)2С(О)ОН), где К²⁰ представляет собой фенил: восстановление -ХН2 заместителя на К²⁰ до -ЫО2 заместителя на К²⁰ с помощью водорода в присутствии никеля Ренея, путем сочетания аминогруппы с метансульфонилхлоридом, где соединение формулы (I) имеет К¹, представляющий собой -С1-4алкил-О-К²⁰, или К¹, представляющий собой -С1-4алкил-ИН-К²⁰:

примерная реакция превращения из К¹=-С1-4алкил-Ь5 до К1=-С1-4алкил-О-К²⁰ или К¹=-С1-4алкил-ХНК²⁰ может задействовать взаимодействие соединения формулы (I), в котором К¹ представляет собой -С1-4алкил-Ь5, где Ь5 представляет собой подходящую уходящую группу (например, хлор), с соединением формулы К²⁰-ОН или К²⁰-ХН2 необязательно в присутствии основания.

Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I) или его защищенного производного, который включает (б) взаимодействие соединения формулы А

где А, В, К¹, К^а и К² имеют значения, указанные для общей формулы (I), и X представляет собой подходящий заместитель для реакции перекрестного сочетания, или его защищенного производного с соединением формулы В

где К³ и х имеют значения, указанные для общей формулы (I), и Υ представляет собой подходящий заместитель для реакции перекрестного сочетания, или его защищенным производным;

- 28 020439 где X и Υ представляют собой подходящие заместители для реакции перекрестного сочетания и выбирают для взаимодействия друг с другом.

На стадии (б) типичные реакции перекрестного сочетания включает реакции сочетания Сузуки. Например, X может представлять собой галоген (например, С1) и Υ может представлять собой бороновую кислоту или группу боронового сложного эфира (например, В(ОН)₂). Типичные условия сочетания Сузуки представляют собой взаимодействие бороновой кислоты с соответствующим партнером для хлорного сочетания в присутствии трифенилфосфина в насыщенном растворе карбоната натрия и 1,4-диоксане с ацетатом палладия(11) в качестве катализатора, нагревая в колбе с обратным холодильником.

Соединения формулы А могут быть синтезированы из соединений формулы С о

Формула С где К¹ имеет значения, указанные в общей формулы (I), и Ц представляет собой уходящую группу; и соединения формулы Ό

где А, В, К^а и К² имеют значения, указанные для общей формулы (I), и X имеет значения, указанные для формулы А выше.

Взаимодействие соединения формулы С с соединением формулы Ό подходяще осуществляют в органическом растворителе (например, дихлорметане). Взаимодействие подходяще осуществляют при повышенной температуре.

На стадии (Ь) типичные Ь₁ заместители включают галоген (например, С1). Когда Ь₁ представляет собой хлор, то соединение формулы С может быть приготовлено из соответствующей карбоновой кислоты путем взаимодействия с тионилхлоридом.

Соединения общих формул С и Ό известны и легкодоступны или могут быть синтезированы с помощью известных методов.

Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I) или его защищенного производного, который включает:

(в) взаимодействие соединения формулы Е

или его защищенного производного, где К¹ имеет значения, указанные для общей формулы (I), и Ь₄ представляет собой подходящую уходящую группу;

с соединением формулы Р

где К^а, К², К³, х, А и В имеют значения, указанные для общей формулы (I), или его защищенным производным

На стадии (в) типичные Ь₄ заместители включают галоген (например, С1) и ОС(О)ОС_1-4алкил (например, ОС(О)Оизобутил).

Когда Ь₄ представляет собой хлор, то взаимодействие соединения формулы Е с соединением формулы Р подходяще можно осуществлять в органическом растворителе (например, дихлорметане). Взаимодействие подходяще можно осуществлять в присутствии нуклеофильного катализатора (например,

- 29 020439 диметиламино пиридине).

Когда Ь₄ представляет собой ОС(О)ОС_1-4алкил, то взаимодействие соединения формулы Е с соединением формулы Р подходяще можно осуществлять в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране).

Соединения формулы Е, где Ь₄ представляет собой ОС(О)ОС_1-4алкил, могут быть синтезированы путем взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты с алкилхлороформиатом. Взаимодействие подходяще можно осуществлять в органическом растворителе (например, тетрагидрофуран). Взаимодействие подходяще можно осуществлять в присутствии дополнительного реагента, такого как Ν-метилморфолин. Такие соединения формулы Е, где Ь₄ представляет собой ОС(О)ОС_1-4алкил, могут быть приготовлены ίη 811и.

Соединения формулы Е, где Ь₄ представляет собой хлор, могут быть приготовлены из соответствующей карбоновой кислоты путем взаимодействия с тионилхлоридом и необязательно могут быть приготовлены ίη Ап.

Другие соединения формулы Е легкодоступны или могут быть синтезированы с помощью известных методов.

Соединения формулы Р могут быть синтезированы из соединений формулы В, как определено выше, и соединения формулы Ό, как определено выше, путем реакции перекрестного сочетания (например, путем реакции Сузуки) аналогично описанному для реакции между соединениями формул А и В.

Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I) или его защищенного производного, который включает (г) приготовление соединения формулы (I), в котором К¹ представляет собой компонент, который связан с основным карбонилом формулы (I), с помощью атома азота (например, К¹⁼ХК¹⁰-(С_1-балкил)-К²⁰ или -ΝΚ¹⁰Κ²⁰ или азотсодержащий гетероциклил, где К¹ связан с основным карбонилом формулы (I) с помощью атома азота гетероциклильного кольца), с помощью способа, включающего взаимодействие соответствующего амина или его защищенного производного с соединением формулы С

где К^а, К², К³, х, А и В имеют значения, указанные для общей формулы (I), и Ь₂ представляет собой подходящую уходящую группу, или его защищенным производным.

На стадии (г) типичные Ь₂ заместители включают ОРИ или ОС_1-4алкил.

Взаимодействие подходяще можно осуществлять в неполярном органическом растворителе (например, толуоле). Взаимодействие подходяще можно осуществлять при повышенной температуре, предпочтительно в микроволновых условиях.

Соединения формулы С могут быть синтезированы из соединений формулы Р, как определено выше, и соединения формулы Н о

Формула Н где Ь₃ представляет собой подходящую уходящую группу (например, С1) и Ь₂ имеет значения, указанные выше для формулы С.

Подходящие условия реакции включают взаимодействие фенилхлороформиата (соединение формулы Ν) с соединением формулы Р в присутствии основания (например, ОГРЕЛ) в органическом растворителе (например, дихлорметане).

Соединения формулы Н хорошо известны и легкодоступны или могут быть получены с помощью известных методов из легкодоступных исходных веществ.

Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I) или его защищенного производного, который включает (д) взаимодействие соединения формулы Р, как определено выше, или его защищенного производного с соединением формулы ί

- 30 020439 где К¹ имеет значения, указанные для общей формулы (I);

в присутствии подходящего связующего агента, такого как НАТИ или НВТИ. Взаимодействие подходяще осуществляют при повышенной температуре. Взаимодействие подходяще можно осуществлять в органическом растворителе (таком как дихлорметан или ацетонитрил) и подходяще можно осуществлять в присутствии основания (такого как ΌΙΡΕΑ).

Соединения формулы 1 хорошо известны и легкодоступны или могут быть получены с помощью известных методов из легкодоступных исходных веществ.

Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I) или его защищенного производного, который включает (е) взаимодействие соединения формулы К

где К², К³, х, А и В имеют значения, указанные для общей формулы (I), и Ζ представляет собой подходящий заместитель для реакции перекрестного сочетания (например, хлор) с соединением формулы Ь

где К¹ и К^а имеют значения, указанные для общей формулы (I); в подходящих условиях для реакции сочетания, такого как реакция сочетания по типу Бухвальда, например, в присутствии подходящего катализатора и основания (например, в присутствии Ρύ(ΡΡ1ι₃)₄. Χαηίορίιοδ и карбоната цезия).

Соединения формул К и Ь хорошо известны и легкодоступны или могут быть получены с помощью известных методов из легкодоступных исходных веществ. Например, соединения формулы К могут быть получены путем реакции перекрестного сочетания (например, путем реакции сочетания Сузуки).

Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления соединения формулы (I) или его защищенного производного, который включает (ж) приготовление соединения формулы (I), где К¹ представляет собой -ΝΗΡ²⁰ или -NΗ-(С_1-6алкил)-К²⁰, путем взаимодействия соединения формулы Р, как определено выше, с соединением формулы

К²Д=С=О или К²⁰-(С_1-6алкил)^=С=О, где К²⁰ имеет значения, указанные для общей формулы (I), например К²⁰ представляет собой гетероарильную группу, такую как пиридин.

Взаимодействие подходяще осуществляют в присутствии основания (такого как триэтиламин).

Определенные промежуточные соединения являются новыми и заявляются в качестве объекта изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I) ингибирует СОК, выбранную из группы, включающей СЭК1, СЭК2, СИК3, СИК4, СИК5, СИК6, СИК7, СИК8, С1Ж¹Л С1Ж10, СИК11, СгкКБ (Сгк7, С1А2родственная протеинкиназа 7), СИКЫ (подобная циклинзависимая киназа 1); КИАИНЕ, СОКБ2 (подобная циклинзависимая киназа 2), ККЛАМРЕ, СИКЬ3 (подобная циклинзависимая киназа 3), ΝΙΠΑΜΒΕ, СИКР4, сходная к подобной циклинзависимой киназой 1, СОС2Б1 (2-подобная циклу деления клетки 1), РИБЬКЕ В, СОС2Б1 (2-подобная циклу деления клетки 1), РИБЬКЕ А, СОС2Б5 (2подобная циклу деления клетки 5), РСТК1 (РСТАШЕ протеинкиназа 1), РСТК2 (РСТАШЕ протеинкиназа 2), РСТК3 (РСТАШЕ протеинкиназа 3) или РРТК1 (РРТАШЕ протеинкиназа 1).

Ингибитор также может ингибировать более чем одну циклинзависимую киназу, выбранную из вышеприведенной группы.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с формулой (I) ингибирует СИК9.

В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с формулой (I) селективно ингибирует одну или несколько СИК без существенного ингибирующего влияния на другие ферменты или белки. В предпочтительном варианте осуществления такие ингибирующие соединения проявляют повышенную селективность по отношению к конкретной СИК. Повышенная селективность, как используется в настоящем патенте, обозначает, что ингибирующее соединение является по меньшей мере в 10-100 раз более селективным по отношению к конкретной СИК, выбранной из группы СИК, как указано в данном патенте выше. В предпочтительном варианте осуществления соглас- 31 020439 но настоящему изобретению ингибирующее соединение в 20-90 раз более селективное по отношению к конкретной СПК. В особенно предпочтительном варианте осуществления ингибирующее соединение в 30-80 раз более селективное по отношению к конкретной СОК. В особенно предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с формулой (I) проявляет повышенную селективность к СПК9 по сравнению с другими СОК.

Как используется в настоящем патенте, термин ингибирующее или ингибирование относится к способности соединения понижающе регулировать, снижать, уменьшать, подавлять, инактивировать или ингибировать, по меньшей мере, частично клеточную функцию циклинзависимой киназы, то есть ее активность или экспрессию циклинзависимой киназы.

Кроме того, термин ингибитор циклинзависимой киназы относится к любому соединению или группе соединений, которые способны понижающе регулировать, снижать, подавлять или другим образом регулировать количество и/или активность циклинзависимой киназы. Ингибирование указанных киназ может осуществляться путем любого из различных механизмов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, связывание непосредственно с полипептидом киназы, денатурирование или инактивирование киназы другим способом, или ингибирование экспрессии гена (например, транскрипции мРНК, трансляции в образующийся полипептид, и/или финальных модификаций полипептида в зрелый белок), который кодирует киназу. Кроме того, ингибитор циклинзависимой киназы также может препятствовать экспрессии, модификации, регуляции или активации молекулы, действующей ниже СОК в СИК-зависимом пути передачи сигналов. В целом, ингибиторы киназ могут представлять собой белки, полипептиды, нуклеиновые кислоты, небольшие молекулы или другие химические молекулы. Специфически ингибиторы киназ также включают моноклональные или поликлональные антитела, нацеленные на циклинзависимые киназы.

В предпочтительном варианте осуществления ингибитор циклинзависимой киназы выбирают из соединений, представленных формулой (I), как раскрыто в данном патенте.

Терапевтическое применение

Соединения формулы (I) являются ингибиторами циклинзависимых киназ. Таким образом, полагают, что они обладают способностью останавливать или восстанавливать контроль клеточного цикла в атипично делящихся клетках. Поэтому предполагают, что соединения в соответствии с формулой (I) будут являться полезными для лечения и/или предотвращения пролиферативных нарушений, таких как злокачественные новообразования. Известно, что СОК принимают участие в апоптозе, пролиферации, дифференциации и транскрипции и, следовательно, соединения в соответствии с формулой (I) также могут быть полезными для лечения других заболеваний, отличающихся от пролиферативных заболеваний, таких как инфекционные заболевания, иммунологические заболевания, нейродегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания.

Кроме того, соединения в соответствии с формулой (I) также проявляют неожиданное антиноцицептивное и противовоспалительное действие.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) могут применяться в способах и/или фармацевтических композициях для лечения любого типа боли, включая хроническую боль, невропатическую и/или воспалительную боль.

В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) могут применяться в способах и/или фармацевтических композициях для лечения воспалительных нарушений.

В особенно предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) для применения для лечения боли или для лечения воспалительных нарушений проявляют повышенную селективность к СИК9 по сравнению с другими СОК.

Боль.

Как можно увидеть из примеров, введение ингибиторов СОК в соответствии с формулой (I) мышам, страдающим от повреждения нервов, приводит к гипоалгезивному эффекту, в частности на мышиных моделях воспаления и невропатической боли.

Неожиданным является открытие того факта, что ингибирование циклинзависимой киназы вовлечено в опосредование гипоалгезивного эффекта.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения любого типа боли, который включает введение эффективного количества ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I). Специфически соединения формулы (I) могут применяться для лечения хронической, невропатической и/или воспалительной боли. В особенно предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) для применения для лечения любого типа боли проявляют повышенную селективность к СЭК9 по сравнению с другими СОК.

Роль СЭК9 в развитии боли может основываться на следующем механизме действия. И циклин Т1, и СЭК9 стимулируют базальную промоторную активность ΤΝΡα. ΤΝΡα представляет собой провоспалительный цитокин и медиатор боли, который контролирует экспрессию воспалительных генетических сетей. Для опосредованных клеточных ΤΝΡ рецепторных ответов, решающим является путь передачи сигналов с помощью ядерного фактора-κΒ (ΝΡκΒ). ΤΝΡα запускает его захват генами цитокинов, тогда

- 32 020439 как ΝΡκΒ взаимодействует с комплексом р-ТЕРЬ для стимуляции транскрипции генов (ВагЬопс М. и др., 2001).

Дополнительно было показано, что СЭК9 является партнером связывания ΤΚΛΡ2, членом комплекса ΤΝΡα рецептора (МасЬасЫаи и др., 1998), тогда как недавно была идентифицирована ОР130, субъединица провоспалительного 1Ь6 рецепторного комплекса в качестве другого потенциального партнера связывания СЭК9 (Ра1со и др., 2002). В качестве ключевого участника в передаче сигналов с помощью ΤΝΡα и интерлейкина, а также в опосредованной ΝΡκΒ экспрессии некоторых генов (например, цитокинов качестве медиаторов боли), следовательно, СЭК9 можно рассматривать в качестве центральной мишени для лечения любого типа боли, такого как воспалительная боль (см. фиг. 2).

Для лечения невропатической боли фармакологическое действие должно осуществляться за гематоэнцефалическим барьером (ВВВ) в центральной нервной системе (ЦНС). Микроглиальные клетки в качестве основных иммунных клеток в ЦНС высвобождают, например, при активации различные вредные факторы, такие как цитокины (ΤΝΡα, ]Ρ1β, 1Ь6) и другие провоспалительные молекулы (Ните, 2003). Микроглия активируется путем стимуляции ΤΝΡα рецептора или Τо11-подобного рецептора, и сигнал опосредуется с помощью Ικ киназы (1КК) и ΝΡκΒ, что приводит к транскрипционной активации цитокинов, описанных выше. Участие микроглии обсуждается в качестве определяющего при хронических заболеваниях ЦНС и может способствовать болевому ощущению (ЛУаЛиъ и др., 2003).

В последнее время было показано, что транскрипционный фактор ΝΡκΒ регулирует экспрессию циклооксигеназы-2 (СОХ-2) посредством интерлейкина 1β (ΙΡ1β) в спинном мозге (Ьее и др., 2004). В качестве основного фактора для повышения спинно-мозгового простагландина Е2, уже известен медиатор боли СОХ-2 в качестве мишени для различных антиноцицептивных/противовоспалительных лекарственных средств. Доказано, что ΝΡκΒ ингибиторы способны существенно уменьшать уровни СОХ-2 и механическую аллодинию, а также тепловую гиперальгезию на моделях животного.

В отличие от СОХ-2 ингибирование действия ί'.ΌΚ9 должно приводить к супрессии различных медиаторов боли вместо только одного-единственного. Таким образом, антиноцицептивное действие ингибиторов СЭК9 может превышать, например, действие ингибиторов СОХ-2.

Таким образом, благодаря его важности для ΝΡκΒ-опосредованной транскрипции генов, ингибирующее взаимодействие с СЭК9 может, следовательно, представлять собой обоснованный подход не только для лечения острой воспалительной боли, но также и для лечения хронической боли.

Термин боль, как используется в настоящем патенте, в целом относится к любому типу боли и в широком понимании охватывает такие типы боли, как острая боль, хроническая боль, воспалительная и невропатическая боль. В предпочтительном варианте осуществления согласно настоящему изобретению боль охватывает невропатическую боль и связанные состояния. Боль может представлять собой хроническую боль, аллодинию (ощущение боли при воздействии нормально безвредных стимулов), гипералгезию (чрезмерный ответ на данный любой болевой стимул) и распространение чувствительной области (то есть площади, которая является болезненной при воздействии стимула), фантомную боль или воспалительную боль.

Типы острой боли включают, но не ограничиваясь только ими, боль, связанную с повреждением ткани, послеоперационную боль, боль после травмы, боль, вызванную ожогами, боль, вызванную местной или системной инфекцией, висцеральную боль, связанную с заболеваниями, включающими панкреатит, интестинальный цистит, дисменорею, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, мочеточниковые колики и инфаркт миокарда.

Кроме того, термин боль включает боль, связанную с расстройствами ЦНС, включая рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Паркинсона и удар. В предпочтительном варианте осуществления боль относится к типам хронической боли, включая головную боль (например, мигреневые расстройства, эпизодические и хронические головные боли, связанные с давлением, головная боль, связанная с давлением, приступы головной боли и хроническая пароксизмальная гемикрания), задненижняя боль, боль при злокачественном новообразовании, боль при остеоартрите и невропатическая боль, но эти примеры не являются ограничивающими. Воспалительная боль (боль в ответ на повреждение ткани и возникающий вследствие этого воспалительный процесс), как раскрыто в данном патенте, относится к воспалительной боли, связанной с заболеваниями, включая заболевания соединительной ткани, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз и артрит, но эти примеры не являются ограничивающими.

Невропатическая боль (боль, возникающая вследствие поражения периферических нервов или самой центральной нервной системы) включает состояния, включая, но не ограничиваясь только ими, метаболические невропатии (например, диабетическую невропатию), постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, черепную невралгию, невропатическую боль после удара, невропатическую боль, связанную с рассеянным склерозом, невропатическую боль, связанную с ВИЧ/СПИДом, невропатическую боль, связанную со злокачественным новообразованием, невропатическую боль, связанную с каналом запястья, невропатическую боль, связанную с повреждением спинного мозга, комплексный регионарный болевой синдром, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, симпатическую реф- 33 020439 лекторную дистрофию, синдром фантомной конечности или травму периферического мозга или спинного мозга, рассечение нерва, включая хирургию, ампутацию конечности и боль культи, боль, вызванную побочными эффектами противоракового лечения и лечения СПИДа, невропатическую боль после хирургического вмешательства и боль, связанную с невропатиями, такую как при идиопатической или посттравматической невропатии и мононевритами, и невропатическую боль, вызванную заболеванием соединительной ткани, таким как ревматоидный артрит, синдром Валленберга, системная красная волчанка, рассеянный склероз, или узелковый периартериит. Невропатия может быть классифицирована как радикулопатия, мононевропатия, мультиплексная мононевропатия, полиневропатия или плексопатия.

Термин аллодиния представляет собой боль, развивающуюся на стимул, который обычно не является болезненным. Аллодиническая боль может возникать в другой области, отличающейся от стимулированной области.

Термин гипералгезия представляет собой повышенную чувствительность на болевой стимул.

Термин гипоалгезия представляет собой сниженную чувствительность на болевой стимул.

Воспалительные заболевания.

Неожиданно, может быть показано, что ингибирующие СОК соединения в соответствии с формулой (I), как раскрыто в данном патенте, проявляют противовоспалительное действие в исследованиях воспаления в условиях ίη νίΙΐΌ и ίη У1уо.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний, который включает введение эффективного количества ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I). В особенно предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) для применения для лечения воспалительных заболеваний проявляют повышенную селективность по отношению к СОК9 по сравнению с другими СОК.

Роль СОК9 в развитии воспалительных заболеваний может основываться на следующем механизме действия: воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит (КА); атеросклероз; астма; воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка и некоторые другие аутоиммунные заболевания, опосредуются фактором некроза опухоли а (ТОТа), ключевым регулятором воспаления и тканевых обструктивных путей передачи сигналов при указанных заболеваниях. Известно, что ТОРа сигнал опосредуется с помощью некоторых трансдукторов, таких как IκΒ киназа (КК), которая фосфорилирует IκΒ протеин, который диссоциирует от ΝΡκΒ при его фосфорилировании. Диссоциированный ΝΡκΒ, положительный регулятор транскрипции цитокинов, транслоцируется в ядро клетки, где он связывается с его сайтами распознавания.

Активированный ΝΡκΒ был обнаружен в синовиальной оболочке пациентов с КА [Нап и др.; 2003, АШопптипЛу, 28, 197-208]. Он регулирует провоспалительные гены, такие как ТОРа, Ж-6, Ж-8, NΟδ и СОХ2. В настоящее время доказано, что нацеливание ΝΡκΒ и его вышерасположенный сигнальный партнер ЖК является эффективной терапевтической стратегией на разных моделях артрита у животных [Рбейеш, 2003, №11иге 423, 356-361].

Связанный ΝΡκΒ ассоциируется с коактиваторным комплексом, содержащим ацетилтрансферазы гистонов (СВР, р300, р/САР, δΚΟ-1, и δΚΟ-1-родственные белки), который захватывает и активирует СОК9, который катализирует фосфорилирование СТО РНК Ро1 II |АеЧ и др.; 2001, 1оигпа1 о! Уио1оду 75(18), 8524-8537]. Получающееся гиперфосфорилирование РНК Ро1 II СТО приводит к транскрипционной активации провоспалительных цитокинов, таких как Ж-1 β, Ж-6 и Ж-8, для которых также известно, что они регулируются ТОТа.

В некоторых исследованиях было показано, что ТОТа является основным регулятором аутологичного сигнального каскада, который регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов. Для прерывания этого каскада успешно могут использоваться специфические антитела (АЬ) для блокирования ТNΡα сигнала. В настоящее время доказана терапевтическая эффективность анти-ТОТа лечения КА с помощью АЬ в некоторых клинических исследования и одобренные РОА лекарственные средства, такие как инфликсимаб и этанерцепт, выпущены на рынок [Ре1бтапп и Ма1т, №1Меб, 2003, 9 (10); 356-61]. Тем не менее, недостатками терапий на основе АЬ являются их иммуногенный потенциал, сопутствующая потеря активности при прогрессивном лечении и высокая стоимость лечения. Дополнительно, кинетика АЬ позволяет уменьшить более или менее по типу все или ничего количество циркулирующего Тора. В результате этого также подавляются физиологические функции иммунного ответа [ЬаиРгг и др., [пЛаттабоп и КНеитабс О18еа8е8, 2003; Т1йете, с. 104-5].

Показано, что терапевтические вмешательства в опосредованный ТОРа каскад передачи сигналов с помощью ингибиторов киназ, нацеленных на такие мишени, как р38 МАРК или ЖК, характеризуются тяжелыми побочными действиями в большинстве случаев вследствие отсутствия селективности к соответствующей мишени.

В отличие от этого специфические ингибиторы СОК в соответствии с формулой (I), как представлено в данном патенте, могут вмешиваться на самом нижнем участке путей передачи сигналов с помощью ТОРа, уменьшая взаимодействия на физиологические функции. Дополнительно, указанные соединения будут предоставлять возможность прерывания аутологичной ТОРа опосредованной воспалитель- 34 020439 ной сети путем избегания побочных действий благодаря повышенной специфичности. Следовательно, лечение с помощью специфических ингибиторов СОК формулы (I) является перспективной стратегией для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I), как раскрыто в данном патенте, могут применяться для лечения и/или предотвращения воспалительных заболеваний.

Термин воспалительные заболевания, как используется в настоящем патенте, относится к заболеваниям, инициируемым клеточными или неклеточными медиаторами иммунной системы или тканей, вызывая воспаление тканей организма и последующее продуцирование острого или хронического воспалительного состояния.

Примерами таких воспалительных заболеваний являются реакции гиперчувствительности типа IIV, например, но не ограничиваясь только ими, аллергические заболевания легких, включая астму, атопические заболевания, аллергический ринит или конъюнктивит, ангионевротический отек век, наследственный ангионевротический отек, антирецепторные реакции гиперчувствительности и аутоиммунные заболевания, тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, пузырчатка, астенический бульбарный паралич, заболевания Гейва и Рейно, инсулиннезависимый диабет типа В, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, склеродерма, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит, саркоидоз, гранулематоз Вегенера, гломерулонефрит, острые или хронические реакции трансплантат против хозяина.

Кроме того, термин воспалительные заболевания включает, но не ограничиваясь только ими, воспаление брюшной полости, дерматит, воспаление желудочно-кишечного тракта (включая воспалительное заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит), фиброз, воспаление глаза и орбиты, заболевания с сухими глазами и тяжелые заболевания с сухими глазами, возникающие вследствие синдрома Шегрена, мастит, отит, воспаление ротовой полости, костно-мышечное системное воспаление (включая подагру, остеоартрит), воспалительные заболевания центральной нервной системы (включая рассеянный склероз, бактериальный менингит, менингит), воспаление мочеполового тракта (включая простатит, гломерулонефрит), воспаление сердечно-сосудистой системы (включая атеросклероз, сердечную недостаточность), воспаление дыхательных путей (включая хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких), тиреоидит, сахарный диабет, остит, миозит, полиорганную недостаточность (включая сепсис), полимиозит и псориатический артит.

Иммунологические заболевания.

Соединения в соответствии с формулой (I) также рассматриваются как пригодные для лечения и/или предотвращения иммунологических заболеваний, таких как, например, аутоиммунные заболевания.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или предотвращения иммунологических заболеваний, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора СОК в соответствии с формулой (I) субъекту, который в этом нуждается. Термин иммунологические заболевания, как используется в настоящем патенте, относится к заболеваниям, включая, но не ограничиваясь только ими, аллергию, астму, реакцию трансплантат против хозяина, иммунодефициты и аутоиммунные заболевания.

Специфически иммунологические заболевания включают диабет, ревматизм, СПИД, хроническое гранулематозное заболевание, отторжение трансплантированных органов и тканей, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, остеопороз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, синусит, красную волчанку, псориаз, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, аллопецию, рецидивирующие инфекции, атопический дерматит, экзему и тяжелые анафилактические реакции, но эти примеры не являются ограничивающими. Кроме того, иммунологические заболевания также включают аллергии, такие как контактные аллергии, пищевые аллергии или аллергии на лекарственные средства.

Пролиферативные заболевания.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами циклинзависимых киназ, которые являются ключевыми молекулами, задействованными в регуляцию клеточного цикла. Нарушение регуляции клеточного цикла является одной из главных характеристик опухолевых клеток. Таким образом, полагают, что указанные соединения пригодны для остановки или восстановления контроля над клеточным циклом в атипично делящихся клетках. Следовательно, предполагают, что соединения в соответствии с формулой (I) пригодны для лечения и/или предотвращения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественные новообразования.

Следовательно, изобретение обеспечивает способ лечения и/или предотвращения пролиферативных заболеваний, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I).

Как используется в настоящем патенте, термин пролиферативное заболевание относится к злокачественным нарушениям, включая, но не ограничиваясь только ими, доброкачественные опухоли, дисплазии, гиперплазии, а также опухоли, проявляющие метастатический рост или любые другие трансформации.

Термин злокачественное новообразование включает, но не ограничиваясь только ими, доброкаче- 35 020439 ственные и злокачественные опухоли, такие как карцинома, саркома, карциносаркома, злокачественные новообразования кроветворных тканей, опухоли нервных тканей, включая головной мозг, и рак клеток кожи.

Примерами злокачественных новообразований, которые можно лечить, включают, но не ограничиваясь только ими, карциному, например карциному мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарциномы ободочной кишки и аденома ободочной кишки), почек, эпидермиса, печени, легких, например аденокарцинома, мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, например экзокринная карцинома поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, или кожи, например плоскоклеточный рак; гемопоэтическая опухоль лимфоидной линии, например лейкоз, острый лимфолейкоз лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома, или лимфома Буркетта; гематопоэтическая опухоль миелоидного происхождения, например острый и хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром, или промиелоцитарный лейкоз; щитовидный фолликулярный рак; опухоль мезенхимального происхождения, например фибросаркома или габдомиосаркома; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитома, нейробластома, глиома или шваннома; меланома; семинома; тератокарцинома; остеросаркома; пигментная ксенодерома; кератоктантома; щитовидный фолликулярный рак; саркома Капоши, астроцитома, базально-клеточный рак, рак тонкого кишечника, опухоли тонкого кишечника, опухоли желудочно-кишечного тракта, глиобластомы, липосаркома, герминома, опухоль головы и шеи (опухоли ушей, носа и горла), рак ротовой полости, горла, гортани, и пищевода, рак костей и их вспомогательных и соединительных тканей, таких как злокачественные или доброкачественные опухоли костей, например злокачественная остеогенная саркома, доброкачественная остеома, опухоли хрящей; такие как злокачественная хондросаркома или доброкачественная хондрома, остеосаркомы; опухоли мочевого пузыря и внутренних и наружных органов и структур мочеполовой системы особей мужского и женского пола, опухоли мягких тканей, саркома мягких тканей, опухоль Вильма или злокачественные новообразования эндокринных и экзокринных желез, такие как, например, щитовидная железа, паращитовидная железа, гипофиз, надпочечные железы, слюнные железы.

Инфекционные заболевания.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения инфекционных заболеваний, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I).

Известно, что определенные клетки-хозяева СОК вовлечены в репликацию вирусов, то есть СЭК2. СИК7, СИК8 и СИК9 (1. Упо1. 2001; 75: 7266-7279). Специфически описана роль активности киназы СИК9 для регуляции элонгации транскрипции ВИЧ-1 и метилирования гистонов (1. У1го1 2004, 78(24):13522-13533.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение также относится к способу лечения и/или предотвращения инфекционных заболеваний, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I), где указанное соединение проявляет повышенную селективность по отношению к СИК9 по сравнению с другими СИК.

