JP2015038077A - プロテインキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】増殖性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、感染性疾患及び心血管疾患等に関与するサイクリン依存性キナーゼの新規小分子阻害剤の提供。【解決手段】下記１８Ａに例示されるピリミジン誘導体。【選択図】なし
Description
（本発明の分野）
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤及びその治療的適用に関する。さらに、
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤の投与を含む、
いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾
患及び神経変性疾患を予防し及び／又は治療する方法に関する。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤及びその治療的適用に関する。さらに、
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤の投与を含む、
いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾
患及び神経変性疾患を予防し及び／又は治療する方法に関する。
（本発明の背景）
サイクリン依存性プロテインキナーゼ（「CDK」）は、細胞周期の制御及び転写調節等
の、細胞内での複数の役割を担う十分に保存された酵素のファミリーを構成する（Scienc
e 1996, Vol. 274：1643‐1677；Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997, 13：261‐291）。
サイクリン依存性プロテインキナーゼ（「CDK」）は、細胞周期の制御及び転写調節等
の、細胞内での複数の役割を担う十分に保存された酵素のファミリーを構成する（Scienc
e 1996, Vol. 274：1643‐1677；Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997, 13：261‐291）。
CDK1、2、3、4、及び6等の、ファミリーのいくつかのメンバーは、G1の静止期（細胞分
裂の新たな一区切りのための有糸分裂とDNA複製の開始との間のギャップ）からS期（活発
なDNA合成の期間）への進行、又はG2期から、活発な有糸分裂及び細胞分裂が生じるM期へ
の進行など、細胞周期の異なる相間の移行を制御する。CDK7、8、及び9を含むこのファミ
リーのタンパク質の他のメンバーは、転写周期における重要な点を制御するのに対し、CD
K5は、神経細胞及び分泌細胞の機能における役割を担う。
裂の新たな一区切りのための有糸分裂とDNA複製の開始との間のギャップ）からS期（活発
なDNA合成の期間）への進行、又はG2期から、活発な有糸分裂及び細胞分裂が生じるM期へ
の進行など、細胞周期の異なる相間の移行を制御する。CDK7、8、及び9を含むこのファミ
リーのタンパク質の他のメンバーは、転写周期における重要な点を制御するのに対し、CD
K5は、神経細胞及び分泌細胞の機能における役割を担う。
CDK複合体は、制御サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、
D3、及びE）と触媒キナーゼサブユニット（例えば、cdc2（CDK1）、CDK2、CDK4、CDK5、
及びCDK6）との結合を通じて形成される。名称が含意するように、該CDKは、CDKの標的基
質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットへの絶対的な依存性を示し、異なるキ
ナーゼ／サイクリン対は、細胞周期の特定の部分を通じて進行を制御するよう機能する。
D3、及びE）と触媒キナーゼサブユニット（例えば、cdc2（CDK1）、CDK2、CDK4、CDK5、
及びCDK6）との結合を通じて形成される。名称が含意するように、該CDKは、CDKの標的基
質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットへの絶対的な依存性を示し、異なるキ
ナーゼ／サイクリン対は、細胞周期の特定の部分を通じて進行を制御するよう機能する。
CDK9のサイクリンパートナー（サイクリンT1、T2a、T2b、又はK）と会合したCDK9は、R
NAポリメラーゼIIの最大のサブユニットのカルボキシル末端ドメイン（CTD）をリン酸化
することによって転写の伸長相の間に機能する正のP‐TEFbタンパク質キナーゼ複合体の
触媒構成要素を構成する。P‐TEFbは、正の転写因子NfκB及び負の転写因子と共に作用し
、このように、転写伸長の遮断を克服する（Liu及びHerrmannの文献（2005））。
NAポリメラーゼIIの最大のサブユニットのカルボキシル末端ドメイン（CTD）をリン酸化
することによって転写の伸長相の間に機能する正のP‐TEFbタンパク質キナーゼ複合体の
触媒構成要素を構成する。P‐TEFbは、正の転写因子NfκB及び負の転写因子と共に作用し
、このように、転写伸長の遮断を克服する（Liu及びHerrmannの文献（2005））。
腫瘍細胞の中心的な特徴の1つである細胞周期の制御障害が、CDK及びその制御因子の遺
伝的な変化及び制御障害と密接に関連していることは公知であり、CDKの阻害剤が、癌等
の増殖性疾患のための治療薬として有用であり得ることを示唆する。このように、CDKを
標的とする小分子阻害剤はこれまで、癌治療法における甚大な関心対象の焦点であった（
Current Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。細胞周期の進行を阻害する
能力は、癌等の増殖性疾患のための治療薬としての、CDKの小分子阻害剤についての一般
的な役割を示唆する。細胞周期関連型CDKの阻害は、腫瘍学の適用において明確に関連性
があるが、このことは、RNAポリメラーゼを制御するCDKの阻害に関する場合ではないかも
しれない。近年、CDK9／サイクリンTの機能の阻害が、HIV複製の予防と関連付けられ、し
たがって、新たなCDK生物学に関する発見は、例えば、ウイルス感染（WO02／100401）な
ど、CDK阻害剤についての新たな治療的適応を切り開き続けている（Sausville，E．A．の
文献（Trends Molec．Med．2002，8，S32‐S37））。また、CDK阻害剤はおそらく、とり
わけ免疫学的疾患及び神経変性疾患等の他の容態を治療するために使用され得る。
伝的な変化及び制御障害と密接に関連していることは公知であり、CDKの阻害剤が、癌等
の増殖性疾患のための治療薬として有用であり得ることを示唆する。このように、CDKを
標的とする小分子阻害剤はこれまで、癌治療法における甚大な関心対象の焦点であった（
Current Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。細胞周期の進行を阻害する
能力は、癌等の増殖性疾患のための治療薬としての、CDKの小分子阻害剤についての一般
的な役割を示唆する。細胞周期関連型CDKの阻害は、腫瘍学の適用において明確に関連性
があるが、このことは、RNAポリメラーゼを制御するCDKの阻害に関する場合ではないかも
しれない。近年、CDK9／サイクリンTの機能の阻害が、HIV複製の予防と関連付けられ、し
たがって、新たなCDK生物学に関する発見は、例えば、ウイルス感染（WO02／100401）な
ど、CDK阻害剤についての新たな治療的適応を切り開き続けている（Sausville，E．A．の
文献（Trends Molec．Med．2002，8，S32‐S37））。また、CDK阻害剤はおそらく、とり
わけ免疫学的疾患及び神経変性疾患等の他の容態を治療するために使用され得る。
50を超える薬理学的CDK阻害剤が記載されており、そのうちのいくつかは、強力な抗腫
瘍活性を有する（Current Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。公知のCD
K阻害剤についての包括的な総説は、Angew．Chem．Int．Ed．Engl．2003，42（19）：212
2‐2138において見出され得る。
瘍活性を有する（Current Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。公知のCD
K阻害剤についての包括的な総説は、Angew．Chem．Int．Ed．Engl．2003，42（19）：212
2‐2138において見出され得る。
例えば、癌の治療のためのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての2-アニリノ-4-フ
ェニルピリミジン誘導体の使用は、WO2005／012262において報告されている。さらに、癌
等の治療のための2-ピリジニルアミノ-4-チアゾリル-ピリミジン誘導体は、WO2005／0122
98に記載されている。プロテインキナーゼ阻害剤としての4，5-ジヒドロ-チアゾロ、オキ
サゾロ及びイミダゾロ［4，5-h］キナゾリン-8-イルアミンの使用は、WO2005／005438か
ら公知である。さらに、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として有用なインドリノン誘導
体及びインジルビン誘導体は、WO02／081445及びWO02／074742に開示されている。さらに
、治療上の多様な適用のためのCDK阻害剤は、WO2005／026129に記載されている。
ェニルピリミジン誘導体の使用は、WO2005／012262において報告されている。さらに、癌
等の治療のための2-ピリジニルアミノ-4-チアゾリル-ピリミジン誘導体は、WO2005／0122
98に記載されている。プロテインキナーゼ阻害剤としての4，5-ジヒドロ-チアゾロ、オキ
サゾロ及びイミダゾロ［4，5-h］キナゾリン-8-イルアミンの使用は、WO2005／005438か
ら公知である。さらに、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として有用なインドリノン誘導
体及びインジルビン誘導体は、WO02／081445及びWO02／074742に開示されている。さらに
、治療上の多様な適用のためのCDK阻害剤は、WO2005／026129に記載されている。
公知のCDK阻害剤は、一般にCDKを阻害するCDK阻害剤の能力に従って、又は特定のCDKに
対するCDK阻害剤の選択性に従って分類され得る。例えば、フラボピリドールは、「受け
皿の」CDKアンタゴニストとして作用し、特定のCDKに対して特に選択的ではない（Curren
t Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。オロモウシン、ロスコビチン、プ
ルバノロール（purvanolol）及びCGP74514A等のプリンベースのCDK阻害剤は、CDK1、2及
び5に対するより大きな選択性を呈することが公知であるが、CDK4及び6に対する阻害活性
を何ら示さない（Current Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。さらに、
ロスコビチン等のプリンベースのCDK阻害剤が、神経系において抗アポトーシス性効果を
発揮でき（Pharmacol Ther 2002，93：135‐143）、又はアルツハイマー病等の神経変性
疾患における神経細胞の死滅を予防できることが示されている（Biochem Biophys Res Co
mmun 2002（297）：1154‐1158；Trends Pharmacol Sci 2002（23）：417‐425）。
対するCDK阻害剤の選択性に従って分類され得る。例えば、フラボピリドールは、「受け
皿の」CDKアンタゴニストとして作用し、特定のCDKに対して特に選択的ではない（Curren
t Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。オロモウシン、ロスコビチン、プ
ルバノロール（purvanolol）及びCGP74514A等のプリンベースのCDK阻害剤は、CDK1、2及
び5に対するより大きな選択性を呈することが公知であるが、CDK4及び6に対する阻害活性
を何ら示さない（Current Opinion in Pharmacology，2003（3）：362‐370）。さらに、
ロスコビチン等のプリンベースのCDK阻害剤が、神経系において抗アポトーシス性効果を
発揮でき（Pharmacol Ther 2002，93：135‐143）、又はアルツハイマー病等の神経変性
疾患における神経細胞の死滅を予防できることが示されている（Biochem Biophys Res Co
mmun 2002（297）：1154‐1158；Trends Pharmacol Sci 2002（23）：417‐425）。
増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患等の容態の治療
法のためにCDKを標的とするすばらしい潜在性を考慮すると、特定のCDKの選択的阻害剤と
しての小分子の開発は、所望の目的の構成要素となる。
法のためにCDKを標的とするすばらしい潜在性を考慮すると、特定のCDKの選択的阻害剤と
しての小分子の開発は、所望の目的の構成要素となる。
本発明は、CDK9 等のサイクリン依存性キナーゼの新規の小分子阻害剤を提供する。適
切には、該小分子阻害剤は、特定のCDK、特にCDK9を阻害する上での選択性を示す。該小
分子阻害剤は、増殖性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、感染性疾患及び心血管疾患等
の容態の治療のための治療的有用性を有し得る。さらに、本発明の小分子阻害剤は驚くべ
きことに、炎症性疾患及び疼痛の治療において有益な効果を発揮することが示されている
。
切には、該小分子阻害剤は、特定のCDK、特にCDK9を阻害する上での選択性を示す。該小
分子阻害剤は、増殖性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、感染性疾患及び心血管疾患等
の容態の治療のための治療的有用性を有し得る。さらに、本発明の小分子阻害剤は驚くべ
きことに、炎症性疾患及び疼痛の治療において有益な効果を発揮することが示されている
。
炎症性疾患及びいずれかの種類の疼痛についての現行の治療は、部分的に効果的である
に過ぎず、また多くは、脆弱させる又は危険な副作用を生じる。例えば、重度の疼痛を治
療するのに使用される伝統的な鎮痛薬の多くは、吐き気、めまい、便秘、呼吸抑制、及び
認知機能障害等の衰弱させる副作用を誘発する（Brower，2000）。
に過ぎず、また多くは、脆弱させる又は危険な副作用を生じる。例えば、重度の疼痛を治
療するのに使用される伝統的な鎮痛薬の多くは、吐き気、めまい、便秘、呼吸抑制、及び
認知機能障害等の衰弱させる副作用を誘発する（Brower，2000）。
入手可能な非麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬
、及び全身性コルチコステロイドのような認可された疼痛投薬の広範な名簿は既に存在す
るが、該治療は、単に経験的なものであるままに過ぎず、及び該治療は、疼痛の症状を軽
減し得るが、該治療は、ほとんどのケースにおいて軽減を完了させるには至らない。また
、このことは、異なる種類の疼痛の発達に潜む機構が、なおもほとんど理解されていない
に過ぎないという事実による。研究者は、各種類の疼痛についての神経インパルスを遅延
させるのに使用されるシグナル伝達系の複雑性及び多様性をまさに正しく認識し始めつつ
あるに過ぎない。
、及び全身性コルチコステロイドのような認可された疼痛投薬の広範な名簿は既に存在す
るが、該治療は、単に経験的なものであるままに過ぎず、及び該治療は、疼痛の症状を軽
減し得るが、該治療は、ほとんどのケースにおいて軽減を完了させるには至らない。また
、このことは、異なる種類の疼痛の発達に潜む機構が、なおもほとんど理解されていない
に過ぎないという事実による。研究者は、各種類の疼痛についての神経インパルスを遅延
させるのに使用されるシグナル伝達系の複雑性及び多様性をまさに正しく認識し始めつつ
あるに過ぎない。
一般的に、疼痛は、国際疼痛学会（International Association for the Study of Pai
n（IASP））に従って、実際の又は潜在的な組織の障害と関連した不愉快な感覚的及び情
動的経験として定義され、又はこのような障害の点で記載される。具体的には、疼痛は、
急性又は慢性の疼痛として生じ得る。
n（IASP））に従って、実際の又は潜在的な組織の障害と関連した不愉快な感覚的及び情
動的経験として定義され、又はこのような障害の点で記載される。具体的には、疼痛は、
急性又は慢性の疼痛として生じ得る。
急性疼痛は、短期間、典型的には1ヶ月未満にわたって生じ、一時的な障害と関連する
。急性疼痛は、短期間内でさらなる障害を結果的に生じ得る生理学的又は生化学的変化を
、宿主に知らせるための自然な身体反応である。有害な刺激が、末梢神経終末における高
い閾値の機械的侵害受容器及び／又は熱侵害受容器を活性化させて、薄い有髄（Aδ）の
及び／又は無髄（C）の求心性線維における誘発活動電位が知覚のある脳に到達する場合
、急性疼痛が感じられる。該有害な刺激は、損傷、手術、病気、外傷又は有痛の医学的手
法によって提供され得る。急性疼痛は通常、潜在的な原因が治療され又は治癒された場合
に消失する。しかしながら、軽減されない急性疼痛は、長期の入院、再入院、外来診療所
及び緊急部門への訪問、並びに高額な保険医療費用を結果として生じ得る慢性疼痛の問題
に至り得る。
。急性疼痛は、短期間内でさらなる障害を結果的に生じ得る生理学的又は生化学的変化を
、宿主に知らせるための自然な身体反応である。有害な刺激が、末梢神経終末における高
い閾値の機械的侵害受容器及び／又は熱侵害受容器を活性化させて、薄い有髄（Aδ）の
及び／又は無髄（C）の求心性線維における誘発活動電位が知覚のある脳に到達する場合
、急性疼痛が感じられる。該有害な刺激は、損傷、手術、病気、外傷又は有痛の医学的手
法によって提供され得る。急性疼痛は通常、潜在的な原因が治療され又は治癒された場合
に消失する。しかしながら、軽減されない急性疼痛は、長期の入院、再入院、外来診療所
及び緊急部門への訪問、並びに高額な保険医療費用を結果として生じ得る慢性疼痛の問題
に至り得る。
急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は、初期損傷が治癒した後に長く持続し、しばしば身
体の他の部分へ拡大し、それに伴って多様な病理学的及び精神医学的結果が生じる。慢性
的な体性痛は、末梢組織における外傷に対する炎症反応から結果的に生じ（例えば、神経
の絞扼、外科的手法、癌、又は関節炎）、それが侵害受容器の感作過剰及び通常非有害の
刺激に対する激しい灼熱性疼痛反応に至る（痛覚過敏）。慢性疼痛は、持続的かつ再発性
があり、その強度は、軽度から、生活の質を有意に低下させ得る重度の身体障害疼痛まで
変動するであろう。
体の他の部分へ拡大し、それに伴って多様な病理学的及び精神医学的結果が生じる。慢性
的な体性痛は、末梢組織における外傷に対する炎症反応から結果的に生じ（例えば、神経
の絞扼、外科的手法、癌、又は関節炎）、それが侵害受容器の感作過剰及び通常非有害の
刺激に対する激しい灼熱性疼痛反応に至る（痛覚過敏）。慢性疼痛は、持続的かつ再発性
があり、その強度は、軽度から、生活の質を有意に低下させ得る重度の身体障害疼痛まで
変動するであろう。
慢性疼痛は目下のところ、NSAID（イブプロフェン、ナプロキセン）、Cox‐2阻害剤（
セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）及びアヘン製剤（コデイン、モルヒネ
、テバイン、パパベリン、ノスカピン）等の従来の鎮痛薬を使用して治療される。しかし
ながら、有意な数の患者に対して、これらの薬物は不十分な疼痛軽減しか提供しない。
セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）及びアヘン製剤（コデイン、モルヒネ
、テバイン、パパベリン、ノスカピン）等の従来の鎮痛薬を使用して治療される。しかし
ながら、有意な数の患者に対して、これらの薬物は不十分な疼痛軽減しか提供しない。
別のサブタイプの疼痛である炎症性疼痛は、急性及び慢性の疼痛として生じることがで
きる。炎症性疼痛は、例えば、組織損傷、疾患、又は炎症後に放出される炎症性仲介因子
（例えば、TNFα等のサイトカイン、プロスタグランジン、サブスタンスP、ブラジキニン
、プリン、ヒスタミン、及びセロトニン）のような有害刺激及び他の有害刺激（例えば、
熱刺激、機械的刺激、又は化学的刺激）によって仲介される。さらに、サイトカイン及び
増殖因子は、神経細胞の表現型及び機能に影響することができる（Besson 1999）。これ
らの仲介因子は、組織の周囲のいたるところに分布する侵害受容器（感覚受容器）によっ
て検知される。該侵害受容器は、長期化した場合、組織に障害を与えるであろう有害刺激
（例えば、機械的、熱の、又は化学的）に対して感受性がある（Koltzenburg 2000）。特
別のクラスのいわゆるC型侵害受容器は、機械的刺激又は熱刺激のいずれのレベルにも反
応しないが炎症のみの存在下で活性化されるあるクラスの「サイレントな」侵害受容器を
表す。
きる。炎症性疼痛は、例えば、組織損傷、疾患、又は炎症後に放出される炎症性仲介因子
（例えば、TNFα等のサイトカイン、プロスタグランジン、サブスタンスP、ブラジキニン
、プリン、ヒスタミン、及びセロトニン）のような有害刺激及び他の有害刺激（例えば、
熱刺激、機械的刺激、又は化学的刺激）によって仲介される。さらに、サイトカイン及び
増殖因子は、神経細胞の表現型及び機能に影響することができる（Besson 1999）。これ
らの仲介因子は、組織の周囲のいたるところに分布する侵害受容器（感覚受容器）によっ
て検知される。該侵害受容器は、長期化した場合、組織に障害を与えるであろう有害刺激
（例えば、機械的、熱の、又は化学的）に対して感受性がある（Koltzenburg 2000）。特
別のクラスのいわゆるC型侵害受容器は、機械的刺激又は熱刺激のいずれのレベルにも反
応しないが炎症のみの存在下で活性化されるあるクラスの「サイレントな」侵害受容器を
表す。
特に炎症性疼痛の治療のための現行のアプローチは、サイトカイン阻害（例えば、IL1
β）及び炎症誘発性TNFαの抑制を目的とする。認可された現行の抗サイトカイン／抗TNF
α治療は、インフリキシマブ及びエタネルセプト等の、血流中のTNFα循環を低下させる
キメラ抗体に基づいている。TNFαは、COX‐2、MMP、iNOS、cPLa2及びその他等の重要な
酵素の合成を誘導する最も重要な炎症性仲介因子の1つである。しかしながら、これらの
「生物製剤」の主要な欠点は、効能の損失の付随する生物製剤の免疫原性の可能性及び、
循環しているTNFαの多かれ少なかれ全か無のデジタルな減少に至る生物製剤の動態に存
する。後者は、重度の免疫抑制性の副作用を結果として生じ得る。
β）及び炎症誘発性TNFαの抑制を目的とする。認可された現行の抗サイトカイン／抗TNF
α治療は、インフリキシマブ及びエタネルセプト等の、血流中のTNFα循環を低下させる
キメラ抗体に基づいている。TNFαは、COX‐2、MMP、iNOS、cPLa2及びその他等の重要な
酵素の合成を誘導する最も重要な炎症性仲介因子の1つである。しかしながら、これらの
「生物製剤」の主要な欠点は、効能の損失の付随する生物製剤の免疫原性の可能性及び、
循環しているTNFαの多かれ少なかれ全か無のデジタルな減少に至る生物製剤の動態に存
する。後者は、重度の免疫抑制性の副作用を結果として生じ得る。
別個の形態の慢性疼痛である神経因性（又は神経原性）疼痛は、末梢神経又は中枢神経
の機能障害の結果として生じ、病因及び部位において異なる多様な容態を含む。一般的に
、神経因性疼痛の原因は多様だが、末梢神経に対する又は中枢経路の構成要素に対する障
害に関する普遍的な症状を共有する。原因となる因子は、代謝性の、ウイルス性の又は機
械的な神経病変であり得る。神経因性疼痛は、末梢神経系、中枢神経系、又はその両者に
おける異所性の体性感覚過程によって持続されると信じられている。神経因性疼痛は、侵
害受容器の刺激と直接連関していないが、代わりに、例えば脊髄の灰白質（後角）にある
シナプス後神経線維におけるグルタミン酸受容体の感作過剰から生じると考えられる。
の機能障害の結果として生じ、病因及び部位において異なる多様な容態を含む。一般的に
、神経因性疼痛の原因は多様だが、末梢神経に対する又は中枢経路の構成要素に対する障
害に関する普遍的な症状を共有する。原因となる因子は、代謝性の、ウイルス性の又は機
械的な神経病変であり得る。神経因性疼痛は、末梢神経系、中枢神経系、又はその両者に
おける異所性の体性感覚過程によって持続されると信じられている。神経因性疼痛は、侵
害受容器の刺激と直接連関していないが、代わりに、例えば脊髄の灰白質（後角）にある
シナプス後神経線維におけるグルタミン酸受容体の感作過剰から生じると考えられる。
神経因性疼痛は、糖尿病及び帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹）における神経変性等の容態
と関連している。神経因性疼痛の容態は、糖尿病、エイズ、多発性硬化症、切断後の断端
痛及び幻肢痛、癌関連ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、虚血性ニュ
ーロパチー、神経圧迫、脳卒中、脊髄損傷を含む多くの疾患及び容態の結果である。
と関連している。神経因性疼痛の容態は、糖尿病、エイズ、多発性硬化症、切断後の断端
痛及び幻肢痛、癌関連ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、虚血性ニュ
ーロパチー、神経圧迫、脳卒中、脊髄損傷を含む多くの疾患及び容態の結果である。
神経因性疼痛の管理は、神経因性疼痛の発達及び維持に関与する機構に関する不適切な
理解に一部依存して、臨床上の主要な挑戦の域を出ない。既存の多くの鎮痛薬は、神経因
性疼痛を治療する上で効果がなく、現行の麻酔性薬物及び非麻酔性薬物のほとんどは疼痛
を調節しない。現行の臨床的実施には、神経因性疼痛の管理のための多くの薬物クラス、
例えば抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、及び全身性局所麻酔薬の使用が含まれる。しかしなが
ら、これらの治療の通常の結果は、部分的な又は不満足な疼痛軽減であり、いくつかの場
合、これらの薬物の有害作用は、該薬物の臨床的有用性よりも重い。古典的な鎮痛薬は、
神経因性疼痛の治療においてほとんど効果がなく又はまったく効果がないと広く信じられ
ている。神経因性疼痛の治療における非ステロイド性消炎薬（NSAID）又はアヘン製剤の
使用に関するいくつかの臨床研究が実施されたが、実施された該臨床研究において、結果
は、NSAIDがほとんど効果的ではなく又はまったく効果的ではなく、及びアヘン製剤が高
い用量でのみ作用することを示すように思われる。末梢神経因性疼痛（PNP）について照
合された臨床データを分析する総説（Pain，November，1997 73（2），123‐39）は、NSA
IDがPNPのための鎮痛薬としておそらく効果的ではなく、薬物の鎮痛効果を支持する長期
的なデータが全くないことを報告した。
理解に一部依存して、臨床上の主要な挑戦の域を出ない。既存の多くの鎮痛薬は、神経因
性疼痛を治療する上で効果がなく、現行の麻酔性薬物及び非麻酔性薬物のほとんどは疼痛
を調節しない。現行の臨床的実施には、神経因性疼痛の管理のための多くの薬物クラス、
例えば抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、及び全身性局所麻酔薬の使用が含まれる。しかしなが
ら、これらの治療の通常の結果は、部分的な又は不満足な疼痛軽減であり、いくつかの場
合、これらの薬物の有害作用は、該薬物の臨床的有用性よりも重い。古典的な鎮痛薬は、
神経因性疼痛の治療においてほとんど効果がなく又はまったく効果がないと広く信じられ
ている。神経因性疼痛の治療における非ステロイド性消炎薬（NSAID）又はアヘン製剤の
使用に関するいくつかの臨床研究が実施されたが、実施された該臨床研究において、結果
は、NSAIDがほとんど効果的ではなく又はまったく効果的ではなく、及びアヘン製剤が高
い用量でのみ作用することを示すように思われる。末梢神経因性疼痛（PNP）について照
合された臨床データを分析する総説（Pain，November，1997 73（2），123‐39）は、NSA
IDがPNPのための鎮痛薬としておそらく効果的ではなく、薬物の鎮痛効果を支持する長期
的なデータが全くないことを報告した。
入手可能な鎮痛薬はしばしば、不十分な疼痛軽減を生じる。三環系抗うつ薬及びいくつ
かの抗てんかん薬、例えばガバペンチン、ラモトリギン及びカルバマゼピンは、患者によ
っては有効であるが、これらの容態の治療に有効な薬物について、まだ対処されていない
需要が大きいままである。
結論として、炎症性疾患の治療及び疼痛治療、特に慢性の炎症性疼痛及び神経因性疼痛
に関する安全でかつ効果的な方法について、まだ対処されていない高い需要がある。
かの抗てんかん薬、例えばガバペンチン、ラモトリギン及びカルバマゼピンは、患者によ
っては有効であるが、これらの容態の治療に有効な薬物について、まだ対処されていない
需要が大きいままである。
結論として、炎症性疾患の治療及び疼痛治療、特に慢性の炎症性疼痛及び神経因性疼痛
に関する安全でかつ効果的な方法について、まだ対処されていない高い需要がある。
（定義）
本明細書及び本特許請求の範囲を通じて、別段の制限がない限り、「アルキル」という
表現は、C1-12アルキル基、適切にはC1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基を示す。
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。適切なアルキル基には例えば、メチル、エチ
ル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、イ
ソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル）、ヘキシル
（例えば、n-ヘキシル）、ヘプチル（例えば、n-ヘプチル）及びオクチル（例えば、n-オ
クチル）が含まれる。例えば「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」と
いう表現における「アルク（alk）」という表現は、「アルキル」という定義に従って解
釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例
えば、n-プロポキシ）、ブトキシ（例えば、n-ブトキシ）、ペントキシ（例えば、n-ペン
トキシ）、ヘキソキシ（例えば、n-ヘキソキシ）、ヘプトキシ（例えば、n-ヘプトキシ）
及びオクトキシ（例えば、n-オクトキシ）が含まれる。典型的なチオアルキル基にはメチ
ルチオ-が含まれる。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3が含ま
れる。
本明細書及び本特許請求の範囲を通じて、別段の制限がない限り、「アルキル」という
表現は、C1-12アルキル基、適切にはC1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基を示す。
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。適切なアルキル基には例えば、メチル、エチ
ル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、イ
ソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル）、ヘキシル
（例えば、n-ヘキシル）、ヘプチル（例えば、n-ヘプチル）及びオクチル（例えば、n-オ
クチル）が含まれる。例えば「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」と
いう表現における「アルク（alk）」という表現は、「アルキル」という定義に従って解
釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例
えば、n-プロポキシ）、ブトキシ（例えば、n-ブトキシ）、ペントキシ（例えば、n-ペン
トキシ）、ヘキソキシ（例えば、n-ヘキソキシ）、ヘプトキシ（例えば、n-ヘプトキシ）
及びオクトキシ（例えば、n-オクトキシ）が含まれる。典型的なチオアルキル基にはメチ
ルチオ-が含まれる。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3が含ま
れる。
別段の制限がない限り、「アルケニル」という表現は、C2-12アルケニル基、適切には
いずれかの所望の位置に少なくとも1つの二重結合を含有しかついずれかの三重結合も含
有しないC2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を示す。アルケニル基は、直鎖又は
分岐鎖であり得る。1つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブ
テニルが含まれる。2つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、
例えば(1E，3E)-ペンタジエニルが含まれる。
いずれかの所望の位置に少なくとも1つの二重結合を含有しかついずれかの三重結合も含
有しないC2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を示す。アルケニル基は、直鎖又は
分岐鎖であり得る。1つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブ
テニルが含まれる。2つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、
例えば(1E，3E)-ペンタジエニルが含まれる。
別段の制限がない限り、「アルキニル」という表現は、C2-12アルキニル基、適切には
いずれかの所望の位置に少なくとも1つの三重結合を含有しかつまた1つ以上の二重結合を
含有してもよいもしくは含有しなくてもよいC2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基
を示す。アルキニル基は直鎖又は分岐鎖であり得る。典型的なアルキニル基にはプロピニ
ル及びブチニルが含まれる。
いずれかの所望の位置に少なくとも1つの三重結合を含有しかつまた1つ以上の二重結合を
含有してもよいもしくは含有しなくてもよいC2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基
を示す。アルキニル基は直鎖又は分岐鎖であり得る。典型的なアルキニル基にはプロピニ
ル及びブチニルが含まれる。
「アルキレン」という表現は、式-(CH2)n-の鎖を示し、式中、nは、別段の制限がない
限り1つの整数であり、例えば1〜5である。
別段の制限がない限り、「シクロアルキル」という表現は、C3-10シクロアルキル基（
すなわち、3〜10の環炭素原子）、より適切にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シク
ロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。環炭
素原子の最も適切な数は3〜6である。
限り1つの整数であり、例えば1〜5である。
別段の制限がない限り、「シクロアルキル」という表現は、C3-10シクロアルキル基（
すなわち、3〜10の環炭素原子）、より適切にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シク
ロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。環炭
素原子の最も適切な数は3〜6である。
別段の制限がない限り、「シクロアルケニル」という表現は、C5-10シクロアルケニル
基（すなわち5〜10の環炭素原子）、より適切にはC5-8シクロアルケニル基、例えば、C5-
6シクロアルケニル基を示す。典型的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。環炭素原子の最も
適切な数は5〜6である。
基（すなわち5〜10の環炭素原子）、より適切にはC5-8シクロアルケニル基、例えば、C5-
6シクロアルケニル基を示す。典型的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。環炭素原子の最も
適切な数は5〜6である。
別段の制限がない限り、「カルボシクリル」という表現は、環原子がすべて炭素であり
かつ3〜12の環炭素原子を、適切には3〜10の炭素原子を、より適切には3〜8の炭素原子を
含有するいずれかの環系を示す。カルボシクリル基は、飽和し得又は部分的に飽和し得る
が、芳香環又は芳香環に縮合した非芳香環を含まない。カルボシクリル基の例には、単環
、二環、及び三環の環系、特に単環及び二環の環系が含まれる。他のカルボシルシル（ca
rbocylcyl）基には、架橋した環系（例えば、ビシクロ［2．2．1］ヘプテニル）が含まれ
る。カルボシクリル基の具体的な例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基に関
するさらなる例は、シクロアルケニル基である。
かつ3〜12の環炭素原子を、適切には3〜10の炭素原子を、より適切には3〜8の炭素原子を
含有するいずれかの環系を示す。カルボシクリル基は、飽和し得又は部分的に飽和し得る
が、芳香環又は芳香環に縮合した非芳香環を含まない。カルボシクリル基の例には、単環
、二環、及び三環の環系、特に単環及び二環の環系が含まれる。他のカルボシルシル（ca
rbocylcyl）基には、架橋した環系（例えば、ビシクロ［2．2．1］ヘプテニル）が含まれ
る。カルボシクリル基の具体的な例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基に関
するさらなる例は、シクロアルケニル基である。
別段の制限がない限り、「ヘテロシクリル」という表現は、1つ以上（例えば、1、2又
は3）の環原子が、N、S及びOから選択されたヘテロ原子によって置換されるカルボシクリ
ル基を指す。ヘテロシクリル基の具体的な例は、シクロアルキル基であり（例えば、シク
ロペンチル又はより特別にはシクロヘキシル）であり、ここで、1つ以上（例えば、1、2
又は3、特別には1又は2、特に1）の環原子は、N、S又はO（特にN又はO）から選択された
ヘテロ原子によって置換される。1つのヘテロ原子を含有する典型的なヘテロシクリル基
には、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジンが含まれ、2つのヘテロ原子を含
有する典型的なヘテロシクリル基には、モルフォリン及びピペラジンが含まれる。ヘテロ
シクリル基のさらなる具体的な例は、シクロアルケニル基（例えば、シクロヘキセニル基
）であり、ここで、1つ以上（例えば、1、2又は3、特別には1又は2、特に1）の環原子は
、N、S及びOから選択されたヘテロ原子（特にN又はO）によって置換される。このような
基の一例はジヒドロピラニル（例えば、3，4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-）である。
は3）の環原子が、N、S及びOから選択されたヘテロ原子によって置換されるカルボシクリ
ル基を指す。ヘテロシクリル基の具体的な例は、シクロアルキル基であり（例えば、シク
ロペンチル又はより特別にはシクロヘキシル）であり、ここで、1つ以上（例えば、1、2
又は3、特別には1又は2、特に1）の環原子は、N、S又はO（特にN又はO）から選択された
ヘテロ原子によって置換される。1つのヘテロ原子を含有する典型的なヘテロシクリル基
には、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジンが含まれ、2つのヘテロ原子を含
有する典型的なヘテロシクリル基には、モルフォリン及びピペラジンが含まれる。ヘテロ
シクリル基のさらなる具体的な例は、シクロアルケニル基（例えば、シクロヘキセニル基
）であり、ここで、1つ以上（例えば、1、2又は3、特別には1又は2、特に1）の環原子は
、N、S及びOから選択されたヘテロ原子（特にN又はO）によって置換される。このような
基の一例はジヒドロピラニル（例えば、3，4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-）である。
別段の制限がない限り、「アリール」という表現は、C6-12アリール基、適切にはC6-10
アリール基、より適切にはC6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1つの芳香
環（例えば、1、2又は3の環）を含有するであろうが、また非芳香族であるさらなる環を
含有し得る。1つの芳香環を有する典型的なアリール基の一例はフェニルである。2つの芳
香環を有する典型的なアリール基の一例はナフチルである。また、C5-8カルボシクリル（
適切にはC5-6カルボシクリル）（例えば、インダン）に縮合したフェニルは、アリールの
一例である。
アリール基、より適切にはC6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1つの芳香
環（例えば、1、2又は3の環）を含有するであろうが、また非芳香族であるさらなる環を
含有し得る。1つの芳香環を有する典型的なアリール基の一例はフェニルである。2つの芳
香環を有する典型的なアリール基の一例はナフチルである。また、C5-8カルボシクリル（
適切にはC5-6カルボシクリル）（例えば、インダン）に縮合したフェニルは、アリールの
一例である。
別段の制限がない限り、「ヘテロアリール」という表現は、アリール残基を示し、ここ
で、1つ以上（例えば、1、2、3、又は4、適切には1、2又は3）の環原子が、N、S及びOか
ら選択されたヘテロ原子によって、又は代わりに、N、S及びOから選択された1つ以上（例
えば、1、2、3、又は4、適切には1、2又は3）の環原子を含有する5員の芳香環によって置
換される。1つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれ
る：5員の環（例えば、ピロール、フラン、チオフェン）；及び6員の環（例えば、ピリジ
ン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イル等のピリジン）。2つのヘテロ原子を有
する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれる：5員の環（例えば、ピラゾー
ル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イ
ル、イミダゾール-2-イルイミダゾール-4-イル等のイミダゾール）；6員の環（例えば、
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）。3つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロ
アリール基には下記が含まれる：1，2，3-トリアゾール及び1，2，4-トリアゾール。4つ
のヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には、テトラゾールが含まれる。
典型的な二環のヘテロアリール基には下記が含まれる：インドール（例えば、インドール
-6-イル）、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール
、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キナゾリン及びプリン。また、ヘテロシクリ
ル（例えば、ベンゾ-1，3-ジオキソール-5-イル、2，3-ジヒドロ-ベンゾ1，4ジオキシン-
6-イル）に縮合したフェニルは、ヘテロアリールの一例である。適切には、該ヘテロ原子
（heteroatom）又は該ヘテロ原子（heteroatoms）は、芳香環のメンバーである。
で、1つ以上（例えば、1、2、3、又は4、適切には1、2又は3）の環原子が、N、S及びOか
ら選択されたヘテロ原子によって、又は代わりに、N、S及びOから選択された1つ以上（例
えば、1、2、3、又は4、適切には1、2又は3）の環原子を含有する5員の芳香環によって置
換される。1つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれ
る：5員の環（例えば、ピロール、フラン、チオフェン）；及び6員の環（例えば、ピリジ
ン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イル等のピリジン）。2つのヘテロ原子を有
する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれる：5員の環（例えば、ピラゾー
ル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イ
ル、イミダゾール-2-イルイミダゾール-4-イル等のイミダゾール）；6員の環（例えば、
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）。3つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロ
アリール基には下記が含まれる：1，2，3-トリアゾール及び1，2，4-トリアゾール。4つ
のヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には、テトラゾールが含まれる。
典型的な二環のヘテロアリール基には下記が含まれる：インドール（例えば、インドール
-6-イル）、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール
、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キナゾリン及びプリン。また、ヘテロシクリ
ル（例えば、ベンゾ-1，3-ジオキソール-5-イル、2，3-ジヒドロ-ベンゾ1，4ジオキシン-
6-イル）に縮合したフェニルは、ヘテロアリールの一例である。適切には、該ヘテロ原子
（heteroatom）又は該ヘテロ原子（heteroatoms）は、芳香環のメンバーである。
別段の制限がない限り、「-アルキルカルボシクリル」という表現は、アルキレン部分
、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合するカルボシクリル残基を示す。
別段の制限がない限り、「-アルキルヘテロシクリル」という表現は、アルキレン部分
、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合するヘテロシクリル残基を示す。
、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合するカルボシクリル残基を示す。
別段の制限がない限り、「-アルキルヘテロシクリル」という表現は、アルキレン部分
、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合するヘテロシクリル残基を示す。
別段の制限がない限り、「-アルキルアリール」という表現は、アルキレン部分、例え
ば、C1-4アルキレン部分を介して結合するアリール残基を示す。
別段の制限がない限り、「-アルキルヘテロアリール」という表現は、アルキレン部分
、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合するヘテロアリール残基を示す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素（F）、塩素（Cl）及び臭素（Br）を
含む。
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
ば、C1-4アルキレン部分を介して結合するアリール残基を示す。
別段の制限がない限り、「-アルキルヘテロアリール」という表現は、アルキレン部分
、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合するヘテロアリール残基を示す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素（F）、塩素（Cl）及び臭素（Br）を
含む。
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
立体異性体：
主張される化合物に関して考えられ得るすべての立体異性体は、本発明に含まれる。
本発明に従った化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、該化合物はした
がって、鏡像異性体として存在し得る。該化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、
該化合物は、ジアステレオマーとして追加的に存在し得る。このような異性体及びその混
合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
主張される化合物に関して考えられ得るすべての立体異性体は、本発明に含まれる。
本発明に従った化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、該化合物はした
がって、鏡像異性体として存在し得る。該化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、
該化合物は、ジアステレオマーとして追加的に存在し得る。このような異性体及びその混
合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
立体異性体の製造及び単離：
本発明に従った化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これ
らの異性体は、調製用クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物
は、ラセミ形態で製造され得、又は個々の鏡像異性体は、エナンチオ特異的合成によって
又は分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、(−)-ジ-p-トルオイ
ル-d-酒石酸及び／又は(＋)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用
した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生などの