Термин инфекционные заболевания, как используется в настоящем патенте, включает инфекции, вызываемые такими патогенами, как вирусы, бактерии, грибы и/или паразиты.

Инфекционные заболевания, индуцированные вирусами, включают заболевания, вызываемые ретровирусами, эндогенными ретровирусами человека, гепаднавирусами, герпесвирусами, флавивирусами, аденовирусами, тогавирусами и поксвирусами. Специфически инфекционные заболевания вызываются вирусами, включая, но не ограничиваясь только ими, такие вирусы, как ВИЧ-1, ВИЧ-2, НТЬУ-Ι (вирус лейкоза Т-клеток человека) и НТБУ-ΙΙ, гепаднавирусы, такие как НВУ, герпесвирусы, такие как вирус простого герпеса I (Н8У I), вирус простого герпеса II (Н8У II), вирус Эпштейн-Барра (ЕВУ), вирус ветряной оспы опоясывающего лишая (У2У), цитомегаловирус человека (НСМУ) или вирус герпеса человека 8 (ННУ-8), флавивирусы, такие НСУ, западного Нила или вирус желтой лихорадки, папилломавирус человека, поксвирусы, вирус 8шйЫ8 или аденовирусы.

Примеры инфекционных заболеваний включают, но не ограничиваясь только ими, СПИД, боррелиоз, ботулизм, диарею, В8Е (коровья губчатая энцефалопатия), чикунгунью, холеру, СГО (болезнь ЯкобаКрейтцфельдта), конъюнктивит, цитомегаловирусную инфекцию, денге/лихорадку денге, энцефалит, восточный лошадиный энцефалит, западный лошадиный энцефалит, инфекцию, вызванную вирусом Эпштейн-Барра, инфекцию, вызванную ЕксБепсЫа соИ, пищевую инфекцию, ящур, грибковый дерматит, гастроэнтерит, инфекцию, вызванную Не1юоЬас1ег ру1ог1, гепатит (НСУ, НВУ), опоясывающий лишай (8Ыи§1е8), ВИЧ-инфекцию, грипп, малярию, корь, менингит, менингоэнцефалит, контагиозный моллюск, заболевания, переносимые москитами, парвовирусную инфекцию, чуму, РСР (воспаление легких, вызванное Риеитосукйк сагшл), полиомиелит, первичный гастроэнтерит, лихорадку О, бешенство, инфекцию, вызванную респираторным синцитиальным вирусом (К8У), ревматическую атаку, ринит, лихорад- 36 020439 ка долины Рифт, ротавирусную инфекцию, сальмонеллез, энтерит, вызванный сальмонеллами, чесотку, бактериальную дизентерию, оспу, стрептококковую инфекцию, столбняк, токсический шок, туберкулез, язвы (пептическая язвенная болезнь), геморрагическую лихорадку, натуральную оспу, бородавки, инфекцию, вызванную вирусом западного Нила (энцефалит западного Нила), коклюш, желтую лихорадку.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Кроме того, изобретение относится к лечению и/или предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний, которое включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I).

Описано, что в области сердечно-сосудистых заболеваний представляется возможным клинически применять ингибиторы СОК (Рйаттасо1 Тйег 1999, 82(2-3):279-284). Кроме того, известно, что ингибирование комплекса циклин Т/СЭК9 и более специфически ингибирование СЭК9 может оказывать благоприятное влияние при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность (№О 2005/027902).

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I), где указанное соединение проявляется повышенную селективность по отношению к ί'.ΌΙ<9 по сравнению с другими СОК.

Термин сердечно-сосудистые заболевания включает, но не ограничиваясь только ими, нарушения сердечной и сосудистой системы, такие как застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемические болезни сердца, такие как стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и бессимптомная ишемия, все виды предсердных и желудочковых аритмий, гипертензия сосудистого происхождения, заболевания периферических сосудов, коронарная болезнь и атеросклероз. Кроме того, как используется в настоящем патенте, термин включает, но не ограничиваясь только ими, врожденный порок сердца у взрослых, аневризму, стенокардию, ангионевротический отек, стеноз клапана аорты, аневризму аорты, аортальную регургитацию, аритмогенную дисплазию правого желудочка, артериовенозные пороки развития, фибрилляция предсердий, синдром Бехчета, брадикардию, расширение сердца, кардиомиопатии, такие как застойная, гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатия, стеноз сонной артерии, геморрагический инсульт, гранулематозный аллергический ангиит, холестериновую эмболию, бактериальный эндокардит, фиброзномышечную дисплазию, застойную сердечную недостаточность, заболевания сердечных клапанов, такие как слабость клапанов или стенозированные клапаны, сердечный приступ, эпидуральную или субдуральную гематому, болезнь Гиппеля-Линдау, активный застой крови, повышенное кровяное давление, легочную гипертензию, гипертрофический рост, гипертрофию левого желудочка, гипертрофию правого желудочка, синдром гипоплазии левых отделов сердца, гипотонию, перемежающуюся хромоту, ишемическую болезнь сердца, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, латеральный медуллярный синдром, пролапс митрального клапана, длинный ЦТ синдром пролапс митрального клапана, ишемию миокарда, миоакардит, заболевания перикарда, перикардит, заболевания периферических сосудов, флебит, узелковый полиартериит, атрезию легочной артерии, болезнь Рейно, рестеноз, ревматический порок сердца, синдром Шнеддона, стеноз, синдром верхней полой вены, синдром X, тахикардию, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, телеангиэктазию, височный артериит, облитерирующий тромбангиит, тромбоз, тромбоэмболию, варикозное расширение вен, заболевания сосудов, васкулит, спазм сосудов, фибрилляцию желудочков, синдром Вильяма, заболевание периферических сосудов, варикозное расширение вен и язвы нижних конечностей, тромбоз глубоких вен и синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта.

Кроме того, термин сердечно-сосудистых заболеваний включает заболевания, развивающиеся вследствие врожденных пороков, генетических дефектов, воздействий окружающей среды (то есть влияние режима питания, образа жизни, стресса и др.), и другие дефекты или влияния.

Нейродегенеративные заболевания.

Описано, что ингибиторы СОК проявляют нейропротективные действия. Специфически было описано, что ингибиторы СОК предотвращают гибель нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (Вюсйет Вюрйук Ке8 Соттип 2002 (297): 1154-1158; Ттеийк РЬаттасо1 8с1 2002 (23):417-425; РЬаттасо1 Тйет 1999, 82(2-3):279-284).

Таким образом, полагают, что соединения в соответствии с формулой (I), которые представляют собой ингибиторы СОК, обеспечивают положительные влияния на терапевтическое лечение нейродегенеративных заболеваний.

Следовательно, изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения нейродегенеративных заболеваний, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I).

Термин нейродегенеративные заболевания, как используется в настоящем патенте, включает нарушения центральной нервной системы, а также нарушения периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь только ими, повреждения головного мозга, нарушения мозгового кровообращения и их последствия, болезнь Паркинсона, кортикобазальную дегенерацию, заболевание двигательных нейро- 37 020439 нов, деменцию, включая ЛЬ§, рассеянный склероз, травматическое повреждение головного мозга, удар, послеударное, постравматическое повреждение головного мозга и нарушение мозгового кровообращения, связанное с нарушением мелких сосудов, деменции, такие как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с 17 хромосомой, лобно-височные деменции, включая болезнь Пика, прогрессирующий ядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Хантингтона, таламическую дегенерацию, деменцию КрейтцфельдаЯкоба, ВИЧ-деменцию, шизофрению с деменцией, корсаковский психоз и деменцию, связанную со СПИДом. Подобным образом, когнитивные нарушения, такие как легкое когнитивное ухудшение, ухудшение памяти, связанное со старением, когнитивный спад, связанный со старением, сосудистое когнитивное ухудшение, нарушения, связанные с дефицитом внимания, гиперактивные нарушения, связанные с дефицитом внимания, и нарушения памяти у детей с неспособностью к обучению также рассматриваются как нейродегенеративные нарушения.

Специфически настоящее изобретение относится к способу лечения вышеуказанных типов боли и связанных состояний и воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, где термин лечение охватывает предотвращение, уменьшение интенсивности или лечение боли, связанных состояний и воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

Следовательно, в дальнейшем аспекте изобретения обеспечивается соединение общей формулы (I) для применения в медицине, в особенности для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных активностью циклинзависимых киназ, в особенности СИК9.

Дополнительно обеспечивается применение соединения общей формулы (I) для приготовления средства для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных активностью циклинзависимых киназ, в особенности СИК9.

Кроме того, изобретение обеспечивает способ лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных активностью циклинзависимых киназ, в особенности СИК9, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения общей формулы (I).

Как было указано выше, состояния, опосредованные активностью циклинзависимых киназ, включают боль, воспалительные нарушения, пролиферативные заболевания, иммунологические заболевания, инфекционные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Специфические нарушения и заболевания, подпадающие под эти категории, более подробно обсуждались выше.

Фармацевтические композиции.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают введение композиций, содержащих по меньшей мере один ингибитор циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I) в качестве активного компонента совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым (то есть нетоксичным) носителем, наполнителем и/или разбавителем. Такие композиции составляют дальнейший аспект изобретения.

Подходяще композиция содержит по меньшей мере один ингибитор циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I) в качестве активного компонента, где указанный по меньшей мере один ингибитор циклинзависимой киназы обладает повышенной селективностью по отношению к СИК9 по сравнению с другими СИК.

Кроме того, изобретение также охватывает композиции, объединяющие по меньшей мере два ингибитора СИК и/или их фармацевтически приемлемые соли. Указанные по меньшей мере два ингибитора могут ингибировать одну и ту же циклинзависимую киназу или могут также ингибировать различные типы циклинзависимых киназ, например один ингибитор в композиции может ингибировать СИК9, тогда как другой ингибитор способен ингибировать, например, СИК2.

Фармацевтически приемлемая соль относится к стандартным солям присоединения кислоты или солям присоединения основания, которые сохраняют биологические эффективности и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примерами солей присоединения кислоты являются соли, производные от неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, производные от органических кислот, таких как п-толуол сульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и другие.

Что касается лечения боли, то индивидуальное лекарственное средство для лечения боли часто обеспечивает только частично эффективное облегчение боли, поскольку оно препятствует только одному из многих путей, передающих боль. Следовательно, также предполагают вводить ингибиторы СИК в соответствии с формулой (I) в комбинации со средством, уменьшающим боль (аналгезирующим), кото- 38 020439 рое действует в другой точке в процессе ощущения боли.

Аналгезирующее средство содержит молекулу или комбинацию молекул, которые вызывают уменьшение ощущения боли. Аналгезирующее средство задействует другой механизм действия, отличающийся от ингибирования СИК.

Один класс аналгетиков, такой как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), понижающе регулируют химические мессенджеры стимулов, которые выявляются болевыми рецепторами, а другой класс лекарственных средств, такой как опиоиды, изменяют обработку болевой информации в ЦНС. Другими аналгетиками являются местные аналгетики, противосудорожные средства и антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты. Введение одного или нескольких классов лекарственных средств дополнительно к ингибиторам СИК может обеспечивать более эффективное облегчение боли.

Предпочтительными НПВС для применения в способах и композициях согласно настоящему изобретению являются аспирин, ацетаминофен, ибупрофен и индометацин. Кроме того, в качестве аналгезирующего средства также могут применяться ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как специфические ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, СОХ189 и рофекоксиб) в способах или композициях согласно настоящему изобретению.

Предпочтительные трициклические антидепрессанты выбирают из группы, включающей кломипрамин, амоксапин, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, тримипрамин, протриптилин и имипрамин памоат.

Кроме того, в качестве аналгетика также предпочтительным является применение противосудорожных средств (например, габапентина), САВАВ антагонистов (например, Ь-баклофена), опиодов, антагонистов ваннилоидного рецептора и агонистов каннабиоидного рецептора (СВ), например агонистов СВ1 рецептора в способах и композициях согласно настоящему изобретению.

Для приготовления композиций ингибитора циклинзависимой киназы согласно настоящему изобретению квалифицированный специалист в данной области техники может использовать стандартные рекомендации из хорошо известных фармацевтических источников, таких как КепипдЮп: ТЬе Шаепсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 19-е изд. (Маск РиЪШЫпд, 1995).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены известным способом в общепринятом твердом или жидком носителе или разбавителе и общепринятом фармацевтически приемлемом адъюванте в подходящем дозированном уровне. Предпочтительные препараты адаптированы для перорального применения. Такие формы для введения включают, например, пилюли, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с оболочкой, капсулы, порошки и депоформы.

Кроме того, настоящее изобретение также охватывает фармацевтические препараты для парентерального введения, включая кожное, интрадермальное, внутрижелудочное, внутрикожное, внутрисосудистое, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интраназальное, внутривагинальное, внутрищечное, чрескожное, ректальное, подкожное, подъязычное, местное или трансдермальное введение, где указанные препараты дополнительно к местным носителям и/или разбавителям содержат по меньшей мере один ингибитор согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один ингибитор согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, обычно вводятся совместно с подходящими носителями, выбранными в соответствии с предназначенной формой введения, то есть для перорального введения в форме таблеток, капсул (либо твердых заполненных либо полутвердых заполненных или жидких заполненных), порошков для разбавления, гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и др., и согласующихся с общепринятыми фармацевтическими практиками. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный компонент лекарственного средств может быть объединен с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, предпочтительно с инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальций фосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (капсулы, заполненные жидкостью) и др.

Кроме того, подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества и красители также могут быть включены в таблетку или капсулу. Порошки и таблетки могут содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95 вес.% ингибитора циклинзависимой киназы в соответствии с формулой (I), как раскрыто в данном патенте, или его аналогов или соответствующей фармацевтически активной соли в качестве активного компонента.

Подходящие связующие включают, без ограничений, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные заменители сахара, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Из подходящих смазывающих веществ могут быть упомянуты борная кислота, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и др.

Подходящими агентами, вызывающими дезинтеграцию, являются крахмал, метилцеллюлоза, агар,

- 39 020439 бентонит, ксантановая смола, гуаровая смола и др. Также могут быть включены подсластители и ароматизаторы, а также консерванты, если это является подходящим. Агенты, вызывающие дезинтеграцию, разбавители, смазывающие вещества, связующие и т.д. более подробно обсуждаются ниже.

Растворимые полимеры в качестве нацеленных носителей лекарственных средств могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполиллизин, замещенный пальмитоиловым остатком. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, пригодных для осуществления контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полиактиковая кислота, полиэпсилон капролактон, полигидроксибутиеровая кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и перекрестно сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в форме с замедленным высвобождением для обеспечения высвобождения с контролируемой скоростью любого одного или нескольких компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтического(их) эффекта(ов), например, антигистаминной активностью и др. Подходящие дозируемые формы замедленного высвобождения включают таблетки, имеющие слои с различными скоростями распадания или полимерные матрицы с контролируемым высвобождением, импрегнированные активными компонентами, и сформированы в форме таблетки или капсулы, содержащие такие импрегнированные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.

Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера могут быть упомянуты вода или растворы воды/пропиленгликоля для парентеральных инъекций или добавлены подсластители и глушители для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Препараты в жидкой форме также могут включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты пригодны для ингаляции, могут включать растворы и твердые препараты в порошкообразной форме, которые могут быть представлены в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный, сжатый газ, например азот.

Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, например смесь глицеридов с жирными кислотами, такую как масло, и затем в нее гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. После этого расплавленную, гомогенную смесь вливают в отливочные формы необходимого размера, позволяют охладиться и таким образом они отвердевают.

Также охватываются препараты в твердых формах, которые превращают непосредственно перед использованием в препараты в жидких формах для перорального или парантерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут доставляться трансдермально. Трансдермальные композиции могут быть представлены в виде крема, лосьона, аэрозоля и/или эмульсии и могут быть включены в трансдермальную систему доставки матриксного или резервуарного типа, как известно в данной области для этой цели.

Термин капсула, как используется в настоящем патенте, относится к специфическому контейнеру или оболочке, изготовленной, например, из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмала для поддержания или содержания композиций, содержащих активный(е) компонент(ы). Капсулы с твердыми оболочками обычно готовят из гомогенизированного желатина или желатина с относительно высокой прочностью геля из костей или кожи свиньи. Сама капсула может содержать незначительные количества красителей, глушителей, пластификаторов и/или консервантов. Под таблеткой подразумевают спрессованную или отформованную твердую дозированную форму, которая содержит активные компоненты с подходящими разбавителями. Таблетка может быть приготовлена путем прессования смесей или гранулятов, полученных путем влажного гранулирования, сухого гранулирования или путем сжатия, что хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области техники.

Пероральные гели относятся к активным компонентам, диспергированным или солюбилизированным в гидрофильном полутвердом матриксе.

Порошки для восстановления содержат порошковые смеси, содержащие активные компоненты и подходящие разбавители, которые могут быть суспендированы, например, в воде или в соке.

Подходящие разбавители представляют собой вещества, которые обычно составляют основную часть композиции или дозированной формы. Подходящими разбавителями являются сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может находиться в интервале от приблизительно 5 до приблизительно 95 вес.% от общего веса композиции, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 75 вес.% и более подходяще от приблизительно 30 до приблизительно 60 вес.%.

Термин агенты, вызывающие дезинтеграцию относится к материалам, добавляемым к композиции для поддержания дезинтеграции и высвобождения фармацевтически активных компонентов лекарственного средства. Подходящие агенты, вызывающие дезинтеграцию, включают крахмалы, модифици- 40 020439 рованные крахмалы, растворимые в холодной воде, такие как натрийкарбоксиметилкрахмал, природные и синтетические смолы, такие как плод рожкового дерева, карайя, гуар, трагакант и агар, производные целлюлозы, такие метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллические целлюлозы и перекрестно сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как натрийкроскармеллоза, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты, и шипучие смеси. Количество дезинтегранта в композиции может находиться в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 20 вес.% композиции, более подходяще от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес.%.

Связующие представляют собой вещества, которые связывают или склеивают вместе порошкообразные частицы и делают их способными к сцеплению путем образования гранул, таким образом выполняют роль адгезива в препарате. Связующие добавляют силу сцепления, которая уже доступна в разбавителе или наполнителе. Подходящими связующими являются сахара, такие как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные смолы, такие как гуммиарабик, желатин и трагакант, производные водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммоний кальция, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, и неорганические соединения, такие как магнийалюминийсиликат. Количество связующего в композиции может находиться в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 20 вес.% композиции, подходяще от приблизительно 3 до приблизительно 10 вес.% и более подходяще от приблизительно 3 до приблизительно 6 вес.%.

Смазывающие вещества относятся к классу веществ, которые добавляют к дозированной форме для предоставления возможности таблеткам, гранулам и др. после прессования высвобождаться из прессформы или выдавливаться путем уменьшения трения или истирания. Подходящие смазывающие вещества включают металлические стеараты, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновая кислота, тугоплавкие воска и другие водорастворимые смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и Э,Ь-лейцин. Смазывающие вещества обычно добавляют на очень поздней стадии пред прессованием, так как они должны присутствовать на поверхности гранул. Количество смазывающего вещества в композиции может находиться в интервале от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 вес.% композиции, подходяще от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 вес.% и более подходяще от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5 вес.% композиции.

Скользящие вещества представляют собой материалы, которые предотвращают спекание компонентов фармацевтической композиции вместе и улучшают характеристики текучести гранулята таким образом, что поток является выровненным и однородным. Подходящими скользящими веществами являются диоксид кремния и тальк.

Количество скользящего вещества в композиции может находиться в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% конечной композиции, подходяще от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 вес.%.

Красители представляют собой наполнители, которые обеспечивают окрашивание композиции или дозированной формы. Такие наполнители могут включать красители пищевого класса, абсорбированные на подходящем адсорбенте, таком как глина или оксид алюминия. Количество красителя может изменяться от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% композиции, подходяще от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 вес.%.

Настоящее изобретение относится к введению композиций, содержащих в качестве активного компонента ингибитор циклинзависимой киназы субъекту, который в этом нуждается, для лечения любого типа боли, воспалительных нарушений, иммунологических заболеваний, пролиферативных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или нейродегенеративных заболеваний.

Субъект, который в этом нуждается включает животное, подходяще млекопитающее, и наиболее подходяще человека, которые предположительно ощущают любой тип боли, воспалительные нарушения, иммунологические заболевания, пролиферативные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания или нейродегенеративные заболевания в ближайшем будущем или который имеет продолжающийся опыт указанных состояний. Например, такое животное или человек может иметь продолжающееся состояние, которое вызывает боль в настоящее время и, вероятно, будет продолжать вызывать боль, или животное или человек был подвергнут, подвергается или будет подвергаться процедуре или событию, которые обычно имеет болезненные последствия. Хронические болезненные состояния, такие как диабетическая невропатическая гипералгезия и коллагеновые сосудистые заболевания, являются примером первого типа; стоматологические вмешательства, в особенности в области воспаления или повреждения нерва, и воздействие токсина (включая воздействие химиотерапевтических средств) являются примерами последнего типа.

Для достижения терапевтического эффекта соответствующий ингибитор циклинзависимой киназы вводят в терапевтически эффективном количестве.

Термин терапевтически эффективное количество используется для указания количества активного соединения, или фармацевтического средства, которое вызывает указанный биологический или медицинский ответ. Этот ответ может происходить в ткани, системе, животном или человеке, который пред- 41 020439 полагает получить исследователь, ветеринар, врач или практикующий специалист, и включает облегчение симптомов заболевания, подвергаемого лечению. В контексте настоящего изобретения терапевтически эффективное количество включает, например, количество, которое уменьшает боль, в частности воспалительную или невропатическую боль. Специфически терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое проявляет гипоалгезирующее действие у животного, подвергаемого лечению.

Такое эффективное количество будет изменяться для разных субъектов в зависимости от нормальной чувствительности субъекта, например, к боли, его роста, веса, возраста и состояния здоровья, источника боли, способа введения ингибитора СОК, конкретного вводимого ингибитора и других факторов. Вследствие этого рекомендуется эмпирически определять эффективное количество для конкретного субъекта, учитывая конкретный набор обстоятельств.

Изобретение далее более подробно описывается со ссылкой на примеры и чертежи, на которых: на фиг. 1 схематически показана модель умеренного повреждения нерва (модель 8ΝΙ, как разработано Иесо8!егй и \Уоо1Г (2000), которая характеризуется лигированием и рассечением двух веток седалищного нерва (а именно большеберцового и общего малоберцового нервов), оставляя интактным икроножный нерв;

на фиг. 2 схематически показана возможная роль СИК9 в качестве мишени для развития боли; на фиг. 3 показаны результаты измерения цитокинов (ΤΝΡα), осуществленных на мышах с ЬР§индуцированных после введения соединений 1А и 16А;

на фиг. 4А и 4В представлены эффекты введения соединений 1А, 16А, 20А и 25А на экспрессию

ΤΝΡα и 1Ь-6 в ЬР§ индуцированных ТНР-1 макрофагах. На фиг. 4А показаны результаты ΤΝΡαизмерений в ЬР§-индуцированных ТНР-1 макрофагах. На фиг. 4В показаны результаты 1Ь-6 измерений в ЬР8-индуцированных ТНР-1 макрофагах.

Общие методы получения соединений.

Все реагенты получали от АСКО8 Огдашск, ЛИпсН, Рапсак1ег, МауЬгШде и Вогоп Мо1еси1аг.

ЖХ/МС анализы для соединений осуществляли на 8игуеуог М5О (ТЬегто Ркийдап, И8А) с АРС1 ионизацией.

¹Н ЯМР спектры записывали на спектрометре МЕКСИКУ Р1ик 400 МГц (Уапап). Значения химических сдвигов представляли в ч./млн относительно тетраметилсилана (ТМС) с протонным резонансом остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта.

Точки плавления определяли на приборе 8аиуо Оа11епкатр.

Аналитические методы.

ЯМР спектры анализировали на спектрометре Вгикег АМ 400 или на спектрометре Уапап 400 МГц Мегсигу Р1ик. Использовали следующие сокращения: к (синглет), ά (дублет), άά (дублет дублетов), I (триплет) и т (мультиплет). ΕδΙ-МС: масс-спектры анализировали на масс-спектрометре МИ§ §аех АР1 365, оборудованном 1опкргау™ интерфейсом (МИ§ §шех; ТНогп НШ, ОН Канада). Установки прибора, сбор данных и обработку контролировали с помощью Вюкук1етк (Рок1ег Ску, СА, И8А) Апа1ук1™ программного обеспечения для \УиШо\УК ΝΤ™. Осуществляли 50-100 сканирований с помощью режима сканирования 01 положительной ионизации для накопления пиков. Растворы образцов разводили 50% метанолом в 0,5% муравьиной кислоты для достижения концентраций приблизительно 10 мкг/мл. Каждый раствор образца вносили непосредственно с помощью микрошприца (1 мл) через инфузионный насос (НахаШ АррегаШк 22; НахаШ 1пк1гитеп1к; НоШк1оп, МА, И8А) и кварцевой капиллярной трубки со скоростью 20 мкл/мин. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли с применением МасЬегеу №де1 Ро1удгат® §1Ь О/ИУ₂₄₅. Визуализацию осуществляли с помощью УФ-света при 254 нм с последующим окрашиванием перманганатом калия или нингидрином. Растворители дистиллировали перед использованием. Все коммерчески доступные реагенты использовали без дополнительной очистки. Аналитическую ВЭЖХ осуществляли с помощью устройства Мегск-НкасЫ: АсХ-вода (скорость потока: 1 мл мин.^-1), колонка: ЫСЬгокрЬеге 5ит КР18е, 125x4,0 мм (Мегск), использовали насос: Ь-7100 Мегск-НкасЫ. Использовали градиенты А, В и С для определения очищенных соединений в образцах. Характеристика градиента А: начиная от Ас№вода (5/95) при 1=0 мин до АсН-вода (50/50) с течение 15 мин, до АсН-вода (95/5) через дополнительные 5 мин, остальное для дополнительных 3 мин при Ас№вода (95/5); характеристика градиента В: начиная от Ас№вода (5/95) при 1=0 мин до Ас№вода (60/40) в течение 15 мин, до Ас№вода (95/5) через дополнительные 5 мин, остальное для дополнительных 10 мин при Ас№вода (95/5); характеристика градиента С: начиная от Ас№вода (20/80) при 1=0 мин до Ас№вода (95/5) в течение 30 мин. Препаративную ВЭЖХ осуществляли с помощью устройства Мегск-НкасЫ: Ас№вода (скорость потока: 6 мл/мин), колонка: РиКА С18(2) 100А, 250x21,2 мм, 10 мкм (Мегск), интерфейс: Ό-7000, ИУ-У18 детектора: Ь-7420, использовали насос: Ь-6250 Мегск-НкасЫ.

- 42 020439

Примеры из табл. 1.

Способы и приготовление исходных веществ.

Приготовление 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина, общая методика приготовления пиримидинов класса А.

К раствору 2-метоксифенилбороновой кислоты (20,0 г, 155 ммоль) в 500 мл 1,4-диоксана добавляли 200 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Продували аргоновым газом в течение 30 мин при комнатной температуре. 4-Амино-6-хлорпиримидин (28,1 г, 186 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (9,00 г, 77,5 ммоль) одновременно добавляли к реакционной смеси и аргоновый газ барботировали дополнительно в течение 40 мин. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, ТСХ подтверждала завершение реакции и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, водой, высушивали (№₂8О₄) и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной гель-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя в 15% этилацетатом в ДХМ, и получали 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (18,0 г, 58%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆): δ 8,17 (1Н, 8), 7,71 (1Н, ά), 7,41 (1Н, ί), 6,96-7,06 (2Н, т), 6,95 (1Н, 8), 3,98 (3Н, 8); МС (ω/ζ)=202,1 (М+Н).

Приготовление 2-хлор-^(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамида, общая методика приготовления пиримидинов класса В.

р р

Хлорацетилхлорид (2,30 г, 1,62 мл, 20,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии 6-(5-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-амина (3,00 г, 13,7 ммоль) в хлороформе (15 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли NΕίз (2,80 г, 3,87 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. После завершения реакции летучие компоненты упаривали. Остаток очищали путем колоночной флэшхроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе, и высушивали, получая 2,20 г (54,4%) желательного соединения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,27 (8, 1Н), 8,97 (8, 1Н), 8,75 (8, 1Н), 7,75 (άά, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 4,43 (8, 2Н), 3,86 (8, 3Н); МС (т/ζ): 296 (М+Н); ВЭЖХ чистота: 98,3%.

Приготовление 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина, общая методика приготовления пиримидинов класса С.

К раствору 2-метоксифенил бороновой кислоты (10,0 г, 66,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (40 мл) добавляли 4,6 дихлорпиримидин (10,1 г, 67,8 ммоль). К реакционной смеси добавляли диацетат палладия (750 мг, 3,30 ммоль) и РРЬ₃ (1,76 г, 6,70 ммоль) и карбоната натрия (21,3 г, 201 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, за осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, высушивали (№₂8О₄) и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной гель-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 30% этилацетата в гексане, и получали соединение 9,0 г (61,9%) ожидаемого продукта.

Методы.

Метод 1: (через хлорангидрид).

Тионилхлорид (2 экв.) по каплям добавляли к охлажденной смеси карбоновой кислоты КСООН (1 экв.) и 2 капли безводного ДМФА в безводном ДХМ и перемешивали при комнатной температуре (или нагревали в колбе с обратным холодильником) в течение 1-2 ч. Летучие компоненты упаривали и оставшийся хлорангидрид растворяли в безводном ДХМ/АсИ В другой колбе ресуспендировали в смеси амина А (1 экв.) и №1₃ (3-4 экв.) в безводном ДХММ^ и по каплям добавляли раствор хлорангидрида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч и закаливали в избытке раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои последовательно промывали водой и соляным раствором, высушивали (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме, получая неочищенный остаток. Остаток подвергали любой из

- 43 020439 препаративной ТСХ/ВЭЖХ для выделения очищенного соединения. Метод 2: (через ΗΑΤυ/ΗΒΤυ сочетание).

ΌΙΡΕΑ (2 экв.) добавляли к раствору карбоновой кислоты КСООН (1 экв.) в ДХМ или ΑсN и перемешивали в течение 15-20 мин в запечатанной трубке. Добавляли ΗΑΤυ или ΗΒΤυ (1 экв.) и смесь продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Добавляли амин А (1 экв.), смесь снова продували в течение 10 мин и затем нагревали при 80-100°С в запечатанной трубке в течение 2-18 ч. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали, как описано в методе 1. При очистке путем препаративной ТСХ/ВЭЖХ получали очищенные соединения.

Метод 3: (через хлорацетильное производное В).

Амин/гидроксильное производное К-ΥΗ (У=О/К; 2 экв.) (неразбавленный или с 2 экв. карбоната калия) ресуспендировали в безводном ЛсН/ДМФА и перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли раствор хлорацетильного производного В (1 экв.) в безводном ЛсН/ДМФА и всю смесь перемешивали при комнатной температуре (или при 80-85°С) в течение 2-8 ч. Реакционную смесь разводили избытком воды и экстрагировали этилацетатом. После этого органический слой последовательно промывали водой, соляным раствором, высушивали (Яа₂8О₄) и концентрировали насухо в вакууме. Таким образом, полученный остаток подвергали препаративной ТСХ/ВЭЖХ, получая чистые соединения.