標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化
合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラ
フィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラ
ムを使用して分割され得る。
本発明に従った化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これ
らの異性体は、調製用クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物
は、ラセミ形態で製造され得、又は個々の鏡像異性体は、エナンチオ特異的合成によって
又は分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、(−)-ジ-p-トルオイ
ル-d-酒石酸及び／又は(＋)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用
した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生などの
標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化
合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラ
フィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラ
ムを使用して分割され得る。
医薬として許容し得る塩：
前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の点
において、化合物が本脈絡において引用される場合にはいつでも、対応する塩、溶媒和物
又は多形体も企図され、但し、これらは該状況下で可能であり又は適切である。
前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の点
において、化合物が本脈絡において引用される場合にはいつでも、対応する塩、溶媒和物
又は多形体も企図され、但し、これらは該状況下で可能であり又は適切である。
溶媒和物
前記化合物のいくつかは、水を有する溶媒和物（すなわち水和物）又は普通の有機溶媒
を有する溶媒和物を形成し得、またこのような溶媒は、本発明の範囲内に包含されるよう
企図される。また、該化合物の塩を含む該化合物は、該化合物の水和物の形態で得られる
ことができ、又は該化合物の結晶化のために使用される他の溶媒を含む。
前記化合物のいくつかは、水を有する溶媒和物（すなわち水和物）又は普通の有機溶媒
を有する溶媒和物を形成し得、またこのような溶媒は、本発明の範囲内に包含されるよう
企図される。また、該化合物の塩を含む該化合物は、該化合物の水和物の形態で得られる
ことができ、又は該化合物の結晶化のために使用される他の溶媒を含む。
式（I）の化合物の又は医療において使用するのに適した該化合物の生理学的に機能の
ある誘導体の塩及び溶媒和物は、該対イオン又は関連溶媒が医薬として許容し得るもので
ある。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒
和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造にお
ける中間体としての使用について、本発明の範囲内である。
ある誘導体の塩及び溶媒和物は、該対イオン又は関連溶媒が医薬として許容し得るもので
ある。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒
和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造にお
ける中間体としての使用について、本発明の範囲内である。
本発明に従った適切な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されるものが含
まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸
、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、ス
ルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グ
ルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（例えば、フェニル、メチル、メ
トキシ又はハロで置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む。
）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、1-又は
3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン-2-アクリル
酸）、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸
、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、1，4-ベンゼンジアクリル酸）、
イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸（saccharinic）及びトリフルオ
ロ酢酸、特に塩酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基の塩には、
アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグ
ネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グ
ルカミン等の有機塩基を有する塩が含まれる。
本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によっ
て包含されるよう企図される。
まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸
、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、ス
ルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グ
ルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（例えば、フェニル、メチル、メ
トキシ又はハロで置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む。
）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、1-又は
3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン-2-アクリル
酸）、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸
、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、1，4-ベンゼンジアクリル酸）、
イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸（saccharinic）及びトリフルオ
ロ酢酸、特に塩酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基の塩には、
アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグ
ネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グ
ルカミン等の有機塩基を有する塩が含まれる。
本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によっ
て包含されるよう企図される。
多形体結晶形態：
さらに、前記化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得、それ自体本発明
に含まれるよう企図される。
プロドラッグ：
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、こ
のようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可
能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方
法、「投与すること」という用語は、前記主張される化合物の1つ以上のプロドラッグ版
を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与
後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及
び製造についての従来手法は、例えばH．Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design
of Prodrugs）」（Elsevier，1985）に記載されている。
さらに、前記化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得、それ自体本発明
に含まれるよう企図される。
プロドラッグ：
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、こ
のようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可
能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方
法、「投与すること」という用語は、前記主張される化合物の1つ以上のプロドラッグ版
を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与
後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及
び製造についての従来手法は、例えばH．Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design
of Prodrugs）」（Elsevier，1985）に記載されている。
保護基：
本発明の化合物の製造のための方法のいずれかの間、関係する分子のいずれかにおける
感応（sensitive）基又は反応基を保護することは必要であり得及び／又は望ましくあり
得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているJ．F．W．McOmieの
文献「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Plenum
Press，1973）；並びにT．W．Greene及びP．G．M．Wuts「有機合成における保護基（Pro
tective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley ＆ Sons，1991）に記載されて
いるものなど、従来の保護基によって達成され得る。該保護基は、簡便なその後の段階で
、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。
本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、治療的に効果のある量の前記
主張される化合物を含む製品、及び該主張される化合物の組み合わせから直接的に又は間
接的に結果として生じるいずれかの製品を包含するよう企図される。
本発明の化合物の製造のための方法のいずれかの間、関係する分子のいずれかにおける
感応（sensitive）基又は反応基を保護することは必要であり得及び／又は望ましくあり
得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているJ．F．W．McOmieの
文献「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Plenum
Press，1973）；並びにT．W．Greene及びP．G．M．Wuts「有機合成における保護基（Pro
tective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley ＆ Sons，1991）に記載されて
いるものなど、従来の保護基によって達成され得る。該保護基は、簡便なその後の段階で
、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。
本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、治療的に効果のある量の前記
主張される化合物を含む製品、及び該主張される化合物の組み合わせから直接的に又は間
接的に結果として生じるいずれかの製品を包含するよう企図される。
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤並びに、いずれかの種類の疼痛、炎症性
障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療し及
び／又は予防する必要のある対象へ、サイクリン依存性キナーゼ（cdk、CDK）の有効量の
少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免
疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療し及び／又は
予防する方法及び組成物に向けられる。
障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療し及
び／又は予防する必要のある対象へ、サイクリン依存性キナーゼ（cdk、CDK）の有効量の
少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免
疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療し及び／又は
予防する方法及び組成物に向けられる。
本発明によると、一般式I記載の化合物
又は該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体（それらのすべての互
変異性体及び立体異性体を含む。）である阻害剤化合物が提供される
（式中：
AはNでありかつBはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)であり、
又はAはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)でありかつBはNであり；
RaはH又はメチルであり；
R1は、下記からなる群から選択され：
C1-8アルキル；
-NR6R7；
C1-6アルキル-NR6R7；
R20；
-C1-6アルキル-R20；
-C1-6アルキル-C(O)OR4；
C1-6アルキル-C(O)R4；
-NR10-(C1-6アルキル)-NR6R7；
-NR10-(C1-6アルキル)-R20；
-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OR4；
-NR10R20；
O-(C1-6アルキル)-NR6R7；
-O-(C1-6アルキル)-R20；
-O-(C1-6アルキル)-C(O)OR4；
-OR20；
C1-6アルキル-OR20；
C1-6アルキル-SR20；
C1-C6アルキル-NR10R20；
(C1-6アルキル)-O-(C1-6アルキル)-R20；
(C1-6アルキル)-S-(C1-6アルキル)-R20；
C(O)R20；
ここで、アルキル部分は直鎖又は分岐鎖であってもよく、かつハロ、メトキシ、エトキ
シNR6R7又は窒素含有複素環から選択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよ
く；
R4はH又はC1-4アルキルを表し；
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6アルキル-からなる群か
ら選択され；
R10はH又はC1-4アルキルを表し；
R20は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され
かつ下記から選択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよく：
いずれかが1つ以上のハロ又はOH置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C2-6アルキニル；
R21、-C1-4アルキル-R21；OR21、O(C1-4アルキル)R21、SR21、SOR21、SO2R21、C(O)R21
、C1-4アルキル-OR21、
いずれかが1つ以上のハロ又はOH置換基によって置換されていてもよい-O(C2-6アルケニ
ル)、-O(C2-6アルキニル)；
OR22、-SR22、-SOR22、-SO2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C1-4アルキル-O-R22、-C1-4
アルキル-O-C1-4アルキル-O-R22、C1-4アルキル-C(O)R22、-C1-4アルキル-C(O)R22、NR11
C(O)OR22、NR11C(O)R22、-SO2-NR11R12、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、
-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R15、-(C1-4アルキル)NR11R12、NR11R12、-(C1-6アル
キル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシル；及びR20がカルボシクリル
又はヘテロシクリル又は、芳香環が非芳香環に縮合される芳香基であるとき、R20がオキ
ソによってさらに置換されていてもよく；
R21が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され
かつ以下に定義される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R21がアリール基又はヘテロアリール基であるとき、R21は下記から選択された1つ以上
の置換基によって置換されていてもよく：ここでフェニルが、メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換されて
おり
R21が炭素環基又は複素環基であるとき、R21はメチル、オキソ又はハロゲンから選択さ
れた1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R22が水素又は、ハロもしくはヒドロキシルによって任意に置換されたC1-6アルキルで
あり；
R11及びR12が各々独立して、H又はC1-4アルキルから選択された置換基を表し、又はR11
及びR12が共に3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R15がH又はC1-4アルキルを表し；
R2がH、C1-6アルキル又はNH2を表し；
各R3が独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル
、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又はハロゲンによって任意に置換される。）、フ
ェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロ
メトキシによって任意に置換される。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（
メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ
によって任意に置換される。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキ
ニルオキシ-、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シ
クロアルキル、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメト
キシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニ
ル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメト
キシによって任意に置換される。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6
アルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR31R32、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シク
ロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR31R32、-C1-4アルキル-O-C1-4アル
キル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキ
ル、-C1-4アルキル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4ア
ルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR31R32、-NH-
SO2R33、-N(C1-4アルキル)-SO2R33、-(C1-4アルキル)NR31R32、-NR31R32、-(C1-6アルキ
ル)NR31R32、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルからなる群から選択された置換基
を表し；
R31及びR32が各々独立して、H、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルから選択された置
換基を表し、又はR31及びR32が共に3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R33がH又はC1-4アルキルを表し；
xが、0〜4の範囲でフェニル環における独立して選択されたR3置換基の数を表す。）。
変異性体及び立体異性体を含む。）である阻害剤化合物が提供される
（式中：
AはNでありかつBはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)であり、
又はAはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)でありかつBはNであり；
RaはH又はメチルであり；
R1は、下記からなる群から選択され：
C1-8アルキル；
-NR6R7；
C1-6アルキル-NR6R7；
R20；
-C1-6アルキル-R20；
-C1-6アルキル-C(O)OR4；
C1-6アルキル-C(O)R4；
-NR10-(C1-6アルキル)-NR6R7；
-NR10-(C1-6アルキル)-R20；
-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OR4；
-NR10R20；
O-(C1-6アルキル)-NR6R7；
-O-(C1-6アルキル)-R20；
-O-(C1-6アルキル)-C(O)OR4；
-OR20；
C1-6アルキル-OR20；
C1-6アルキル-SR20；
C1-C6アルキル-NR10R20；
(C1-6アルキル)-O-(C1-6アルキル)-R20；
(C1-6アルキル)-S-(C1-6アルキル)-R20；
C(O)R20；
ここで、アルキル部分は直鎖又は分岐鎖であってもよく、かつハロ、メトキシ、エトキ
シNR6R7又は窒素含有複素環から選択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよ
く；
R4はH又はC1-4アルキルを表し；
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6アルキル-からなる群か
ら選択され；
R10はH又はC1-4アルキルを表し；
R20は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され
かつ下記から選択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよく：
いずれかが1つ以上のハロ又はOH置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、C
2-6アルケニル、C2-6アルキニル；
R21、-C1-4アルキル-R21；OR21、O(C1-4アルキル)R21、SR21、SOR21、SO2R21、C(O)R21
、C1-4アルキル-OR21、
いずれかが1つ以上のハロ又はOH置換基によって置換されていてもよい-O(C2-6アルケニ
ル)、-O(C2-6アルキニル)；
OR22、-SR22、-SOR22、-SO2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C1-4アルキル-O-R22、-C1-4