Метод 4: (через реакцию по типу Бухвальда на амидах).

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мол.%) добавляли к смеси амида Κί'.ΌΝΗ₂ (1 экв.) и С (1 экв.) в безводном 1,4-диоксане в безводной запечатанной трубке и продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли карбонат цезия (2 экв.) и ксантфос (10 мол.%) и всю массу снова продували аргоном в течение 15 мин и запечатывали. Затем реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3-6 ч, после этого охлаждали до комнатной температуры. Затем ее вливали в избыток воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, соляным раствором, высушивали (№₂8О₄) и концентрировали насухо в вакууме. Таким образом, полученный остаток подвергали препаративной ТСХ/ВЭЖХ, получая чистые соединения.

Метод 5: (через сочетание Сузуки с борорганической кислотой и соответствующим хлорпиримидином).

К раствору бороновой кислоты (1,25 ммоль) в смеси ТГФ и воды (6 мл, 1:1) добавляли 6хлорпиримидин-4-илкарбамоилпиперидин (1,0 ммоль) при 0°С, затем добавляли ацетат палладия (2,1 ммоль), РРЬ₃ (2,1 ммоль) и насыщенный раствор карбоната натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч и затем фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали (Яа₂ЗО₄) и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии, используя гексан/этилацетат в качестве элюента, и получали очищенный продукт.

Метод 6: (через снятие защиты с помощью гидроксида палладия в атмосфере водорода).

о

К раствору СЬ/-защищенного соединения (15 ммоль) в 50 мл метанола добавляли 20% гидроксид палладия (1,5 г) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали. Полученную смесь ресуспендировали в простом диэтиловом эфире, перемешивали, фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ТСХ/ВЭЖХ.

- 44 020439

Метод 7: (через снятие защиты в кислых условиях с помощью НС1).

ΛΑν'^Κ -- ^НС1 ΠΝ ^Н

К' ^к

К раствору Вос-защищенного соединения (1 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана добавляли раствор НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 ч. После этого растворитель упаривали, получая неочищенную амин гидрохлоридную соль, которую очищали путем препаративной ТСХ/ВЭЖХ.

Метод 8: (через смешанный ангидрид).

. ,ρ ΝΜΜ, СА1ВЕ ?

,Х„,. ⁺ η₂ν -—- ρΧιΧ он

ΝΜΜ (131 мг, 143 мкл, 1,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому и охлажденному раствору (-15°С) карбоновой кислоты (1,3 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). По каплям добавляли СА1ВЕ (178 мг, 170 мкл, 1,3 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли подходящий амин (1,3 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали 14 ч, в течение этого времени ей позволяли нагреться до комнатной температуры. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл), промывали 1н. НС1, водой, водным NаΗСΟз, водой и соляным раствором (5 мл на промывочную стадию) и высушивали над №-ь8О₄. После фильтрации растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали путем подходящего хроматографического метода.

Метод 9: (через снятие защиты в кислых условиях с помощью ТФУ).

АХ

ТФУ ΗΝ

В|* ,К

К раствору Вос-защищенного соединения (0,1 ммоль) в небольшом количестве ДХМ добавляли смесь ТФУ/ДХМ (4 мл, 1:1). Этот раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем препаративной ТСХ/ВЭЖХ.

Метод 10: (через гидрирование с помощью никеля Ренея).

К раствору нитро-производного (2 ммоль) в 10 мл метанола добавляли никель Ренея (0,2 г) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали. Полученную смесь ресуспендировали в простом диэтиловом эфире, перемешивали, фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ТСХ/ВЭЖХ.

Метод 11: (через сочетание с метансульфонилхлоридом).

К раствору амина (1 ммоль) и ΝΕΐ₃ (2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,05 ммоль) при 0°С. После перемешивания дополнительно в течение 0,5 ч реакционную смесь разводили этилацетатом (10 мл), промывали водой и соляным раствором (5 мл на промывочную стадию) и высушивали над №-ь8О₄. После фильтрации растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали путем подходящего хроматографического метода.

Метод 12: (через реакцию изоцианата с амином).

К раствору изоцианата (1 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли раствор амина (1 ммоль) в толуоле (2 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревали в запечатанной трубке при 130-140°С в течение 36 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (10 мл), промывали водой и соляным раствором (5 мл на промывочную стадию) и высушивали над №-ь8О₄. После фильтрации растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали путем подходящего хроматографического метода.

- 45 020439

Синтез примеров.

Пример 1. (3К)-Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-Х-метилпиперидин-3-карбоксамид.

Приготовление предшественника (К)-бензил 3-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амина (5,80 г, 28,8 ммоль) в 60 мл ДХМ добавляли 4диметиламинопиридин (4,16 г, 34,0 ммоль), затем добавляли Ν-СЬ/ нипекотиновый хлорангидрид (8,00 г, 28,4 ммоль) [приготовленный из Ν-СЬ/ нипекотиновой кислоты и оксалилхлорида] по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (Ыа₂8О₄) и концентрировали. Полученный неочищенный остаток пропускали через подушку силикагеля, элюируя 25% этилацетатом в гексане, и получали (К)-бензил 3-(6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (8,5 г, выход: 67%). ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃): δ 8,95 (1Н, 5), 8,78 (1Н, 5), 8,20 (1Н, Ь5), 7,91 (1Н, άά), 7,45-7,35 (5Н, т), 7,16-7,00 (2Н, т), 5,20 (2Н, 5), 4,40-4,26 (1Н, т), 4,18-4,02 (1Н, т), 3,98 (3Н, 5), 3,41-3,17 (2Н, т), 3,08-2,92 (1Н, т), 2,60-2,41 (1Н, т), 2,18-1,55 (4Н, т); МС (ω/ζ)=407,1.

Приготовление примера 1.

К раствору (К)-бензил 3-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-1карбоксилата (7,0 г) в 50 мл метанола добавляли 10% гидроксид палладия (1,5 г) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали. Полученную смесь ресуспендировали в простом диэтиловом эфире, перемешивали, фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая пример 1 в виде белого твердого вещества (3,5 г, выход: 72%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-а₆): δ 11,10 (1Н, 5), 8,95 (1Н, 5), 8,67 (1Н, 5), 7,84 (1Н, ά, 1=10 Гц), 7,48 (1Н, άά), 7,20-7,04 (2Н, т), 3,98 (3Н, 5), 3,06-2,56 (5Н, т), 1,96-1,32 (4Н, т); МС (ω/ζ)=312,9 (М+Н); 1_пл.: 210-213°С; аналитическая чистота: 95,5%; хиральная чистота [К=91,62% и 8=8,37%].

Пример 2. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3 -карбоксамид-ТФУ.

Приготовление предшественника бензилового эфира 3-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору 5-фтор-2-метоксифенил бороновой кислоты (0,20 г, 1,1 ммоль) в смеси ТГФ и воды (6 мл, 1:1) добавляли бензил 3-(6-хлорпиримидин-4илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (0,35 г, 1,0 ммоль) при 0°С, затем добавляли ацетат палладия (12 мг, 0,054 ммоль), РРй₃ (31 мг, 0,12 ммоль) и насыщенный раствор карбоната натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч и затем фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии, используя гексан/этилацетат (4:1) в качестве элюента, и получали 0,31 г (выход: 53,8%) бензилового эфира 3-[6-(5-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Приготовление примера 2.

Смесь бензилового эфира 3-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,25 г, 0,5 ммоль), метанола (7 мл) и 20% гидроксида палладия (0,12 г, 50% мас./мас.) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Затем ее фильтровали через слой целита, который промывали метанолом. Фильтраты упаривали при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии, получая 0,125 г желательного продукта вместе с неотделяемой примесью. При дальнейшей очистке путем препаративной ВЭЖХ получали 2 мг (выход: 0,8%) Ы-(6-(5-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксамида в виде ТФУ соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά₆ и Э₂О): δ 1,6-1,7 (т, 2Н), 1,75-1,9 (т, 1Н), 2-2,1 (т, 1Н), 2,8-3,0 (т, 2Н), 3,0-3,1 (т, 1Н), 3,15-3,2 (т, 1Н), 3,3-3,35 (т, 1Н), 3,8 (5, 3Н), 7,1-7,2 (т, 1Н), 7,35-7,4 (т, 1Н), 7,6-7,7 (т, 1Н), 8,8 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н); МС (т/ζ): 331 (М+Н).

Пример 3. Ы-(6-(2-Фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3 -карбоксамид-ТФУ.

Приготовление предшественника бензилового эфира 3-[6-(2-фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору 2-фтор-6-метоксифенил бороновой кислоты (0,20 г, 1,1 ммоль) в смеси ТГФ и воды (6 мл, 1:1) добавляли бензиловый эфир 3-(6-хлорпиримидин-4илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,35 г, 0,93 ммоль) при 0°С, затем добавляли ацетат палладия (12 мг, 54 мкмоль), РРй₃ (31 мг, 0,12 ммоль) и насыщенный раствор карбоната натрия (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч и затем фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии, используя гексан/этилацетат (4:1) в качестве элюента, и получали 0,31 г (выход: 66,7%) бензилового эфира 3-[6-(2-фтор-6метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

- 46 020439

Приготовление примера 3.

Смесь бензилового эфира 3-[6-(2-фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,3 г, 0,6 ммоль), метанола (7 мл) и 20% гидроксида палладия (0,12 г, 50% мас./мас.) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Затем ее фильтровали через слой целита, который промывали метанолом. Фильтраты упаривали при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии, получая 0,2 г (выход 93,8%) желательного продукта вместе с неотделяемой примесью. При дальнейшей очистке путем препаративной ВЭЖХ получали 2 мг (выход: 0,9%) N-(6-/2фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксамида в виде ТФУ соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆ и Э₂О): δ 1,6-1,7 (т, 2Н), 1,75-1,8 (т, 2Н), 2-2,1 (т, 2Н), 3,0-3,2 (т, 2Н), 3,3-3,35 (т, 1Н), 3,6 (5, 3Н), 6,8-6,9 (т, 1Н), 6,95-7,0 (т, 1Н), 7,4-7,5 (т, 1Н), 8,1 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н); МС (т/ζ): 331 (М+Н).

Пример 4. N-(6-(2,6-Димеτоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоксамид·ТФУ.

Приготовление предшественника бензилового эфира 3-[6-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору 2,6-диметоксифенил бороновой кислоты (0,60 г, 3,3 ммоль) в смеси диметоксиэтан/вода (8 мл, 3:1) добавляли бензиловый эфир 3-(6хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,82 г, 2,2 ммоль), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,15 г, 0,13 ммоль) и насыщенный раствор карбоната калия (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, промывали соляным раствором, высушивали (№₂8О₄) и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии, используя гексан/этилацетат (4:1) в качестве элюента, и получали 0,80 г (выход: 53%) бензилового эфира 3-[6-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Приготовление примера 4.

Метод 6: выход: 0,2%.

Смесь бензилового эфира 3-[6-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (800 мг, 1,68 ммоль), метанола (7 мл) и 20% гидроксида палладия (400 мг, 50% мас./мас.) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Затем ее фильтровали через слой целита, который промывали метанолом. Фильтраты упаривали при пониженном давлении и очищали путем колоночной хроматографии, получая 120 мг желательного продукта вместе с неотделяемой примесью. При дальнейшей очистке путем препаративной ВЭЖХ получали 2 мг [6-(2,6-диметоксифенил)пиримидин-4ил]амида пиперидин-3-карбоновой кислоты в виде ТФУ соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆ и Э₂О): δ 1,61,7 (т, 2Н), 1,75-1,9 (т, 1Н), 2-2,1 (т, 1Н), 2,8-3,0 (т, 2Н), 3,0-3,1 (т, 1Н), 3,15-3,2 (т, 1Н), 3,3-3,35 (т, 1Н), 3,6 (5, 6Н), 6,8 (й, 2Н), 7,35-7,5 (т, 1Н), 7,9 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н); МС (т/ζ): 342 (М+Н).

Примеры 5 и 6. N-(6-(2-Меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3-карбоксамид, приготовление рацемической смеси.

К раствору 6-оксопиперидин 3-карбоновой кислоты (0,21 г, 1,5 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли НВТИ (1,13 г, 2,98 ммоль) и ЭГРЕА (0,30 г, 0,39 мл, 2,3 ммоль) в условиях охлаждения на льду, затем ему позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 45 мин. К этой реакционной смеси добавляли амин А (0,30 г, 1,5 ммоль) в безводном ДМФА по каплям в условиях охлаждения на льду. После этого реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 120°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали, ДМФА упаривали полностью, затем ее растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали водой (2x15 мл), затем соляным раствором, высушивали (№₂8О₄), упаривали при пониженном давлении. Финальную очистку осуществляли путем колоночной хроматографии, используя флэш-силикагель (10% метанол/ДХМ), и получали 78 мг (выход: 17%) желательного продукта.

Разделение рацемической смеси N-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3карбоксамида на примеры 5 и 6.

Примеры 5 и 6 разделяли на энантиомеры путем очистки с хиральной ВЭЖХ, исходя из 82,5 мг рацемата, и получали 40 мг каждого энантиомера, используя методы:

препаративный метод: колонка: 250x50 мм СШКАЬРАК® АЭ-Н 5 мкм; подвижная фаза: гептан/этанол/диэтиламин: 70/30/0,1; скорость потока: 120 мл/мин;

определение: УФ 325 нм; температура: 25°С;

аналитический метод: колонка: 250x4,6 мм СШКАЬРАК® БВ 5 мкм; подвижная фаза: гептан/этанол/диэтиламин: 70/30/0,1; скорость потока: 1 мл/мин;

определение: ΌΑΌ 280 нм; температура: 30°С.

Пример 5. ' Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,02-2,08 (т, 1Н), 2,12-2,20 (т, 1Н), 2,40-2,48 (т, 2Н), 2,923,02 (т, 1Н), 3,46-3,54 (т, 2Н), 3,90 (5, 3Н), 7,07 (1, 1Н), 7,15 (й, 1Н), 7,47 (1, 1Н), 7,77 (й, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н); МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=280 нм, [аналитический метод]): й 14,1 мин (99,3%); 1_пл.:

- 47 020439

205-208°С; Удельное вращение плоскости поляризации света: 41,08.

Пример 6. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,02-2,08 (т, 1Н), 2,12-2,20 (т, 1Н), 2,40-2,48 (т, 2Н), 2,923,02 (т, 1Н), 3,46-3,54 (т, 2Н), 3,90 (5, 3Н), 7,07 (1, 1Н), 7,15 (Д, 1Н), 7,47 (1, 1Н), 7,77 (Д, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н); МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=280 нм, [аналитический метод]): г1 18,5 мин (99,0%); 1_пл.: 203-207°С; удельное вращение плоскости поляризации света: -40,67.

Пример 7. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.

Пример 7 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 41%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,69-2,73 (т, 2Н), 3,31 (5, 3Н), 3,43-3,49 (т, 3Н), 3,50-3,53 (т, 2Н), 3,75 (ДД, 1Н), 3,82 (1, 1Н), 3,91 (5, 3Н), 7,10 (1Д, 1Н), 7,17 (Д, 1Н), 7,49-7,54 (т, 1Н), 7,74 (ДД, 1Н), 8,70 (Д, 1Н), 8,89 (Д, 1Н); МС (т/ζ): 371 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 12,0 мин (99%).

Пример 8. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксамид.

Пример 8 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 51%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе.

^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,70 (Д, 2Н, СН-СН₂), 2,82 (5, 3Н, СН₃), 3,45-3,53 (т, 1Н, СН-СН₂), 3,65-3,74 (т, 2Н, СН₂), 3,90 (5, 3Н, О-СН₃), 7,10 (1, ³1=7,5 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,18 (Д, ³Л=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,49-7,54 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,75 (ДД, ³1=7,9 Гц, ⁴Д=1,6 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,70 (Д, Э=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,89 (5, Ьг., 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 11,3 мин (98%).

Пример 9. 1-Этил-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид.

Пример 9 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 56,7%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе.

^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,10-1,15 (т, 3Н, СН2-СН3), 2,71 (Д, ³1=7,9 Гц, 2Н, СН2-СН₃), 3,30-3,33 (т, 2Н, СН₂-СН), 3,42-3,52 (т, 1Н, СН₂-СН), 3,66-3,76 (т, 2Н, СН₂-СН), 3,90 (Д, 3Н, О-СН₃), 7,07-7,12 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,19 (Д, ³Д=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,49-7,54 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,74 (ДД, ³1=7,9 Гц, ⁴Э=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,70 (Д, ⁵Д=1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,90 (Д, ⁵Д=1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 341 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 12,4 мин (99%).

Пример 10. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

Пример 10 синтезировали в соответствии с методом 4, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 8ипйге С18 (250x50 мм; 10 мкм). Подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсN (50:50) и скорость потока: 118 мл/мин, λ=210 нм. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 12,58 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 7,73-7,70 (ДД, 1Н), 7,52 (5, Ьг, 1Н), 7,35-7,32 (т, 2Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 1,56 (Д, 4Н); МС (т/ζ): 331 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 13,5 мин (100%); 1_пл.: 190°С.

Пример 11. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-1пропилпиридазин-3-карбоксамид.

Пример 11 синтезировали в соответствии с методом 4, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2оД1ас5Д® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М NН₄ОАс (водн.): АсN (35:65) и скорость потока: 4 мл/мин. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,41 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 7,78-7,75 (ДД, 1Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 6,99-6,95 (т, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 3,83 (1, 2Н), 2,97 (1, 2Н), 2,60 (1, 2Н), 1,78-1,70 (т, 2Н), 0,96 (1, 3Н); МС (т/ζ): 386 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 19,0 мин (100%); 1_пл.: 200°С.

Пример 12. 1-втор-Бутил^-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид.

Пример 12 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 36,2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,86 (1Д, ³1=7,5 Гц, ⁴Л=2,1 Гц, 3Н, СН2-СН₃), 1,15 (Д, ³1=6,6 Гц, 3Н, СН-СН₃), 1,48-1,59 (т, 2Н, СН₂-СН₃), 2,71-2,75 (т, 2Н, СН-СН₂-С(О)), 3,42-3,52 (т, 1Н, СН-С(О)), 3,55-3,70 (т, 2Н, Ν-СНД, 3,91 (Д, 3Н, О-СН₃), 3,99-4,06 (т, 1Н, СН-Ν), 7,10 (1Д, ³1=7,5 Гц, ⁴1=0,8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,18 (Д, ^;.1 8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,49-7,54 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,75 (ДД, ³1=7,9 Гц, 41 1.7 Гц, 1Н, МетоксиАг), 8,70 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,90 (5, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 369 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 13,2 мин (100%).

Пример 13. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1 -(3 -метоксипропил)-5-оксопирролидин-3 карбоксамид.

Пример 13 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 44,3%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,79 (ци, ³1=6,6 Гц, 2Н, СН2-СН₂-СН₂), 2,68-2,72 (т, 2Н, СН₂), 3,29 (5, 3Н, СН₃), 3,31-3,50 (т, 5Н, СН₂), 3,65-3,75 (т, 2Н, СН₂), 3,88 (5, 3Н, О-СН₃), 7,05 (1, ³1=7,5 Гц, 1Н, МетоксиАг), 7,13 (Д, ³Л=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,42-7,48 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,75 (ДД, ³1=7,9 Гц, ⁴Л=2,1 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,66 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,82 (5, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 385 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 11,1 мин (96,2%).

- 48 020439

Пример 14. Х(6-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3 -карбоксамид.

Пример 14 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 47,6%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе, затем путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент ΑοΝ-вода (40/60) при 1=0 мин до ΑαΝ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 9,7 мин (100%); 1_пл.: 148°С.

Пример 15. Х(6-(2-Этоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3 -карбоксамид.

Пример 15 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе, затем путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент ΑοΝ-вода (40/60) при 1=0 мин до ΑαΝ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 341 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): г1 11,2 мин (99,7%); 1_пл.: 117°С.

Пример 16. Х(6-(2-Этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3-карбоксамид.

Пример 16 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,1%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе, затем путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (воды.): градиент ΑοΝ-вода (40/60) при 1=0 мин до ΑοΝ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 359 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): г1 11,3 мин (95,2%); 1_пл.: 208°С.

Пример 17. Х(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3 -карбоксамид.

Пример 17 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,5%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάίααδίΐ® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ΝΗ₄ΟΑο (водн.): ΛοΝ (35:65) и скорость потока: 48 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,06 (δ, 1Н), 8,94 (δ, 1Н), 8,76 (δ, 1Н), 7,72-7,69 (άά, 1Н), 7,50 (δ, 1Н), 7,36-7,32 (т, 1Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 3,87 (δ, 3Н), 3,27 (слито в растворителем, ~2Н), 2,98-2,96 (т, 1Н), 2,24-2,18 (т, 2Н), 2,01 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н); МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 11,4 мин (97%); 1_пл.: 245°С.

Пример 18. Х(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоксамид.

Пример 18 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 11,7%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (СР254), и элюировали с помощью 5% МеОН в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 8,86 (δ, 1Н), 8,78 (δ, 1Н), 7,65-7,62 (άά, 1Н), 7,24-7,14 (т, 2Н), 3,91 (δ, 3Н), 3,72-3,56 (т, 4Н), 2,72-2,58 (т, 3Н); МС (т/ζ): 331 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 10,9 мин (100%); 1_пл.: 222°С.

Пример 19. Х(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2,6-диоксопиперидин-4-карбоксамид.

Пример 19 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 3,5%, сначала очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя 0-4% МеОН в хлороформе, и затем путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΚΐΌΐηαδίΙ С18 (250x30 мм; 10 мкм). Подвижная фаза: 0,01 М ΝΗ₄ΟΑο в ΛοΝ: ΛοΝ (70:30) и скорость потока: 42 мл/мин. λ=210 нм. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА₆): δ 11,12 (δ, 1Н), 10,78 (δ, 1Н), 8,95 (δ, 1Н), 8,70 (δ, 1Н), 7,71-7,68 (άά, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 3,86 (δ, 3Н), 3,36-3,33 (т, 1Н), 2,79-2,64 (т, 4Н); 359 МС (т/ζ): (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 12,0 мин (96%); 1_пл: 160°С.

Пример 20. Ы-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид.

Пример 20 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 12,4%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя 0-20% этилацетат в петролейном эфире. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,07 (δ, 1Н), 9,1 (δ, 1Н), 7,77-7,74 (άά, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 6,98-6,95 (т, 1Н), 4,15 (1, 2Н), 3,93 (δ, 3Н), 2,71 (1, 2Н), 2,23-2,17 (т, 2Н); МС (т/ζ): 288 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 (100%); 1п_Л: 137°С.

Пример 21. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид.

Пример 21 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 7,3%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент ΑοΝ-вода (40/60) при 1=0 мин до ΑοΝ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά/: δ 1,52-1,56 (т, 4Н, СН₂), 3,84 (δ, 3Н, СН₃), 7,06-7,10 (т, 1Н, Метокси-Ат), 7,18 (ά, ³Л=7,9 Гц, 1Н, Метокси-Ат), 7,34 (δ, Ьт., 1Н, ΗΝ), 7,45-7,52 (т, 1Н, Метокси-Ат), 7,87 (άά, ³Л=7,5 Гц, 41 1.7 Гц, 1Н, Метокси-Ат), 8,63 (ά, 2 1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,90 (ά, '.11.2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 313 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): г1 6,8 мин (90%).

Пример 22. (§)-трет-Бутил 2-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоксилат.

Пример 22 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 55,8%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,47 (δ, 9Н, трет-Ви), 1,89-1,96 (т, 2Н, СН₂), 2,16-2,32 (т, 1Н, СН₂), 2,34-2,49 (т, 1Н, СН₂), 3,34-3,58 (т, 2Н, СН₂), 3,91 (δ, 3Н, СН₃), 4,44-4,51 (т, 1Н, СН-СН₂), 6,99 (ά, ³Л=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,05 (1, ³1=7,5 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,38-7,43 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,89 (δ, Ьг., 1Н, МетоксиАг), 8,73 (δ, Ьг., 1Н, Пиримидин-Аг), 9,10 (ά, ⁵Э=1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); 399 МС (т/ζ): (М+Н); ВЭЖХ

- 49 020439 (λ=214 нм, [С]): й 13,1 мин (100%).

Пример 23. (28)-^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид-НС1.

Пример 23 синтезировали в соответствии с методом 7 с выходом 95%, очищали путем промывания с простым этиловым эфиром. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 2,08-2,14 (т, 2Н, СН2), 2,14-2,25 (т, 1Н, СН2), 2,53-2,63 (т, 1Н, СН2), 3,38-3,52 (т, 2Н, СН2), 3,95 (5, 3Н, СН3), 4,62 (йй, ³1=8,7 Гц, /I 6.6 Гц, 1Н, СН-СН2), 7,19 (1й, ³Л=7,5 Гц, 4) 0.8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,27 (й, 'Л 8.3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,62-7,67 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,75 (йй, ³Й=7,9 Гц, ⁴Й=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,75 (й, ⁵Й=1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,10 (й, ⁵Л=1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 299 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 8,1 мин (96%).

Пример 24. ^(6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3-карбоксамид.

Пример 24 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 1,5%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе, затем путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΡΗΝΆ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 359 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,9 мин (100%); 1_пл.: 222°С.

Пример 25. ^(6-(4-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3 -карбоксамид.

Пример 25 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 2,1%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ^υNА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 373 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 11,8 мин (100%); 1_пл.: 105°С.

Пример 26. ^(6-(5-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-оксопиперидин-3-карбоксамид.

Пример 26 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 18,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ПАА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 373 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 12,2 мин (96,4%); 1_пл.: 236°С.

Пример 27. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклопентанкарбоксамид.

Пример 27 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 11,2%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ПАА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 298 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 17,1 мин (98,1%).

Пример 28. трет-Бутил 2-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил)-4,4-дифторпирролидин-1карбоксилат.

Пример 28 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 70,2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. 'Н ЯМР (400 МГц, С1АОП. ротамеры): δ 1,36, 1,47 (5, 9Н, трет-Ви), 2,49-2,62 (т, 1Н, СН₂), 2,80-2,90 (т, 1Н, СН₂), 3,80-3,88 (т, 2Н, СН₂), 3,91 (5, 3Н, СН₃), 4,59-4,64, 4,65-4,71 (т, 1Н, СН-СН₂), 7,08 (1, ³1=7,5 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,17 (й, ³Л=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,47-7,53 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,75-7,81 (т, 1Н, Метокси-Аг), 8,68-8,74 (т, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,89 (5, Ьг., 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 435 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 16,1 мин (100%).

Пример 29. 4,4-Дифтор-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид-НС1.

Пример 29 синтезировали в соответствии с методом 7 с выходом 93%, очищали путем промывания с простым этиловым эфиром. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 2,80-2,94 (т, 1Н, СН2), 3,09-3,21 (т, 1Н, СН2), 3,88-3,97 (т, 2Н, СН2), 3,96 (5, 3Н, СН3), 4,98 (1, ³1=8,7 Гц, 1Н, СН-СН2), 7,17-7,22 (т, 1Н, МетоксиАг), 7,28 (й, ³Л=7,9 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,63-7,68 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,76 (йй, ³1=7,9 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,74 (5, Ьг., 1Н, Пиримидин-Аг), 8,89 (й, ⁵1=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 335 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,3 мин (96,3%).

Пример 30. 2-Амино-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид-НС1.

Пример 30 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 23,1%, затем методом 7, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬЦПА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,1 мин (94,1%).

Пример 31. 3-Амино-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид-НС1.

Пример 31 синтезировали в соответствии с методом 7 с выходом 81%, исходя из примера 32, очищали путем промывания с простым этиловым эфиром. МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,9 мин (100%).

Пример 32. трет-Бутил 3-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил)циклогексилкарбамат.

Пример 32 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 23,1%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ^υNА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 427 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 19,0 мин (95,3%).

- 50 020439

Пример 33. трет-Бутил 4-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил)циклогексилкарбамат.

Пример 33 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 22%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΆ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсУвода (40/60) при ΐ=0 мин до АсУвода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 427 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 18,6 мин (95,3%).

Пример 34. 4-Амино-У(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид-НС1.

Пример 34 синтезировали в соответствии с методом 7 с выходом 76,7%, исходя из примера 33, очищали путем промывания с простым этиловым эфиром. МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,7 мин (98,1%).

Пример 35. трет-Бутил 2-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил)-4-фторпирролидин-1карбоксилат.

Пример 35 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 57,7%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ, ротамеры): δ 1,39, 1,49 (к, Ьг., 9Н, трет-Ви), 2,36-2,68 (т, 2Н, СН₂), 3,60-3,86 (т, 2Н, СН₂), 3,88 (к, 3Н, СН₃), 4,50-4,62 (т, 1Н, СН-СН₂), 5,18 (т, 0,5Н, СН-СН₂), 5,31 (т, 0,5Н, СН-СН₂), 7,06 (ΐ, ³1=7,5 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,13 (б, ³1=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,43-7,48 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,75-7,81 (т, 1Н, Метокси-Аг), 8,67 (к, Ьг., 1Н, Пиримидин-Аг), 8,83 (к, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 417 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 16,5 мин (95%).

Пример 36. 4-Фтор-У(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид-НС1.

Пример 36 синтезировали в соответствии с методом 7 с выходом 100%, исходя из примера 35, очищали путем промывания с простым этиловым эфиром. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ): δ 2,62-2,74 (т, 1Н, СН2), 2,80-2,99 (т, 1Н, СН2), 3,57-3,72 (т, 1Н, СН2), 3,78-3,88 (т, 1Н, СН2), 3,98 (к, 3Н, СН3), 4,88 (бб, ³б=3,3 Гц, ³б=10,8 Гц, 1Н, СН-СН2), 5,41 (ΐ, ³б=3,8 Гц, 0,5Н, СН-СН2), 5,54 (ΐ, ³б=3,8 Гц, 0,5Н, СН-СН2), 7,19-7,25 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,31 (б, ³б=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,67-7,72 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,74 (т, 31 7.9 Гц, 31 1.7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,76 (б, 31=7,9 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,18 (б, 31=7,9 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 317 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 8,6 мин (100%).

Пример 37. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид-ТФУ.

Вос-защищенный предшественник примера 37 синтезировали в соответствии с методом 2, после выделения и очистки пример 37 готовили путем метода 9 с выходом 28,7%. МС (т/ζ): 331 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,0 мин (100%); Ц_л.: 122°С.

Пример 38. 4-Амино^-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид-ТФУ.

Вос-защищенный предшественник примера 38 синтезировали в соответствии с методом 2, после выделения и очистки (выход: 60,5%) пример 38 готовили путем метода 9 с выходом 39,2%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ОР254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,3 мин (98,4%); Ц_л.: 162°С.

Пример 39. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид.

Пример 39 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 39,2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 332 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 13,9 мин (100%); у.: 155°С.

Пример 40. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-оксопиперидин-4-карбоксамид.

Пример 40 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 12,3%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ОР254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,9 мин (100%); у.: 225°С.

Пример 41. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид.