アルキル-O-C1-4アルキル-O-R22、C1-4アルキル-C(O)R22、-C1-4アルキル-C(O)R22、NR11
C(O)OR22、NR11C(O)R22、-SO2-NR11R12、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、
-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R15、-(C1-4アルキル)NR11R12、NR11R12、-(C1-6アル
キル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシル；及びR20がカルボシクリル
又はヘテロシクリル又は、芳香環が非芳香環に縮合される芳香基であるとき、R20がオキ
ソによってさらに置換されていてもよく；
R21が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され
かつ以下に定義される1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R21がアリール基又はヘテロアリール基であるとき、R21は下記から選択された1つ以上
の置換基によって置換されていてもよく：ここでフェニルが、メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換されて
おり
R21が炭素環基又は複素環基であるとき、R21はメチル、オキソ又はハロゲンから選択さ
れた1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R22が水素又は、ハロもしくはヒドロキシルによって任意に置換されたC1-6アルキルで
あり；
R11及びR12が各々独立して、H又はC1-4アルキルから選択された置換基を表し、又はR11
及びR12が共に3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R15がH又はC1-4アルキルを表し；
R2がH、C1-6アルキル又はNH2を表し；
各R3が独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル
、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又はハロゲンによって任意に置換される。）、フ
ェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロ
メトキシによって任意に置換される。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（
メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ
によって任意に置換される。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキ
ニルオキシ-、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シ
クロアルキル、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメト
キシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニ
ル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメト
キシによって任意に置換される。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6
アルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR31R32、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シク
ロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR31R32、-C1-4アルキル-O-C1-4アル
キル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキ
ル、-C1-4アルキル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4ア
ルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR31R32、-NH-
SO2R33、-N(C1-4アルキル)-SO2R33、-(C1-4アルキル)NR31R32、-NR31R32、-(C1-6アルキ
ル)NR31R32、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルからなる群から選択された置換基
を表し；
R31及びR32が各々独立して、H、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルから選択された置
換基を表し、又はR31及びR32が共に3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R33がH又はC1-4アルキルを表し；
xが、0〜4の範囲でフェニル環における独立して選択されたR3置換基の数を表す。）。
一般式（I）の化合物と類似したいくつかの化合物は、先行技術から公知である。例え
ば、抗ストレス薬物及びパーキンソン病、統合失調症、心筋梗塞等の適応症に関する欧州
特許第1679309号（Ono Pharmaceutical）からである。欧州特許第1679309号は、本発明の
化合物と類似したいくつかの化合物を開示する；しかしながら、本発明のAに対応する原
子がCHを表しかつ本発明のBに対応する原子がNを表す立体配置にあるので、これらの化合
物は、AがNを表しかつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表す本発明のより適切な化合物とは異
なる。
ば、抗ストレス薬物及びパーキンソン病、統合失調症、心筋梗塞等の適応症に関する欧州
特許第1679309号（Ono Pharmaceutical）からである。欧州特許第1679309号は、本発明の
化合物と類似したいくつかの化合物を開示する；しかしながら、本発明のAに対応する原
子がCHを表しかつ本発明のBに対応する原子がNを表す立体配置にあるので、これらの化合
物は、AがNを表しかつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表す本発明のより適切な化合物とは異
なる。
WO2004／084824（Merck）は、ナトリウムチャネル遮断薬としての二アリール置換の6員
の複素環に関する。適応症には、慢性疼痛及び神経因性疼痛並びに中枢神経系障害を含む
他の容態が含まれる。WO2004／084824は、本発明のより適切な化合物と類似した化合物を
開示しているが、AがNを表しかつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表す化合物を合成する手段
を何ら開示していない。
の複素環に関する。適応症には、慢性疼痛及び神経因性疼痛並びに中枢神経系障害を含む
他の容態が含まれる。WO2004／084824は、本発明のより適切な化合物と類似した化合物を
開示しているが、AがNを表しかつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表す化合物を合成する手段
を何ら開示していない。
WO2002／094825（Banyu Pharmaceutical）は、NPYアゴニストに関しており、適応症に
は循環器疾患、中枢性疾患、代謝性疾患、性的及び生殖性機能障害、消化系疾患、呼吸性
疾患等が含まれる。本文書において開示されている化合物は、（本願によって定義される
ように）R1がスピロ環結合を介して末端の二環へ連結されたピペリジン環を含む三環系で
ある化合物にWO2002／094825が関するという点で、本発明の化合物とは異なる。
は循環器疾患、中枢性疾患、代謝性疾患、性的及び生殖性機能障害、消化系疾患、呼吸性
疾患等が含まれる。本文書において開示されている化合物は、（本願によって定義される
ように）R1がスピロ環結合を介して末端の二環へ連結されたピペリジン環を含む三環系で
ある化合物にWO2002／094825が関するという点で、本発明の化合物とは異なる。
WO2005／103022（Transtech Pharma）は、メランコルチン（melancortin）受容体調節
薬としての置換されたチアゾール誘導体及びピリミジン誘導体に関する。適応症には、心
血管系疾患を含む癌が含まれる。WO2005／103022は、本発明の化合物と類似したいくつか
の化合物を開示している；しかしながら、これらの化合物は、これらの化合物においてA
がCHを表しかつBがNを表す（本願によって定義されるとおりである。）のに対し、本発明
のより適切な化合物において、AがNを表しかつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表すという点
で、本発明のより適切な化合物とは異なる。
薬としての置換されたチアゾール誘導体及びピリミジン誘導体に関する。適応症には、心
血管系疾患を含む癌が含まれる。WO2005／103022は、本発明の化合物と類似したいくつか
の化合物を開示している；しかしながら、これらの化合物は、これらの化合物においてA
がCHを表しかつBがNを表す（本願によって定義されるとおりである。）のに対し、本発明
のより適切な化合物において、AがNを表しかつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表すという点
で、本発明のより適切な化合物とは異なる。
仏国特許第2878247号（Galderma Research ＆ Development）は、サブタイプのγ受容
体のぺルオキシソーム増殖因子によって活性化される受容体のタイプを調節する新規の化
合物及び化粧組成物又は医薬組成物におけるその使用に関する。適応症は、ほとんどの皮
膚障害であるが、肥満等の脂質代謝と関連した障害、及び関節炎等の炎症性容態、及び癌
も含む。本願の化合物と最も同様な、仏国特許第2878247号によって開示されている例は
、これらの化合物においてAがCHを表しかつBがNを表す（本願によって定義されるとおり
である。）のに対し、本発明のより適切な化合物においてAがNを表しかつBがCH又はC(C1-
4アルキル)を表すという点で、本発明のより適切な化合物とは異なる。
体のぺルオキシソーム増殖因子によって活性化される受容体のタイプを調節する新規の化
合物及び化粧組成物又は医薬組成物におけるその使用に関する。適応症は、ほとんどの皮
膚障害であるが、肥満等の脂質代謝と関連した障害、及び関節炎等の炎症性容態、及び癌
も含む。本願の化合物と最も同様な、仏国特許第2878247号によって開示されている例は
、これらの化合物においてAがCHを表しかつBがNを表す（本願によって定義されるとおり
である。）のに対し、本発明のより適切な化合物においてAがNを表しかつBがCH又はC(C1-
4アルキル)を表すという点で、本発明のより適切な化合物とは異なる。
WO2001／62233（F Hoffmann La Roche）は、アデノシン受容体調節薬に関する。適応症
にはとりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛が含まれる。WO
2001／52233は、本発明の化合物と類似したいくつかの化合物を開示する；しかしながら
、これらの化合物は、これらの化合物においてAがCHを表しかつBがNを表す（本願によっ
て定義されるとおりである。）のに対し、本発明のより適切な化合物においてAがNを表し
かつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表すという点で、本発明のより適切な化合物とは異なる
。
にはとりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛が含まれる。WO
2001／52233は、本発明の化合物と類似したいくつかの化合物を開示する；しかしながら
、これらの化合物は、これらの化合物においてAがCHを表しかつBがNを表す（本願によっ
て定義されるとおりである。）のに対し、本発明のより適切な化合物においてAがNを表し
かつBがCH又はC(C1-4アルキル)を表すという点で、本発明のより適切な化合物とは異なる
。
本発明の一態様において、一般式（I）の化合物において：
AはNでありかつBはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)であり、
又はAはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)でありかつBはNであり；
R1は下記からなる群から選択され：
C1-8アルキル；
C1-8ハロアルキル；
；
アリール；
ヘテロアリール；
C3-12カルボシクリル；
ヘテロシクリル；
-C1-6アルキル-アリール；
-C1-6アルキル-ヘテロアリール；
-C1-6アルキル-カルボシクリル；
-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-C1-6アルキル-C(O)OH；
-C1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
；
-NR10C1-6アルキル-アリール；
-NR10C1-6アルキル-ヘテロアリール；
-NR10C1-6アルキル-カルボシクリル；
-NR10C1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-NR10C1-6アルキル-C(O)OH；
-NR10C1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-NR10アリール；
-NR10ヘテロアリール；
-NR10カルボシクリル；
-NR10ヘテロシクリル；
-OC1-6アルキル-アリール；
-OC1-6アルキル-ヘテロアリール；
-OC1-6アルキル-カルボシクリル；
-OC1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-OC1-6アルキル-C(O)OH；
-OC1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-Oアリール；
-Oヘテロアリール；
-Oカルボシクリル；及び
-Oヘテロシクリル；
ここで、前記アリール及びヘテロアリールのいずれかは、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又はハロ
ゲンによって任意に置換される。）、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチ
ル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。）-C1-6ア
ルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、ハロゲン
、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。
）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-、C1-6ハロアルコ
キシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル、-O-フェニル（
メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ
によって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される
。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO2C3-8シクロアル
キル、-SO2-NR11R12、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC
1-6アルキル、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4ア
ルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C3-7シク
ロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-
C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R
15、-(C1-4アルキル)NR11R12、NR11R12、-(C1-6アルキル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、
シアノ及びヒドロキシルからなる群から独立して選択された1つ以上の基によって任意に
置換されていてもよく；かつ
ここで、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルのいずれかは、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又
はハロゲンによって任意に置換される。）、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハ
ロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。）、
-C1-6アルキル-OH、-C1-4 アルキルフェニル（ここで、フェニルはメチル、メトキシ、ハ
ロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換さ
れる。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-、C1-6ハロ
アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル-C3-8シクロアルキル、-O-フェ
ニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメ
トキシによって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、メトキシ、
ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換
される。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO2C3-8シク
ロアルキル、-SO2-NR11R12、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-C(O)OH、-
C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-
C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C3
-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH、-C1-4ア
ルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4-C(O)-NR11R12、-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R1
5、-(C1-4アルキル)NR11R12、-NR11R12、-(C1-6アルキル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル及びオキソからなる群から独立して選択された1つ以上の基によっ
て任意に置換されていてもよく；
R2は、H、C1-6アルキル又はNH2を表し；
R3は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シク
ロアルキル（メチル、オキソ又はハロゲンによって任意に置換される。）、フェニル（メ
チル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシに
よって任意に置換される。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（メチル、メ
トキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任
意に置換される。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-
、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル
、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリ
フルオロメトキシによって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、
メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって
任意に置換される。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO
2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR31R32、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-
C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR31R32、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4ア
ルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルO-C1-4アルキル、-C1-4アル
キル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH
、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR31R32、-NH-SO2R33、-N(C1
-4アルキル)-SO2R33、-(C1-4アルキル)NR31R32、-NR31R32、-(C1-6アルキル)NR31R32、ニ
トロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルからなる群から選択された置換基を表し；
R4及びR5は独立してH又はC1-4アルキルを表し；
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6アルキル-からなる群か
ら選択され；
R10はH又はC1-4アルキルを表し；
R11及びR12は各々独立して、H又はC1-4アルキルから選択された置換基を表し、又はR11
及びR12は共に、3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R15はH又はC1-4アルキルを表し；
R31及びR32は各々独立して、H、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルから選択された置
換基を表し、又はR31及びR32は共に、3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R33はH又はC1-4アルキルを表し；
xは、0〜4の範囲でフェニル環における独立して選択されたR3置換基の数を表し；
mは、1〜4の整数を表し；かつ
nは、2〜4の整数を表す。
AはNでありかつBはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)であり、
又はAはCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)でありかつBはNであり；
R1は下記からなる群から選択され：
C1-8アルキル；
C1-8ハロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
C3-12カルボシクリル；
ヘテロシクリル；
-C1-6アルキル-アリール；
-C1-6アルキル-ヘテロアリール；
-C1-6アルキル-カルボシクリル；
-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-C1-6アルキル-C(O)OH；
-C1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-NR10C1-6アルキル-アリール；
-NR10C1-6アルキル-ヘテロアリール；
-NR10C1-6アルキル-カルボシクリル；
-NR10C1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-NR10C1-6アルキル-C(O)OH；
-NR10C1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-NR10アリール；
-NR10ヘテロアリール；
-NR10カルボシクリル；
-NR10ヘテロシクリル；
-OC1-6アルキル-ヘテロアリール；
-OC1-6アルキル-カルボシクリル；
-OC1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-OC1-6アルキル-C(O)OH；
-OC1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-Oアリール；
-Oヘテロアリール；
-Oカルボシクリル；及び
-Oヘテロシクリル；
ここで、前記アリール及びヘテロアリールのいずれかは、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又はハロ
ゲンによって任意に置換される。）、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチ
ル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。）-C1-6ア
ルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、ハロゲン
、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。
）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-、C1-6ハロアルコ
キシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル、-O-フェニル（
メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ
によって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、メトキシ、ハロゲ
ン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される
。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO2C3-8シクロアル
キル、-SO2-NR11R12、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC
1-6アルキル、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4ア
ルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C3-7シク
ロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-
C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R
15、-(C1-4アルキル)NR11R12、NR11R12、-(C1-6アルキル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、
シアノ及びヒドロキシルからなる群から独立して選択された1つ以上の基によって任意に
置換されていてもよく；かつ
ここで、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルのいずれかは、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又
はハロゲンによって任意に置換される。）、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハ
ロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換される。）、
-C1-6アルキル-OH、-C1-4 アルキルフェニル（ここで、フェニルはメチル、メトキシ、ハ
ロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換さ
れる。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-、C1-6ハロ
アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル-C3-8シクロアルキル、-O-フェ
ニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメ
トキシによって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、メトキシ、
ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換
される。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO2C3-8シク
ロアルキル、-SO2-NR11R12、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-C(O)OH、-
C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-
C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C3
-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH、-C1-4ア
ルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4-C(O)-NR11R12、-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R1
5、-(C1-4アルキル)NR11R12、-NR11R12、-(C1-6アルキル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル及びオキソからなる群から独立して選択された1つ以上の基によっ
て任意に置換されていてもよく；
R2は、H、C1-6アルキル又はNH2を表し；
R3は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シク
ロアルキル（メチル、オキソ又はハロゲンによって任意に置換される。）、フェニル（メ
チル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシに
よって任意に置換される。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（メチル、メ
トキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任
意に置換される。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-
、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル
、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリ
フルオロメトキシによって任意に置換される。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、
メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって
任意に置換される。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO
2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR31R32、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-
C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR31R32、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4ア
ルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルO-C1-4アルキル、-C1-4アル
キル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH
、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR31R32、-NH-SO2R33、-N(C1
-4アルキル)-SO2R33、-(C1-4アルキル)NR31R32、-NR31R32、-(C1-6アルキル)NR31R32、ニ
トロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルからなる群から選択された置換基を表し；
R4及びR5は独立してH又はC1-4アルキルを表し；
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6アルキル-からなる群か
ら選択され；
R10はH又はC1-4アルキルを表し；
R11及びR12は各々独立して、H又はC1-4アルキルから選択された置換基を表し、又はR11
及びR12は共に、3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R15はH又はC1-4アルキルを表し；
R31及びR32は各々独立して、H、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルから選択された置
換基を表し、又はR31及びR32は共に、3〜8員の非芳香環を形成するよう結合し；
R33はH又はC1-4アルキルを表し；
xは、0〜4の範囲でフェニル環における独立して選択されたR3置換基の数を表し；
mは、1〜4の整数を表し；かつ
nは、2〜4の整数を表す。
（本発明の詳細な説明）
一般式（I）の化合物において、多くの場合、AがNでありかつBがCH、C(C1-4アルキル)
又はC(NH2)であり、このような化合物はそれら自体、本発明の個別の態様を形成する。
本願の適切な化合物において、独立して又はいずれかの組み合わせにおいて、式中：
Raは水素であり；
BはCH又はC1-4アルキルであり；
R2は水素又はC1-4アルキルであり、
R3はハロゲン、C1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル（例えば、-O-ベンジル）、
又は-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキルであり；かつ
xは1又は2である。
一般式（I）の化合物において、多くの場合、AがNでありかつBがCH、C(C1-4アルキル)
又はC(NH2)であり、このような化合物はそれら自体、本発明の個別の態様を形成する。
本願の適切な化合物において、独立して又はいずれかの組み合わせにおいて、式中：
Raは水素であり；
BはCH又はC1-4アルキルであり；
R2は水素又はC1-4アルキルであり、
R3はハロゲン、C1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル（例えば、-O-ベンジル）、
又は-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキルであり；かつ
xは1又は2である。
一般式（I）のなおもより適切な化合物において、独立して又はいずれかの組み合わせ
において、式中、BはCHであり；
R2は水素又はメチル、特に水素であり；かつ
R3はハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ又は-OCH2
シクロプロピルである。
において、式中、BはCHであり；
R2は水素又はメチル、特に水素であり；かつ
R3はハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ又は-OCH2
シクロプロピルである。
xが1であるとき、R3は最も適切には、C1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル又は-
O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル、典型的にはメトキシ基又はエトキシ基、特にメト
キシを表す。
xが2であるとき、R3基のうちの1つは、メトキシ、エトキシ、-イソプロピルオキシ、ベ
ンジルオキシ又は(1-シクロプロピル)メトキシ、より典型的にはメトキシ基又はエトキシ
基、最も適切にはメトキシ基であり得、その他のR3基は典型的にはハロ、特にフルオロで
ある。
R3がC1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル又は-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアル
キルであるとき、R3は、好ましくはフェニル環の2位にある置換基である。R3がハロゲン
を表すとき、ハロゲンは適切には、フェニル環の3、4又は5位にある置換基である。
O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル、典型的にはメトキシ基又はエトキシ基、特にメト
キシを表す。
xが2であるとき、R3基のうちの1つは、メトキシ、エトキシ、-イソプロピルオキシ、ベ
ンジルオキシ又は(1-シクロプロピル)メトキシ、より典型的にはメトキシ基又はエトキシ
基、最も適切にはメトキシ基であり得、その他のR3基は典型的にはハロ、特にフルオロで
ある。
R3がC1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル又は-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアル
キルであるとき、R3は、好ましくはフェニル環の2位にある置換基である。R3がハロゲン
を表すとき、ハロゲンは適切には、フェニル環の3、4又は5位にある置換基である。
一般式（I）の化合物における適切なR1基の例には下記が含まれる：
-C1-C6アルキル；
-R20；
-C(O)R20；
-C1-C6アルキル-R20、
ここで、該アルキル基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、-NR6R7又は窒素含有ヘテロシク
リル環で任意に置換されており；
-C1-C6アルキル-OR20；
-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)-R20；
-C1-C6アルキル-NR10R20；
-C1-C6アルキル-SR20；
-NR10R20；
-NR6R7；
-NR10-(C1-C6アルキル)-NR6R7又は
-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OH；
ここで、R6、R7、R10及びR20は上述に定義されるとおりである。
-C1-C6アルキル；
-R20；
-C(O)R20；
-C1-C6アルキル-R20、
ここで、該アルキル基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、-NR6R7又は窒素含有ヘテロシク
リル環で任意に置換されており；
-C1-C6アルキル-OR20；
-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)-R20；
-C1-C6アルキル-NR10R20；
-C1-C6アルキル-SR20；
-NR10R20；
-NR6R7；
-NR10-(C1-C6アルキル)-NR6R7又は
-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OH；
ここで、R6、R7、R10及びR20は上述に定義されるとおりである。
R1が、-C1-C6アルキルを表すとき、具体的な一例はtert-ブチルである。
R1がR20又はNR10R20を表すとき、R20は、置換された又は非置換のカルボシクリル基、
ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であってもよい。R1が、置換された
カルボシクリル基である場合、該置換基は、いくつかの特に適切な化合物において、該カ
ルボシクリル基を該分子の残部に対して連結するのと同一原子上にあってもよい。
R1がR20又はNR10R20を表すとき、R20は、置換された又は非置換のカルボシクリル基、
ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基であってもよい。R1が、置換された
カルボシクリル基である場合、該置換基は、いくつかの特に適切な化合物において、該カ
ルボシクリル基を該分子の残部に対して連結するのと同一原子上にあってもよい。
R1がC(O)R20を表す場合、R20は典型的には、先に定義されるとおり非置換であり得又は
置換され得るアリール基もしくはヘテロアリール基で、又はヘテロシクリル基である。適
切には、R20はフェニル基又はピペリジニル等の6員のヘテロシクリル基である。
同様に、R1がC1-C6アルキル-R20を表すとき、R20も適切にはアリール基、ヘテロアリー
ル基又はヘテロシクリル基であり、先に記載されるとおり任意に置換される。
R1がC1-C6アルキル-OR20、-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)-R20、C1-C6アルキル-
NR10R20又はC1-C6アルキル-SR20を表す化合物において、R20は通常、先に記載されるとお
り任意に置換されるアリール基又はヘテロアリール基である。
置換され得るアリール基もしくはヘテロアリール基で、又はヘテロシクリル基である。適
切には、R20はフェニル基又はピペリジニル等の6員のヘテロシクリル基である。
同様に、R1がC1-C6アルキル-R20を表すとき、R20も適切にはアリール基、ヘテロアリー
ル基又はヘテロシクリル基であり、先に記載されるとおり任意に置換される。
R1がC1-C6アルキル-OR20、-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)-R20、C1-C6アルキル-
NR10R20又はC1-C6アルキル-SR20を表す化合物において、R20は通常、先に記載されるとお
り任意に置換されるアリール基又はヘテロアリール基である。
R20がヘテロシクリルを表すとき、R20は適切には、酸素、硫黄又は窒素から独立して選
択された1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロシクリル環である。いく
つかの適切なヘテロシクリル環は、1つの窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含有する。
代替的な適切なヘテロシクリル環は、1つ又は2つの窒素原子を含有し、ヘテロシクリル環
は、特に適切である単一の窒素原子を含有する。具体的なヘテロシクリルR20部分の例に
は、ピペリジニル、例えばピペリジン-3-イル及びピペリジン-4-イル、ピロリジニル、テ
トラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。該ヘテロシクリル環は、
非置換であり得又は、先に記載されているヘテロシクリルについての置換基のいずれかに
よって、しかし適切には1つ以上の置換基、例えば1つ、2つ、3つ又は4つの置換基によっ
て置換され得る。該置換基は、オキソ、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル
、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、ハロゲン及び-C1-4アルキルR21から独立し
て選択され得、これらの置換基の具体的な例は、フルオロ、オキソ、メチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-O-CH3、-C(O)O-tブチル、-CH2-フェ
ニルである。
択された1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロシクリル環である。いく
つかの適切なヘテロシクリル環は、1つの窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含有する。
代替的な適切なヘテロシクリル環は、1つ又は2つの窒素原子を含有し、ヘテロシクリル環
は、特に適切である単一の窒素原子を含有する。具体的なヘテロシクリルR20部分の例に
は、ピペリジニル、例えばピペリジン-3-イル及びピペリジン-4-イル、ピロリジニル、テ
トラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。該ヘテロシクリル環は、
非置換であり得又は、先に記載されているヘテロシクリルについての置換基のいずれかに
よって、しかし適切には1つ以上の置換基、例えば1つ、2つ、3つ又は4つの置換基によっ
て置換され得る。該置換基は、オキソ、-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル
、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、ハロゲン及び-C1-4アルキルR21から独立し
て選択され得、これらの置換基の具体的な例は、フルオロ、オキソ、メチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-O-CH3、-C(O)O-tブチル、-CH2-フェ
ニルである。
R20がカルボシクリルを表すとき、R20は典型的にはシクロアルキル基、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである
。該カルボシクリル環は、非置換であり得又は、先に記載されているカルボシクリルにつ
いての置換基のいずれかによって、しかし最も適切には1つ以上の-C1-8アルキル、オキソ
、-NH2、-NHC(O)C1-4アルキル、-NHC(O)OC1-4アルキル、-C(O)NH2、任意に置換されるア
リール基又はヘテロアリール基によって置換され得る。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである
。該カルボシクリル環は、非置換であり得又は、先に記載されているカルボシクリルにつ
いての置換基のいずれかによって、しかし最も適切には1つ以上の-C1-8アルキル、オキソ
、-NH2、-NHC(O)C1-4アルキル、-NHC(O)OC1-4アルキル、-C(O)NH2、任意に置換されるア
リール基又はヘテロアリール基によって置換され得る。
より適切には、該カルボシクリル環は、非置換であり得又は、-NH2；-NHC(O)C1-4アル
キル；-NHC(O)OC1-4アルキル；-C(O)NH2、任意に置換されるフェニル、例えば4-クロロフ
ェニル又は4-メトキシフェニル；又は任意に置換されるピリジル、例えば4-ピリジルから
選択された1つ以上の置換基で置換され得る。
キル；-NHC(O)OC1-4アルキル；-C(O)NH2、任意に置換されるフェニル、例えば4-クロロフ
ェニル又は4-メトキシフェニル；又は任意に置換されるピリジル、例えば4-ピリジルから
選択された1つ以上の置換基で置換され得る。
R20がアリールを表すとき、アリールの例にはナフチル及びフェニル、特に1つ以上の置
換基で任意に置換されるフェニルが含まれる。これらのアリール基についての典型的な置
換基には、-NH-SO2C1-4アルキル、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NHR12が含まれ、
ここで、R12は先に定義されるとおり、アリール、ヘテロアリール、ニトロ及びハロであ
る。特に適切な置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N
H-SO2CH3、-CH2C(O)OH、ヘテロアリール及びニトロが含まれる。R20についてのヘテロア
リール置換基の一例は、テトラゾリルである。
換基で任意に置換されるフェニルが含まれる。これらのアリール基についての典型的な置
換基には、-NH-SO2C1-4アルキル、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NHR12が含まれ、
ここで、R12は先に定義されるとおり、アリール、ヘテロアリール、ニトロ及びハロであ
る。特に適切な置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N
H-SO2CH3、-CH2C(O)OH、ヘテロアリール及びニトロが含まれる。R20についてのヘテロア
リール置換基の一例は、テトラゾリルである。
一般式（I）の化合物において、R20がヘテロアリール部分を表すとき、R20は典型的に
、単環又は二環のいずれかのヘテロアリール基である。一般に、単環のヘテロアリール基
R20は、5員又は6員の環系を含むのに対し、二環の基は、さらなる5員環又は6員環に縮合
した5員環又は6員環を含む。二環の基には、不飽和ヘテロシクリル環に縮合したフェニル
、及び1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する不飽和環に縮合したへテロアリー
ル部分が含まれる。
、単環又は二環のいずれかのヘテロアリール基である。一般に、単環のヘテロアリール基
R20は、5員又は6員の環系を含むのに対し、二環の基は、さらなる5員環又は6員環に縮合
した5員環又は6員環を含む。二環の基には、不飽和ヘテロシクリル環に縮合したフェニル
、及び1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有する不飽和環に縮合したへテロアリー