Пример 41 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 6,7%. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 13,6 мин (99,3%); у.: 180°С.

Пример 42. Тетрагидро-У(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2Н-пиран-4-карбоксамид.

Пример 42 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 21,9%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку МАА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсУвода (40/60) при ΐ=0 мин до АсУвода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 314 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 11,9 мин (100%).

Пример 43. Тетрагидро-У(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2Н-тиопиран-4-карбоксамид.

Пример 43 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 8,4%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ^υNА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсУвода (40/60) при ΐ=0 мин до АсУвода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 330 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 14,8 мин (85,7%).

Пример 44. 4-Ацетамидо-У(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид.

Пример 44 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 19,2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н

- 51 020439

ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 1,66-1,75 (т, 2Н), 1,76-1,88 (т, 6Н), 1,99 (к, 3Н), 2,51-2,57 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 4,11-4,13 (т, 1Н), 5,81 (к, Ъг., 1Н), 6,97 (бб, 1Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 7,78 (бб, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 9,56 (к, Ъг, 1Н); МС (т/ζ): 387 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 14,2 мин (99,1%).

Пример 45. 3-Амино-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид-НС1.

Вос-защищенный предшественник примера 45 синтезировали в соответствии с методом 2, после выделения и очистки (выход: 42,2%) пример 45 готовили путем метода 7 с выходом 69,2%. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 10,1 мин (100%).

Пример 46. (1§,2К)-2-Амино-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид-НС1.

Вос-защищенный предшественник примера 46 синтезировали в соответствии с методом 2, после выделения и очистки (выход: 16,4%) пример 46 готовили путем метода 7 с выходом 45,3%. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 10,2 мин (100%); !_пл.: 272°С.

Пример 47. Тетрагидро-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2Н-пиран-2-карбоксамид.

Пример 47 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 28,4%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при !=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 314 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): б 15,2 мин (97,2%).

Пример 48. Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклобутанкарбоксамид.

Пример 48 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 29,4%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при !=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 284 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): б (92,1%).

Пример 49. Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид.

Пример 49 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 17,8%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при !=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 312 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): б 16,7 мин (98%).

Пример 50. 3-Ацетамидо-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид.

Пример 50 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 13,5%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при !=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. Ίΐ ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 1,10-1,20 (т, 2Н), 1,36-1,54 (т, 4Н), 1,88-1,94 (т, 2Н), 1,98 (к, 3Н), 2,22-2,28 (т, 1Н), 2,58-2,66 (т, 1Н), 3,92 (к, 3Н), 5,52 (б, 1Н), 7,01-7,13 (т, 2Н), 7,46-7,50 (т, 1Н), 7,85-7,88 (т, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 9,06 (к, 1Н), 9,78 (к, Ъг, 1Н); МС (т/ζ): 369 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 11,6 мин (99,8%).

Пример 51. 4-Метилсульфонамино-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензамид.

Пример 51 синтезировали в соответствии с методом 11.

Пример 52. 3-Метилсульфонамино-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-4-метилбензамид.

Пример 52 синтезировали в соответствии с методом 11.

Пример 53. 3-Метилсульфонамино-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)бензамид.

Пример 53 синтезировали в соответствии с методом 11.

Пример 54. Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиколинамид.

Пример 54 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 25,8%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при !=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 4,01 (к, 3Н), 7,13-7,17 (т, 1Н), 7,27-7,47 (т, 1Н), 7,53-7,57 (т, 1Н), 7,78-7,82 (т, 1Н), 8,07-8,09 (т, 1Н), 8,17-8,21 (т, 1Н), 8,21- 8,31 (т, 1Н), 8,81-8,83 (т, 1Н), 9,03 (к, 1Н), 9,05 (к, 1Н), 10,6 (к, 1Н); МС (т/ζ): 307,6 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 18,5 мин (97,4%).

Пример 55. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид.

Пример 55 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 38,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2об1аскб® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ЫН₄ОАс (водн.): АсЫ (35:65) и скорость потока: 40 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,93 (к, 2Н), 8,88 (к, 1Н), 8,41 (к, Ъг., 1Н), 7,77-7,74 (бб, 1Н), 7,17-7,12 (т, 1Н), 6,99-6,95 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 2,60 (к, 3Н); МС (т/ζ): 329 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 16,9 мин (92%); !_пл.: 170°С.

Пример 56. 5-Этил-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид.

Пример 56 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 13,8%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (СР254) и элюируя с помощью 10% этилацетата в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 10,63 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 8,99 (к, 1Н), 8,50 (к, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,77-7,73 (т, 2Н), 7,13-7,10 (т, 1Н), 6,99-6,95 (т, 1Н), 3,95 (к, 3Н), 2,77 (д, 2Н), 1,32 (!, 3Н); МС (т/ζ): 353 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 21,1 мин (100%); !_пл.: 176°С.

- 52 020439

Пример 57. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-7-метил-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамид.

Пример 57 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,7%, очищали путем перемешивания неочищенного соединения в метаноле и нерастворенное твердое вещество фильтровали. Процесс повторяли еще один раз, при высушивании в вакууме получали очищенный продукт. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 9,19 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 9,0 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 7,84-7,81 (66, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,31-7,29 (т, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,58 (5, 3Н); МС (т/ζ): 378 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 14,8 мин (100%).

Пример 58. 5 -Этил-Ы-(6 -(5 -фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)изоксазол-3 -карбоксамид.

Пример 58 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 14,5%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζο6ίαο5ΐ1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ЫН₄ОАс (водн.): АсЫ (30:70) и скорость потока: 48 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,22 (5, 1Н), 8,98 (6, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 7,80-7,77 (66, 1Н), 7,16-7,11 (т, 1Н), 6,99-6,96 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 3,94 (5, 3Н), 2,87 (Я, 2Н), 1,36 (ί, 3Н); МС (т/ζ): 343 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 19,9 мин (100%); 1_пл.: 175°С.

Пример 59. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид.

Пример 59 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 20,4%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζο6ίί·^5ΐ1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ЫН₄ОАс (водн.): АсЫ (35:65) и скорость потока: 48 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 10,65 (5, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,79-7,76 (66, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 3,93 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н); МС (т/ζ): 379 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 18,1 мин (98%); 1_пл.: 265°С.

Пример 60. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1,2-дигидро-2-оксохинолин-4карбоксамид.

Пример 60 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 5,7%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (СР254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. МС (т/ζ): 391 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 14,6 мин (100%); Ц_л: 276°С.

Пример 61. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-оксо-2-фенилацетамид.

Пример 61 синтезировали в соответствии с методом 1 с выходом 2,5%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζο6ίί·^5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсЫ (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,53 (5, Ьг., 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,40 (6, 2Н), 7,81-7,78 (66, 1Н), 7,69 (ί, 1Н), 7,54 (ί, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,00-6,97 (т, 1Н), 3,95 (5, 3Н); МС (т/ζ): 352 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 19,4 мин (92,7%); ^.:146°С.

Пример 62. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)ацетамид.

Пример 62 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 34%, очищали путем колоночной хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя 0-5% МеОН в хлороформе в качестве элюента. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,20 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,70-7,67 (т, 1Н), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,32-7,29 (т, 1Н), 7,21-7,17 (т, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 3,81 (5, 2Н); МС (т/ζ): 392 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 18,7 мин (100%); 1_пл: 208°С.

Пример 63. Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамид.

Пример 63 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 85%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250 х 21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при ί=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 3,79 (5, 2Н), 4,11 (5, 3Н), 7,03-7,06 (т, 1Н), 7,13-7,15 (т, 1Н), 7,42-7,59 (т, 2Н), 7,59-7,61 (т, 1Н), 7,83-7,86 (т, 1Н), 8,00-8,04 (т, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 11,19 (5, 1Н); МС (т/ζ): 321,1 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,77 мин (98%).

Пример 64. (2К)-Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-фенилпропанамид.

Пример 64 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 3,1%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250 х 21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при ί=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 334 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й (100%).

Пример 65. (2§)-Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-фенилпропанамид.

Пример 65 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 7,9%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬИЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при ί=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 1,58 (6, ³1=7,0 Гц, 3Н, СН₃), 3,94-3,99 (т, 4Н, ОСН₃, СН-СН₃), 7,04 (6, ³1=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,09 (ί6, ³1=7,5 Гц, ⁴1=0,8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,25-7,31 (т, 1Н, ФенилАг), 7,32-7,40 (т, 4Н, Фенил-Аг), 7,48-7,53 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,86 (66, ³1=7,5 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,99 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,03 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 10,30 (5, Ьг., 1Н, ЫН); МС (т/ζ): 334 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 19,1 мин (98,8%).

- 53 020439

Пример 66. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-нитрофенил)ацетамид.

Пример 66 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,1%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΆ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при ΐ=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,90 (5, 3Н, СН₃), 4,36 (5, 2Н, СН₂), 7,02 (й, ³Й=8,3 Гц, 1Н, МетоксиАг), 7,08 (1й, 31 7.5 Гц, 41=0,8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,42 (йй, 31 29 Гц, 'Л 1,2 Гц, 1Н, Нитро-Аг), 7,52 (1йй, ³>7.5 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 41=0,8 Гц, 2Н, Нитро-Аг), 7,63 (1й, 41=7,5 Гц, 41=1,2 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,82 (йй, ³Л=7,9 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,16 (йй, ³Л=8,3 Гц, ⁴Л=1,2 Гц, 1Н, Аг), 8,93 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,45 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 11,44 (5, Ьг., 1Н, ΝΉ); МС (т/ζ): 365 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 12,9 мин (99%).

Пример 67. 2-(3,4,5-Трифторфенил)^-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 67 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,3%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΛ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при ΐ=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,79 (5, 2Н, СН₂), 3,93 (5, 3Н, СН₃), 6,96-7,05 (т, 3Н, 1хМетокси-Аг, 2х-Фтор-Аг), 7,09 (1й, ³Л=7,5 Гц, 41 0.8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,46-7,52 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,92 (йй, ³Л=7,9 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,92 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,15 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 11,44 (5, Ьг., 1Н, ΝΉ); МС (т/ζ): 374 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 19,2 мин (99,6%).

Пример 68. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(нафталин-1-ил)ацетамид.

Пример 68 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,1%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΛ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при ΐ=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,92 (5, 3Н, СН₃), 4,00 (5, 2Н, СН₂), 7,01 (й, ³Л=8,3 Гц, 1Н, МетоксиАг), 7,07 (1й, ³Л=7,5 Гц, 41 0.8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,43-7,51 (т, 4Н, Нафтил-Аг), 7,80-7,86 (т, 4Н, 3хНафтил-Аг, 1хМетокси-Аг), 7,89 (йй, ³Л=7,9 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,16 (йй, ³Л=8,3 Гц, ⁴Л=1,2 Гц, 1Н, Аг), 8,94 (й, ⁵Л=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,97 (й, ⁵Л=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,78 (5, Ьг., 1Н, ΝΉ); МС (т/ζ): 370 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 17,7 мин (99,7%).

Пример 69. 2-(3-Метоксифенил)-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 69 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 8,2%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΛ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при ΐ=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,80 (5, 5Н, СН₂+СН₃), 3,92 (5, 3Н, СН₃), 6,86 (йй, ³Л=7,9 Гц, ⁴Л=2,5 Гц, 1Н, Метилен-Аг), 6,88-6,90 (т, 1Н, Метилен-Аг), 6,92 (й, 31=7,5 Гц, 1Н, Метилен-Аг), 7,01 (й, 31=8,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,07 (1й, ³Л=7,5 Гц, 41=0,8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,29 (ΐ, 31=7,9 Гц, 1Н, Метилен-Аг), 7,44-7,48 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,88 (йй, ³Л=7,9 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,90 (5, 1Н, ПиримидинАг), 8,99 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,49 (5, Ьг., 1Н, ΝΉ); МС (т/ζ): 350 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 13,8 мин (97,7%).

Пример 70. 1-(4-Хлорфенил)-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклобутанкарбоксамид. Пример 70 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 7,2%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΛ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при ΐ=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,89-2,00 (т, 2Н, СН₂), 2,02-2,11 (т, 2Н, СН₂), 2,53-2,61 (т, 2Н, СН₂), 2,87-2,95 (т, 2Н, СН₂), 3,93 (5, 3Н, СН₃), 7,03 (й, ³Л=7,9 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,07 (1й, ³Л=7,5 Гц, ⁴Л=0,8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,33-7,39 (т, 4Н, Хлор-Аг), 7,48-7,53 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,82 (йй, 31=7,9 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,91 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,92 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,01 (5, Ьг., 1Н, ΝΉ); МС (т/ζ): 394 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 15,8 мин (99,3%).

Пример 71. 2-(2-Метоксифенил)-^(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 71 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 3,5%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 350 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 16,1 мин (95,9%).

Пример 72. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетамид.

Пример 72 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 3,5%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 310 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,8 мин (97%); 1_пл.: 138°С.

- 54 020439

Пример 73. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид.

Пример 73 синтезировали в соответствии с методом 1 с выходом 17,1%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2об1ас8Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,80 (8, 2Н), 7,89 (8, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 7,40 (б, 2Н), 7,12-7,08 (т, 1Н), 6,97-6,92 (т, 3Н), 3,91 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 1,72 (8, 2Н), 1,21 (8, 2Н); МС (т/ζ): 394 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 21,1 мин (96,6%); 1_пл.: 145°С.

Пример 74. N-(6-(5-Фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-меτоксифенил)ацеτамид.

Пример 74 синтезировали в соответствии с методом 1 с выходом 11,3%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (0Р254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 8,86 (8, 1Н), 8,80 (8, 1Н), 8,51 (8, Ьг., 1Н), 7,71-7,70 (бб, 1Н), 7,33-7,29 (т, 2Н), 7,147,06 (т, 1Н), 7,01-6,94 (т, 3Н), 3,97 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 3,77 (8, 2Н); МС (т/ζ): 368 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): 18,1 й (96,3%); 1_Ш.:170°С.

Пример 75. 2-(3,4-Димеτоксифенил)-N-(6-(2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)ацеτамид.

Пример 75 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 2,8%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 380 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 13,6 мин (100%); 1_пл.: 194°С.

Пример 76. 1-(4-Метоксифенил)-N-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид.

Пример 76 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 2,7%, очищали путем препаративной ВЗЖХ, используя колонку ΕυΝΛ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас^вода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 376 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [19,1]): й 19,1 мин (100%); 1_пл.: 123°С.

Пример 77. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-оксо-2-фенилацетамид.

Пример 77 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 10,3%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 334 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 18,1 мин (100%); 1_пл: 109°С.

Пример 78. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.

Пример 78 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 25,5%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 321 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 7,2 мин (98,6%); 1_пл.: 128°С.

Пример 79. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамид.

Пример 79 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 55%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 326 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 13,2 мин (96,2%); 1_пл.: 135°С; НИ^: са1.: 348,0777600, Гоипб: 348,0777185 ^СпН^О^), са1.: 326,0958800, Гоипб: 326,0957739 (СпН^О^).

Пример 80. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид.

Пример 80 синтезировали в соответствии с методом 8 с выходом 37,3%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3,79 (8, 3Н, ОСН3), 4,12 (8, 2Н, СН2), 7,05 (1, ³1=7,5 Гц, 1Н, Аг), 7,14 (б, ³Л=8,3 Гц, 1Н, Аг), 7,42-7,46 (т, 1Н, Аг), 7,84-7,87 (т, 3Н, Руг, Аг), 8,60 (8, 1Н, Пиримидин), 8,77 (б, ³1=6,0 Гц, 2Н, Руг.), 8,92 (8, 1Н, Пиримидин), 11,26 (8, 1Н, ΝΉ); МС (т/ζ): 321 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 8,4 мин (92%); 1пл: 87°С.

Пример 81. N-(6-(5-Фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацеτамид.

Пример 81 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 23,8%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя 0-3% МеОН в хлороформе в качестве элюента. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,17 (8, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 8,75 (8, 1Н), 8,51 (б, 1Н), 7,77-7,69 (т, 2Н), 7,41-7,20 (т, 4Н), 4,01 (8, 2Н), 3,83 (8, 3Н); МС (т/ζ): 339 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,8 мин (100%); 1_пл: 176°С.

Пример 82. N-(6-(5-Фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацеτамид.

Пример 82 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 12,1%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (200-400 меш), используя 0-3% МеОН в хлороформе в качестве элюента. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,22 (8, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 8,53 (8, 1Н), 8,47 (б, 1Н), 7,76-7,69 (т, 2Н), 7,38-7,31 (т, 2Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 3,87 (8, 2Н), 3,83 (8, 3Н); МС (т/ζ): 339 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,2 мин (100%); 1_пл.:197°С.

Пример 83. N-(6-(5-Фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацеτамид.

Пример 83 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 16,1%, очищали путем проточной препаративной ТСХ через силикагель (0Р254), используя 40% этилацетат в хлороформе два раза. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,24 (8, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 8,52 (б, 2Н), 7,70 (б,1Н), 7,36-7,34 (т, 3Н), 7,23-7,20 (т, 1Н), 3,87 (8, 2Н), 3,83 (8, 3Н); МС (т/ζ): 339 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,3 мин (98,9%); 1пл.: 197°С.

- 55 020439

Пример 84. ^(6-(5-Фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)ацетамид.

Пример 84 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,8%, очищали путем проточной препаративной ТСХ через силикагель (ΟΡ254), используя 5% МеОН в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,87 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,65 (6, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,20-7,13 (т, 2Н), 6,37 (5, 1Н), 5,17 (5, 2Н), 3,87 (5, 3Н); МС (т/ζ): 328 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): г! 13,9 мин (100%); !_пл.: 190°С.

Пример 85. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(1Н-имидазол-1 -ил)ацетамид.

Пример 85 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 23,6%, очищали путем колоночной хроматографии через силикагель (60-120 меш), используя 0-10% МеОН в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,28 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н), 7,74-7,68 (т, 2Н), 7,35-7,32 (т, 1Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 6,93 (5, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 3,84 (5, 3Н); МС (т/ζ): 328 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): г! 8,9 мин (96,6%); !пл.: 243°С.

Пример 86. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(тиофен-2-ил)ацетамид.

Пример 86 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 20,7%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,17 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,72-7,69 (66, 1Н), 7,41 (6, 1Н), 7,357,32 (т, 1Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 3,85 (5, 3Н); МС (т/ζ): 344 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): й 18,2 мин (98,3%); !_пл.: 160°С.

Пример 87. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1-(4-метоксифенил)циклогексанкарбоксамид.

Пример 87 синтезировали в соответствии с методом 1 с выходом 18,2%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2о61ас5Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ): δ 8,76 (5, 2Н), 7,62-7,59 (66, 1Н), 7,40 (6, 2Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 6,94 (6, 2Н), 3,93 (5, 3Н), 3,78 (5, 3Н), 2,47-2,43 (т, 2Н), 1,99-1,95 (т, 2Н), 1,65-1,63 (т, 2Н), 1,43-1,42 (т, 2Н), 0,91-0,85 (т, 2Н); МС (т/ζ): 436 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): й 21,7 мин (100%); !_пл.: 129°С.

Пример 88. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид.

Пример 88 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 29,4%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ΟΡ254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,07 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,71-7,68 (66, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,237,19 (т, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 6,91-6,85 (т, 2Н), 3,84 (5, 3Н), 3,74 (5, 3Н), 3,72 (5, 3Н), 3,70 (5, 2Н); МС (т/ζ): 398 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): й 16,9 мин (100%); !_пл: 168°С.

Пример 89. 2-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-Н-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 89 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,7%, очищали путем препаративной ТСХ через силикагель (ΟΡ254), используя 10% этилацетат в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,92 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,12 (6, 1Н), 7,78-7,74 (66, 1Н), 7,66-7,63 (66, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,93 (5, 3Н); МС (т/ζ): 389 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 18,8 мин (98,7%); !_пл.:185°С.

Пример 90. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(1Н-пиррол-3-ил)ацетамид.

Пример 90 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,6%, очищали путем препаративной ТСХ через силикагель (ΟΡ254), используя 10% этилацетат в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,8 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,34 (5, Ьг., 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,73-7,70 (66, 1Н), 7,13-7,09 (т, 1Н), 6,97-6,93 (т, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,22 (5, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 3,69 (5, 2Н); МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): й 15,4 мин (100%); !_пл.: 150°С.

Пример 91. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(тиофен-3-ил)ацетамид.

Пример 91 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 19,9%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2о61ас5Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 48 мл/мин, λ=235 нм. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,86 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,74-7,71 (66, 1Н), 7,43-7,41 (т, 1Н), 7,14-7,07 (т, 3Н), 6,99-6,93 (т, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 3,83 (5, 2Н); МС (т/ζ): 344 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): й 18,2 мин (94,4%); !пл.: 172°С.

Пример 92. (2К)-Ы-(6-(5-Фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-фенилпропанамид.

Пример 92 синтезировали в соответствии с методом 1 с выходом 8,5%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ΟΡ254), используя 50% этилацетат в петролейном эфире. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,83 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 7,91 (5, Ьг, 1Н), 7,71-7,68 (66, 1Н), 7,40-7,30 (т, 5Н), 7,13-7,09 (т, 1Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 3,90 (5, 3Н), 3,76 (ц, 1Н), 1,60 (6, 3Н); МС (т/ζ): 352 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [Α]): г! 19,4 мин (91,5%); светло-коричневое полутвердое вещество.

Пример 93. (2§)-Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-фенилпропанамид.

Пример 93 синтезировали в соответствии с методом 1 с выходом 8,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2о61ас5б® 120-5-С18 (250x46 мм; 5м), подвижная фаза: 0,01 М NΗ₄ОΑс (водн.): ΑсN (55:45) и скорость потока: 48 мл/мин, А=235 нм. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,07 (5,

- 56 020439

1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 7,70-7,66 (йй, 1Н), 7,40 (й, 2Н), 7,36-7,26 (т, 3Н), 7,24-7,20 (т, 2Н), 4,08 (ц, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 1,42 (й, 3Н); МС (т/ζ): 352 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 17,7 мин (100%); (_пл.: 110°С.

Пример 94. Ш-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-нитрофенил)ацетамид.

Пример 94 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 6,6%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Сстнй С18 (50x30 мм; 5м) и подвижную фазу: 0,01 М ХН₄ОАс (водн.): Ас\ (60:40), скорость потока: 1 мл/мин. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,96 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,09 (й, 1Н), 7,76-768 (т, 2Н), 7,61-7,57 (т, 2Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 7,21-7,17 (т, 1Н), 4,27 (5, Ъг., 2Н), 3,80 (5, 3Н); МС (т/ζ): 383 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 14,9 мин (90,7%); (_пл.: 177°С.

Пример 95. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(5-(феноксиметил)-2Н-тетразол-2ил)ацетамид.

Пример 95 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 10,8%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас5Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10м), подвижная фаза: 0,01 М ХН₄ОЛс (водн.): ЛсЫ (40:60) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,57 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,75-7,71 (йй, 1Н), 7,37-7,30 (т, 3Н), 7,23-7,20 (т, 1Н), 7,07 (й, 2Н), 6,98 (ί, 1Н), 5,90 (5, 2Н), 5,41 (5, 2Н), 3,82 (5, 3Н); МС (т/ζ): 436 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 17,1 мин (100%); (пл.: 155°С.

Пример 96. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(5-(феноксиметил)-1Н-тетразол-1ил)ацетамид.

Пример 96 синтезировали в соответствии с методом 3 в виде побочного продукта примера 95 с выходом 13,6%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас5Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ХН₄ОЛс (водн.): ЛсЫ (40:60) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,52 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,74-7,70 (йй, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,297,19 (т, 3Н), 6,99-6,93 (т, 3Н), 5,68 (5, 2Н), 5,52 (5, 2Н), 3,80 (5, 3Н); МС (т/ζ): 436 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 15,1 мин (83,5%); (_пл.: 190°С.

Пример 97. 2-(3-(1Н-Тетразол-1-ил)фенокси)-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4ил)ацетамид.

Пример 97 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 52,3%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас5Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ЛсЫ (40:60) и скорость потока: 48 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,12 (5, 1Н), 10,09 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 7,74-7,71 (йй, 1Н), 7,60-7,51 (т, 3Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,24-7,16 (т, 2Н), 5,01 (5, 2Н), 3,84 (5, 3Н); МС (т/ζ): 422 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 14,1 мин (97,8%);(_пл: 213°С.

Пример 98. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(фуран-2-ил)ацетамид.

Пример 98 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,1%, начальную очистку осуществляли путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас5Й® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ХН₄ОЛс (водн.): ЛсЫ (40:60) и скорость потока: 48 мл/мин. Дальнейшую очистку осуществляли путем препаративной ТСХ, используя 10% этилацетат в петролейном эфире, и промыванием простым эфиром и получали очищенный продукт. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,88 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,09 (5, Ъг., 1Н), 7,75-7,72 (йй, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,26 (слито с растворителем, ~1Н), 7,12-7,09 (т, 1Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 6,35 (й, 1Н), 3,91 (5, 2Н), 3,84 (5, 1Н); МС (т/ζ): 328 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 17,2 мин (100%); (_пл: 141°С.

Пример 99. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(фуран-3-ил)ацетамид.

Пример 99 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 11,5%, очищали путем колоночной хроматографии через нейтральный глинозем, используя 0-45% этилацетат в петролейном эфире. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,86 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,75-7,71 (йй, 1Н), 7,50 (5, 2Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 6,97-6,93 (т, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 3,64 (5, 2Н); МС (т/ζ): 328 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 16,9 мин (100%); (_пл.: 168°С.

Пример 100. 2-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 100 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 5,7%, очищали путем препаративной ТСХ через силикагель (СР254), используя 10% этилацетат в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,92 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 7,78-7,74 (йй, 1Н), 7,66-7,63 (йй, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 3,93 (5, 3Н); МС (т/ζ): 389 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 18,8 мин (98,7%); (_пл.: 185°С.

Пример 101. 2-(4-Аминобензилокси)-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Предшественник примера 101 синтезировали в соответствии с методом 1, после выделения и очистки (выход: 25,6%) пример 101 готовили путем метода 10 с выходом 54,5%, очищали путем колоночной хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя 20-25% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 9,01 (5, Ъг, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 7,76-7,72 (йй, 1Н), 7,17-7,10 (т, 3Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 6,68 (й, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 3,90 (5, 3Н), 3,73 (5, Ъг.,

- 57 020439

2Η); МС (т/ζ): 383 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,4 мин (89,6%); 1_пл.: 153°С.

Пример 102. А(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(1Н-пиррол-2-ил)ацетамид.

Пример 102 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 8,4%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (СР254) и элюируя с помощью 10% этилацетата в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,92 (5, 1Η), 10,64 (5, 1Η), 8,93 (ά, 1Η), 8,76 (5, 1Н), 7,73-7,70 (άά, 1Н), 7,377,31 (т, 1Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Η), 5,94-5,90 (т, 2Η), 3,85 (5, 3Н), 3,73 (5, 2Η); МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 16,4 мин (93,2%); 1_пл.: 186°С.

Пример 103. А(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)ацетамид.

Пример 103 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 25,5%, продукт осаждался из реакционной смеси и фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме, получая очищенный продукт. ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ 11,61 (5, 1Η), 9,26 (5, 1Η), 9,02 (5, 1Η), 8,76 (ά, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 8,45 (ά, 1Н), 7,75-7,74 (άά, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 5,98 (5, 2Н), 3,82 (5, 3Н); МС (т/ζ): 407 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): 13,2 й (95%); 1_пл.: 277°С.

Пример 104. 1-(4-Метоксифенил)А-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксамид.

Пример 104 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ΕυΝΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсАвода (40/60) при 1=0 мин до АсАвода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 418 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 20,2 мин (100%).

Пример 105. 2-(4-Метоксифенил)А-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 105 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 1,5%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. МС (т/ζ): 350 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): й 14,3 мин (95,9%).

Пример 106. 2-(2,3,5-Трифторфенил)А-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 106 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 32,2%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ^υNΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсАвода (40/60) при 1=0 мин до АсАвода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 374 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [С]): й 16,5 мин (97,8%).

Пример 107. А(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид.

Пример 107 синтезировали в соответствии с методом с выходом 2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 2,84 (5, 3Н, Ν-СН), 2,90-2,96 (т, 4Η, 2хСН2), 3,83 (ά, ³Л=5,0 Гц, 4Н, 2хСН2), 3,88 (5, 3Н, О-СН₃), 7,08 (1ά, 4=7,5 Гц, 41 0.8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,16 (ά, ³Л 8.3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,48-7,53 (т, 1Η, Метокси-Аг), 7,72 (άά, ³Л=7,5 Гц, ⁴Л=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,65 (ά, ⁵Л=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,89 (ά, ⁵Л=1,2 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 432 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 8,2 мин (92,1%).

Пример 108. 2-(2,5-Диметоксифенил)А-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 108 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 63,2%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ^υNΑ С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсАвода (40/60) при 1=0 мин до АсАвода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. МС (т/ζ): 380 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 17,4 мин (91%).

Пример 109. А(6-(2-Этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид.

Пример 109 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 17,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку .Ζοάί;·^5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 353 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,5 мин (100%); 1_пл.: 175°С.

Пример 110. А(6-(5-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид.

Пример 110 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 25,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку .Ζοάί;·^5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 367 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,4 мин (100%); 1_пл.: 175°С.

Пример 111. А(6-(2-Этокси-5-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.

Пример 111 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 18,6%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку .Ζοάί;·^5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 353 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 16,6 мин (100%); 1_пл.: 221°С.

Пример 112. А(6-(5-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.

Пример 112 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 27%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку .Ζοάί;·^5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 367,2 (М+Н); ВЭЖХ

- 58 020439 (λ=214 нм, [А]): ή 11,44 мин (97,4%).

Пример 113. ^(6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.

Пример 113 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 19% и очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάί;·^8ΐ1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 353,4 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,32 мин (100%).

Пример 114. ^(6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид-НС1.

Пример 114 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 17%, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 353,5 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,38 мин (98,6%).

Пример 115. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-метил-2-(пиридин-4-ил)пропанамид.

Пример 115 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 25%. МС (т/ζ): 367,3 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,03 мин (99,6%).

Пример 116. ^(6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид-НС1.

Пример 116 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 20%, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 339,3 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,31 мин (96,0%).

Пример 117. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-илтио)ацетамид.

Пример 117 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 8,6%. МС (т/ζ): 371,3 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,35 мин (96,0%).

Пример 118. ^(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пропанамид.

Пример 118 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 38,6%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 1,68 (ά, 3Н, СН₃), 3,93 (8, 3Н, СН₃), 4,83 (ц, 7=6,6 Гц, 1Н, СН), 7,01 (ά, ³Л=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,07 (ί, 7=7,5 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,25-7,29 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,40-7,45 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,94 (άά, ³Л=6,1 Гц, ⁴Л=1,6 Гц, 1Н, Пиридин-Аг), 8,32 (8, Ьг., 1Н, Пиридин-Аг), 8,42 (8, Ьг, 1Н, Пиридин-Аг), 8,81-8,83 (т, 2Н, Пиримидин-Аг, Пиридин-Аг), 8,90 (ά, 7=1,3 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 351 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,1 мин (96,9%).

Пример 119. ^(6-(5-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид-НС1.

Пример 119 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 24%, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 367,1 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,1 мин (94%).

Пример 120. ^(6-(5-Фтор-2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид-НС1.

Пример 120 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 23%, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 367,2 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,2 мин (83%).

Пример 121. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-4-метокси-2-(пиридин-3-ил)бутанамид.

Пример 121 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 80%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ОР254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. МС (т/ζ): 397 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,7 мин (100%).

Пример 122. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамид-НС1.

Пример 122 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 32%, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 353 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,7 мин (100%).

Пример 123. ^(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-илокси)ацетамид.

Пример 123 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 21%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάίί·^8ΐ1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М NΗ₄ОΑс (водн.): ΑсN (35:65) и скорость потока: 48 мл/мин. МС (т/ζ): 355 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10 мин (100%).

Пример 124. ^(6-(2-Этокси-4-фторфенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид.

Пример 124 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 14,7%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ОР254) и элюируя 60% этилацетатом в петролейном эфире. МС (т/ζ): 339 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 8,9 мин (98,5%).

Пример 125. Ш-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-4-ил)пропанамид.

Пример 125 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 35,9%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάίί·^8ΐ1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М

NΗ₄ОΑс (водн.): ΑсN (35:65) и скорость потока: 48 мл/мин. МС (т/ζ): 335 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,1 мин (96,2%).

- 59 020439

Пример 126. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пропанамид.

Пример 126 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 53,7%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζоά^аск^1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М МН₄ОАс (водн.): АсN (35:65) и скорость потока: 40 мл/мин. МС (т/ζ): 335 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 10 мин (98,4%).

Пример 127. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-1-(пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид-НС1.

Пример 127 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 45,2%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ΟΡ254), затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 365 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 10,6 мин (100%); 1пл.: 142°С.

Пример 128. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(4-метилпиридин-3-ил)ацетамид.

Пример 128 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 71%, очищали путем препаративной ТСХ, используя силикагель (ΟΡ254). МС (т/ζ): 353 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 9,8 мин (92,7%); 1пл.: 260°С.

Пример 129. 3-Амино-N-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пропанамид-НС1.

Пример 129 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 13%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζоά^аск^1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ЯН₄ОАс (водн.): АсN (35:65) и скорость потока: 40 мл/мин, затем методом 7 (выход: 100%). МС (т/ζ): 368 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 8,0 мин (100%).

Пример 130. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(3-метилпиридин-4-ил)ацетамид-НС1.

Пример 130 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 16,4%, очищали путем колоночной хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя 30% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 353 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 9,8 мин (100%).

Пример 131. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиримидин-2-илокси)ацетамид.

Пример 131 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 25,1%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 3,92 (к, 3Н, СН₃), 5,04 (к, 2Н, СН₂), 7,01 (ά, 1Н, Метокси-Аг), 7,04-7,08 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,38-7,45 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,92 (άά, 1Н, Метокси-Аг), 8,57 (ά, 2Н, Пиримидин-Аг), 8,81 (к, Ьг., 1Н, Пиримидин-Аг), 8,91 (к, Ьг., 2Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 338 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 11,7 мин (97%).

Пример 132. 2-(2-Бромпиридин-3-илокси)-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид-ТФУ.

Пример 132 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 14%, первую стадию для очистки осуществляли путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе, конечную очистку осуществляли путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬиЯА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент Ас№ вода (40/60) при !=0 мин до Ас№вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин, в виде ТФУ соли. ^!Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃): δ 3,92 (к, 3Н, СН₃), 4,72 (к, 2Н, СН₂), 7,02 (ά, 1Н, Метокси-Аг), 7,08 (!ά, 1Н, Метокси-Аг), 7,20 (άά, 1Н, Метокси-Аг), 7,27-7,30 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,90 (άά, 1Н, Пиридин-Аг),

8,13 (άά, 1Н, Пиридин-Аг), 8,82 (ά, 1Н, Пиримидин-Аг), 9,03 (ά, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,91 (к, Ьг., 1Н, Пиридин-Аг); МС (т/ζ): 415 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 16,5 мин (100%).

Пример 133. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)пропанамид-НС1.

Пример 133 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 45%, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 367 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 11,7 мин (98,1%); !_пл.: разлож.: 110°С.

Пример 134. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-7 -карбоксамид-НС1.

Пример 134 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 10%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζоά^аск^1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10м), подвижная фаза: 0,01 М КН₄ОАс (водн.): АсN (35:65) и скорость потока: 40 мл/мин, затем путем превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1. МС (т/ζ): 365 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г! 13,7 мин (83,2%); !_пл.: разлож.: 200°С.

Пример 135. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-7-карбоксамид.

Пример 135 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 3%, первую стадию для очистки осуществляли путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя мета- 60 020439 нол (0-10%) в хлороформе, конечную очистку осуществляли путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬиЯА С 18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсКвода (40/60) при 1=0 мин до Ас^вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин; 1_пл.: 220°С. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,08 (5, 2Н, СН₂), 7,34 (й, 1Н), 7,54-7,59 (т, 1Н), 7,64-7,68 (т, 2Н), 7,74 (й, 1Н), 7,79-7,84 (т, 1Н), 7,90-7,95 (т, 1Н), 7,97 (й, 1Н), 8,24-8,33 (т, 3Н), 8,72 (й, 1Н); МС (т/ζ): 403 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 18,1 мин (92,1%).

Пример 136. 2-Амино-N-(6-(5-фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид-НС1.

Пример 136 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 24%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас511® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,01 М ХН₄ОАс (водн.): АсN (35:65) и скорость потока: 40 мл/мин, затем методом 7 (выход: 100%). МС (т/ζ): 354 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 9,8 мин (78,7%).

Пример 137. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3ил)ацетамид-Т ФУ.

Пример 137 синтезировали в соответствии с методом 2 и 9 с выходом 15% для метода 2 и 95% для метода 9. МС (т/ζ): 423 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 9,4 мин (98,1%).

Пример 138. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид.

Пример 138 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 35%. МС (т/ζ): 313 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 12,2 мин (100%).

Пример 139. N-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид·ТФУ.

Пример 139 синтезировали в соответствии с методом 4, после этого методом 9 с выходом 5%. МС (т/ζ): 314 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 ротамеры: 7,1 + 7,4 мин (94,4%).

Пример 140. 4-Этил-Ш-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 карбоксамид-НС1.

Пример 140 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 25,3%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас511® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин, затем путем промывания 5% ацетоном в петролейном эфире и превращения в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1 с выходом 100%. МС (т/ζ): 360 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 9,1 мин (99%); 1_пл.: 219°С.

Пример 141. 1-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-3 -(пиридин-3 -ил)мочевина-НС1.

Пример 141 синтезировали в соответствии с методом 12 с выходом 21,2%, очищали путем разведения 5% метанолом в ДХМ для осаждения твердого вещества, затем превращали в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1 с выходом 100%. МС (т/ζ): 340 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): г1 10,2 мин (99,8%); 1_пл.: 224°С.

Пример 142. 1-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)мочевина.

Пример 142 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 11,8%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2ой1ас511® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсN (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 262 (М); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 12,3 мин (98%); 1_пл.: 170°С.

Пример 143. N-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид.

Пример 143 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 11,2%, очищали путем препаративной ТСХ (силикагель СР254), используя 1% метанол в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,76 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 7,77-7,74 (йй, 1Н), 7,14-7,12 (т, 1Н), 6,97-6,94 (т, 1Н), 3,92 (5, 3Н), 3,34 (5, 2Н), 2,72 (т, 4Н), 1,88 (т, 4Н); МС (т/ζ): 331 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [В]): г1 9,1 мин (98,3%); 1_пл.: 115°С.

Пример 144. N-(6-(5-Фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-оксопиперидин-1-ил)ацеτамид.

Пример 144 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 8,8%, очищали путем 2 прогонов препаративной ТСХ, используя 7% МеОН в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй₆): δ 8,94 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 7,69-7,66 (йй, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 3,34 (т, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 1,75 (5, Ьг., 4Н); МС (т/ζ): 359 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 12,9 мин (100%); 1_пл.: 220°С.

Пример 145. N-(6-(5-Фτор-2-меτоксифенил)пиримидин-4-ил)-3-(2-оксопиперидин-1-ил)пропанамид.

Пример 145 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 13,9%, очищали путем препаративной ТСХ через силикагель (СР254), используя 5% МеОН в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,92 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 7,71-7,68 (йй, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 3,59-3,56 (слито в растворителем, ~1Н), 3,55 (1, 2Н), 3,30 (1, 2Н), 2,69 (1, 2Н), 2,20 (1, 2Н), 1,701,67 (т, 4Н); МС (т/ζ): 373 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): г1 13,3 мин. (%); 1_пл.: 208°С.

- 61 020439

Пример 146. 2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-Ы-(6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 146 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 29,2%, очищали путем препаративной ТСХ (силикагель СР254), используя 1% метанол в хлороформе в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ): δ 8,86 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 7,67-7,64 (άά, 1Н), 7,33-7,31 (т, ~4Н), 7,25-7,15 (т, 3Н), 3,90 (5, 3Н), 3,57 (5, 2Н), 3,26 (5, 2Н), 2,67 (5, Ьг., 4Н), 2,60 (5, Ьг., 4Н); МС (т/ζ): 436 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 11,9 мин (93,8%); 1_пл.: 136°С.

Пример 147. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)ацетамид.

Пример 147 синтезировали в соответствии с методом 3 с выходом 25,4%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάί;κ5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑοΝ (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ί'.Ό₃ΟΌ): δ 8,87 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 7,64-7,61 (άά, 1Н), 7,23-7,12 (т, 3Н), 4,39 (5, 2Н), 3,88 (5, 3Н), 1,45 (5, 6Н); МС (т/ζ): 388 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 13,0 мин (97,7%); 1_пл.: 260°С.

Пример 148. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)ацетамид.

Пример 148 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 26,3%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάί;κ5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): ΑοΝ (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,60 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 7,76-7,73 (άά, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 6,98-6,94 (т, 1Н), 4,03-4,01 (т, 2Н), 3,92 (5, 3Н), 3,66 (ί, 2Н), 1,70 (5, Ьг., 6Н); МС (т/ζ): 359 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 17,1 мин (100%); 1пл.: 165°С.

Пример 149. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид.

Пример 149 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 14,5%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через нейтральный глинозем, используя этилацетат в качестве элюента. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,92 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,68 (5, Ьг., 1Н), 7,75-7,72 (άά, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 6,99-6,93 (т, 1Н), 4,13 (5, 2Н), 3,91 (5, 3Н), 3,56 (ί, 2Н), 2,51 (ί, 2Н), 2,17-2,14 (т, 2Н); МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 12,1 мин (97,6%); Щ: 219°С.

Пример 150. Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид.

Пример 150 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 88,2%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (100-200 меш), используя метанол (0-10%) в хлороформе. ¹Н ЯМР (400 МГц, С03ОО): δ 2,07-2,15 (т, 2Н, СН2-СН2-СН2), 2,44 (ί, ³1=7,5 Гц, 2Н, СН2-СН₂-СН₂-С(О)), 3,56 (ί, 4=7,5 Гц, 2Н, СН₂-СН₂-СН₂-Ы), 3,88 (5, 3Н, СН₃), 4,22 (5, 2Н, Ы-СН₂-С(О)), 7,06 (ί, ³1=7,5 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,14 (ά, 4=8,3 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,43-7,48 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,76 (άά, 4=7,5 Гц, 4=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,61 (5, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,82 (5, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 10,9 мин (100%).

Пример 151. 2-(2,5-Дигидро-1-изобутил-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-Ы-(6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)ацетамид.

Пример 151 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 3,4%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку ЬиЫА С18(2) 100А (250x21,2 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% ТФУ (водн.): градиент АсЫ-вода (40/60) при ί=0 мин до АсЫ-вода (95/5) в течение 45 мин, скорость потока: 6 мл/мин. ΊI ЯМР (400 МГц, СП₃ОП): δ 0,91 (ά, 4=6,6 Гц, 6Н, 2хСН₃), 2,09-2,20 (т, 1Н, СН-СН₃), 3,80 (ά, 4=7,5 Гц, 2Н, СН-СН₂), 3,89 (5, 3Н, СН₃), 3,90-3,92 (т, 2Н, СН₂), 7,11 (ίά, 4=7,5 Гц, 4=0,8 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,18 (ά, 4=7,9 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 7,51-7,56 (т, 1Н, Метокси-Аг), 7,73 (άά, 4=7,5 Гц, ⁴Э=1,7 Гц, 1Н, Метокси-Аг), 8,68 (ά, 4=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг), 8,92 (ά, 4=0,8 Гц, 1Н, Пиримидин-Аг); МС (т/ζ): 382 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 13,4 мин (86,7%).

Пример 152. Х-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,5-дигидро-1-изобутил-5-оксо-1Нпиразол-3 -ил)ацетат.

Пример 152 синтезировали в соответствии с методом 4 с выходом 9,9%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Оетт1 С18 (50x30 мм; 5 мкм). ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,22 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,75 (άά, 2Н), 7,20-7,15 (т, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,03 (ά, 2Н), 3,91 (ά, 6Н), 2,15 (т, 1Н), 1,04 (ά, 6Н); МС (т/ζ): 400 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 22,2 мин (86,2%).

Пример 153. Х-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4-ил)ацетамид-НС1.

Пример 153 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 27,4%, затем снимали защиту в соответствии с методом 9, превращали в свободное основание путем растворения в водном раствора ΝαНСО3 и превращали в НС1-соль путем растворения в ДХМ и добавления 1,2 экв. эфирной НС1 с выходом 23,3% для последних стадий. МС (т/ζ): 345 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): й 9,4 мин (95,8%).

Пример 154. Х-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-4-ил)ацетамид.

Пример 154 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,0%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку Ζοάί;κ5ί1® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсХ (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин, и промывали простым эфиром. МС

- 62 020439 (т/ζ): 355 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 10,6 мин (92,5%).

Пример 155. Ы-(6-(5-Фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(2-оксопиперидин-4-ил)ацетамид. Пример 155 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 4,4%, очищали путем колоночной флэш-хроматографии через силикагель (40 мкм), используя метанол (0-10%) в хлороформе, затем путем препаративной ТСХ, используя силикагель (СР254) и элюируя с помощью 3% МеОН в хлороформе. МС (т/ζ): 359 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 12,6 мин (99,5%); !_пл.: 217°С.

Пример 156. Ы-(6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил)-2-(5-оксопирролидин-3-ил)ацетамид.

Пример 156 синтезировали в соответствии с методом 2 с выходом 3,8%, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя колонку 2об1аскб® 120-5-С18 (250x32 мм; 10 мкм), подвижная фаза: 0,1% муравьиная кислота (водн.): АсЫ (25:75) и скорость потока: 4 мл/мин. МС (т/ζ): 327 (М+Н); ВЭЖХ (λ=214 нм, [А]): б 10,4 мин (100%); !_пл.: 220°С.

Примеры из табл. 2. Методы.

Приготовление общего промежуточного соединения (VIII)

Приготовление СЪζ-пиперидин-4-карбоновой кислоты (VI).

К перемешиваемому раствору пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 38,7 ммоль) и ЫаОН (1,86 г,

46.5 ммоль) в Н₂О (15 мл) по каплям добавляли 50% раствор бензил хлороформиата в толуоле (13,6 мл,

40.6 ммоль) в 0,5 ч при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь подкисляли разведенной НС1 (рН 3) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 30% этилацетатом/н-гексанами), получая монобензиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (VI) (6,5 г, 64%) в виде светло-желтого масла. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 95%.

Е8М8: ιη/ζ=264 (М+1).

Приготовление соединения (VII).

Монобензиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (VI) (5,0 г, 19 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида отгоняли и полученный неочищенный бензиловый эфир 4-хлоркарбонилпиперидин-1карбоновой кислоты (VII) сразу использовали на следующей стадии.

Приготовление соединения (VIII).

Смесь бензилового эфира 4-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (VII) (5,70 г, 20,2 ммоль), 4-амино-6-хлорпиримидина (I) (2,10 г, 16,2 ммоль) и 4-(Ы,Ы-диметиламино)пиридина (2,90 г,

23.7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 18 ч. За осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ, затем дихлорметан полностью отгоняли. К остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиловый эфир 4-(6хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (VIII) (5,9 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 82%. Е8М8: т//=375 (М+1).

Синтез примеров.

Пример 1А. Синтез [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А)

I II и

К раствору 2-этоксифенилбороновой кислоты (II) (1,73 г, 10,4 ммоль) в 30 мл 1,4-диоксана добавляли 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Продували аргоновым газом в течение 10 мин при комнатной температуре. 6-Хлорпиримидин-4-иламин (I) (1,50 г, 11,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,66 г, 0,57 ммоль) одновременно добавляли к реакционной смеси и аргоновый газ барботировали дополнительно в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. После завершения реакции, на что указывала ТСХ, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии, элюируя 15% этилацетатом в дихлорметане, и получали 6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-иламин (III) (2,17 г,

- 63 020439

87,3%). 'ί I ЯМР (СОС1₃): δ 8,64 (1Н, 8), 7,90-7,86 (1Н, т), 7,41-6,88 (4Н, т), 4,85 (2Н, Ь8),4,15(2Н, ф, 1,40 (3Н, 1). МС:тА=216 (М+1).

К перемешиваемому раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (V) (1,27 г, 5,54 ммоль) в безводном дихлорметане добавляли НΟΒΐ (1,27 г, 9,30 ммоль) и ЕЭС1 (1,78 г,

9,30 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5-10 мин. Затем добавляли 6-(2этоксифенил)пиримидин-4-иламин (III) (1,00 г, 4,65 ммоль) и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и промывали 1н. НС1, водным бикарбонатом натрия, водой и соляным раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии, получая трет-бутиловый эфир 4-[6-(2этоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (IV) (0,79 г, 40%). ¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 8,86-8,83 (2Н, т), 8,17 (1Н, Ь8), 8,05-7,88 (1Н, т), 7,42-7,28 (1Н, т), 7,16-6,87 (2Н, т), 4,25-4,08 (4Н, т), 2,86-2,68 (2Н, т), 2,48-2,28 (1Н, т), 2,00-1,62 (4Н, т), 1,59-1,41 (12Н, т). МС: т/ζ 427 (М+1).

IV Νί 4аё| а! ед ’ 1А

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (IV), (0,500 г, 1,17 ммоль) в безводном дихлорметане (1,5 мл) добавляли ТФУ (1,5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2-3 ч. После завершения реакции (наблюдение с помощью ТСХ) смесь растворителей удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли дихлорметан. Добавляли твердый карбонат натрия и смесь перемешивали в течение 3-4 ч. После этого ее фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое промывали 10% этилацетатом/гексаном для удаления неполярных примесей, и получали [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) в виде чистого белого твердого вещества (0,19 г, 50%). Ή ЯМР (СБС1₃): δ 8,87-8,84 (2Н, т), 8,01-7,84 (2Н, т), 7,42-7,27 (1Н, т), 7,15-6,89 (2Н, т), 4,18 (2Н, ф, 3,24-3,16 (2Н, т), 2,80-2,60 (2Н, т), 2,47-2,38 (1Н, т), 2,01-1,63 (4Н,т), 1,45 (3Н,1). МС: т/ζ 327 (М+1).

Альтернативный синтез примера 1А

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (6,15 г, 16,4 ммоль), 2-этоксифенилбороновой кислоты (II) (3,00 г, 18,1 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (10 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,81 г, 3,6 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,94 г, 3,6 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 50% этилацетатом/н-гексанами), получая бензиловый эфир 4-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин1-карбоновой кислоты (IX) (3,8 г, 50%) в виде светло-желтого масла. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 94%. ЕδМδ: т/ζ 461 (М+1).

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (IX) (1,47 г, 3,19 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 10% Рб/С (0,81 г) в атмосфере азота. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор фильтровали из реакционной смеси через слой целита и фильтрат упаривали насу- 64 020439 хо, получая [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) (0,61 г, 58%). ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 87%. Е8М8: т/ζ 327 (М+1).

Пример 2А. Синтез [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 2А)

К перемешиваемой смеси [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) (0,28 г, 0,86 ммоль) и 33% формалина раствор (0,045 мл) в 10 мл АсЫ:МеОН:Н₂О (2:1:1) при 0°С добавляли ЫаСЫВН₃ (0,13 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (С-18, АсЫН₂О с 0,05% ТФУ), получая [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 2А) (0,195 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 99%. Е8М8: т/ζ 341 (М+1). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,0 (5, -ЫН, 1Н), 9,20 (Ьг, -ЫН, 1Н), 8,95 (5, Аг-Н, 1Н), 8,85 (5, Аг-Н, 1Н), 8,0 (т, Аг-Н, 1Н), 7,45 (т, Аг-Н, 1Н), 7,2 (т, Аг-Н, 1Н), 7,05 (т, Аг-Н, 1Н), 4,2 (ц, 1=7,4 Гц, -ОСН₂СН₃, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,0 (т, 2Н), 2,80 (5, -ЫСН₃, 3Н), 2,5 (Ьг, перекрывается с ДМСО, 1Н), 2,1 (т, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 1,4 (ί, 1=7,4 Гц, -ОСН₂СН₃, 2Н). Точка плавления: 65-67°С.

Пример 3А. Синтез [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 3А)

Соединение № 1А Соединение № ЗА

К перемешиваемому раствору [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) (0,20 г, 0,61 ммоль) и карбоната калия (0,10 г, 0,72 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли этилбромид (0,07 г, 0,05 мл, 0,61 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. За осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем растирания в порошок с простым диэтиловым эфиром (3 мл), фильтровали в высоком вакууме, получая [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1этилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 3А) (0,093 г, 43%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 96%. Е8М8: т/ζ 3 55 (М+1). Ή ЯМР (500 МГц, СНС1₃): δ 8,95 (5, Аг-Н, 1Н), 8,90 (5, Аг-Н, 1Н), 8,0 (5, Аг-Н и -ЫН, 2Н), 7,4 (5, Аг-Н, 1Н), 7,05-7,0 (т, Аг-Н, 2Н), 4,2 (д, 1=7,4 Гц, -ОСН₂СН₃, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,4 (д, 1=7,3 Гц, -ЫСН₂СН₃, 2Н), 2,35 (5, 1Н), 2,1-1,8 (т, 6Н), 1,5 (ί, 1=7,4 Гц, -ОСН₂СН₃, 3Н), 0,5 (ί, 1=7,3 Гц -ЫСН₂СН₃, 3Н). Точка плавления: 137-139°С.

Пример 4А. Синтез [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-изопропилпиперидин-4карбоновой кислоты (соединение № 4А)

К перемешиваемому раствору [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) (0,35 г, 1,0 ммоль) и карбоната калия (0,17 г, 1,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 2-бромпропан (0,10 мл, 1,07 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. За осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (С-18, АсЫ:Н₂О с 0,05% ТФУ) и лиофилизировали, получая [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1-изопропилпиперидин-4карбоновой кислоты (соединение № 4А) (0,2 г, 51%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 99%. Е8М8: т/ζ 369 (М+1). Ή ЯМР (500 МГц, СНС1₃): δ 8,95 (5, Аг-Н, 2Н); 8,4 (Ьг, -ЫН 1Н), 8,05 (т, Аг-Н, 1Н), 7,42 (т, Аг-Н, 1Н), 7,1-7,0 (т, Аг-Н, 2Н); 4,2 (д, 1=7,4 Гц, -ОСН₂СН₃, 2Н); 4,0 (т, 1Н),

3,6 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 2,8-2,5 (т, 3Н), 2,2 (т, 2Н), 2,3 (ί, 1=7,4 Гц, -ОСН₂СН₃, 3Н); 1,10 (6, 6Н). Точка плавления: 173-175°С.

- 65 020439

Пример 5А. Синтез [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 5А)

Соединение № 1А Соединение № БД

К перемешиваемому раствору [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) (0,60 г, 1,84 ммоль) и карбоната калия (0,25 г, 1,8 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли бензилбромид (0,31 г, 0,22 мл, 1,84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и за осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. Смесь вливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в порошок с безводным простым диэтиловым эфиром и твердое вещество фильтровали, получая [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1-бензилпиперидин-4карбоновой кислоты (соединение № 5А) (0,165 г, 21%) в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 96%. Е8М8: т/ζ 417 (М+1). ^!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,8 (5, -ЫН, 1Н), 8,90 (5, Аг-Н, 1Н), 8,89 (5, Аг-Н, 1Н), 7,42 (т, Аг-Н, 1Н), 7,30 (т, Аг-Н, 5Н); 7,2 (т, Аг-Н, 1Н), 7,05 (т, Аг-Н, 1Н), 4,2 (ц, ОСН₂СН₃, 2Н), 3,42 (5, 2Н), 2,9 (Ьг, 2Н), 2,5 (Ьг, перекрывается с ДМСО протонами, 1Н), 2,0 (т, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 2,6 (т, 2Н), 2,4 (1, 1=7,3 Гц, ОСН₂СН₃, 3Н).

Пример 6А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 6А)

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,730 г, 1,95 ммоль), 2-метоксифенилбороновой кислоты (0,300 г, 1,97 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (10 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,088 г, 0,39 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,103 г, 0,39 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 50% этилацетатом/н-гексанами), получая бензиловый эфир 4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XI) (0,47 г, 53%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 89%. Е8М8: т^=447(М+1).

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XI) (0,45 г, 1,00 ммоль) растворяли в метаноле:дихлорметане (4:1) (24 мл) и добавляли 10% Рй/С (0,2 г) в атмосфере азота. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через слой целита и фильтрат упаривали насухо. Затем неочищенный продукт обрабатывали безводным простым диэтиловым эфиром (10 мл) и твердое вещество фильтровали, получая [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 6А) (0,19 г, 42%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 97%. Е8М8: ω/ζ==313 (М+1). ^!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,2 (5, -ЫН, 1Н); 9,05 (5, Ьг., ЫН, 1Н), 8,95 (5, Аг-Н, 1Н), 8,70 (5, Аг-Н, 1Н), 7,95 (т, Аг-Н, 1Н), 7,5 (т, Аг-Н, 1Н), 7,2 (т, Аг-Н, 1Н), 7,1 (т, Аг-Н, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 3,3 (т, 2Н), 2,95 (т, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н). Точка плавления: 279-280°С.

Пример 7А. Синтез [6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 7 А)

- 66 020439

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,830 г, 2,22 ммоль), 2-изопропилоксифенилбороновой кислоты (0,400 г, 2,22 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (10 мл) и 1,4-диоксане (10 мл), добавляли ацетат палладия(П) (0,1 г, 0,44 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,11 г, 0,42 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 50% этилацетатом/н-гексанами), получая бензиловый эфир 4-[6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XIII) (0,36 г, 37%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е8М8: т/ζ 448 (М+1).

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XIII) (0,32 г, 0,67 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 10% РД/С (0,17 г) в атмосфере азота. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через слой целита и фильтрат упаривали насухо. Затем неочищенный продукт растирали в порошок с безводным простым диэтиловым эфиром (10 мл) и полученное твердое вещество фильтровали, получая [6-(2-изопропоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 7А) (0,12 г, 52%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 99%. Е8М8: т^=341 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 8,95 (5, Аг-Н, 1Н), 8,92 (5, Аг-Н, 1Н), 8,05 (т, -ΝΉ и Аг-Н, 2Н), 7,4 (т, Аг-Н, 1Н), 7,05 (т, Аг-Н, 2Н), 4,7 (т, ОСН, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 2,41 (т, 1Н), 1,95-1,75 (т, 5Н), 1,40 (Д, 6Н).

Пример 8А. Синтез [6-(2-циклопропилметоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4карбоновой кислоты (соединение № 8А)

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,59 г, 1,6 ммоль) и 2-(циклопропилметокси)фенил бороновой кислоты (0,34 г, 1,9 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,071 г, 0,32 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,083 г, 0,32 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 50% этилацетатом/нгексанами), получая бензиловый эфир 4-[6-(2-циклопропилметоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XV) (0,4 г, 35%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е8М8: т/ζ 487 (М+1).

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(2-циклопропилметоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1 карбоновой кислоты (XV) (0,41 г, 0,84 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 10% РД/С (0,2 г) в атмосфере азота. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через слой целита и фильтрат упаривали насухо. Затем неочищенный продукт растирали в порошок с безводным простым диэтиловым эфиром (10 мл) и твердое вещество отфильтровывали, получая [6-(2циклопропилметоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 8А) (0,11 г, 37%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 97%. Е8М8: ιη/ζ=353 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 8,90 (5, Аг-Н, 1Н), 8,95 (5, Аг-Н, 1Н), 8,05 (т, -ΝΉ, 1Н), 8,0 (т, Аг-Н, 1Н), 7,4 (т, Аг-Н, 1Н), 7,05 (т, Аг-Н, 1Н), 6,95 (т, Аг-Н, 1Н), 3,95 (Д, ОСН₂, 2Н), 3,0 (т, 2Н), 2,40 (Ьг, 3Н), 2,1-1,9 (Ьг, 4Н), 1,2 (т, 1Н); 0,6 (т, 2Н), 0,45 (т, 2Н).

- 67 020439

Пример 9А. Синтез [6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 9А)

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,74 г, 2,0 ммоль) и 2-бензилоксифенилбороновой кислоты (0,50 г, 2,2 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (4 мл) и 1,4-диоксане (4 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,09 г, 0,40 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,105 г, 0,400 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая бензиловый эфир 4-[6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XVI) (0,65 г, 62%). ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 95%. Е8М8: т^=523 (М+1).

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XVI) (0,5 г, 1 ммоль) растворяли в 33% НВг в уксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Желтое твердое вещество осаждалось; реакционную смесь закаливали при 0°С водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические фазы разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (С-18, АсЫ:Н2О с 0,05% ТФУ) и лиофилизировали, получая [6-(2-бензилоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидинокарбоновой кислоты (соединение № 9А) (0,028 г, 7%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е8М8: т^=389 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^): δ 11,2 (δ, -ΝΗ, 1Н); 9,40 (δ, Ьг., -ΝΗ, 1Н), 8,95 (δ, Аг-Н, 1Н), 8,70 (δ, Аг-Н, 1Н), 7,8 (т, Аг-Н, 1Н), 7,5 (Ьг, Аг-Н, 5Н); 7,35 (т, Аг-Н, 1Н), 7,0 (т, Аг-Н, 1Н), 4,3 (δ, 2Н), 3,3 (т, перекрывается с ДМСО, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,8 (т, 1Н), 2,1 (т, 2Н), 2,8 (т, 2Н). Точка плавления: 224-227°С.

Пример 10А. Синтез [6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 10А)

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,63 г, 1,7 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,30 г, 1,8 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (4 мл) и 1,4-диоксане (4 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,076 г, 0,34 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,089 г, 0,34 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и за осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 50% этилацетатом/н-гексанами), получая бензиловый эфир 4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XIX) (0,42 г, 53%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 84%.

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XIX) (0,42 г, 0,9 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 10% Ρά/С (0,2 г) в атмосфере азота. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через слой целита и фильтрат упаривали насухо. Затем неочищенный продукт растирали в порошок с безводным про- 68 020439 стым диэтиловым эфиром (5 мл) и твердое вещество отфильтровывали, получая [6-(4-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 10А) (0,22 г, 76%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 99%. Е§М§: тА=331 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,·,): δ 11,0 (5, -ΝΗ, 1Н), 8,95 (5, Аг-Н, 1Н), 8,70 (5, Ьг., -ΝΗ, 1Н), 8,6 (5, Аг-Н, 1Н), 8,0 (т, Аг-Н,1Н), 7,2 (т, Аг-Н, 1Н), 6,95 (т, Аг-Η, 1Η), 3,95 (5, 3Η), 3,25 (Ьг, 2Η, перекрывается с сигналом ДМСО), 2,95 (т, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 1,8 (т, 2Н).