ル部分が含まれる。
これらのヘテロアリール基についての適切な置換基は、先に記載されるとおりであるが
、特に適切な化合物における置換基の例には、C1-4アルキル、特にメチル又はエチル；ハ
ロ、例えばフルオロ、クロロ又はブロモ；又は-(C1-C4アルキル)-O-R21又はR21が含まれ
、ここで、R21は非置換のフェニル又はへテロアリール、特に非置換のへテロアリールで
ある。
、特に適切な化合物における置換基の例には、C1-4アルキル、特にメチル又はエチル；ハ
ロ、例えばフルオロ、クロロ又はブロモ；又は-(C1-C4アルキル)-O-R21又はR21が含まれ
、ここで、R21は非置換のフェニル又はへテロアリール、特に非置換のへテロアリールで
ある。
特に適切な単環のヘテロアリール基R20には下記が含まれる：
1つ又は2つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリール環、例えばピリジン及びピリミ
ジン；
1〜4つのヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環、例えばチオフェン、フランピ
ロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チ
アゾール及びイミダゾール。
1つ又は2つの窒素原子を含有する6員のヘテロアリール環、例えばピリジン及びピリミ
ジン；
1〜4つのヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール環、例えばチオフェン、フランピ
ロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チ
アゾール及びイミダゾール。
特に適切な二環のへテロアリール基R20には、アザインドリジン、キノリン、イソキノ
リン及び部分的に飽和したそれらの誘導体、例えばジヒドロキノリノン、テトラヒドロキ
ノリン及び5員のカルボシクリル基に縮合したピリジルが含まれる。先に列挙される置換
基に加えて、これらの部分的に飽和した二環の基は、オキソによって任意に置換されてい
てもよい。
リン及び部分的に飽和したそれらの誘導体、例えばジヒドロキノリノン、テトラヒドロキ
ノリン及び5員のカルボシクリル基に縮合したピリジルが含まれる。先に列挙される置換
基に加えて、これらの部分的に飽和した二環の基は、オキソによって任意に置換されてい
てもよい。
R1が-NR6R7であるとき；又は-NR10-(C1-C6アルキル)-NR6R7であるとき、R6及びR7が各
々独立して水素又はC1-C4アルキルである場合が一般的であり、より特別には水素又はメ
チルである。この種類のR1基の具体的な例は、NH2及びNR10(CH2)2N(CH3)2である。
R1が-C1-C6アルキル-NR10R20であるとき；-NR10R20であるとき；-NR10-(C1-C6アルキル
)-NR6R7又は-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OHであるとき；R10が水素又はメチルである場合
が一般的であるが、より特別には水素である。
本発明の具体的な化合物の例を表１及び２に記載する。
々独立して水素又はC1-C4アルキルである場合が一般的であり、より特別には水素又はメ
チルである。この種類のR1基の具体的な例は、NH2及びNR10(CH2)2N(CH3)2である。
R1が-C1-C6アルキル-NR10R20であるとき；-NR10R20であるとき；-NR10-(C1-C6アルキル
)-NR6R7又は-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OHであるとき；R10が水素又はメチルである場合
が一般的であるが、より特別には水素である。
本発明の具体的な化合物の例を表１及び２に記載する。
（方法）
本発明は、先に定義される式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方
法を提供し、該方法は、
（a）式（I）のある化合物を式（I）の別の化合物へ変換すること
を含む。
工程（a）において、典型的な変換反応には下記が含まれる。
・N-アルキル化反応等のアルキル化反応（例えば、R1基＝ピペリジンからR1基＝N-メチ
ル-ピペリジンへの変換）
・アシル化（例えば、R1がピペリジンを表すとき：ピペリジンのNH基からNC(O)CH3への
変換）
・保護基の除去（例えば、一般式（I）の化合物を付与するためであり、ここで、R1は
一般式（I）の化合物由来のピペリジニルであり、ここで、R1はピペリジンであり、ここ
でピペリジンの窒素はBocによって、例えばTFAの使用によって保護されている。）
・エステル加水分解（例えば、R1がNHC(Me)2C(O)OEtを表すことからR1がNHC(Me)2C(O)O
Hを表すことへの変換などの、対応する酸を付与するためのエチルエステルの変換）
・R20がフェニルを表すとき：ラネーニッケルの存在下で水素による、R20における-NH2
置換基からR20における-NO2置換基への還元
・アミノ基を塩化メタンスルホニルと共役させることによること
・ここで、式（I）の化合物において、R1は-C1-4アルキル-O-R20であり、又はR1は-C1-
4アルキル-NH-R20である：
R1＝-C1-4アルキル-L5からR1＝-C1-4アルキル-O-R20又はR1＝-C1-4アルキルNH-R20への
典型的な変換反応は、R1が-C1-4アルキル-L5である式（I）の化合物（ここで、L5は適切
な脱離基（例えば、クロロ）を表す。）を下記式の化合物：
任意に塩基の存在下で、R20-OH又はR20-NH2
と反応させることを包含し得る。
本発明は、先に定義される式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方
法を提供し、該方法は、
（a）式（I）のある化合物を式（I）の別の化合物へ変換すること
を含む。
工程（a）において、典型的な変換反応には下記が含まれる。
・N-アルキル化反応等のアルキル化反応（例えば、R1基＝ピペリジンからR1基＝N-メチ
ル-ピペリジンへの変換）
・アシル化（例えば、R1がピペリジンを表すとき：ピペリジンのNH基からNC(O)CH3への
変換）
・保護基の除去（例えば、一般式（I）の化合物を付与するためであり、ここで、R1は
一般式（I）の化合物由来のピペリジニルであり、ここで、R1はピペリジンであり、ここ
でピペリジンの窒素はBocによって、例えばTFAの使用によって保護されている。）
・エステル加水分解（例えば、R1がNHC(Me)2C(O)OEtを表すことからR1がNHC(Me)2C(O)O
Hを表すことへの変換などの、対応する酸を付与するためのエチルエステルの変換）
・R20がフェニルを表すとき：ラネーニッケルの存在下で水素による、R20における-NH2
置換基からR20における-NO2置換基への還元
・アミノ基を塩化メタンスルホニルと共役させることによること
・ここで、式（I）の化合物において、R1は-C1-4アルキル-O-R20であり、又はR1は-C1-
4アルキル-NH-R20である：
R1＝-C1-4アルキル-L5からR1＝-C1-4アルキル-O-R20又はR1＝-C1-4アルキルNH-R20への
典型的な変換反応は、R1が-C1-4アルキル-L5である式（I）の化合物（ここで、L5は適切
な脱離基（例えば、クロロ）を表す。）を下記式の化合物：
任意に塩基の存在下で、R20-OH又はR20-NH2
と反応させることを包含し得る。
或いは、本発明は、式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方法を提
供し、該方法は下記を含む。
（b）式Aの化合物
（式中、A、B、R1、Ra及びR2は、一般式（I）において定義されるとおりであり、かつXは
、交差カップリング反応に適切な置換基である。）、又は該化合物の保護された誘導体を
式Bの化合物
（式中、R3及びxは、一般式（I）に定義されるとおりであり、かつYは交差カップリング
反応に適切な置換基である。）、又は該化合物の保護された誘導体と反応させ；
ここで、X及びYは、交差カップリング反応に適切な置換基を表し、互いに反応するよう
選択される。
供し、該方法は下記を含む。
（b）式Aの化合物
、交差カップリング反応に適切な置換基である。）、又は該化合物の保護された誘導体を
式Bの化合物
反応に適切な置換基である。）、又は該化合物の保護された誘導体と反応させ；
ここで、X及びYは、交差カップリング反応に適切な置換基を表し、互いに反応するよう
選択される。
工程（b）において、典型的な交差カップリング反応には、鈴木カップリング反応が含
まれる。例えば、Xはハロゲン（例えば、Cl）を表し得、Yはボロン酸又はボロン酸エステ
ル基（例えば、B(OH)2）を表し得る。典型的な鈴木カップリング条件は、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液におけるトリフェニルホスフィンの存在下でボロン酸を対応するクロロカップリ
ングパートナーと反応させ、還流加熱しながら1，4-ジオキサンを触媒としての酢酸パラ
ジウム（II）と反応させることである。
まれる。例えば、Xはハロゲン（例えば、Cl）を表し得、Yはボロン酸又はボロン酸エステ
ル基（例えば、B(OH)2）を表し得る。典型的な鈴木カップリング条件は、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液におけるトリフェニルホスフィンの存在下でボロン酸を対応するクロロカップリ
ングパートナーと反応させ、還流加熱しながら1，4-ジオキサンを触媒としての酢酸パラ
ジウム（II）と反応させることである。
式Aの化合物は、式Cの化合物
（式中、R1は一般式（I）に定義されるとおりであり、かつL1は脱離基である）；
及び式Dの化合物
（式中、A、B、Ra及びR2は一般式（I）に定義されるとおりであり、かつXは前記式Aにつ
いてのとおり定義される。）
から合成され得る。
及び式Dの化合物
いてのとおり定義される。）
から合成され得る。
式Cの化合物と式Dの化合物との反応は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）において
適切に実施される。該反応は適切には、高い温度で実施される。
工程（b）において、典型的なL1置換基にはハロゲン（例えば、Cl）が含まれる。L1が
クロロであるとき、式Cの化合物は、塩化チオニルとの反応によって、対応するカルボン
酸から製造され得る。
一般式C及びDの化合物は公知であり、容易に入手可能であり又は公知の方法によって合
成され得る。
適切に実施される。該反応は適切には、高い温度で実施される。
工程（b）において、典型的なL1置換基にはハロゲン（例えば、Cl）が含まれる。L1が
クロロであるとき、式Cの化合物は、塩化チオニルとの反応によって、対応するカルボン
酸から製造され得る。
一般式C及びDの化合物は公知であり、容易に入手可能であり又は公知の方法によって合
成され得る。
或いは、本発明は、式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方法を提
供し、該方法は下記を含む：
（c）式Eの化合物
又は該化合物の保護された誘導体
（式中、R1は、一般式（I）について定義されるとおりであり、かつL4は適切な脱離基を
表す。）を；
式Fの化合物
（式中、Ra、R2、R3、x、A及びBは、一般式（I）において定義されるとおりである。）
又は該化合物の保護された誘導体と反応させること。
供し、該方法は下記を含む：
（c）式Eの化合物
（式中、R1は、一般式（I）について定義されるとおりであり、かつL4は適切な脱離基を
表す。）を；
式Fの化合物
又は該化合物の保護された誘導体と反応させること。
工程（c）において、典型的なL4置換基には、ハロゲン（例えば、Cl）及びOC(O)OC1-4
アルキル（例えば、OC(O)Oイソブチル）が含まれる。
L4がクロロを表すとき、式Eの化合物と式Fの化合物との反応は適切には、有機溶媒（例
えば、ジクロロメタン）において実施され得る。該反応は適切には、求核触媒（例えば、
ジメチルアミノピリジン）の存在下で実施され得る。
L4がOC(O)OC1-4アルキルを表すとき、式Eの化合物と式Fの化合物との反応は適切には、
有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）において実施され得る。
アルキル（例えば、OC(O)Oイソブチル）が含まれる。
L4がクロロを表すとき、式Eの化合物と式Fの化合物との反応は適切には、有機溶媒（例
えば、ジクロロメタン）において実施され得る。該反応は適切には、求核触媒（例えば、
ジメチルアミノピリジン）の存在下で実施され得る。
L4がOC(O)OC1-4アルキルを表すとき、式Eの化合物と式Fの化合物との反応は適切には、
有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）において実施され得る。
L4がOC(O)OC1-4アルキルを表す式Eの化合物は、対応するカルボン酸とクロロギ酸アル
キルとの反応によって合成され得る。該反応は適切には、有機溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン）において実施され得る。該反応は適切には、N-メチル-モルフォリン等のさら
なる試薬の存在下で実施され得る。L4がOC(O)OC1-4アルキルを表す式Eのこのような化合
物は、生体内原位置で製造され得る。
キルとの反応によって合成され得る。該反応は適切には、有機溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン）において実施され得る。該反応は適切には、N-メチル-モルフォリン等のさら
なる試薬の存在下で実施され得る。L4がOC(O)OC1-4アルキルを表す式Eのこのような化合
物は、生体内原位置で製造され得る。
L4がクロロである式Eの化合物は、塩化チオニルとの反応によって、対応するカルボン
酸から製造され得、及び生体内原位置で任意に製造され得る。
式Eの他の化合物は、容易に入手可能であり、又は公知の方法によって合成され得る。
酸から製造され得、及び生体内原位置で任意に製造され得る。
式Eの他の化合物は、容易に入手可能であり、又は公知の方法によって合成され得る。
式Fの化合物は、先に定義される式Bの化合物及び先に定義される式Dの化合物から、式A
及びBの化合物間の反応について記載されているものと同様の交差カップリング反応によ
って（例えば、鈴木反応によって）合成され得る。
及びBの化合物間の反応について記載されているものと同様の交差カップリング反応によ
って（例えば、鈴木反応によって）合成され得る。
或いは、本発明は、式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方法を提
供し、該方法は、
（d）対応するアミン又は該アミンの保護された誘導体と式Gの化合物
（式中、Ra、R2、R3、x、A及びBは、一般式（I）について定義されるとおりであり、かつ
L2は適切な脱離基を表す。）
又は該化合物の保護された誘導体との反応を含む方法によって、R1が、窒素原子を介して
式（I）の主要カルボニルに結合する部分である、式（I）の化合物を製造すること
（例えば、R1＝-NR10-(C1-6アルキル)-R20又は-NR10R20又は窒素含有ヘテロシクリルで
あり、ここで、R1はヘテロシクリル環の窒素原子を介して式（I）の主要カルボニルに結
合する。）
を含む。
供し、該方法は、
（d）対応するアミン又は該アミンの保護された誘導体と式Gの化合物
L2は適切な脱離基を表す。）
又は該化合物の保護された誘導体との反応を含む方法によって、R1が、窒素原子を介して
式（I）の主要カルボニルに結合する部分である、式（I）の化合物を製造すること
（例えば、R1＝-NR10-(C1-6アルキル)-R20又は-NR10R20又は窒素含有ヘテロシクリルで
あり、ここで、R1はヘテロシクリル環の窒素原子を介して式（I）の主要カルボニルに結
合する。）
を含む。
工程（d）において、典型的なL2置換基には、OPh又はOC1-4アルキルが含まれる。
該反応は適切には、非極性有機溶媒（例えば、トルエン）において実施され得る。該反
応は適切には、高い温度、好ましくはマイクロ波条件下で実施され得る。
該反応は適切には、非極性有機溶媒（例えば、トルエン）において実施され得る。該反
応は適切には、高い温度、好ましくはマイクロ波条件下で実施され得る。
式Gの化合物は、先に定義される式Fの化合物及び式Hの化合物
（式中、L3は適切な脱離基（例えば、Cl）を表し、かつL2は式Gについて上述のとおり定
義される。）
から合成され得る。
適切な反応条件には、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）における塩基（例えば、DI
PEA）の存在下での、クロロギ酸フェニル（式Nの化合物）と式Fの化合物との反応が含ま
れる。
式Hの化合物は周知であり、及び容易に入手可能であり又は容易に入手可能な出発材料
から公知の方法によって製造され得る。
義される。）
から合成され得る。
適切な反応条件には、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）における塩基（例えば、DI
PEA）の存在下での、クロロギ酸フェニル（式Nの化合物）と式Fの化合物との反応が含ま
れる。
式Hの化合物は周知であり、及び容易に入手可能であり又は容易に入手可能な出発材料
から公知の方法によって製造され得る。
或いは、本発明は、式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方法を提
供し、該方法は、
（e）先に定義される式Fの化合物又は該化合物の保護された誘導体を式Jの化合物
（式中、R1は、一般式（I）について定義されるとおりである。）；
と、HATU又はHBTU等の適切なカップリング剤の存在下で反応させることを含む。該反応は
適切には、高い温度で実施される。該反応は適切には、（ジクロロメタン又はアセトニト
リル等の）有機溶媒において実施され得、適切には（DIPEA等の）塩基の存在下で実施さ
れ得る。
式Jの化合物は周知であり、及び容易に入手可能であり又は容易に入手可能な出発材料
から公知の方法によって製造され得る。
供し、該方法は、
（e）先に定義される式Fの化合物又は該化合物の保護された誘導体を式Jの化合物
と、HATU又はHBTU等の適切なカップリング剤の存在下で反応させることを含む。該反応は
適切には、高い温度で実施される。該反応は適切には、（ジクロロメタン又はアセトニト
リル等の）有機溶媒において実施され得、適切には（DIPEA等の）塩基の存在下で実施さ
れ得る。
式Jの化合物は周知であり、及び容易に入手可能であり又は容易に入手可能な出発材料
から公知の方法によって製造され得る。
或いは、本発明は、式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方法を提
供し、該方法は、
（f）式Kの化合物
（式中、R2、R3、x、A及びBは、一般式（I）について定義されるとおりであり、かつZは
、交差カップリング反応に適切な置換基（例えば、クロロ）を表す。）
を式Lの化合物
（式中、R1及びRaは一般式（I）について定義されるとおりである。）
と、適切な触媒及び塩基の存在下などで（例えば、Pd(PPh3)4、キサントホス（Xantophos
）及び炭酸セシウムの存在下で）、Buchwald型カップリング反応等のカップリング反応に
適切な条件下で反応させることを含む。
供し、該方法は、
（f）式Kの化合物
、交差カップリング反応に適切な置換基（例えば、クロロ）を表す。）
を式Lの化合物
と、適切な触媒及び塩基の存在下などで（例えば、Pd(PPh3)4、キサントホス（Xantophos
）及び炭酸セシウムの存在下で）、Buchwald型カップリング反応等のカップリング反応に
適切な条件下で反応させることを含む。
式K及びLの化合物は周知であり、及び容易に入手可能であり又は容易に入手可能な出発
材料から公知の方法によって製造され得る。例えば、式Kの化合物は、交差カップリング
反応によって（例えば、鈴木カップリング反応によって）製造され得る。
材料から公知の方法によって製造され得る。例えば、式Kの化合物は、交差カップリング
反応によって（例えば、鈴木カップリング反応によって）製造され得る。
或いは、本発明は、式（I）の化合物又は該化合物の保護された誘導体の製造方法を提
供し、該方法は、
（g）先に定義される式Fの化合物を下記式の化合物：
R20N＝C＝O又はR20-(C1-6アルキル)-N＝C＝O
（式中、R20は、一般式（I）について定義されるとおりであり、例えば、R20は、ピリジ
ン等のヘテロアリール基を表す。）
と反応させることによって、R1が-NHR20又は-NH-(C1-6アルキル)-R20である式（I）の化
合物を製造することを含む。
該反応は適切には、（トリエチルアミン等の）塩基の存在下で実施される。
ある中間体化合物は新規であり、本発明の態様として主張される。
供し、該方法は、
（g）先に定義される式Fの化合物を下記式の化合物：
R20N＝C＝O又はR20-(C1-6アルキル)-N＝C＝O
（式中、R20は、一般式（I）について定義されるとおりであり、例えば、R20は、ピリジ
ン等のヘテロアリール基を表す。）
と反応させることによって、R1が-NHR20又は-NH-(C1-6アルキル)-R20である式（I）の化
合物を製造することを含む。
該反応は適切には、（トリエチルアミン等の）塩基の存在下で実施される。
ある中間体化合物は新規であり、本発明の態様として主張される。
本発明の好ましい実施態様において、式I記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、C
DK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS（Crk7、
CDC2関連プロテインキナーゼ7）、CDKL1（サイクリン依存性キナーゼ様1型）；KKIALRE、
CDKL2（サイクリン依存性キナーゼ様2型）、KKIAMRE、CDKL3（サイクリン依存性キナーゼ
様3型）、NKIAMRE、サイクリン依存性キナーゼ様1型と類似したCDKL4、CDC2L1（細胞分裂
周期2型様1型）、PITSLRE B、CDC2L1（細胞分裂周期2型様1型）、PITSLRE A、CDC2L5（細
胞分裂周期2型様5型）、PCTK1（PCTAIREプロテインキナーゼ1型）、PCTK2（PCTAIREプロ
テインキナーゼ2型）、PCTK3（PCTAIREプロテインキナーゼ3型）又はPFTK1（PFTAIREプロ
テインキナーゼ1型）からなる群から選択されるCDKを阻害する。
また、該阻害剤は、先に列挙された群から選択される2つ以上のサイクリン依存性キナ
ーゼを阻害し得る。
本発明の特定の好ましい実施態様において、式I記載の化合物はCDK9を阻害する。
DK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS（Crk7、
CDC2関連プロテインキナーゼ7）、CDKL1（サイクリン依存性キナーゼ様1型）；KKIALRE、
CDKL2（サイクリン依存性キナーゼ様2型）、KKIAMRE、CDKL3（サイクリン依存性キナーゼ
様3型）、NKIAMRE、サイクリン依存性キナーゼ様1型と類似したCDKL4、CDC2L1（細胞分裂
周期2型様1型）、PITSLRE B、CDC2L1（細胞分裂周期2型様1型）、PITSLRE A、CDC2L5（細
胞分裂周期2型様5型）、PCTK1（PCTAIREプロテインキナーゼ1型）、PCTK2（PCTAIREプロ
テインキナーゼ2型）、PCTK3（PCTAIREプロテインキナーゼ3型）又はPFTK1（PFTAIREプロ
テインキナーゼ1型）からなる群から選択されるCDKを阻害する。
また、該阻害剤は、先に列挙された群から選択される2つ以上のサイクリン依存性キナ
ーゼを阻害し得る。
本発明の特定の好ましい実施態様において、式I記載の化合物はCDK9を阻害する。
本発明のさらなる実施態様において、式I記載の化合物は、他の酵素又はタンパク質に
及ぼす実質的な阻害効果を有さない1つ以上のCDKを選択的に阻害する。
好ましい実施態様において、このような阻害化合物は、特定のCDKについて高い選択性
を示す。本明細書で使用される「高い選択性」は、該阻害化合物が上述に本明細書に列挙
される前記CDKの群から選択される特定のCDKに対して選択性が少なくとも10〜100倍高い
ことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、該阻害化合物は、特定のCDKに対
して選択性が20〜90倍高い。特定の好ましい実施態様において、該阻害化合物は、特定の
CDKに対して選択性が30〜80倍高い。
特定の好ましい実施態様において、式I記載の化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に
対する高い選択性を示す。
及ぼす実質的な阻害効果を有さない1つ以上のCDKを選択的に阻害する。
好ましい実施態様において、このような阻害化合物は、特定のCDKについて高い選択性
を示す。本明細書で使用される「高い選択性」は、該阻害化合物が上述に本明細書に列挙
される前記CDKの群から選択される特定のCDKに対して選択性が少なくとも10〜100倍高い
ことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、該阻害化合物は、特定のCDKに対
して選択性が20〜90倍高い。特定の好ましい実施態様において、該阻害化合物は、特定の
CDKに対して選択性が30〜80倍高い。