Пример 11А. Синтез [6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 11 А)

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,60 г, 1,6 ммоль) и 5-фтор-2-метоксифенил бороновой кислоты (0,300 г, 1,76 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,072 г, 0,32 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,084 г, 0,32 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и за осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с 50% этилацетатом/н-гексанами), получая бензиловый эфир 4-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XXI) (0,39 г, 52%) в виде светло-желтого масла. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 80%). Е§М§: т//=465 (М+1).

Стадия II.

Бензиловый эфир 4-[6-(5-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XXI) (0,39 г, 0,84 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли 10% Ρά/С (0,2 г) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через слой целита и фильтрат упаривали насухо. Полученный неочищенный продукт растирали в порошок с безводным простым диэтиловым эфиром (5 мл) и твердое вещество отфильтровывали, получая [6-(5-фтор-2метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 11А) (0,076 г, 27%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е§М§: тА=331 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,): δ 11 (5, -ΝΗ, 1Н), 8,99 (5, Аг-Н, 1Н), 8,89 (5, Аг-Η, 1Н), 7,70 (т, Аг-Н, 1Н), 7,20 (т, Аг-Н, 1Н), 3,95 (5, ОСИ₃, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 2,55 (Ьг, 3Н, перекрывается с ДМСО протонами), 2,00 (т, 2Н), 2,80 (Ьг, 2Η).

Пример 12А. Синтез [6-(2-фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 12А)

Стадия I.

К перемешиваемой смеси бензилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илкарбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (VIII) (0,75 г, 2 ммоль) и 6-фтор-2-метоксифенил бороновой кислоты (0,37 г, 2,2 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (4 мл) и 1,4-диоксане (4 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,09 г, 0,4 ммоль), затем добавляли трифенилфосфин (0,105 г, 0,00 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч и за осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (С-18, ΑсN:Η₂О с 0,05% ТФУ), получая бензиловый эфир 4-[6-(2-фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1- 69 020439 карбоновой кислоты (XXIII) (0,05 г, 4%). ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е8М8: т//=465 (М+1).

Стадия ΙΙ.

Бензиловый эфир 4-[6-(2-фтор-6-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XXIII) (0,05 г, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 10% Р6/С (0,03 г) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в баллоне с водородом под давлением в течение 18 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через слой целита и фильтрат упаривали насухо. Полученный неочищенный продукт растирали в порошок с безводным простым диэтиловым эфиром (2 мл) и концентрировали, получая [6-(2-фтор-6метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 12А) (0,029 г, 81%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 96%. Е8М8: ιη/ζ=331 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,2 (5, -ХН, 1Н); 9,0 (5, Αγ-Н, 1Н), 8,60 (Ьг, -ЦН, 1Н), 8,10 (5, Αγ-Н, 1Н), 7,50 (т, Αγ-Н, 1Н), 7,05 (т, Αγ-Н, 1Н), 6,95 (т, Αγ-Н, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 3,3 (т, 2Н, перекрывается с ДМСО протонами), 3,0-2,8 (т, 2Н), 2,5 (Ьг, 1Н, перекрывается с ДМСО протонами), 2,0 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н). Точка плавления: 140-143°С.

Пример 13А. Синтез [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 13А)

Соаэе! έι · 1А έι θίΓ 13А

К перемешиваемой смеси [6-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]амида пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 1А) (0,25 г, 0,76 ммоль) и ΝΕ!₃ (0,01 мл, 0,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,053 мл, 0,76 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем растворитель отгоняли; остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои разделяли, объединяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растирали в порошок с безводным простым диэтиловым эфиром и твердое вещество отфильтровывали, получая [6-(2этоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 13А) (0,208 г, 73%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е8М8: ιη/ζ=369 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 8,90 (5, Αγ-Н, 1Н), 8,95 (5, Αγ-Н, 1Н), 8,05 (т, -ХН, 1Н), 8,0 (т, Αγ-Н, 1Н), 7,4 (т, Ατ-Н, 1Н), 7,1 (т, Αγ-Н, 1Н), 7,0 (т, Ατ-Н, 1Н), 4,62 (6, 1Н); 4,2 (ц, 1=7,3 Гц, ОСН₂СН₃, 2Н), 3,95 (6, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,05 (5, 3Н), 2,0 (т, 2Н), 1,8 (т, 2Н), 1,45 (!, 1=7,3 Гц, ОСН₂СН₃, 3Н). Точка плавления: 171-173°С.

Пример 14А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида гидрохлорида пиперидин-4карбоновой кислоты (соединение № 14А) (НС1 5а1!)

НС1

Смю«М’ 6А Соааё}й1е4’ 14А. НСРЛТеи [6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 6А) (2,0 г, 6,4 ммоль) растворяли в насыщенном растворе НС1 в 1,4-диоксане (50 мл) и прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Светло-желтый осадок осаждался. Добавляли простой диэтиловый эфир (50 мл), вызывая осаждение дополнительного количества твердого вещества. После фильтрации твердое вещество промывали простым диэтиловым эфиром (50 мл) и высушивали в высоком вакууме, получая [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид гидрохлорид пиперидин-4карбоновой кислоты (соединение № 14А, НС1 соль соединения № 6А), 2,2 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 98%. Е8М8: т/ζ 3 13 (М+1). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,2 (5, -ЫН, 1Н); 9,05 (Ьг, ЫН, 1Н), 8,95 (5, Ατ-Н, 1Н), 8,70 (5, Αγ-Н, 1Н), 7,95 (т, Ατ-Н, 1Н), 7,5 (т, Αγ-Н, 1Н), 7,2 (т, Ατ-Н, 1Н), 7,1 (т, Αγ-Н, 1Н), 3,95 (5, -ОСН₃, 3Н), 3,3 (т, 2Н), 2,95 (т, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н). Точка плавления: 214-217°С.

Пример 15А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида мезилата пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 15А) (соль метансульфоновой кислоты)

соаамава- ед Со*»«*1М· ,5Д.см^о,ня»и

К прозрачному раствору [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 6А) (2,5 г, 8 ммоль) в метаноле:хлороформе (1:1, 75 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл, 80 ммоль) по каплям при 0°С и образованный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в 0,5 ч. Белое твердое вещество осаждалось и добавляли простой диэтиловый эфир (150 мл), что вызывало осаждение дополнительного количества твердого вещества, которое затем

- 70 020439 отфильтровывали и промывали простым диэтиловым эфиром (50 мл). Это неочищенное твердое вещество растворяли в 90 мл хлороформа:метанола (2:1), смесь нагревали при 60°С и раствор становился прозрачным. Затем добавляли простой диэтиловый эфир (90 мл) и мутный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образованное кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, промывали простым диэтиловым эфиром (50 мл) и высушивали в высоком вакууме, получая [6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид метансульфонат пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение № 15А, соль метансульфоновой кислоты соединения № 6А) (2,9 г, 89%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ чистота λ=220 нм: 99%. ЕЗМЗ: т/г=313 (М+1). ^!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 11,2 (к, -ΝΉ, 1Н); 9,0 (к, Аг-Н, 1Н), 8,7 (к, Аг-Н, 1Н), 8,6 (Ьг, ΝΉ, 1Н), 8,4 (Ьг, 1Н), 7,92 (т, Аг-Н, 1Н), 7,55 (т, АгН, 1Н), 7,25 (т, Аг-Н, 1Н), 7,1 (т, Аг-Н, 1Н), 3,95 (к, -ОСН_з, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 2,9 (т, 3Н), 2,35 (к, СН_з8О_зН, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н). Точка плавления: 268-270°С.

Пример 16А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 16А).

Стадия I

I X XXIV

К раствору 2-метоксифенил бороновой кислоты (X) (10,3 г, 68,2 ммоль) в 300 мл 1,4-диоксана добавляли 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Продували аргоновым газом в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 4-амино-6-хлорпиримидин (I) (8,8 г, 68,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,9 г, 3,4 ммоль) добавляли одновременно и аргоновый газ барботировали через смесь дополнительно в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч (ТСХ подтверждала завершение реакции) и затем ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 15% этилацетатом в дихлорметане, и получали 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламин (XXIV) (8,0 г). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 8,17 (1Н, к), 7,71 (1Н, б), 7,41 (1Н, ΐ), 6,96-7,06 (2Н, т), 6,95 (1Н, к), 3,98 (3Н, к). МС: т^=202,1 (М+1).

Стадия II

XXV XXIV XXVI

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (5 г) в 20 мл дихлорметана добавляли 4-диметиламинопиридин (1,2 экв.), затем добавляли по каплям дополнительно бензиловый эфир 3хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (XXV) (1,1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток пропускали через прокладку силикагеля, элюируя 25% этилацетатом в гексане, и получали бензиловый эфир 3-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XXVI) (5,1 г). ¹Н ЯМР (СИС1_з): δ 8,95 (1Н, к), 8,78 (1Н, к), 8,20 (1Н, Ьк), 7,91 (1Н, бб), 7,45-7,35 (5Н, т), 7,16-7,00 (2Н, т), 5,20 (2Н, к), 4,40-4,26 (1Н, т), 4,18-4,02 (1Н, т), 3,98 (3Н, к), 3,41-3,17 (2Н, т), 3,08-2,92 (1Н, т), 2,60-2,41 (1Н, т), 2,18-1,55 (4Н, т). МС: т/ζ 407,1 (М+1).

Стадия III

К раствору соединения бензилового эфира 3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3 г) в 20 мл метанола добавляли 10% гидроксид палладия (300 мг) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали. К продукту добавляли простой диэтиловый эфир, смесь перемешивали, фильтровали, полученное твердое вещество повторно промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая [6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 16А) в виде белого твердого вещества (1,8 г). МС: μ/ζ=312,9 (М+1). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 11,10 (1Н, к), 8,95 (1Н, к), 8,67 (1Н, к), 7,84 (1Н, б, 1=10 Гц), 7,48 (1Н, бб), 7,20-7,04 (2Н, т), 3,98 (3Н, к), 3,06-2,56 (5Н, т), 1,96-1,32 (4Н, т).

- 71 020439

Пример 17А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида (8)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 17А).

Стадия I

Раствор (8)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (XXXI) (10,0 г, 77,4 ммоль) в смеси 80 мл ТГФ и 50 мл воды охлаждали до 0°С и бикарбонат натрия (13,0 г, 15,5 ммоль) и бензил хлороформиат (15,8 г, 92,9 ммоль) добавляли одновременно. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и концентрировали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали простым этиловым эфиром для удаления избытка бензил хлороформиата, затем его подкисляли с помощью 1 М НС1 раствора до рН 6, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 1-бензиловый эфир (§)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (XXXII) (10,0 г, 49%). ^!Н-ЯМР (ДМСО-ά,·,): δ 7,38 (5Н, т), 5,12 (2Н, к), 4,19-3,90 (2Н, т), 3,02 (1Н, т), 2,44 (1Н, т), 2,05 (1Н, т), 1,80-1,40 (3Н, т). МС: т/ζ 263,9 (М+1).

Стадия II

XXXII XXXIII

1-Бензиловый эфир (§)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (XXXII) (12,0 г, 45,6 ммоль) ресуспендировали в неразбавленном оксалилхлориде (30 мл), добавляли 0,2 мл ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За завершением реакции наблюдали с помощью ТСХ, которая указывала на образование неполярного пятна после обработки небольшим количеством метанола. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая бензиловый эфир (8)-3хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (XXXIII) (12,66 г), который использовали непосредственно на следующей реакции.

Стадия III

ΧΧΧΙΜ XXIV XXXIV

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (7,80 г, 39,1 ммоль) в 90 мл дихлорметана добавляли 4-диметиламинопиридин (5,70 г, 47,0 ммоль), затем добавляли по каплям бензиловый эфир N-(§)-3-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (XXXIII) (11,0 г, 39,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток пропускали через прокладку силикагеля, элюируя 25% этилацетатом в гексане, и получали бензиловый эфир (§)-3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XXXIV) (9,4 г, 54%). МС: т/ζ 407,1 (М+1). 'II ЯМР (СПС1₃): δ 8,95 (1Н, к), 8,78 (1Н, к), 8,20 (1Н, Ьк),

7,91 (1Н, άά), 7,45-7,35 (5Н, т), 7,16-7,00 (2Н, т), 5,20 (2Н, к), 4,40-4,26 (1Н, т), 4,18-4,02 (1Н, т), 3,98 (3Н, к), 3,41-3,17 (2Н, т), 3,08-2,92 (1Н, т), 2,60-2,41 (1Н, т), 2,18-1,55 (4Н, т).

Стадия IV

К раствору бензилового эфира (8)-3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XXXIV) (7,0 г) в 50 мл метанола добавляли 10% гидроксид палладия (1,5 г) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали. Полученный продукт ресуспендировали в простом диэтиловом эфире, перемешивали, фильтровали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид (§)-пиперидин-3карбоновой кислоты (соединение № 17А) в виде белого твердого вещества (3,0 г, 62%), точка плавления 163-165°С. МС: т/ζ 3 12,9 (М+1). 'ί I ЯМР (ДМСОШ₆): δ 11,10 (1Н, Ьк), 8,95 (1Н, к), 8,67 (1Н, к), 7,84 (1Н, ά, 1=10 Гц), 7,48 (1Н, άά), 7,20-7,04 (2Н, т), 3,98 (3Н, к), 3,06-2,56 (5Н, т), 1,99-1,32 (4Н, т). Аналитическая чистота: 98,2%; хиральная чистота: (К)-энантиомер: 8,82%, (§)-энантиомер: 91,17%. Точка плавления: 163-165°С.

- 72 020439

Пример 18А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида (К)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (К) (соединение № 18 А).

Стадия II

О ° ' % ^^οη

XXVII XXVIII

Раствор (К)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (XXVII) (5,0 г, 39 ммоль) в смеси 50 мл ТГФ и 20 мл воды охлаждали до 0°С и бикарбонат натрия (6,5 г, 77,4 ммоль) и бензил хлороформиат (8,0 г, 46,4 ммоль) добавляли одновременно. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу экстрагировали простым этиловым эфиром для удаления избытка бензил хлороформиата, затем его подкисляли с помощью 1 М НС1 раствора до рН 6, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и упаривали, получая 1-бензиловый эфир (К)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (XXVIII) (3,7 г, 36%). МС: ιη/ζ=263.9 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 7,38 (5Н, т), 5,12 (2Н, к), 4,19-3,90 (2Н, т), 3,02 (1Н, т), 2,44 (1Н, т), 2,05 (1Н, т), 1,80-1,40 (3Н, т).

Стадия III

XXVIII XXIX

1-Бензиловый эфир (К)-пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (XXVIII) (8,00 г, 30,4 ммоль) ресуспендировали в неразбавленном оксалилхлориде (20 мл), добавляли 0,2 мл ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За завершением реакции наблюдали с помощью ТСХ, которая указывала на образование неполярного пятна после обработки небольшим количеством метанола. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая бензиловый эфир (К)-3хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (XXIX) (8,33 г), который использовали непосредственно на следующей реакции.

Стадия IV

XXIX XXIV XXX

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (5,80 г, 28,5 ммоль) в 60 мл дихлорметана добавляли 4-диметиламинопиридин (4,16 г, 34,2 ммоль), затем добавляли по каплям бензиловый эфир (К)-3-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (XXIX) (8,00 г, 28,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток пропускали через прокладку силикагеля, элюируя 25% этилацетатом в гексане, и получали бензиловый эфир (К)-3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XXX) (8,5 г, 67%). МС: т/ζ=407,1 (М+1). ^!Н ЯМР (СИС1₃): δ 8,95 (1Н, к), 8,78 (1Н, к), 8,20 (1Н, Ък), 7,91 (1Н, бб), 7,45-7,35 (5Н, т), 7,16-7,00 (2Н, т), 5,20 (2Н, к), 4,40-4,26 (1Н, т), 4,18-4,02 (1Н, т), 3,98 (3Н, к), 3,413,17 (2Н, т), 3,08-2,92 (1Н, т), 2,60-2,41 (1Н, т), 2,18-1,55 (4Н, т).

Стадия V

К раствору бензилового эфира (К)-3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XXX) (7,0 г) в 50 мл метанола добавляли 10% гидроксид палладия (1,5 г) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель упаривали. Полученный продукт ресуспендировали в простом диэтиловом эфире, перемешивали, фильтровали, остаток промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме, получая [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид (К)пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 18А) в виде белого твердого вещества (3,5 г, 72%), точка плавления 210-213°С. Аналитическая чистота: 95,49%. Хиральная чистота: (К)-энантиомер 91,62%, (З)-энантиомер 8,37%. МС: ω/ζ==312,9 (М+1). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 11,10 (1Н, к), 8,95 (1Н, к), 8,67 (1Н, к), 7,84 (1Н, б, Д=10 Гц), 7,48 (1Н, бб), 7,20-7,04 (2Н, т), 3,98 (3Н, к), 3,06-2,56 (5Н, т), 1,96-1,32 (4Н, т).

- 73 020439

Пример 19А. Синтез 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение 19А)

Соединение 19А

Стадия 1.

Фенилхлороформиат (0,20 г, 1,3 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламина (0,26 г, 1,3 ммоль) и ИГРЕА (0,33 г, 2,6 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при -78°С и смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После этого дихлорметан упаривали, добавляли безводный 1,4-диоксан, метиловый эфир гидрохлорид пролина (0,26 г, 1,3 ммоль) и ЭРЕА (0,33 г, 2,6 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 70% этилацетат/гексан), получая метиловый эфир 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты. Выход: 500 мг, —количественный.

Стадия 2.

К раствору метилового эфира 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илкарбамоил]пирролидин-2карбоновой кислоты (ЬХ) (500 мг, 1,40 ммоль) в смеси ТГФ и воды (1:1) добавляли раствор ЫОН (0,118 г, 2,80 ммоль) в воде при температуре ледяной бани в течение 10 мин и затем позволяли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. ТГФ упаривали и водный раствор подкисляли с помощью 2н. НС1. Затем эту водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе, получая 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4илкарбамоил]пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества. Выход: 210 мг, 43,8%. МС: т/ζ 343 (М+1). ⁴Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЦ₆): δ 1,91-1,99 (3Н, т), 2,19 (1Н, т), 365-3,56 (2Н, т), 3,84 (3Н, 8), 4,04-4,03 (1Н, т), 7,10-7,07 (1Н, т), 7,18 (1Н, ά, 1=8,35 Гц), 7,49-7,46 (1Н, т), 7,81 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 8,41 (1Н, 8), 8,82 (1Н, 8), 9,43 (1Н, Ьг. 8), 12,25 (1Н, Ьг. 8).

Пример 20А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-ацетилпиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 20 А)

Соединение № 16А Соединение № 20А [6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 16А) (110 мг, 0,352 ммоль) растворяли в 5 мл безводного дихлорметана, охлаждали до 0°С и 4-Ν,Νдиметиламинопиридин (90 мг, 0,70 ммоль) и уксусный ангидрид (54 мг, 0,53 ммоль) добавляли одновременно. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, обрабатывали дробленым льдом и распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1ацетилпиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 20А) (105 мг, 84,13%). МС: т//=356,1 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСОЦ₆): δ 11,0 (1Н, 8), 8,95 (1Н, 8), 8,69 (1Н, 28), 7,88 (1Н, ά, 1=10 Гц), 7,48 (1Н, ί), 7,20 (1Н ά, 1=10 Гц), 7,09 (1Н, ί), 4,36 (1Н, т), 3,92 (3Н, 8), 3,06-2,56 (5Н, т), 2,08-1,32 (7Н, т).

Пример 21А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 1-метансульфонилпиперидин-3карбоновой кислоты (соединение № 21А)

[6-(2-Метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 16А) (110 мг, 0,352 ммоль) растворяли в 5 мл безводного дихлорметана, охлаждали до 0°С и триэтиламин (13,0 г, 15,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (60 мг, 0,53 ммоль) добавляли одновременно. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, обрабатывали дробленым льдом и распределяли

- 74 020439 между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид 1-метансульфонилпиперидин-3карбоновой кислоты (соединение № 21А) (90 мг, 80,3%). МС: ιη/ζ=391.46 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆): δ 11,2 (1Н, 5), 8,94 (1Н, 5), 8,67 (1Н, 1), 7,88 (1Н, й, Л=10 Гц), 7,48 (1Н, ί), 7,20 (1Н, й, Л=10 Гц), 7,07 (1Н, ί), 3,88 (3Н, 5), 3,72 (1Н, т), 3,60-3,02 (2Н, т), 2,98 (3Н, 5), 2,96-2,60 (2Н, т), 2,02-1,43 (4Н, т).

Пример 22А. Синтез [6-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-4-ил]амида пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 22А).

Стадия I

К раствору 2-метоксифенил бороновой кислоты (X) (1 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (4 мл) добавляли 6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламин (XXXV) (0,947 г, 6,6 ммоль). К смеси добавляли диацетат палладия (0,074 г, 0,3 ммоль), трифенилфосфин (0,175 г, 6,6 ммоль) и карбоната натрия (2,06 г, 19,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и за осуществлением реакции наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью от 25 до 30% этилацетата в гексане, и получали 0,450 г 6-(2-метоксифенил)-2метилпиримидин-4-иламина (XXXVI).

Стадия II

XXV XXXVI XXXVII

6-(2-Метоксифенил)-2-метилпиримидин-4-иламин (XXXVI) (0,111 г, 0,512 ммоль) ресуспендировали в 3 мл безводного дихлорметана, ΌΜΑΡ (0,075 г, 0,614 ммоль), раствор бензилового эфира 3хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (XXV) (0,155 г, 0,563 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду, после этого экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,270 г бензилового эфира 3-[6-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (XXXVII).

Стадия V

XXXVII СФааё1 а! её ’ 22А

Бензиловый эфир 3-[6-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамоил]пиперидин-1карбоновой кислоты (XXXVII) (0,270 г, 0,586 ммоль) ресуспендировали в метаноле (5 мл), к которому добавляли 10% Рй(ОН)₂ (0,125 г), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали, получая вязкое масло, которое перемешивали в простом эфире, осаждая белое твердое вещество. При фильтрации получали 0,160 г [6-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-4-ил]амида пиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 22А). МС: ιη/ζ=327(Μ+1). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй₆): δ 1,5-1,6 (т, 2Н), 1,7-1,9 (т, 2Н), 2,0-2,1 (т, 2Н), 2,5 (5, 3Н), 2,8-3,0 (ί, 1Н), 3,0-3,1 (т, 2Н), 3,1-3,2 (й, 2Н), 3,1-3,2 (й, 2Н), 3,8 (5, 3Н); 7,0-7,1 (т, 1Н), 7,1-7,2 (т, 1Н), 7,4-7,5 (т, 1Н), 7,8-7,9 (т, 1Н), 8,5 (5, 1Н), 8,8 (Ъ5,2Н), 21,0 (5, 1Н). Точка плавления: 229-230°С.

Пример 23А. Синтез 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-3-пиперидин-3-ил-мочевины гидрохлорида (соединение № 23А).

Стадия I

XXXVIII * XXXIX

В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли 4,6-дихлорпиримидин (2,67 г, 17,95 ммоль), 2метоксифенил бороновую кислоту (3,00 г, 19,7 ммоль), ацетонитрил (50 мл) и карбонат натрия (2,95 г, 26,9 ммоль). Смесь барботировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли Рй(РРЬ₃)₄ (0,48 г, 0,41 ммоль) и полученную желтую смесь нагревали в атмосфере азота при 80°С в течение 48 ч. После охлаж- 75 020439 дения раствор разводили водным NаНСО₃ и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. При очистке остатка путем хроматографии на силикагеле (от 2 до 5% этилацетат/гексан) получали 4-хлор-6-(2метоксифенил)пиримидин в виде белого твердого вещества. Выход: 2,5 г. МС: ιη/ζ=221 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ 3,95 (3Н, 5), 7,03 (1Н, й, .1 8.5 Гц), 7,12-7,09 (1Н, т), 7,49-7,46 (2Н, т), 8,09-8,06 (1Н, т), 9,02 (1Н, 5).

Стадия II

XXXIX XXIV

25% раствор аммиака (10 мл) добавляли к раствору 4-хлор-6-(2-метоксифенил)пиримидина (2 г, 9,06 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь нагревали в запечатанной трубке при 110°С в течение 8 ч при непрерывном перемешивании. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламин в виде белого твердого вещества. Выход: 1,6 г, 87,9%. МС: ιη/ζ=202 (М+1). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ 3,85 (3Н, 5), 6,81 (2Н, Ьг. 5), 7,06-7,01 (2Н, т), 7,14 (1Н, й, .1 8.2 Гц), 7,43-7,40 (1Н, т), 7,85 (1Н, й, Л=7,4 Гц), 8,41 (1Н, 5).

Стадия III

К смеси 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (1,0 г, 4,9 ммоль) и карбоната калия (4,0 г, 29 ммоль) в 2-бутаноне (10 мл) добавляли хлорэтилформиат (0,50 мл, 4,9 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч при 80°С. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,60 г этилового эфира [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (ХЬ).

Стадия IV

Смесь этилового эфира [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (ХЬ) (0,32 г, 1,1 ммоль), трет-бутилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (ХЫ) (0,23 г, 1,1 ммоль) и толуола (4 мл) подвергали воздействию микроволновых условий при 120°С и давлении 100 фунт/кв.дюйм в течение 10 мин. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,40 г трет-бутилового эфира 3-{3-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пиперидин-1 -карбоновой кислоты (ХЬП).

Стадия У

х НС1

ХШ Со&Й1 βί ’ 23А

Эфирную НС1 (2 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 3-{3-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пиперидин-1-карбоновой кислоты (ХЬП) (0,20 г, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. После завершения растворитель удаляли из реакционной смеси и получали 0,20 г 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-3-пиперидин-3-ил-мочевины гидрохлорида (соединение № 23А). МС: т/ζ 328 (М+1). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,1-1,2 (т, 1Н), 1,6-1,7 (т, 2Н),

1,9-2,1 (т, 2Н), 2,9-3,1 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 2Н), 4,0 (5, 3Н); 7,0-7,1 (т, 1Н), 7,1-7,2 (т, 1Н), 7,4-7,5 (т, 1Н), 7,8-7,9 (т, 1Н), 8,19 (й, 1Н), 8,2 (5, 1Н), 8,8 (5, Ьг., 1Н), 8,9 (5, 1Н), 10,0 (5, 1Н).

Пример 24А. Синтез 1-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-3-пиперидин-4-ил-мочевины гидрохлорида (соединение № 24А).

Стадия I

хин хь χυν

Смесь этилового эфира [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]карбаминовой кислоты (ХЬ) (0,30 г, 1,1 ммоль), трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,23 г, 1,1 ммоль) и толуол

- 76 020439 (4 мл) подвергали воздействию микроволновых условий при 120°С и давлении 100 фунт/кв.дюйм в течение 10 мин. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 0,250 г трет-бутилового эфира 4-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]уреидо}пиперидин-1-карбоновой кислоты (ХЫУ).

Стадия II

К раствору трет-бутилового эфира 4-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пиперидин-1карбоновой кислоты (ХЫУ) (0,250 г, 0,585 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли эфирную НС1 (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. После завершения растворитель удаляли из реакционной смеси и получали 0,20 г 1-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]-3-пиперидин-4-ил-мочевины гидрохлорида (соединение № 24А). МС: тА=328 (М+1). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,1-1,2 (т, 1Н), 1,5-1,7 (т, 2Н), 1,9-2,0 (т, 2Н), 2,9-3,1 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 2Н), 3,9 (5, 3Н), 7,0-7,1 (т, 1Н), 7,1-7,2 (т, 1Н), 7,4-7,5 (т, 1Н), 7,8-7,9 (т, 2Н), 8,0-8,1 (т, 1Н), 8,2 (5, 1Н), 8,5 (Ь5, 1Н), 8,7 (Ь5, 1Н), 8,8 (5, 1Н), 9,6 (5, 1Н).

Пример 25А. Синтез N-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропионамида (соединение № 25А)

χι.ν χχιν сома&«4' 25А

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,15 г, 0,74 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли МЕ1₃ (0,210 мл, 1,49 ммоль) в атмосфере азота при температуре ледяной бани, затем добавляли триметил ацетилхлорид (ΧΕν) (0,819 ммоль) при такой же температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем ее доводили до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт реакции ресуспендировали в этилацетате (50 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали насухо при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который в дальнейшем очищали путем колоночной хроматографии через силикагель (20% этилацетат/гексан), получая N-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-2,2-диметилпропионамид. Выход: 106 мг, 50%.

Пример 26А. Синтез N-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамида (соединение №

26А)

ΧΙ_νΐ XXIV ОДА# άΐ Μ ’ 2$А

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,15 г, 0,74 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли МЕ1₃ (0,210 мл, 1,49 ммоль) в атмосфере азота при температуре ледяной бани, затем добавляли фенил ацетилхлорид (X^VI) (0,819 ммоль) при такой же температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем доводили до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. Осуществляли обычную обработку, как описано выше, затем осуществляли очистку путем колоночной хроматографии через силикагель (30% этилацетат/гексан), получая N-1642метоксифенил)пиримидин-4-ил]-2-фенилацетамид. Выход: 75 мг, 30%.

Пример 27А. Синтез N-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензамида соединение № 27А)

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,15 г, 0,74 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли МЕ1₃ (0,210 мл, 1,49 ммоль) в атмосфере азота при температуре ледяной бани, затем добавляли бензоил хлорид (X^VII) (0,819 ммоль) при такой же температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем доводили до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. Осуществляли обычную обработку, как описано выше, затем осуществляли очистку путем колоночной хроматографии через силикагель (20% этилацетат/гексан), получая N-бензоил-N-[6-(2- 77 020439 метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензамид (ХЬУШ). Выход: 122 мг, 40%. 1н. водный №ЮН (2 экв.) медленно добавляли к смеси полученного N-бензоил-N-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензамида и 2 мл воды-метанола при температуре ледяной бане.

Реакция завершалась в течение 10 мин, о чем свидетельствовало наблюдение с помощью ТСХ. Растворитель удаляли, остаток ресуспендировали в дихлорметане (50 мл) и промывали водой (2x20 мл), затем соляным раствором. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали насухо, получая неочищенный продукт, который в дальнейшем очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя 20 этилацетат/гексан, и получали Ν-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]бензамид. Выход: 45,5 мг, 50%.

Пример 28А. Синтез [6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амида 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (соединение № 28А)

ХИХ χχιν Οοάϋέίάϋά· 28А

К раствору 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (ХЫХ) (0,22 г, 1,5 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли НΒТυ (1,13 г, 2,98 ммоль) и ОГРЕА (0,40 мл, 2,3 ммоль) в условиях охлаждения на льду и затем ей позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 45 мин. К этой реакционной смеси добавляли 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламин (XXIV) (0,30 г, 1,5 ммоль) в безводном ДМФА по каплям при температуре ледяной бани. После этого реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 120°С. После завершения реакции ее охлаждали и ДМФА упаривали полностью. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл), промывали водой (2x15 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Конечную очистку осуществляли путем колоночной флеш-хроматографии, используя силикагель (10% метанол/дихлорметан), и получали 6-[6(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]амид оксопиперидин-3-карбоновую кислоту. Выход: 78,2 мг, 17%.