特定の好ましい実施態様において、式I記載の化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に
対する高い選択性を示す。
本明細書で使用されるように、「阻害する」又は「阻害」という用語は、サイクリン依
存性キナーゼの細胞機能、すなわちサイクリン依存性キナーゼの活性又は発現を少なくと
も部分的に下方制御し、減少させ、低下させ、抑制し、不活性化し、又は阻害する化合物
の能力を指す。
存性キナーゼの細胞機能、すなわちサイクリン依存性キナーゼの活性又は発現を少なくと
も部分的に下方制御し、減少させ、低下させ、抑制し、不活性化し、又は阻害する化合物
の能力を指す。
さらに、「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」という用語は、サイクリン依存性キナー
ゼの量及び／又は活性を下方制御し、減少させ、抑制し又はそれに代わるものとして制御
することのできるいずれかの化合物又は化合物の群を指す。該キナーゼの阻害は、キナー
ゼポリペプチドに直接結合すること、該キナーゼを変性させもしくはそれに代わるものと
して不活性化すること、又は該キナーゼをコードする遺伝子の発現（例えば、mRNAへの転
写、新生ポリペプチドへの翻訳、及び／又は最終的なポリペプチドの成熟タンパク質への
修飾）を阻害することを含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の多様
な機構のいずれかによって達成できる。さらにまた、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は
、CDK依存性経路におけるCDKの下流に作用する分子の発現、修飾、制御又は活性化に干渉
し得る。一般に、キナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、又は他
の化学的部分であり得る。具体的に、キナーゼ阻害剤にはまた、サイクリン依存性キナー
ゼに対して向かうモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が含まれる。好ましい実施
態様において、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示される式Iによって
表される化合物から選択される。
ゼの量及び／又は活性を下方制御し、減少させ、抑制し又はそれに代わるものとして制御
することのできるいずれかの化合物又は化合物の群を指す。該キナーゼの阻害は、キナー
ゼポリペプチドに直接結合すること、該キナーゼを変性させもしくはそれに代わるものと
して不活性化すること、又は該キナーゼをコードする遺伝子の発現（例えば、mRNAへの転
写、新生ポリペプチドへの翻訳、及び／又は最終的なポリペプチドの成熟タンパク質への
修飾）を阻害することを含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の多様
な機構のいずれかによって達成できる。さらにまた、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は
、CDK依存性経路におけるCDKの下流に作用する分子の発現、修飾、制御又は活性化に干渉
し得る。一般に、キナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、又は他
の化学的部分であり得る。具体的に、キナーゼ阻害剤にはまた、サイクリン依存性キナー
ゼに対して向かうモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が含まれる。好ましい実施
態様において、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示される式Iによって
表される化合物から選択される。
（治療上の使用）
式Iの化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。したがって、該化合物は
、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を捕捉し又は回復させる能力を有すると期
待される。結果的に、式I記載の化合物は、癌等の増殖性障害を治療し及び／又は予防す
る上で有用であると立証されるであろうことが示唆される。CDKがアポトーシス、増殖、
分化及び転写における役割を担っていることは公知であり、それゆえ、式I記載の化合物
は、感染性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患及び心血管疾患など、増殖性疾患以外の疾
患の治療においても有用であり得る。
式Iの化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。したがって、該化合物は
、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を捕捉し又は回復させる能力を有すると期
待される。結果的に、式I記載の化合物は、癌等の増殖性障害を治療し及び／又は予防す
る上で有用であると立証されるであろうことが示唆される。CDKがアポトーシス、増殖、
分化及び転写における役割を担っていることは公知であり、それゆえ、式I記載の化合物
は、感染性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患及び心血管疾患など、増殖性疾患以外の疾
患の治療においても有用であり得る。
さらにまた、式I記載の化合物は、予期せぬ抗侵害受容効果及び抗炎症性効果を示す。
このように、好ましい実施態様において、式Iの化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛及
び／又は炎症性疼痛を含むいずれかの種類の疼痛の治療のための方法及び／又は医薬組成
物において使用され得る。
このように、好ましい実施態様において、式Iの化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛及
び／又は炎症性疼痛を含むいずれかの種類の疼痛の治療のための方法及び／又は医薬組成
物において使用され得る。
さらなる好ましい実施態様において、式Iの化合物は、炎症性障害の治療のための方法
及び／又は医薬組成物において使用され得る。
特定の好ましい実施態様において、疼痛の治療における又は炎症性障害の治療における
使用のための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。
及び／又は医薬組成物において使用され得る。
特定の好ましい実施態様において、疼痛の治療における又は炎症性障害の治療における
使用のための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。
（疼痛）
実施例からわかるように、神経病変を罹患しているマウスに式I記載のCDK阻害剤を投与
すると、結果的に、特に炎症性疼痛及び神経因性疼痛のマウスモデルにおいて痛覚鈍麻効
果を生じる。
サイクリン依存性キナーゼの阻害が痛覚鈍麻効果を仲介する上で関与するという発見は
予期せぬことであった。
実施例からわかるように、神経病変を罹患しているマウスに式I記載のCDK阻害剤を投与
すると、結果的に、特に炎症性疼痛及び神経因性疼痛のマウスモデルにおいて痛覚鈍麻効
果を生じる。
サイクリン依存性キナーゼの阻害が痛覚鈍麻効果を仲介する上で関与するという発見は
予期せぬことであった。
したがって、好ましい実施態様において、本発明は、有効量の式I記載のサイクリン依
存性キナーゼの阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛を治療する方法に関
する。具体的には、式Iの化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛及び／又は炎症性疼痛の治
療に使用され得る。特定の好ましい実施態様において、いずれかの種類の疼痛の治療にお
いて使用するための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示
す。
存性キナーゼの阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛を治療する方法に関
する。具体的には、式Iの化合物は、慢性疼痛、神経因性疼痛及び／又は炎症性疼痛の治
療に使用され得る。特定の好ましい実施態様において、いずれかの種類の疼痛の治療にお
いて使用するための式Iの化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示
す。
疼痛の発達におけるCDK9の役割は、下記の作用機構に基づき得る：サイクリンT1及びCD
K9の両者がTNFαの基礎的なプロモーター活性を刺激する。TNFαは、炎症誘発性サイトカ
インであり、炎症性遺伝子ネットワークの発現を調節する疼痛仲介因子である。細胞性TN
F受容体応答の仲介に対して、核因子-κB（NFκB）経路は決定的である。TNFαは、サイ
トカイン遺伝子に対するTNFαの動員を惹起するのに対し、NfκBは、遺伝子の転写の刺激
のためにp-TEFb複合体と相互作用する（Barboric Mらの文献（2001））。
さらに、CDK9が、TNFα受容体複合体の一員であるTRAF2の結合パートナーである（MacL
achlanらの文献（1998））のに対し、炎症誘発性IL6受容体複合体のサブユニットであるG
P130は、CDK9の別の可能な結合パートナーとして近年同定された（Falcoらの文献（2002
））ことが示されている。したがって、いくつかの遺伝子（例えば、疼痛仲介因子として
のサイトカイン）に関するTNFα及びインターロイキンシグナル伝達における並びにNfκB
仲介性発現における重要な担い手として、CDK9は、炎症性疼痛等のいずれかの種類の疼痛
の治療のための中心的な達成目標として考慮できる（図２参照）。
K9の両者がTNFαの基礎的なプロモーター活性を刺激する。TNFαは、炎症誘発性サイトカ
インであり、炎症性遺伝子ネットワークの発現を調節する疼痛仲介因子である。細胞性TN
F受容体応答の仲介に対して、核因子-κB（NFκB）経路は決定的である。TNFαは、サイ
トカイン遺伝子に対するTNFαの動員を惹起するのに対し、NfκBは、遺伝子の転写の刺激
のためにp-TEFb複合体と相互作用する（Barboric Mらの文献（2001））。
さらに、CDK9が、TNFα受容体複合体の一員であるTRAF2の結合パートナーである（MacL
achlanらの文献（1998））のに対し、炎症誘発性IL6受容体複合体のサブユニットであるG
P130は、CDK9の別の可能な結合パートナーとして近年同定された（Falcoらの文献（2002
））ことが示されている。したがって、いくつかの遺伝子（例えば、疼痛仲介因子として
のサイトカイン）に関するTNFα及びインターロイキンシグナル伝達における並びにNfκB
仲介性発現における重要な担い手として、CDK9は、炎症性疼痛等のいずれかの種類の疼痛
の治療のための中心的な達成目標として考慮できる（図２参照）。
神経因性疼痛の治療のために、中枢神経系（CNS）における血液脳関門（BBB）を越えて
薬理学的作用が生じなければならない。CNSにおける主要な免疫細胞としてのミクログリ
ア細胞は、例えば活性化の際に、サイトカイン（TNFα、IL1β、IL6）及び他の炎症誘発
性分子等の多様な侵害性因子を放出する（Huweの文献（2003））。ミクログリアはTNFα
受容体又はトール様受容体の刺激によって活性化され、シグナルはIκキナーゼ（IKK）及
びNfκBを介して仲介され、先に記載されたサイトカインの転写の活性化に至る。ミクロ
グリアの関与は、慢性CNS疾患において手段になるものとして論議されてきており、疼痛
の知覚に関与し得る（Watkinsらの文献（2003））。
薬理学的作用が生じなければならない。CNSにおける主要な免疫細胞としてのミクログリ
ア細胞は、例えば活性化の際に、サイトカイン（TNFα、IL1β、IL6）及び他の炎症誘発
性分子等の多様な侵害性因子を放出する（Huweの文献（2003））。ミクログリアはTNFα
受容体又はトール様受容体の刺激によって活性化され、シグナルはIκキナーゼ（IKK）及
びNfκBを介して仲介され、先に記載されたサイトカインの転写の活性化に至る。ミクロ
グリアの関与は、慢性CNS疾患において手段になるものとして論議されてきており、疼痛
の知覚に関与し得る（Watkinsらの文献（2003））。
近年、転写因子NfκBが、脊髄においてインターロイキン1β（IL1β）を介してシクロ
オキシゲナーゼ2（COX‐2）の発現を制御することが示されている（Leeらの文献（2004）
）。脊髄プロスタグランジンE2の上昇に対する主要な関与因子として、疼痛仲介因子COX
‐2はすでに、多様な抗侵害受容薬／消炎薬のための達成目標としてすでに知られている
。NfκB阻害剤は、動物モデルにおけるCOX‐2レベル及び機械的アロディニア及び温熱痛
覚過敏を有意に低下させる能力が立証されている。
オキシゲナーゼ2（COX‐2）の発現を制御することが示されている（Leeらの文献（2004）
）。脊髄プロスタグランジンE2の上昇に対する主要な関与因子として、疼痛仲介因子COX
‐2はすでに、多様な抗侵害受容薬／消炎薬のための達成目標としてすでに知られている
。NfκB阻害剤は、動物モデルにおけるCOX‐2レベル及び機械的アロディニア及び温熱痛
覚過敏を有意に低下させる能力が立証されている。
COX‐2とは対照的に、CDK9の作用の阻害は、単一の疼痛仲介因子のみである代わりに多
様な疼痛仲介因子の抑制に至るであろう。このように、CDK9阻害剤の抗侵害受容作用は、
例えばCOX‐2阻害剤と比較して優れているかもしれない。
それゆえ、NfκB仲介性遺伝子転写に対する関連性により、CDK9との阻害作用は、急性
炎症性疼痛の治療に対するだけでなく、慢性疼痛の治療に対しても妥当なアプローチであ
り得る。
様な疼痛仲介因子の抑制に至るであろう。このように、CDK9阻害剤の抗侵害受容作用は、
例えばCOX‐2阻害剤と比較して優れているかもしれない。
それゆえ、NfκB仲介性遺伝子転写に対する関連性により、CDK9との阻害作用は、急性
炎症性疼痛の治療に対するだけでなく、慢性疼痛の治療に対しても妥当なアプローチであ
り得る。
本明細書で使用される「疼痛」という用語は一般的に、いずれかの種類の疼痛に関し、
急性疼痛、慢性疼痛、炎症性及び神経因性疼痛等の様々な種類の疼痛を広範に包含する。
本発明の好ましい実施態様において、「疼痛」は、神経因性疼痛及び関連容態を含む。疼
痛は、慢性であり得、アロディニア（通常無害の刺激に由来する疼痛の知覚）、痛覚過敏
（付与されたいずれかの疼痛刺激に対する過度の反応）及び受容野（すなわち、刺激が適
用される場合に「有痛の」領域）、幻肢痛又は炎症性疼痛の拡大であり得る。
急性疼痛、慢性疼痛、炎症性及び神経因性疼痛等の様々な種類の疼痛を広範に包含する。
本発明の好ましい実施態様において、「疼痛」は、神経因性疼痛及び関連容態を含む。疼
痛は、慢性であり得、アロディニア（通常無害の刺激に由来する疼痛の知覚）、痛覚過敏
（付与されたいずれかの疼痛刺激に対する過度の反応）及び受容野（すなわち、刺激が適
用される場合に「有痛の」領域）、幻肢痛又は炎症性疼痛の拡大であり得る。
急性疼痛の種類は、組織障害と関連した疼痛、術後痛、外傷後の疼痛、熱傷によって生
じる疼痛、局所感染又は全身感染によって生じる疼痛、膵炎、腸管膀胱炎、月経困難、過
敏性腸症候群、クローン病、尿管仙痛及び心筋梗塞を含む疾患と関連した内臓痛を含むが
、これらに限定されるわけではない。
じる疼痛、局所感染又は全身感染によって生じる疼痛、膵炎、腸管膀胱炎、月経困難、過
敏性腸症候群、クローン病、尿管仙痛及び心筋梗塞を含む疾患と関連した内臓痛を含むが
、これらに限定されるわけではない。
さらに、「疼痛」という用語は、多発性硬化症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、パーキンソ
ン病及び脳卒中を含むCNS障害と関連した疼痛を含む。
好ましい実施態様において、「疼痛」は、頭痛（例えば、片頭痛障害、偶発性及び慢性
緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発頭痛、及び慢性発作性片側頭痛）、腰痛、癌性疼痛、骨
関節炎及び神経因性疼痛を含む慢性疼痛の種類に関するが、これらに限定されるわけでは
ない。本明細書で定義される炎症性疼痛（組織損傷に応答した疼痛及び結果として生じる
炎症過程）は、結合組織疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及
び関節炎を含む疾患と関連したイムフラマトリー（imflammatory）疼痛に関するが、これ
らに限定されるわけではない。
ン病及び脳卒中を含むCNS障害と関連した疼痛を含む。
好ましい実施態様において、「疼痛」は、頭痛（例えば、片頭痛障害、偶発性及び慢性
緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発頭痛、及び慢性発作性片側頭痛）、腰痛、癌性疼痛、骨
関節炎及び神経因性疼痛を含む慢性疼痛の種類に関するが、これらに限定されるわけでは
ない。本明細書で定義される炎症性疼痛（組織損傷に応答した疼痛及び結果として生じる
炎症過程）は、結合組織疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及
び関節炎を含む疾患と関連したイムフラマトリー（imflammatory）疼痛に関するが、これ
らに限定されるわけではない。
神経因性疼痛（末梢神経又は中枢神経系自体に対する障害から結果として生じる疼痛）
には、代謝性ニューロパチー（例えば、糖尿病性ニューロパチー）、帯状疱疹後神経痛、
三叉神経痛、頭部神経痛、脳卒中後神経因性疼痛、多発性硬化症関連神経因性疼痛、HIV
／エイズ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷関
連神経因性疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症関連神経因性疼痛、反射性交感神経
性ジストロフィー、幻肢症候群又は末梢神経もしくは脊髄の外傷、外科的治療、体肢切断
及び断端痛を含む神経離断、抗癌治療法及び抗エイズ治療法の副作用によって生じる疼痛
、術後神経因性疼痛、特発性又は外傷後ニューロパチー及び単神経炎などにおけるニュー
ロパチー関連疼痛、及び関節リウマチ、ワーレンベルグ症候群、全身性エリテマトーデス
、多発性硬化症、又は結節性多発動脈炎等の結合組織疾患によって生じる神経因性疼痛を
含むがこれらに限定されるわけではない容態が含まれる。ニューロパチーは、神経根障害
、単ニューロパチー、多発性単神経炎、多発ニューロパチー又は神経叢障害として分類で
きる。
には、代謝性ニューロパチー（例えば、糖尿病性ニューロパチー）、帯状疱疹後神経痛、
三叉神経痛、頭部神経痛、脳卒中後神経因性疼痛、多発性硬化症関連神経因性疼痛、HIV
／エイズ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷関
連神経因性疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症関連神経因性疼痛、反射性交感神経
性ジストロフィー、幻肢症候群又は末梢神経もしくは脊髄の外傷、外科的治療、体肢切断
及び断端痛を含む神経離断、抗癌治療法及び抗エイズ治療法の副作用によって生じる疼痛
、術後神経因性疼痛、特発性又は外傷後ニューロパチー及び単神経炎などにおけるニュー
ロパチー関連疼痛、及び関節リウマチ、ワーレンベルグ症候群、全身性エリテマトーデス
、多発性硬化症、又は結節性多発動脈炎等の結合組織疾患によって生じる神経因性疼痛を
含むがこれらに限定されるわけではない容態が含まれる。ニューロパチーは、神経根障害
、単ニューロパチー、多発性単神経炎、多発ニューロパチー又は神経叢障害として分類で
きる。
「アロディニア」という用語は、通常は痛くない刺激から生じる疼痛を表す。アロディ
ニア性疼痛は、刺激された領域以外で生じ得る。
「痛覚過敏」という用語は、有痛の刺激に対する高い感度を表す。
「痛覚鈍麻」という用語は、有痛の刺激に対する低い感度を表す。
ニア性疼痛は、刺激された領域以外で生じ得る。
「痛覚過敏」という用語は、有痛の刺激に対する高い感度を表す。
「痛覚鈍麻」という用語は、有痛の刺激に対する低い感度を表す。
（炎症性疾患）
驚くべきことに、本明細書に開示される式I記載のCDK阻害化合物が、インビトロ及びイ
ンビボでの炎症アッセイにおいて抗炎症性効果を発揮することを示すことができた。
このように、好ましい実施態様において、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナ
ーゼの有効量の阻害剤を投与することを含む炎症性疾患を治療する方法に関する。特定の
好ましい実施態様において、炎症性疾患の治療における使用のための式Iの化合物は、他
のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。
驚くべきことに、本明細書に開示される式I記載のCDK阻害化合物が、インビトロ及びイ
ンビボでの炎症アッセイにおいて抗炎症性効果を発揮することを示すことができた。
このように、好ましい実施態様において、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナ
ーゼの有効量の阻害剤を投与することを含む炎症性疾患を治療する方法に関する。特定の
好ましい実施態様において、炎症性疾患の治療における使用のための式Iの化合物は、他
のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。
炎症性疾患の発達におけるCDK9の役割は、下記の作用機構に基づき得る：関節リウマチ
（RA）等の炎症性疾患；粥状硬化；喘息；炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及びい
くつかの他の自己免疫疾患は、該疾患における炎症性及び組織閉塞性経路の重要な調節因
子である腫瘍壊死因子α（TNFα）によって仲介される。TNFαシグナルが、NfκBのリン
酸化の際にNfκBから解離するIκBタンパク質をリン酸化するIκBキナーゼ（IKK）等のい
くつかの伝達物質を介して仲介されることは公知である。サイトカイン転写の正の調節因
子である解離型NfκBは、細胞核へと転位置し、細胞核における解離型NfκBの認識部位に
結合する。
（RA）等の炎症性疾患；粥状硬化；喘息；炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及びい
くつかの他の自己免疫疾患は、該疾患における炎症性及び組織閉塞性経路の重要な調節因
子である腫瘍壊死因子α（TNFα）によって仲介される。TNFαシグナルが、NfκBのリン
酸化の際にNfκBから解離するIκBタンパク質をリン酸化するIκBキナーゼ（IKK）等のい
くつかの伝達物質を介して仲介されることは公知である。サイトカイン転写の正の調節因
子である解離型NfκBは、細胞核へと転位置し、細胞核における解離型NfκBの認識部位に
結合する。
活性化型NfκBは、RA患者の滑膜において発見されている（Hanらの文献（Autoimmunity
，28，197‐208，2003））。活性化型NfκBは、TNFα、IL‐6、IL‐8、NOS及びCOX2等の
炎症誘発性遺伝子を制御する。目標に向かっているNfκB及びその上流シグナル伝達パー
トナーIKKは、関節炎に関する多くの動物モデルにおける効率的な治療戦略であることが
すでに立証されている（Firesteinの文献（Nature 423，356‐361，2003））。
，28，197‐208，2003））。活性化型NfκBは、TNFα、IL‐6、IL‐8、NOS及びCOX2等の
炎症誘発性遺伝子を制御する。目標に向かっているNfκB及びその上流シグナル伝達パー
トナーIKKは、関節炎に関する多くの動物モデルにおける効率的な治療戦略であることが
すでに立証されている（Firesteinの文献（Nature 423，356‐361，2003））。
結合型NfκBは、RNA Pol IIのCTDのリン酸化を触媒するCDK9を動員し及び活性化するヒ
ストンアセチルトランスフェラーゼを含有する共活性化因子複合体（CBP、p300、p／CAF
、SRC‐1、及びSRC‐1関連タンパク質）と会合する（Westらの文献（Journal of Virolog
y 75（18），8524‐8537，2001））。RNA Pol II CTDの結果として生じる過剰リン酸化に
よって、TNFαによって調節されることも知られているIL‐1β、IL‐6及びIL‐8等の炎症
誘発性サイトカインの転写活性化に至る。
ストンアセチルトランスフェラーゼを含有する共活性化因子複合体（CBP、p300、p／CAF
、SRC‐1、及びSRC‐1関連タンパク質）と会合する（Westらの文献（Journal of Virolog
y 75（18），8524‐8537，2001））。RNA Pol II CTDの結果として生じる過剰リン酸化に
よって、TNFαによって調節されることも知られているIL‐1β、IL‐6及びIL‐8等の炎症
誘発性サイトカインの転写活性化に至る。
いくつかの研究は、TNFαが、炎症誘発性サイトカイン発現を調節する自己シグナル伝
達カスケードの「主要調節因子」であることを示した。この炎症誘発性カスケードを中断
するために、特異的抗体（Ab）をうまく使用して、TNFαシグナルを遮断できる。Abによ