Пример 29А. Синтез 1-(2-диметиламиноэтил)-3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]мочевины (соединение № 29А)

ί XXIV СоШ1 а 44' 2ЭА

К раствору 6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,400 г, 1,98 ммоль) и ЭРЕА (0,300 г, 2,38 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли фенил хлороформиат (0,370 г, 1,98 ммоль) по каплям при -78°С. Затем реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Дихлорметан упаривали и остаток растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли Ν,Νдиметилэтилендиамин (Ь) (0,160 г, 1,98 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт повторно растворяли в этилацетате, промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный твердый продукт в дальнейшем очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (15% метанол/дихлорметан), получая 1-(2диметиламиноэтил)-3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]мочевину. Выход: 293 мг, 47%.

Пример 30А. Синтез (3-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}фенил)уксусной кислоты (соединение 30А)

ι_χι χχιν

Соединение ЗОА

Фенилхлороформиат (0,15 г, 99 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,20 г, 0,99 ммоль) и ЭРЕА (0,250 г, 1,98 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при -78°С и смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После этого дихлорметан упаривали, добавляли безводный 1,4-диоксан и (3-аминофенил)уксусную кислоту (0,15 г, 0,99 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе. Остаток промывали простым эфиром, получая (3-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}фенил)уксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества. МС: т/ζ 379 (М+1). ΊI ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆): δ 3,57 (2Н, 8), 3,90 (3Н, 8), 6,96 (1Н, б, 1=7,5 Гц), 7,11 (1Н, б, 1=7,5 Гц), 7,21 (1Н, б, 1=8 Гц), 7,20 (1Н, б, 1=8 Гц), 7,45-7,43 (1Н, 8), 7,50 (1Н, б, 1=6,5 Гц), 7,94 (1Н, б, 1=3 Гц), 8,23 (1Н, 8), 8,88 (1Н, 8), 9,82 (1Н, Ьг. 8), 10,21 (1Н, Ьг. 8), 12,34 (1Н, Ьг. 8).

- 78 020439

Пример 31А. Синтез {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}уксусной кислоты (соединение 31А)

Стадия 1.

Фенилхлороформиат (0,370 г, 1,98 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,25 г, 1,2 ммоль) и ОГРЕА (0,31 г, 2,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С и смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После этого дихлорметан упаривали, добавляли безводный 1,4-диоксан, гидрохлорид этиловый эфир глицина (0,17 г, 1,2 ммоль) и ЭРЕА (0,31 г, 2,4 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Этилацетатную фазу промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 70% этилацетат/гексан), получая этиловый эфир {3-[6-(2метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}уксусной кислоты. Выход: 190 мг, 47,8%.

Стадия 2.

К раствору этилового эфира {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}уксусной кислоты (ЬП) (190 мг, 0,57 ммоль) в смеси ТГФ и воды (1:1) добавляли ЬЮИ (50,0 мг, 1,12 ммоль) раствор в воде при температуре ледяной бани в течение 10 мин и затем смеси позволяли перемешиваться в течение 2 ч. ТГФ упаривали и водный раствор подкисляли с помощью 2н. ИС1. Затем эту водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические фазы разделяли, объединяли, промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе, получая {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}уксусную кислоту в виде белого твердого вещества. Выход: 184 мг, -количественный. МС: т//=303 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,,): δ 3,73 (3Н, 5), 3,91 (2Н, 5), 7,12-7,10 (1Н, т), 7,21 (1Н, ά, 1=8 Гц), 7,54-7,51 (1Н, т), 7,86 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 8,18 (2Н, т), 8,21 (1Н, Ьг. 5), 8,87 (1Н, Ьг. 5), 10,28 (1Н, Ьг. 5).

Пример 32А. Синтез 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пропионовой кислоты (соединение 32А)

Стадия 1.

Фенилхлороформиат (0,21 г, 1,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,28 г, 1,4 ммоль) и ЭРЕА (0,35 г, 2,8 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при -78°С и смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После этого дихлорметан упаривали, добавляли безводный 1,4-диоксан, гидрохлорид этиловый эфир аланина (0,21 г, 1,4 ммоль) и ЭРЕА (0,35 г, 2,8 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Растворитель упаривали и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 45% этилацетат/гексан), получая этиловый эфир 2-{3[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пропионовой кислоты. Выход: 470 мг, 97,2%.

Стадия 2.

К раствору этилового эфира 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пропионовой кислоты (ЫУ) (470 мг, 1,4 ммоль) в смеси ТГФ и воды (1:1) добавляли раствор БЮИ (0,11 г, 2,7 ммоль) в воде при температуре ледяной бани в течение 30 мин и затем позволяли перемешиваться в течение 2 ч. ТГФ упаривали и водный раствор подкисляли с помощью 2н. ΗΟ. Затем эту водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), разделенные и объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе, получая 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}пропионовую кислоту (соединение № 32А) в виде белого твердого вещества. Выход: 223 мг, 50,4%. МС: тА=317 (М+1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОШ₆): δ 1,38-1,37 (3Н, ά, 1=6,5 Гц), 3,87 (3Н, 5), 4,29-4,26 (1Н, т), 7,10 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,19

- 79 020439 (1Н, й, 1=7,5 Гц), 7,48 (1Н, 5), 7,92 (1Н, т), 8,11(1Н, 5), 8,27 (1Н, Ьг. 5), 8,80 (1Н, 5), 9,74 (1Н, 5), 12,80 (1Н, Ьг. 5).

Пример 33А. Синтез 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}-2-метилпропионовой кислоты (соединение 33А)

Стадия 1.

Фенилхлороформиат (0,21 г, 1,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,28 г, 1,4 ммоль) и ОГРЕА (0,36 г, 2,8 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при -78°С и смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После этого дихлорметан упаривали, добавляли безводный 1,4-диоксан, этиловый эфир 2амино-2-метилпропионовой кислоты (0,17 г, 1,2 ммоль) и ОШЕА (0,36 г, 2,8 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 30% этилацетат/гексан), получая этиловый эфир 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}-2-метилпропионовой кислоты. Выход: 370 мг, 73,5%.

Стадия 2.

К раствору этилового эфира 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]уреидо}-2метилпропионовой кислоты (ЬЩ) (370 мг, 1,03 ммоль) в смеси ТГФ и воды (1:1) добавляли раствор ЫОН (87,0 мг, 2,06 ммоль) в воде при температуре ледяной бани в течение 10 мин и затем позволяли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. ТГФ упаривали и водный раствор подкисляли с помощью 2н. НС1. Затем эту водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе, получая 2-{3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4ил]уреидо}-2-метилпропионовую кислоту в виде белого твердого вещества. Выход: 235 мг, 69,1%. МС: т/=331 (М+1). ^!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,48 (6Н, 5), 3,87 (3Н, 5), 7,10-7,04 (1Н, т), 7,18 (1Н, й, 1=8 Гц), 7,5-7,46 (1Н, т), 7,90 (1Н, й, 7,5 Гц), 8,04 (1Н, 5), 8,37 (1Н, Ьг. 5), 8,78 (1Н, 5), 9,62 (1Н, Ьг. 5), 12,50 (1Н, Ьг. 5).

Пример 34А. Синтез {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-1-метилуреидо}уксусной кислоты (соединение 34А)

Стадия 1.

Фенилхлороформиат (0,21 г, 1,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(2метоксифенил)пиримидин-4-иламина (XXIV) (0,28 г, 1,4 ммоль) и ОШЕА (0,35 г, 2,8 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при -78°С и смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После этого дихлорметан упаривали, добавляли безводный 1,4-диоксан, гидрохлорид этиловый эфир саркозина (0,213 г, 1,4 ммоль) и ЭРЕА (0,35 г, 2,8 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Растворитель упаривали и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 70% этилацетат/гексан), получая этиловый эфир {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-1-метилуреидо}уксусной кислоты. Выход: 217 мг, 44,9%.

Стадия 2.

К раствору этилового эфира {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-1-метилуреидо}уксусной кислоты (Κν!!!) (370 мг, 1,03 ммоль) в смеси ТГФ и воды (1:1) добавляли раствор ЫОН (87,0 мг, 2,06 ммоль) в воде при температуре ледяной бани в течение 10 мин и затем позволяли перемешиваться в те- 80 020439 чение 2 ч при комнатной температуре. ТГФ упаривали и водный раствор подкисляли с помощью 2н. НС1. Затем эту водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали на вакуумном роторном испарителе, получая {3-[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]-1метилуреидо}уксусную кислоту в виде коричневого твердого вещества. Выход: 34 мг, 10,4%. МС: т//=317 (М+1). ^!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д₆): δ 3,03 (3Н, 5), 3,85 (3Н, 5), 4,11 (2Н, 5), 7,10-7,07 (1Н, 5), 7,18 (1Н, Д, 1=8 Гц), 7,49-7,76 (1Н, т), 7,82 (1Н, Д, 1=6,5 Гц), 8,36 (1Н, 5), 8,82 (1Н, 5), 9,57 (1Н, Ьг. 5), 12,70 (1Н, Ьг. 5).

Биологические примеры

Биологический пример 1.

I. Поведенческие модели животных для анализа воспалительной и невропатической боли.

Известны несколько моделей на животных для анализа воспалительной и невропатической боли. Указанные модели имеют одну общую характеристику, а именно, что после, например, индукции повреждения нерва (например, умеренного повреждения нерва, 8№) или после подвергания экспериментальных животных воздействию вредного стимула (например, инъекции формалина или каррагенана), признаки боли, которые индуцируются указанными вмешательствами, измеряют с помощью поддающихся количественному определению компонентов поведения, таких как, например, порог отдергивания лапы на механическую стимуляцию с волосками Фрея (или на тепловую стимуляцию, используя лазер, или облизывающего поведения). Эти реакции интерпретируются как эквиваленты механической и тепловой аллодинии (гиперчувствительность на механические стимулы) или гипералгезии у людей.

Модель умеренного поражения нерва (модель 8ΝΣ, как разработано Эесо51егД и \Уоо1Г (2000), см. фиг. 1) характеризуется индицированием клинически релевантных повреждений нервов и после хирургического вмешательства, последующих поведенческих экспериментов (например, исследование Фрея). Указанная модель представляет собой общепринятую модель повреждения нервов, которая состоит из лигирования и рассечения двух веток седалищного нерва (а именно большеберцового и общего малоберцового нервов), оставляя интактным икроножный нерв. 8ΝΣ модель приводит к ранним (менее чем через 24 ч), пролонгированным и существенным изменениям чувствительности к механическим стимулам и холоду, которые близко воспроизводят характерные особенности клинической невропатической боли. Известно, что у животных с такими типами повреждения нервов развиваются аномальные болевые чувствительности и гиперчувствительность на механические стимулы (аллодиния), сходные с тем, которые описаны у пациентов с невропатической болью.

Альтернативно, формалиновое исследование у мышей является эффективной и достоверной поведенческой моделью болевой чувствительности при воспалительной и невропатической боли. Она чувствительна к различным классам аналгетических лекарственных средств (Нип5кааг 8., Но1е К., Раш. 1987 1и1.; 30(1):103-14.) Вредные стимулы представляют собой инъекцию 10 мкл разведенного формалина (2% в солевом растворе) под кожу дорсальной поверхности левой задней лапы (подкожно или внутриподошвенно в левую заднюю лапу). Ответом является облизывание и вздрагивание инъецированной лапы.

Для каррагенанового исследования применяют подкожную инъекцию 25 мкл 1% каррагенана (в солевом растворе) в одну заднюю лапу (ипсилатеральную лапу) мышей. Последующее воспаление приводит к длительной припухлости и гиперчувствительности лапы (на действие механических и тепловых стимулов). Каррагенановое исследование является стандартным лабораторным исследованием, используемым для предсказания противовоспалительной активности тестируемых соединений. Для анализа использовали измерения отека лапы и гаргревский анализ (отдергивание лап при воздействии теплового стимула с помощью источника света).

Относительно настоящего изобретения эффект введения соединений, ингибирующих циклинзависимую киназу (СОК) в соответствии с формулой (I), на развитие воспалительной и невропатической боли исследовали на модели 8ΝΣ в каррагенановом и в формалиновом исследовании. Экспериментальная процедура и результаты более подробно описаны ниже.

Биологический пример 2.

А. Умеренное повреждение нерва (8Ν^ - модель хронической невропатической боли.

Как указано выше, модель умеренного повреждения нерва (8Ν^ (см. фиг. 1) предусматривает повреждение двух из трех концевых веток седалищного нерва (большеберцового и общего малоберцового нервов) экспериментальных животных, оставляя интактным икроножный нерв. 8ΝΣ приводит к механической и тепловой аллодинии на неповрежденной области кожи, иннервируемой седалищным нервом (Эесо51егД и \Уоо1Г. Раш 2000; 87:149-158. (2) Т5ирпо и др., Мо1. Се1. №иго5сг 2000; 15:170-182).

1. Индукция умеренного повреждения нерва (поражение нерва) у мышей дикого типа.

Мышей дикого типа (линия С3НеВ/РеТ) (подходящего возраста, пола и веса) анестезировали гипнормом (0,315 мг/мл цитрата фентанила +10 мг/мл флуанизона; 1ап55еп)/Нурпоуе1 (5 мг/мл мидазолам; КосЬе АррПеД 8с1епсе5)/водой в соотношении 1:1:2 при концентрации 4 мкл/г перед хирургическим вмешательством.

После этого осуществляли надрез в асептических условиях в ипсилатеральную правую заднюю ла- 81 020439 пу всех мышей сразу над уровнем колена, получая доступ к трем концевым веткам седалищного нерва: общему малоберцовому, большеберцовому и икроножному нервам. Общий малоберцовый и большеберцовый нервы наглухо лигировали с помощью 7/0 шелка и рассекали дистальнее лигирования, удаляя «2 мм дистальной культи нерва. Икроножную ветку оставляли нетронутой при осуществлении процедуры (обозначается в настоящем патенте как 8ΝΊ ипси). Расположенные выше мышцы и кожу сшивали и животным позволяли восстановиться и предоставляли возможность заживления раны. В одной и той же мыши ветки седалищного нерва контралатеральной левой ноги раскрывали, но не повреждали (в настоящем патенте обозначается как 8ΝΊ контралатеральные). Мышей, которые подвергались умеренному повреждению нерва, далее в настоящем патенте обозначали как 8ΝΣ мыши.

2. Введение СИК-ингибирующих соединений 8ΝΣ мышам.

После восстановления от хирургического вмешательства и заживления ран 8ΝΣ мыши получали перорально (п.о.) инъекции СИК-ингибирующих соединений. В этом примере вводили соединение № 16А. 30 мг/кг СИК ингибитора, растворенного в 400 мкл 2% гидрокспропилцеллюлозы; 0,25% молочной кислоты (85% раствор) вводили путем перорального применения за 30 мин до измерений Фрея (механическая аллодиния). В качестве отрицательного контроля такое же количество (400 мкл) наполнителя 2% гидрокспропилцеллюлозы; 0,25% молочной кислоты (85% раствор) вводили однократно путем перорального применения за 30 мин до измерений Фрея.

Инъецирование ингибитора или наполнителя и последующие измерения порога отдергивания лапы на механическое стимулирование в исследованиях Фрея осуществляли в день 107 после 8ΝΣ. Рефлекторные болевые ответные реакции на механическое стимулирование измеряли в анализе Фрея через 30 мин после каждой инъекции.

Влияние введения СИК ингибиторов у 8ΝΣ мышей на развитие механической аллодинии анализировали в анализе Фрея, как описано ниже.

3. Тестирование поведения 8ΝΣ мышей после введения СИК-ингибирующих соединений (анализ Фрея).

Мышей, которые подвергались 8ΝΣ и последующему введению соединений согласно настоящему изобретению, тестировали для оценки признаков механической аллодинии после повреждения нерва и после введения с помощью анализа Фрея (Оесо81егб и ΑοοΙΓ, Раш 2000; 87:149-158). В этом исследовании определяли механический порог, при котором стимул, который обычно не является болезненным, распознается животным как некомфортабельный или болезненный. Оценивали 8ΝΣ ипси и 8ΝΣ относительно исходных точек соответственно.

Механические пороги 8ΝΣ мышей количественно определяли с помощью реверсивного метода согласно СИар1ап и др. (1994) и Ма1тЬегд и ВаδЬаит (1998).

Мышей помещали в цилиндры из органического стекла диаметром около 9,5 см и высотой 14 см с четырьмя вентиляционными отверстиями вверху и крышкой из органического стекла. Цилиндры помещали на приподнятую ячеистую поверхность (площадью 7x7 мм). За день до тестирования мышей акклиматизировали к тестируемым цилиндрам в течение 1-2 ч. В день тестирования мышей акклиматизировали к цилиндрам приблизительно в течение 1 ч, где время акклиматизации зависит от таких факторов, как линия мыши и количество времени, в течение которого они подвергались тестированию ранее. В целом тестирование начинали после того, как мыши становились спокойными и прекращали изучать новую среду.

Для тестирования мышей использовали волокна 2,44, 2,83, 3,22, 3,61, 3,84, 4,08, и 4,31 (диапазон силы=0,04-2,0 г). Сначала использовали волокно 3,61 мН. Указанное волокно обычно применяли к подошвенной поверхности одной лапы, предоставляя возможность изгибаться, и выдерживали в положении в течение 2-4 с. Всякий раз, когда наблюдали положительную ответную реакцию на стимул (сгибательная реакция), применяли следующий более слабый волосок Фрея; всякий раз, когда наблюдали отрицательную ответную реакцию (отсутствие реакции), применяли следующую более мощную силу. Тест продолжали до тех пор, пока не получали ответ еще на 4 стимула после первого изменения ответа. Наибольшей тестируемой силой была 4,31. Останавливающий порог составлял 2 г.

Для определения механического порога использовали серию оценок (то есть сгибательную реакцию и без реакции) и применяемую силу последнего волокна, как описано в СИар1ап и др., 1опгпа1 οΓ №ιΐΓ0δΧι^ ΙΧΐΙιοάδ. 53(1):55-63, 1994 Σπ1. Определяли порог, при котором, как полагают, животное будет отвечать на 50% времени. Мышей умервщляли после завершения измерений Фрея.

4. Влияние введения соединения № 16А на развитие невропатической боли.

Соединение № 16А вводили 8ΝΣ мышам, как описано выше. Осуществляли измерения Фрея, как описано выше. Соединение № 16А проявляло гипоалгезивный эффект у 8ΝΣ мышей. Измерения Фрея осуществляли на ипсилатеральной и контралатеральной лапах животного в день 107 после хирургического вмешательства. Животные, которых лечили с помощью соединения № 16А, проявляли существенное увеличение пороговых значений, что указывает на уменьшенную чувствительность к механическим стимулам (уменьшенная аллодиния). Для сравнения, животные, которых лечили только с помощью перорального введения наполнителя, проявляли низкие пороги, что указывает на высокую аллодинию.

- 82 020439

Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что соединение № 16А является эффективным в качестве гипоалгезивного лекарственного средства на моделях хронической невропатической боли.

Биологический пример 3. Формалиновое исследование - модель воспалительных процессов воспалительной и хронической невропатической боли.

Формалиновое исследование у мышей является эффективной и достоверной поведенческой моделью болевой чувствительности, и она чувствительна к различным классам аналгетических лекарственных средств (Нипккааг §., Но1е К., Раш. 1987 Ли1.; 30(1):103-14). Вредный стимул представляет собой инъекцию 10 мкл разведенного формалина (2% в солевом растворе) подкожно или внутриподошвенно в левую заднюю лапу. Ответом является облизывание и вздрагивание инъецированной лапы. Ответ протекает в виде двух фаз, которые отражают различные части воспалительного процесса (АЬЬо!! и др., 1995), ранняя/острая фаза 0-5 мин после инъекции и поздняя/хроническая фаза 5-30 мин после инъекции. В следующем протоколе описан один из возможных путей осуществления эксперимента.

1. Инъекция формалина и введение СИК-ингибирующего соединения.

В этом исследовании использовали мышей дикого типа (С3НеВ/Ре1) подходящего возраста, пола и веса. Перед инъекцией формалина животных случайно разделяли на экспериментальные группы по 10 животных в каждой. За 30 мин до инъекции формалина можно вводить подходящую дозу СИК ингибитора, растворенного в (400 мкл) 2% гидрокспропилцеллюлозы; 0,25% молочной кислоты (85% раствор) путем внутрибрюшинной инъекции. Подобным образом можно вводить ингибитор Ш киназы (ЖК) (30 мг/кг) в (400 мкл) 2% гидрокспропилцеллюлозы; 0,25% молочной кислоты (85% раствор) (положительный контроль) или только наполнитель ((400 мкл) 2% гидрокспропилцеллюлозы; 0,25% молочной кислоты (85% раствор)) (отрицательный контроль) путем внутрибрюшинной инъекции за 30 мин до инъекции формалина.

Для инъекции формалина мышь удерживали с помощью бумажного полотенца для избегания нарушения инъекции вследствие движений. Инъецированную заднюю лапу удерживали между большим пальцем и указательным пальцем и инъецировали 10 мкл формалина (2%) подкожно (п.к.) между двумя передними выступами в подошву задней лапы, используя шприц Гамилтона. Анализировали поведение мышей, получавших формалин и леченных ингибитором, как описано ниже.

2. Поведенческий анализ мышей после инъекции формалина и введения СИК-ингибирующего соединения.

За поведением мышей, леченных формалином, то есть облизыванием и вздрагиванием, наблюдали с помощью автоматической системы слежения (ЕШоуНоп 3.0 Со1ог Рго, №Шик, ХУадешпдеп, Голландия) в течение определенного периода времени: измерение начинали через 5 мин после инъекции формалина и заканчивали через 30 мин после инъекции формалина. Этот временной интервал охватывает фазу II индуцированной формалином болевой чувствительности (боль), которая представляет собой гипералгезию.

Два различных флуоресцентных красителя использовали для местного маркирования инъецированной задней лапы (желтый краситель) (ЕитодепуеИоте; ВЛ8Р Р1дтеп!, Со1одпе, Германия) и контралатеральной лапы (синий краситель) (Ьитодепуюк!; Кгетег Р1дтеп!е, Л^сЬк!е!!еи, Германия) соответственно. Для определения поведения облизывания за мышами наблюдали с помощью ПЗС камеры. После наблюдения и записывания видео анализировали с помощью программного обеспечения ΕίЬоУ^к^ои (Е11ю\акюп 3.0 Со1ог Рго, №Иик, ХУадешпдеп, Голландия) или путем ручного анализа. Измеряли флуоресцентные размеры растровых точек и интенсивности флуоресценции и подсчитывали уменьшение флуоресцентного размера растровых точек вследствие облизывания и кусания. Суммарную интенсивность времени облизывания рассчитывали автоматически путем сравнения размера растровой точки леченных относительно нелеченных лап.

В качестве другого варианта анализа данных исследования поведение облизывания отдельных животных отслеживали вручную на основе видеофайлов. Время облизывания записывали в течение 30 мин после инъекции формалина и подразделяли для трех различных зон облизывания (спина, подошва, пальцы ноги). Для каждого животного и для каждой экспериментальной группы может быть рассчитано суммарное время облизывания и использоваться в качестве параметра для определения эффективности соединения.

В результате проведения опыта было обнаружено, что мыши, получавшие лечение с применением наполнителя перед инъекцией формалина (отрицательный контроль), проявляли удлиненное время облизывания и существенное уменьшение флуоресцентного размера растровых точек в обработанной формалином лапе.

В отличие от этого уменьшение времени облизывания и вследствие отсутствия существенного уменьшения флуоресцентного размера растровых точек лапы, обработанной формалином, можно наблюдать у мышей, леченных тестируемым соединением/формалином. Аналогичный эффект, то есть уменьшение времени облизывания и незначительное изменение флуоресцентного размера растровой точки, наблюдали у контрольных мышей, обработанных ингибитором лкаппа-киназы (ГКК; относительно функции П<К см. фиг. 2, положительный контроль).

Это наблюдение свидетельствует об уменьшении ощущения воспалительной/хронической воспалительной боли у мышей, леченных ингибитором СИК9, и о гипоалгезивном эффекте тестируемого соеди- 83 020439 нения.

Биологический пример 4. Каррагенановое исследование у мышей - модель воспаления и воспалительной боли.

Модель отека лапы, индуцированного каррагенаном, является стандартным лабораторным исследованием, используемым для предсказания противовоспалительной активности соответствующих соединений и уменьшения ощущения боли, индуцированной воспалением. В следующем протоколе описан один из возможных путей осуществления эксперимента.

В основном эксперименте осуществляли измерение отека и механических показателей, а также тепловой гиперчувствительности в ответ на действие раздражающих веществ, таких как каррагенан.

Воспаление и дальнейшую воспалительную боль индуцируют путем подкожной инъекции 25 мкл 1% каррагенана (в солевом растворе) мышам в заднюю лапу (ипсилатеральную лапу). Каждой группе по 10 мышей вводили соединение в соответствии с формулой (I), 30 мг/кг веса тела, наполнитель ((400 мкл) 2% гидрокспропилцеллюлозы; 0,25% молочной кислоты (85% раствор)) и солевой раствор (физиол. ЫаС1) путем внутрибрюшинной инъекции за 30 мин до инъекции каррагенана. В контралатеральные лапы не инъецировали каррагенан.

1.1. Эффекты введения соединения, ингибирующего СОК, мышам, леченным каррагенаном.

Отек лапы, индуцированный инъекцией каррагенана, определяли путем увеличения объема лапы, измеренного от верха до подошвы в плюсневом участке инъецированных (ипсилатеральных) лап. Размеры ипси- и контралатеральных лап являлись заменяющими маркерами воспаления и их измеряли в определенные периоды времени после инъекции: перед инъекцией (-1), через 2 ч (2), 3 ч (3), 4 ч (4), 5 ч (5), 6 ч (6), 24 ч (24) после инъекции.

Размер лапы у всех мышей может повышаться, например, на 2-3 мм (+10%) в течение первого часа после инъекции каррагенана, независимо от типа лекарственного вещества, инъецированного за 30 мин до каррагенана. В течение периода исследования мыши, которых лечили с помощью соединения, ингибирущего СОК, перед инъекцией каррагенана могут проявлять уменьшение отека до 24 ч после инъекции каррагенана: повышение размера лапы может снижаться, например, от 10 вплоть до 8%. В отличие от этого размер лапы контрольных мышей может повышаться на 30% в среднем в течение этого периода исследования. Через 24 ч после инъекции каррагенана размер всех лап, леченных с помощью каррагенана, может повышаться, достигая своего максимума через 96 ч после инъекции.

Для анализа данных каррагенанового исследования можно осуществлять гаргревский анализ, где указанный анализ позволяет измерить тепловую чувствительность к лучистой энергии. В гаргревском анализе (Нагдгеауе5 и др., 1988) измеряют болевую чувствительность у свободно двигающихся животных путем фокусирования источника лучистой энергии на подошвенной поверхности задней лапы животных, когда они находятся в клетках из органического стекла. Специфически нижняя сторона лапы подвергается воздействию источника света, генерирующего температуру, например 55°С. Тепловую чувствительность измеряют в виде латентности между началом воздействия и поднимания/дергания облученной лапы.

Мышей, леченных с помощью ингибитора СЭК9. как раскрыто в данном патенте, и каррагенаном, или напроксеном и каррагенаном, или растворителем и каррагенаном соответственно подвергали гаргревскому анализу. Мыши, леченные с помощью ингибитора СОК и каррагенана, могут проявлять более длительную латентность по сравнению с мышами из группы отрицательного контроля. Это наблюдение свидетельствует о гипоалгезивном действии ингибиторов СОК, как описано в данном патенте.

Биологический пример 5. Каррагенановое исследование на крысах - модель воспаления и воспалительной боли.

Ниже описана одна из возможностей осуществления каррагенанового исследования на крысах.

В указанном анализе определяют аналгетическую/противовоспалительную активность у крыс с воспалительной болью согласно протоколу, описанному ХУнИег и др. (Ргос. Зое. Ехр. Βίο1. Ме6., 111, 544547, 1962).

Крысам (200-250 г) инъецировали суспензию каррагенана в нижнюю поверхность правой задней лапы (0,75 мг на лапу в 0,05 мл физиологического солевого раствора). Через 2 ч крыс подвергали последовательной тактильной и тепловой стимуляции обеих задних лап.

Для тактильной стимуляции животных помещали в инвертированную акриловую пластиковую коробку (18x11,5x13 см) на решетчатый пол. Затем применяли кончик электронного зонда Фрея (Вю5еЬ, Мо6е1 1610) с возрастающей силой сначала к невоспаленной, а затем к воспаленной задней лапе, и автоматически записывали силу, необходимую для индуцирования отдергивания лапы. Эту процедуру осуществляли 3 раза и затем рассчитывали среднее значения силы на лапу.

Для тепловой стимуляции аппарат (Идо Ва511е, ссылка: 7371), состоящий из отдельных акриловых пластиковых коробок (17x11x13 см), помещали на повышенный стеклянный пол. Крысу помещали в коробку и оставляли свободной для привыкания в течение 10 мин. Затем фокусировали подвижный источник инфракрасного излучения (96±10 мВт/см²) сначала под невоспаленную, а затем под воспаленную лапу и автоматически записывали латентность отдергивания лапы. Для предотвращения повреждения

- 84 020439 ткани источник тепла автоматически выключали через 45 с.

После оценки поведенческих реакций оценивали отек лапы путем измерения объема каждой задней лапы с помощью цифрового плетизмометра (БеНса, Μοάβ1 7500), который указывает вытеснение воды (в мл), индуцированное погружением лапы.

Каждая исследуемая группа включала 10 крыс. Тест осуществляли слепым.

Тестируемое вещество, такое как СЭК ингибитор в соответствии с формулой (I), как описано в данном патенте, оценивали в 2 дозах (10 и 30 мг/кг), которые вводили п.о. за 60 до теста, и сравнивали с контрольной группой с наполнителем.

В качестве эталонных веществ использовали морфин (128 мг/кг п.о.) и ацетилсалициловую кислоту (512 мг/кг п.о.), которые вводили в идентичных экспериментальных условиях.

Таким образом, эксперимент включал 6 групп. Данные анализировали путем сравнения леченных групп с контролем с наполнителем, используя непарные ί-тесты Стьюдента.

Крысы, леченные с помощью ингибитора СИК9, как раскрыто в данном патенте, и каррагенана, или напроксена и каррагенана, или растворителя и каррагенана соответственно подвергали гаргревскому анализу. Крысы, леченные с помощью ингибитора СЭК и каррагенана, будут проявлять более длительную латентность по сравнению с крысами из группы отрицательного контроля. Это наблюдение свидетельствует о гипоалгезивном действии ингибиторов СЭК, как описано в данном патенте.

Биологический пример 6.

А. Исследование БР8 в условиях Πί νίνο (БР8) - модель репрессии цитокинов в условиях ίη νίνο.

Для модели септического шока, индуцированного БР8, мышам внутрибрюшинно инъецировали (в.б.) 30 мкг бактериального липополисахарида (БР8; Б2630 8ЮМА) в солевом растворе. Указанная БР8опосредованная инициация воспалительного сигнального каскада приводит к повышению концентрации цитокинов в сыворотке крови, таких как, например, ΊΝΡα, !Ы-6 и юр. У таких животных можно отбирать образцы крови в определенные моменты времени. После этого сыворотку отделяли и образцы можно хранить при -80°С до измерения концентрации цитокинов с помощью коммерческих анализов ЕЫ8А. (А.Ь. Μο^е^^а и др., Βταζ 1. Μеά. Βίο1. Ке8. 1997; 30:1199-1207).

Установлено, что медиаторы воспаления, такие как цитокины ТNРα, !Ы6 и ББ1β, могут способствовать устойчивым болезненным состояниям, а также воспалительным нарушениям. После высвобождения из иммунных клеток, таких как макрофаги, в периферии и микроглии в ткани ЦНС, эти медиаторы, вероятно, осуществляют центральную роль не только в воспалительной и невропатической боли, но также и в воспалительных нарушениях, таких как ревматоидный артрит (Р. МагсЬаЫ и др., ΝαΙ Кем №иго8С1 2005; 6 (7); 521-532).

Таким образом, ингибирование фактора некроза опухоли а (ТNРα) является релевантной мишенью также для лечения воспалительных заболеваний ΙΕαναβηο и др., Еиг. ί. ΡΗа^тасο1 2004; 501, 199-208].

Исследование БР8 в условиях ίη νίνο можно использовать в качестве эффективной модели для выявления репрессии экспрессии цитокинов с помощью фармакологических лечений.

1. Индукция экспрессии цитокинов у мышей дикого типа.

Мышам дикого типа (линия С3НеВ/Ре1) (подходящего возраста, пола и веса) инъецировали внутрибрюшинно 30 мкг БР8 (8ЮМА). Через 90 мин после введения БР8 этих животных анестезировали с помощью кетамина/ромпуна 0,1 мл/10 г веса тела (50/20 мг/мл) и отбирали кровь для получения образцов плазмы путем пункции сердца.

2. Введение соединений, ингибирующих СЭК, БР8 мышам.

Фармакологически леченные группы (п=4) БР8 мышей получали внутрибрюшинно (в.б.) инъекции соединений, ингибирующих СЭК, или наполнитель (отрицательный контроль) соответственно. В частности, вводили соединения № 1А и 16А.

или 30 мг/кг (соединения на вес тела) СЭК ингибитора, растворенного в 20% ДМСО, 5% Т\\ееп 80, 10% Тг18 1М рН8, 20% РЕС400, 45% РВ8 вводили в виде одной дозы за 30 мин до БР8 стимуляции. Контроль с наполнителем вводили аналогично.

Через 90 мин после БР8 стимуляции у мышей отбирали образцы крови. Предварительно момент времени 90 мин был идентифицирован как пик экспрессии ТОТ¹а на этой животной модели с помощью эксперимента периода действия.

Влияние фармакологического лечения с помощью ингибиторов СОК на уровни цитокинов у БР8 мышей анализировали в коммерческих ЕЫ8А анализах, как описано ниже.

3. Определение концентраций цитокина в сыворотке крови у БР8 мышей после введения соединений, ингибирующих СОК.

Образцы крови (—500 мкл/животное) от БР8 животных инкубировали на водном льду в течение 30 мин после сердечной пункции. После этого образцы центрифугировали в течение 15 мин при 13 тыс. об/мин. Сыворотку отделяли от сгустка и хранили замороженной при -80°С.

Концентрации в сыворотке ТОТа и !Б6 в образцах измеряли с помощью коммерческих наборов ЕЫ8А (№Ци1ес) согласно инструкциям производителя.

- 85 020439

4. Эффекты введения соединений № 1А и 16А на экспрессию белков цитокинов.

Соединения № 1А и 16А вводили ЬРЗ мышам, как описано выше. Осуществляли определения концентраций цитокина в сыворотке на основе ЕЫЗА, как описано выше. При сравнении животных, леченных с помощью соединений № 1А и 16А, с контрольными животными, получавшими наполнитель, было обнаружено существенное репрессивное влияние на концентрацию белков ТЫРа и №6 в сыворотке крови. Результаты введения соединений № 1А и 16А у ЬРЗ индуцированных мышей представлены на фиг. 3, где изображены результаты измерений цитокинов (ТЫРа) у ЬРЗ индуцированных мышей.

Эти данные свидетельствуют о том, что соединения № 1А и 16А являются эффективными супрессивными лекарственными средствами для цитокинов ТЫРа и №6 на моделях экспрессии цитокинов.

Биологический пример 7.

А. ТНР-1 исследование в условиях ш \Ьго - модель ингибирования цитокинов в условиях ш νίΙΐΌ.

Использовали клеточную линию ТНР-1 человека в качестве модели экспрессии цитокинов в условиях ш νίΙΐΌ, которая опосредуется липополисахаридом (ЬРЗ) или фактором некроза опухоли а [ТЫРа].

Моноцитарные ТНР-1 клетки (АТСС; ТШ-202) могут дифференцироваться в макрофагоподобные клетки, экпрессирующие провоспалительные цитокины, такие как ТЫРа, ГР6 и [Ю1 β при индукции с помощью ЬР8 или самим ТЫРа (аутокринная индукция).

Установлено, что медиаторы воспаления, такие как цитокины ТЫРа, №6 и [Ю1 β, могут способствовать устойчивым болезненным состояниям, а также воспалительным нарушениям. После высвобождения из иммунных клеток, таких как макрофаги, в периферии и микроглии в ткани ЦНС, эти медиаторы, вероятно, осуществляют центральную роль не только в воспалительной и невропатической боли, но также и в воспалительных нарушениях, таких как ревматоидный артрит (Р. МагсЬапб и др., Ыа! Кеу Ыеигокс1 2005; 6 (7); 521-532). Таким образом, ингибирование фактора некроза опухоли а (ТЫРа) является релевантной мишенью также для лечения воспалительных нарушений [Ьауадпо и др., Еиг. ί. РЬагтасо1. 2004; 501, 199-208].

Следовательно, ТНР-1 исследование в условиях ш νίίΐΌ можно использовать в качестве эффективной скрининговой модели для оценки фармакологического ингибирования экспрессии цитокинов [и. ЗшдЬи др., СЬп. СЬет. 2005; 51 (12), 2252-6; К. КйаиЬ и др., ί. Вю1. СЬет. 2001; 276 (9); 6666-74].

1. Рост и дифференциация ТНР-1 клеток.

ТНР-1 клетки выращивали в модифицированной КРМР1640 среде (АТСС, № каталога 30-2001), дополненной 10% РС8 и 1% Реп/Збер. Для исследования ингибирования цитокинов клетки высевали при плотности 5x105 клеток/мл в планшеты на 6 лунок в стандартную ростовую среду, дополненную 100 нг/мл РМА (З1дта, Р1585) для индуцирования дифференциации в макрофагоподобные клетки. Через 24 ч среду заменяли стандартной ростовой средой (без РМА) и клетки инкубировали в течение других 48 ч до завершения дифференциации.

2. Лечение дифференцированных ТНР-1 клеток с помощью соединений, ингибирующих СИК, и ЬР8 стимуляции.

После дифференциации в течение 72 ч среду заменяли на ростовую среду без сыворотки и добавляли соединения, ингибирующие СИК, а также эталонные соединения, такие как положительный и отрицательный контроли, каждый растворенный в ДМСО, в концентрациях в диапазоне от 0,5 до 5 мкМ (конечная концентрация ДМСО в лунке составляла 0,1%). Клетки инкубировали в течение 60 мин с соединениями перед инкубированием с 100 нг/мл ЬР8 (З1дта, Ь2630) в течение других 4-48 ч. Супернатанты собирали и сразу анализировали для определения экспрессии цитокинов, например ТЫРа, ГЬ-6 и [Ю-1 β, используя коммерчески доступные анализы сэндвич-ЕМЗА (еВюктепсе, № кат. 88-7346, 88-7066, 887010) или хранили замороженными при 20°С до оценки.

3. Определение концентрации цитокинов в ТНР-1 супернатанте после введения соединений, ингибирующих СИК.

Концентрации ТЫРа, ГЬ6 и [Ю1 β в супернатантах культур клеток измеряли с помощью коммерческих наборов ЕЫЗА (еВюктепсе) согласно инструкциям производителя.

4. Эффекты влияния лечения с помощью соединений, ингибирующих СИК, на экспрессию белков цитокинов в супернатантах ТНР-1 клеток.

Соединения, ингибирующие СИК № 1А, 16А, 20А, и 25А, вводили в дифференцированные ТНР-1 в трех повторах, как описано выше (см. раздел 2). После предварительного инкубирования в течение 60 мин с тестируемым или эталонным соединением (ЗВ203580, р38 ингибитор и ВМЗ345541, П<Кингибитор) отдельно, клетки стимулировали с помощью ЬРЗ. После инкубирования в течение 4-48 ч супернатанты собирали и осуществляли определения на основе ЕЫЗА концентраций цитокина в супернатанте, как описано в разделе 3, выше.

При сравнении клеток, леченных с помощью соединений № 1А, 16А, 20А и 25А и эталонных соединений с клетками, леченными наполнителем (ДМСО), обнаружили существенное ингибирующее действие соединений № 1А, 16А, 20А и 25А на концентрацию белков ТЫРа и №6 в клеточном супернатанте. По сравнению с эталонными соединениями ЗВ203580 или ВМЗ345541 эти соединения проявляют сходное или лучшее ингибирование экспрессии ТЫРаЛЬ-6.

- 86 020439

Эффекты введения соединений № 1А, 16А, 20А и 25А на экспрессию ΤΝΡα и !Б-6 в ЬРЗ индуцированных ТНР-1 макрофагах представлены на фиг. 4А и 4В. На фиг. 4А представлены результаты ΤΝΡαизмерений в ЬРЗ-индуцированных ТНР-1 макрофагах, тогда как на фиг. 4В представлены результаты измерений ^-6 в ЬРЗ-индуцированных ТНР-1 макрофагах. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения, ингибирующие СИК, № 1А, 16А, 20А и 25А, являются эффективными супрессорами цитокинов ΤΝΡα и ГЬ-6.

Биологический пример 8.

А. Исследования ингибирования киназы в условиях ίη νίΐτο.

Κ.'50 профили соединений 1А-30А определяли для циклинзависимых киназ СИК2/СусА, СИК4/СусИ1, СИК5/р35НСК, СИК6/СусИ1 и СИК9/СусТ в исследованиях ингибирования ферментативных киназ в условиях ίη νίίτο. Значения Ю50, полученные в этих исследованиях, использовали для оценки специфической селективности и эффективности соединений в отношении ингибирования СИК9.

Результаты, полученные в этих исследованиях, использовали для отбора соединений, проявляющих специфичность к СИК9. Специфически они предназначены для разграничения СИК9-специфических соединений от других соединений, обладающих существенной ингибирующей эффективностью также по отношению к другим СИК, то есть к некоторым или всем СИК 2, 4, 5 и 6. Это разделение является важным для избегания побочных (цитостатических/цитотоксических) эффектов, которые могут возникать при ингибировании СИК 2, 4, 5 и 6, важных для осуществления клеточного цикла.

Кроме того, эти данные использовали для оценки зависимости активности от структуры (ЗАК), способствующей созданию новых и улучшению структур/соединений в отношении эффективности и селективности.

1. Тестируемые соединения.

Соединения использовали в виде 1 х 10^-02 М маточных растворов в 100% ДМСО, 100 мкл каждый в колонке 2 трех V-образных микротитровальных планшет на 96 лунок (далее, указанные планшеты обозначают как шаблонные планшеты).

После этого, 1х 10^-02 М маточных растворов в колонке 2 шаблонных планшет подвергали серийному, полулогарифмическому разведению, используя 100% ДМСО в качестве растворителя, получая 10 различных концентраций, конечная точка разведения составляла 3х10^-07 М/100% ДМСО в колонке 12. Колонки 1 и 7 заполняли 100% ДМСО в качестве контролей. После этого из 2x5 мкл каждой лунки серийно разведенных копи-планшет отбирали аликвоты в 2 идентичных наборах планшет с разведенными соединениями, используя 96-канальную пипетку.

В день исследования ингибирования киназы в каждую лунку набора планшет с разведенными соединениями добавляли 45 мкл Н2О. Для минимизации осаждения Н2О добавляли в планшеты только за несколько минут до переноса растворов соединений в исследуемые планшеты. Планшеты тщательно встряхивали, получая планшеты с разведенными соединениями/10% ДМСО с концентрацией от 1 х 10^-03 М/10% ДМСО до 3х10^-08 М/10% ДМСО в полулогарифмических стадиях. Эти планшеты использовали для переноса 5 мкл раствора соединения в планшетах для исследования. Планшеты с разведенными соединениями отбрасывали в конце рабочего дня. Для исследований (см. ниже) 5 мкл раствора из каждой лунки планшетов с разведенными соединениями переносили в планшеты для исследования. Конечный объем исследования составлял 50 мкл. Все соединения тестировали в 10 конечных концентрациях для исследований в интервале от 1 х 10^-04 М до 3х10^-09 М. Конечная концентрация ДМСО в реакционных смесях составляла 1% во всех случаях.

2. Рекомбинантные протеинкиназы.

Для определения профилей ингибирования использовали следующие 5 протеинкиназ: СИК2/СусА, СИК4/СусИ1, СИК5/р35НСК, СИК6/СусИ1 и СИК9/СусТ. Указанные протеинкиназы экспрессировали в З£9 клетках насекомых в виде рекомбинантных ОЗТ-слитых белков человека или Шк-меченых белков с помощью бакуловирусной экспрессионной системы. Киназы очищали путем аффинной хроматографии, используя либо ОЗН-агарозу (З1дша), либо №-№ТН-агарозу ^аден). Чистоту каждой киназы определяли путем окрашивания ЗИЗ-РЛОЕ/серебро и идентичность каждой киназы подтверждали путем вестернблоттинга с антителами, специфичными к киназе, или путем масс-спектроскопии.

3. Исследование протеинкиназы.

Все исследования киназы осуществляли в 96-луночных Р1ак№Шек™ от Регкш ΕΙπκγ/ΝΕΝ (Βο^οη, МА, и ЗА) в реакционном объеме 50 мкл. Реакционную смесь пипетировали в четыре стадии в следующем порядке:

мкл буфера для исследования (стандартный буфер), мкл раствора АТР (в Н2О), мкл тестируемого соединения (в 10% ДМСО), мкл субстрата/10 мкл раствора фермента (предварительно смешанные).

Проба для всех ферментов содержала 60 мМ НЕРЕЗ-ЫаОН, рН 7,5, 3 мМ МдС1₂, 3 мМ МпС1₂, 3 мкМ ортрованадата №, 1,2 мМ ИТТ, 50 мкг/мл РЕО20000, 1 мкМ [γ -³³Р]-АТР (прибл. 5х1005 имп./мин на 1 лунку).

- 87 020439

Использовали следующие количества фермента и субстрата на 1 лунку:

Киназа	Киназа № партии	Киназа нг/50 мкл	Субстрат '	Субстрат нг/50 мкл
СЦК.2/СусА	ЗР005	100	Гистон Н1	250
СЦК4/СусО1	8Р005	50	КЬ-СТР (партия 009)	500
СОК5/р35МСК	ЗР001	50	КЬ-СТР (партия 009)	1000
СОКб/СусЭ!	ЗРООЗ	400	КЬ-СТР (партия 009)	500
СОК9/СусТ	003	100	КЬ-СТР (партия 009)	1000

Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 80 мин. Реакцию останавливали с помощью 50 мкл 2% (об./об.) Н₃РО₄, планшеты отсасывали и два раза промывали с помощью 200 мкл Н₂О или 200 мкл 0,9% (мас./об.) ЫаС1. Инкорпорацию ³³Р определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшет (МюгоЬсШ. ^а11ас).

Все исследования осуществляли с роботизированной системой ВссктапСоиНсг/ЗаДап.

4. Оценка первичных данных.

Определяли среднее значение импульсов в колонке 1 (п=8) каждого исследуемого планшета в виде низкого контроля. Это значение отображает неспецифическое связывание радиоактивности в планшете при отсутствии протеинкиназы, но в присутствии субстрата. Среднее значение импульсов в колонке 7 каждого исследуемого планшета (п=8) рассматривали как высокий контроль, то есть полная активность в присутствии любого ингибитора. Различие между высоким и низким контролем рассматривали как 100% активность. В качестве компонента оценки данных значение низкого контроля из конкретной лунки вычитали из значения высокого контроля, а также из всех 80 значений соединения соответствующего планшета. Рассчитывали остаточную активность (в %) для каждой лунки согласно следующей формуле:

ост. активность (%)=100x[(имп./мин соединения-низкий контроль)/(высокий контроль-низкий контроль)].

Рассчитывали остаточные активности для каждой концентрации и ГС50 значения для соединений с помощью ОиаПго \УогкГ1о\у V2.0.1.3 (ОиаИго Вс5сагск СтЪН, Мюнхен, Германия; зузузу.сцшНгогс5сагсксот). Использовали модель Сигмовидного ответа (переменная крутизна) с параметрами верхушку, зафиксированной на 100% и дна при 0%. При тестировании ГС50 значения соединений 1А-30А все находились в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ.

- 88 020439

Результаты.

В табл. 3 представлены биологические данные для примеров 1-157.

Таблица 3

Соединение	Эффективность	СИК')-1СМ|	СИК9-0.1 М
1	0,99	10
2	0,28	0,018	26
3	0,77	0,039	45
4	1,39		75
5	0,22	0,019
6	1,02	0,173
7	0,83		59
8	0,64		41
9	0,71		48
10	1,17		96
11	1,17		106
12	1,31		63
13	1,33		48
14	1		58
15	0,43		27
16	0,71		28
17	0,79		84
18	0,25		17
19	0,99		29
20	1,06		108
21	1,3		109
22	1,02		107
23	1,14		61
24	0,23		17
25	0,13		10
26	0,49		21
27	0,21		12
28	0,95		108
29	1,07		84
30	0,52		33
31	0,51		30
32	0,15		10
33	0,4		19
34	0,15		12
35	1,13		106
36	1,1		88
37	1,09		81
38	0,16		9
39	0,87		42
40	1,17		56
41	0,98		45
42
43
44
45	0,97		38

- 89 020439

46	0,87		34
47
48
49
50
51	1,08	1,25
52	1,06	0,116
53	1,01	1,08
54	1,08		111
55	1,01		56
56	1,12		83
57	1,06		100
58	0,98		102
59	1		112
60	1,1		116
61	0,95		86
62	0,92		27
63	1,21		70
64	0,94		21
65	0,4		17
66	1,09		26
67	0,96		23
68	1,02		23
69	0,55		17
70	1,08		104
71	1		74
72	1,12		58
73	1,19		92
74	0,97		61
75	0,44		48
76	0,95		88
77	1,17		92
78	0,52		36
79	0,25		23
80	0,39		28
81	0,86		55
82	0,07	0,015	26
83	0,19	0,029	21
84	0,99		46
85	0,97		37
86	0,21		10
87	0,98		83
88	0,3		14
89	0,11	0,005	3
90	0,72		31
91	0,85		22
92	0,92		44

- 90 020439

93	0,04		12
94	0,99		28
95	1,25		15
96	1,18		12
97	1Д1		18
98	0,22		24
99	0,37		23
100	1,4		55
101	1,22		60
102	0,44		20
103	1,05		52
104	0,74		107
105	1,19		92
106	0,95		38
107	0,79		33
108	0,91		79
109	0,64		32
110	0,37		22
111	0,9		49
112	0,48		26
113	0,12		15
114	0,07		15
115	1,01		95
116	0,07		20
117	0,25		22
118
119	0,14		6
120	0,14		11
121	0,82		92
122	0,28		13
123	0,89		71
124	0,13		10
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137		|
138	1,2	82
| 139	0,96	| 80
140	1,24		93
141	1,09		57
142
143
144	1,17		52
145	0,73		66
146	0,96		84
147	0,9		58
148	0,93		59
149	1,01		127
150	0,91		32
151	1,06		31
152	1,01		83
153
154	0,84		18
155	0,49		25
156
157

Общие сокращения:

Ас - ацетат,

ΑсN - ацетонитрил,

Βос - трет-бутилоксикарбонил,

СЛIΒΕ - изобутил хлороформиат,

СЬ - бензилоксикарбонил,

ДХМ - дихлорметан, ^IΡΕΑ - диизопропилэтиламин,

ДМФА - диметилформамид,

Е8М8 - электронно-распылительный масс-спектр,

ΗΑΤυ - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил-уроний-гексафтор-фосфат, ЖТО - О-бензотриазол-М^Х^'-тетраметил-уроний-гексафтор-фосфат,

- 91 020439

НОВ1 - 1-гидроксибензотриазол,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ΝΉΐ₃ - триэтиламин,

ИММ - Ν-метилморфолин, г1 - время удерживания,

РН - фенил,

РРН₃ - трифенилфосфин,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ТФУ - трифторуксусная кислота,

ТСХ - тонкослойная хроматография.

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, включая все его таутомеры и стереоизомеры, где А представляет собой Ν и В представляет собой СН;

   К^а представляет собой Н или метил;

   К¹ выбран из группы, включающей С1-8алкил, -ΝΚ⁶Κ⁷, К²⁰, -С1-6алкил-К²⁰, -ЫК¹⁰-(С1-6алкил)-НК⁶К⁷, -ИК¹⁰-(С1-6алкил)-С(О)ОК⁴, -ΝΚ¹⁰Κ²⁰, С1-6алкил-ОК²⁰, С!-6алкил-8К²⁰, (С1_-6алкил)-О-(С1_-6алкил)-К²⁰, С(О)К²⁰;

   где алкильные остатки могут быть неразветвленными или разветвленными и могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ΝΚ⁶Κ⁷ или азотсодержащего гетероциклического кольца;

   К⁴ представляет собой Н;

   К⁶ и К⁷, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С1_-6алкил;

   К¹⁰ представляет собой Н или С1_-4алкил;

   К²⁰ выбран из арила, который выбран из фенила или нафтила;

   гетероарила, который выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

   карбоциклила, который представляет собой С3-8циклоалкильную группу;

   гетероциклила, который выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, любой из которых может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6алкила, К²¹, -С1-4алкил-К²¹, С1-4алкил-ОК²¹, ОК²², -8О2К²², -С(О)ОК²², -С1-4алкил-О-К²², \Н С(О)ОН^;;. ИК^!1С(О)К²², -С(О)-МК^1!К¹², -ИН-8О₂К¹⁵, МК^1!К¹², нитро, галогена, и где К²⁰ дополнительно может быть замещен оксо;

   К²¹ выбран из арила, который представляет собой фенил, гетероарила, который представляет собой пиридин или тетразол, гетероциклила, который представляет собой пиперазин, каждый из которых может быть замещен метилом, метокси или галогеном;

   К²² представляет собой водород или С1_-6алкил;

   К¹¹ и К¹², каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из Н или С1_-4алкила;

   К¹⁵ представляет собой Ц_-4алкил;

   К² представляет собой Н;

   каждый К³ независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей С_1-6алкокси-, -О-С1_-4алкил-С_3-8циклоалкил, -О-С1_-4алкилфенил, галоген;

   х представляет собой число независимо выбранных К³ заместителей на фенильном кольце, которое равно 1 или 2.
2. 2. Соединение по п.1, в котором

   А представляет собой Ν и В представляет собой СН;

   К¹ выбран из группы, включающей С1_-8алкил, арил, гетероарил, С_3-8карбоциклил, гетероциклил, -С1_-6алкиларил, -С1_-6алкилгетероарил, -С1_-6алкилкарбоциклил, -С1_-6алкилгетероциклил, -С1_-6алкил- 92 020439

   С(О)ОН, -ИК¹⁰С1_-6алкил-С(О)ОН, -ИК¹⁰-арил, -ИК¹⁰-гетероарил, МК¹⁰-карбоциклил, -ИК¹⁰-гетероциклил, и группу к® \

   N-(С)_п—N / \ < К где любой из вышеуказанного арила выбран из фенила и нафтила;

   любой из вышеуказанного гетероарила выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2а]пиридила, пиразоло[1,5-а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

   любой из вышеуказанного гетероциклила выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила;

   любой из вышеуказанного арила и гетероарила необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном) С1-6алкокси-, -О-фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -О-С1_-4алкилфенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -С(О)ОН, -ХН^О₂К¹⁵, нитро и галоген;

   где любой из вышеуказанного карбоциклила и гетероциклила необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, фенил (необязательно замещенный метилом, метокси, галогеном), -С_1-4алкилфенил (где фенил необязательно замещен метилом, метокси, галогеном), С_1-6алкокси-, ^О₂С|_-6алкил. -С(О)С_!-6алкил, -С(О)ОН, -С(О)ОС_!-6алкил, галоген и оксо;

   К² представляет собой Н;

   К³ представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей С_1-6алкокси-, -О-С_1-4алкилС_3-8циклоалкил, -О-С1_-4алкилфенил, галоген;

   К⁴ представляет собой Н;

   К⁶ и К⁷, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С1_-6алкил;

   К¹⁰ представляет собой Н или С1_-4алкил;

   К¹¹ и К¹², каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из Н или С1_-4алкила;

   К¹⁵ представляет собой Ц_-4алкил;

   х представляет собой число независимо выбранных К³ заместителей на фенильном кольце, которое выбрано из 1 или 2; и η равно 2.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором независимо или в любой комбинации

   К^а представляет собой водород;

   В представляет собой СН;

   К² представляет собой водород;

   К³ представляет собой галоген, С1_-6алкокси, -О-С1_-4алкилфенил (например, -О-бензил) или -О-С_{1 -4}алкил-С_3-8циклоалкил;

   х равен 1 или 2.
4. 4. Соединение по п.3, в котором независимо или в любой комбинации К³ представляет собой галоген, метокси, этокси, изопропилокси, бензилокси или -ОСН2циклопропил.
5. 5. Соединение по любому из пп.3 или 4, в котором х равен 1 и К³ представляет собой С1_-6алкокси, О-С1_-4алкилфенил или -О-С1_-4алкил-С_3-8циклоалкил.
6. 6. Соединение по любому из пп.3 или 4, в котором х равен 2 и одна из групп К³ представляет собой метокси, этокси, изопропилокси, бензилокси или (1-циклопропил)метокси, а другая группа К³ представляет собой галоген.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К¹ представляет собой -С1-С₆-алкил, -К²⁰, -С(О)К²⁰,

   -С₁ -С₆-алкил-К²⁰, где алкильная группа необязательно замещена -МК⁶К⁷ или азотсодержащим гетероциклильным кольцом, -С1-С6-алкил-ОК²⁰, -(С1-С6-алкил)-О-(С1-С₆-алкил)-К²⁰, -МК¹⁰К²⁰, -МК⁶К⁷,

   -NК¹⁰-(С1-С6-алкил)-NК⁶К⁷ или -МК¹⁰-(С1-6алкил)-С(О)ОН, где К⁶, К⁷, К¹⁰ и К²⁰ имеют значения, указанные в п.1.
8. 8. Соединение по п.7, в котором К¹ представляет собой К²⁰ или МК¹⁰К²⁰ и К²⁰ представляет собой замещенную или незамещенную карбоциклильную, гетероциклильную, арильную или гетероарильную группу, где арил выбран из фенила и нафтила;

   гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила, 6,7дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

   карбоциклил представляет собой С3-8циклоалкильную группу и гетероциклил выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила.

   - 93 020439
9. 9. Соединение по п.7, в котором К¹ представляет собой замещенную С_3-8циклоалкильную группу, в которой заместитель находится на том же атоме, который связывает С_3-8циклоалкильную группу с остальной молекулой.
10. 10. Соединение по п.7, в котором К¹ представляет собой С(О)К²⁰ и К²⁰ представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая может быть не замещена или замещена, как определено в п.1, или гетероциклильную группу, где арил выбран из фенила и нафтила;

    гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила,

    6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

    гетероциклил выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила.
11. 11. Соединение по п.10, в котором К²⁰ представляет собой фенил или 6-членную гетероциклильную группу.
12. 12. Соединение по п.7, в котором К¹ представляет собой С₁-С₆-алкил-К²⁰ и К²⁰ представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, любая из которых необязательно может быть замещена, как указано в п.1, где арил выбран из фенила и нафтила;

    гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила,

    6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

    гетероциклил выбран из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиридазинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила.
13. 13. Соединение по п.7, в котором К¹ представляет собой С1-С6-алкил-ОК²⁰ или -(С1-С6-алкил)-О-(С1С6-алкил)-К²⁰ и К²⁰ представляет собой арильную или гетероарильную группу, где арил выбран из фенила и нафтила;

    гетероарил выбран из пиридила, оксазолила, имидазолил[1,2-а]пиридила, пиразоло[1,5а]пиримидинила, хинолинила, пиразолила, тиенила, имидазолила, тетразолила, пиримидинила,

    6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридина;

    где указанная арильная или гетероарильная группа необязательно может быть замещена, как определено в п.1.
14. 14. Соединение по любому из пп.1-8 или 10-12, в котором К²⁰ представляет собой пиперидинильное, пирролидинильное, тетрагидропиранильное или тетрагидротиопиранильное кольцо.
15. 15. Соединение по п.14, в котором гетероциклильное кольцо К²⁰ не замещено или замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, -С1-4алкила, галогена и -С1-4алкил-К²¹.
16. 16. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К²⁰ представляет собой С3-8циклоалкильную группу, которая не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из -С_!-6алкила, оксо, -ΝΗ₂, -ЖС(О)С_!-4алкила, -ЖС(О)ОС_!-4алкила, Α^ΝΗ^ необязательно замещенной фенильной или пиридильной группы.
17. 17. Соединение по любому из пп.1-8 или 10-13, в котором К²⁰ представляет собой нафтил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из -NΗ-§О₂-С1_-4алкила, С_!-4алкила, -О(С_4-4алкил), -ΝΗ^¹², где К¹² имеет значения, указанные выше, нитро и галогена.
18. 18. Соединение по любому из пп.1-8, 10, 12 или 13, в котором К²⁰ представляет собой моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную кольцевую систему.
19. 19. Соединение по любому из пп.1-8, 10, 12 или 13, в котором К²⁰ представляет собой бициклическую гетероарильную группу, содержащую фенил, сопряженный с ненасыщенным гетероциклильным кольцом, или гетероарильный остаток, сопряженный с ненасыщенным кольцом, необязательно содержащим один или несколько дополнительных гетероатомов.
20. 20. Соединение по п.18 или 19, в котором К²⁰ не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-4алкила, галогена, -(С₁-С₄-алкил)-О-К²¹ или К²¹, где К²¹ представляет собой незамещенный фенил.
21. 21. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К¹ представляет собой -МК⁶К⁷ или -МК¹⁰-(С1-С6-алкил)-ИК⁶К⁷, где К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой водород или С1-С₄алкил.
22. 22. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К¹ представляет собой -МК¹⁰К²⁰ или -МК¹⁰-(С1_-6алкил)-С(О)ОН и К¹⁰ представляет собой водород.