るRAの抗TNFα処理によって、いくつかの臨床研究における該処理の治療的効能がすでに
立証されており、インフリキシマブ及びエタネルセプト等のFDA認可薬物が市場に出回っ
ている（Feldmann及びMainiの文献（NatMed，2003，9（10）；356‐61））。しかしなが
ら、Abベースの治療法の不利な点には、該治療法の免疫原性の可能性、進行中の治療の間
の効能に関する付随する損失及び高い治療費が含まれる。さらに、Ab動態によって、循環
しているTNFαの多かれ少なかれ全か無の減少が可能となる。結果として、免疫応答の生
理学的機能も抑制される（Lauferらの文献「炎症及びリウマチ性疾患（Inflammation and
Rheumatic Diseases）」（Thieme，pp．104‐5，2003））。
達カスケードの「主要調節因子」であることを示した。この炎症誘発性カスケードを中断
するために、特異的抗体（Ab）をうまく使用して、TNFαシグナルを遮断できる。Abによ
るRAの抗TNFα処理によって、いくつかの臨床研究における該処理の治療的効能がすでに
立証されており、インフリキシマブ及びエタネルセプト等のFDA認可薬物が市場に出回っ
ている（Feldmann及びMainiの文献（NatMed，2003，9（10）；356‐61））。しかしなが
ら、Abベースの治療法の不利な点には、該治療法の免疫原性の可能性、進行中の治療の間
の効能に関する付随する損失及び高い治療費が含まれる。さらに、Ab動態によって、循環
しているTNFαの多かれ少なかれ全か無の減少が可能となる。結果として、免疫応答の生
理学的機能も抑制される（Lauferらの文献「炎症及びリウマチ性疾患（Inflammation and
Rheumatic Diseases）」（Thieme，pp．104‐5，2003））。
p38 MAPK又はIKK等の標的を狙うキナーゼ阻害剤によるTNFα仲介性シグナル伝達カスケ
ードへの治療的介入は、重度の有害な効果を示しており、ほとんどの場合、個々の標的に
対する特異性の欠如による。これとは対照的に、本明細書に提示される式I記載のCDK特異
的阻害剤は、生理学的機能との相互作用を低下させるTNFαシグナル伝達経路の非常に下
部の末端で介入し得る。さらに、該化合物によって、優れた特異性を介して有害な効果を
回避することによって、自己TNFα仲介性炎症ネットワークの中断が可能になるであろう
。それゆえ、式IのCDK特異的阻害剤による治療は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療の
ための有望な戦略を構成する。
このように、本明細書に提示される式I記載の化合物は、炎症性疾患の治療及び／又は
予防のために使用され得る。
ードへの治療的介入は、重度の有害な効果を示しており、ほとんどの場合、個々の標的に
対する特異性の欠如による。これとは対照的に、本明細書に提示される式I記載のCDK特異
的阻害剤は、生理学的機能との相互作用を低下させるTNFαシグナル伝達経路の非常に下
部の末端で介入し得る。さらに、該化合物によって、優れた特異性を介して有害な効果を
回避することによって、自己TNFα仲介性炎症ネットワークの中断が可能になるであろう
。それゆえ、式IのCDK特異的阻害剤による治療は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療の
ための有望な戦略を構成する。
このように、本明細書に提示される式I記載の化合物は、炎症性疾患の治療及び／又は
予防のために使用され得る。
本明細書で使用される「炎症性疾患」という用語は、身体組織の炎症を生じた後に急性
又は慢性の炎症性容態を生じる免疫系又は免疫組織の細胞性又は非細胞性仲介因子によっ
て惹起される疾患に関する。
又は慢性の炎症性容態を生じる免疫系又は免疫組織の細胞性又は非細胞性仲介因子によっ
て惹起される疾患に関する。
このような炎症性疾患についての例は、I〜IV型の過敏性反応であり、例えば、喘息を
含む肺の過敏性疾患、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、眼瞼の血管性浮腫
、遺伝性血管性浮腫、抗受容体過敏性反応及び自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、全身性エリ
テマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、重症筋無力症、グレーヴス及びレイノ
ー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、皮膚硬化症、混
合型結合組織疾患、多発性筋炎、サルコイドーシス、ウエゲナー肉芽腫、糸球体腎炎、急
性又は慢性宿主対移植片反応であるが、これらに限定されるわけではない。
含む肺の過敏性疾患、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、眼瞼の血管性浮腫
、遺伝性血管性浮腫、抗受容体過敏性反応及び自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、全身性エリ
テマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、重症筋無力症、グレーヴス及びレイノ
ー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、皮膚硬化症、混
合型結合組織疾患、多発性筋炎、サルコイドーシス、ウエゲナー肉芽腫、糸球体腎炎、急
性又は慢性宿主対移植片反応であるが、これらに限定されるわけではない。
さらに、「炎症性疾患」という用語には、腹腔炎症、皮膚炎、消化管炎症（炎症性腸疾
患、潰瘍性大腸炎を含む。）、線維症、眼及び眼窩の炎症、眼乾燥症疾患及びシェーグレ
ン症候群から結果的に生じる重度の眼乾燥症疾患、乳腺炎、耳炎、口腔炎症、筋骨格系の
炎症（痛風、骨関節炎を含む。）、中枢神経系の炎症性疾患（多発性硬化症、細菌性髄膜
炎、髄膜炎を含む。）、腎尿路生殖器の炎症（前立腺炎、糸球体腎炎を含む。）、心血管
の炎症（粥状硬化、心不全を含む。）、気道の炎症（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患を
含む。）、甲状腺炎、糖尿病、骨炎、筋炎、多臓器不全（敗血症を含む。）、多発性筋炎
及び乾癬性関節炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
患、潰瘍性大腸炎を含む。）、線維症、眼及び眼窩の炎症、眼乾燥症疾患及びシェーグレ
ン症候群から結果的に生じる重度の眼乾燥症疾患、乳腺炎、耳炎、口腔炎症、筋骨格系の
炎症（痛風、骨関節炎を含む。）、中枢神経系の炎症性疾患（多発性硬化症、細菌性髄膜
炎、髄膜炎を含む。）、腎尿路生殖器の炎症（前立腺炎、糸球体腎炎を含む。）、心血管
の炎症（粥状硬化、心不全を含む。）、気道の炎症（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患を
含む。）、甲状腺炎、糖尿病、骨炎、筋炎、多臓器不全（敗血症を含む。）、多発性筋炎
及び乾癬性関節炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
（免疫学的疾患）
また、式I記載の化合物は、例えば自己免疫疾患等の免疫学的疾患の治療及び／又は予
防において有用であると考えられる。
したがって、本発明は、免疫学的疾患の治療及び／又は予防を必要とする対象への、式
I記載の有効量の少なくとも1つのCDK阻害剤の投与を含む、免疫学的疾患の治療及び／又
は予防のための方法を提供する。本明細書で使用される「免疫学的疾患」という用語は、
アレルギー、喘息、移植片対宿主病、免疫不全症及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定
されない疾患に関する。
また、式I記載の化合物は、例えば自己免疫疾患等の免疫学的疾患の治療及び／又は予
防において有用であると考えられる。
したがって、本発明は、免疫学的疾患の治療及び／又は予防を必要とする対象への、式
I記載の有効量の少なくとも1つのCDK阻害剤の投与を含む、免疫学的疾患の治療及び／又
は予防のための方法を提供する。本明細書で使用される「免疫学的疾患」という用語は、
アレルギー、喘息、移植片対宿主病、免疫不全症及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定
されない疾患に関する。
具体的には、免疫学的疾患には、糖尿病、リウマチ性疾患、エイズ、慢性肉芽腫性疾患
、移植された臓器及び組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、
クローン病、副鼻腔炎、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症
、反復性感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹及び重度のアナフィラキシー反応が含まれるが
、これらに限定されるわけではない。さらに、「免疫学的疾患」にはまた、接触アレルギ
ー、食物アレルギー又は薬物アレルギー等のアレルギーが含まれる。
、移植された臓器及び組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、
クローン病、副鼻腔炎、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症
、反復性感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹及び重度のアナフィラキシー反応が含まれるが
、これらに限定されるわけではない。さらに、「免疫学的疾患」にはまた、接触アレルギ
ー、食物アレルギー又は薬物アレルギー等のアレルギーが含まれる。
（増殖性疾患）
式Iの化合物は、細胞周期の調節に関与する鍵分子を表すサイクリン依存性キナーゼの
阻害剤である。細胞周期の調節障害は、腫瘍細胞の主要な特徴の1つである。このように
、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の制御を抑止し又は回復させる上で
有用であることが立証されると期待される。このように、式I記載の化合物が、癌等の増
殖性疾患の治療及び／又は予防において有用であることが期待される。
式Iの化合物は、細胞周期の調節に関与する鍵分子を表すサイクリン依存性キナーゼの
阻害剤である。細胞周期の調節障害は、腫瘍細胞の主要な特徴の1つである。このように
、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の制御を抑止し又は回復させる上で
有用であることが立証されると期待される。このように、式I記載の化合物が、癌等の増
殖性疾患の治療及び／又は予防において有用であることが期待される。
したがって、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つ
の阻害剤を投与することを含む増殖性疾患の治療及び／又は予防のための方法を提供する
。
本明細書で使用されるように、「増殖性疾患」という用語は、良性腫瘍、形成異常、過
形成及び転移性増殖又は他の形質転換を示す腫瘍を含む癌障害に関するが、これらに限定
されるわけではない。
「癌」という用語には、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血性組織の癌、脳を含む神経組織の腫
瘍及び皮膚細胞の癌のような良性及び悪性の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるわけ
ではない。
の阻害剤を投与することを含む増殖性疾患の治療及び／又は予防のための方法を提供する
。
本明細書で使用されるように、「増殖性疾患」という用語は、良性腫瘍、形成異常、過
形成及び転移性増殖又は他の形質転換を示す腫瘍を含む癌障害に関するが、これらに限定
されるわけではない。
「癌」という用語には、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血性組織の癌、脳を含む神経組織の腫
瘍及び皮膚細胞の癌のような良性及び悪性の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるわけ
ではない。
治療され得る癌の例には、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌及
び結腸腺腫等の大腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌及び非小
細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、例えば膵外分泌腺癌、胃癌、子宮頚癌、甲状
腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌、例えば扁平上皮細胞癌；リンパ系系統の造血器腫瘍、例え
ば白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ
腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫；骨髄系系統の
造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血
病；甲状腺濾胞癌；間葉系起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢神経系又は
末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫又は神経髄腫；黒色腫；精上
皮腫；悪性奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ；甲状腺濾胞癌；カポジ
肉腫、星状細胞腫、基底細胞癌、小腸癌、小腸腫瘍、消化管腫瘍、膠芽腫、脂肪肉腫、胚
細胞腫瘍、頭部及び頚部腫瘍（耳、鼻及び咽頭領域の腫瘍）、口腔、咽頭、喉頭、及び食
道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨並びに骨の支持組織及び結合組織の癌、例えば悪
性骨肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍；悪性軟骨肉腫又は良性の軟骨腫、骨肉腫のようなもの；
膀胱並びに男性及び女性の腎尿路生殖器系の内部及び外部の臓器及び構造の腫瘍、軟部組
織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍又は、例えば甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、
唾液腺のような内分泌腺及び外分泌腺の癌が含まれるが、これらに限定されるわけではな
い。
び結腸腺腫等の大腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌及び非小
細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、例えば膵外分泌腺癌、胃癌、子宮頚癌、甲状
腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌、例えば扁平上皮細胞癌；リンパ系系統の造血器腫瘍、例え
ば白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ
腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫；骨髄系系統の
造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血
病；甲状腺濾胞癌；間葉系起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢神経系又は
末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫又は神経髄腫；黒色腫；精上
皮腫；悪性奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ；甲状腺濾胞癌；カポジ
肉腫、星状細胞腫、基底細胞癌、小腸癌、小腸腫瘍、消化管腫瘍、膠芽腫、脂肪肉腫、胚
細胞腫瘍、頭部及び頚部腫瘍（耳、鼻及び咽頭領域の腫瘍）、口腔、咽頭、喉頭、及び食
道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨並びに骨の支持組織及び結合組織の癌、例えば悪
性骨肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍；悪性軟骨肉腫又は良性の軟骨腫、骨肉腫のようなもの；
膀胱並びに男性及び女性の腎尿路生殖器系の内部及び外部の臓器及び構造の腫瘍、軟部組
織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍又は、例えば甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、
唾液腺のような内分泌腺及び外分泌腺の癌が含まれるが、これらに限定されるわけではな
い。
（感染性疾患）
さらに、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻
害剤を投与することを含む感染性疾患を治療し及び／又は予防する方法に関する。
ある宿主細胞CDK、すなわちCDK2、CDK7、CDK8及びCDK9は、ウイルス複製に関与するこ
とが知られている（J．Virol．2001；75：7266‐7279）。具体的には、HIV‐1転写伸長及
びヒストンメチル化の調節におけるCDK9キナーゼ活性の役割が記載されている（J．Virol
2004，78（24）：13522‐13533）。
さらに、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻
害剤を投与することを含む感染性疾患を治療し及び／又は予防する方法に関する。
ある宿主細胞CDK、すなわちCDK2、CDK7、CDK8及びCDK9は、ウイルス複製に関与するこ
とが知られている（J．Virol．2001；75：7266‐7279）。具体的には、HIV‐1転写伸長及
びヒストンメチル化の調節におけるCDK9キナーゼ活性の役割が記載されている（J．Virol
2004，78（24）：13522‐13533）。
好ましい実施態様において、本発明はしたがって、式I記載のサイクリン依存性キナー
ゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む感染性疾患を治療し及び／又
は予防する方法に関し、ここで、該化合物は、他のCDKに対するよりCDK9に対する高い選
択性を示す。
本明細書で使用される「感染性疾患」という用語は、ウイルス、細菌、真菌及び／又は
寄生虫等の病原体によって生じる感染を含む。
ゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む感染性疾患を治療し及び／又
は予防する方法に関し、ここで、該化合物は、他のCDKに対するよりCDK9に対する高い選
択性を示す。
本明細書で使用される「感染性疾患」という用語は、ウイルス、細菌、真菌及び／又は
寄生虫等の病原体によって生じる感染を含む。
ウイルス誘発性感染性疾患には、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス、ヘパド
ナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、アデノウイルス、トガウイルス及びポ
ックスウイルスによる感染によって生じる疾患が含まれる。具体的には、感染性疾患は、
HIV‐1、HIV‐2、HTLV‐1及びHTLV‐II等のウイルス、HBV等のヘパドナウイルス、単純ヘ
ルペスウイルスI型（HSV I）、単純ヘルペスウイルス11型（HSV II）、エプスタイン・バ
ーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）
又はヒトヘルペスウイルス8型（HHV‐8）等のヘルペスウイルス、HCV、ウェストナイル熱
ウイルス又は黄熱ウイルス等のフラビウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス
、シンドビスウイルス又はアデノウイルスを含むがこれらに限定されるわけではないウイ
ルスによって生じる。
感染性疾患の例には、エイズ、ボレリア症、ボツリヌス中毒、下痢、BSE（ウシ海綿状
脳症）、チクングンヤ、コレラ、CJD（クロイツフェルト・ヤコブ病）、結膜炎、サイト
メガロウイルスクンフェクション（cnfection）、デング熱（dengue）／デング熱（dengu
e Fever）、脳炎、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、エプスタイン・バーウイルス感染症、
大腸菌感染症、食物感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、ヘリコバクター・ピロリ感染
症、肝炎（HCV、HBV）、帯状疱疹（Herpes Zoster）（帯状疱疹（Shingles））、HIV感染
症、インフルエンザ、マラリア、麻疹、髄膜炎、髄膜脳炎、伝染性軟属腫、蚊媒介疾患、
パルボウイルス感染症、ペスト、PCP（ニューモシスチスカリニ肺炎）、ポリオ、原発性
胃腸炎、Q熱、恐水病、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染症、リウマチ熱、鼻炎、リフト
バレー熱、ロタウイルス感染症、サルモネラ症、サルモネラ・エンテリティデス、疥癬、
細菌性赤痢、痘瘡（smallpox）、連鎖球菌感染症、破傷風、毒素性ショック症候群、結核
、潰瘍（消化性潰瘍疾患）、出血熱、痘瘡（variola）、疣贅、ウェストナイル熱ウイル
ス感染症（ウェストナイル熱脳炎）、百日咳、黄熱が含まれるが、これらに限定されるわ
けではない。
ナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、アデノウイルス、トガウイルス及びポ
ックスウイルスによる感染によって生じる疾患が含まれる。具体的には、感染性疾患は、
HIV‐1、HIV‐2、HTLV‐1及びHTLV‐II等のウイルス、HBV等のヘパドナウイルス、単純ヘ
ルペスウイルスI型（HSV I）、単純ヘルペスウイルス11型（HSV II）、エプスタイン・バ
ーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）
又はヒトヘルペスウイルス8型（HHV‐8）等のヘルペスウイルス、HCV、ウェストナイル熱
ウイルス又は黄熱ウイルス等のフラビウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス
、シンドビスウイルス又はアデノウイルスを含むがこれらに限定されるわけではないウイ
ルスによって生じる。
感染性疾患の例には、エイズ、ボレリア症、ボツリヌス中毒、下痢、BSE（ウシ海綿状
脳症）、チクングンヤ、コレラ、CJD（クロイツフェルト・ヤコブ病）、結膜炎、サイト
メガロウイルスクンフェクション（cnfection）、デング熱（dengue）／デング熱（dengu
e Fever）、脳炎、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、エプスタイン・バーウイルス感染症、
大腸菌感染症、食物感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、ヘリコバクター・ピロリ感染
症、肝炎（HCV、HBV）、帯状疱疹（Herpes Zoster）（帯状疱疹（Shingles））、HIV感染
症、インフルエンザ、マラリア、麻疹、髄膜炎、髄膜脳炎、伝染性軟属腫、蚊媒介疾患、
パルボウイルス感染症、ペスト、PCP（ニューモシスチスカリニ肺炎）、ポリオ、原発性
胃腸炎、Q熱、恐水病、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染症、リウマチ熱、鼻炎、リフト
バレー熱、ロタウイルス感染症、サルモネラ症、サルモネラ・エンテリティデス、疥癬、
細菌性赤痢、痘瘡（smallpox）、連鎖球菌感染症、破傷風、毒素性ショック症候群、結核
、潰瘍（消化性潰瘍疾患）、出血熱、痘瘡（variola）、疣贅、ウェストナイル熱ウイル
ス感染症（ウェストナイル熱脳炎）、百日咳、黄熱が含まれるが、これらに限定されるわ
けではない。
（心血管疾患）
さらに、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻
害剤を投与することを含む心血管疾患の治療及び／又は予防に関する。
心血管疾患の分野が、CDK阻害剤について起こり得る臨床的適用を構成することが報告
されている（Pharmacol Ther 1999，82（2‐3）：279‐284）。さらに、サイクリンT／CD
K9複合体の阻害、及びより具体的には、CDK9の阻害が、心不全等の心血管疾患の治療にお
いて有益な役割を担い得ることが知られている（WO2005／027902）。
さらに、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻
害剤を投与することを含む心血管疾患の治療及び／又は予防に関する。
心血管疾患の分野が、CDK阻害剤について起こり得る臨床的適用を構成することが報告
されている（Pharmacol Ther 1999，82（2‐3）：279‐284）。さらに、サイクリンT／CD
K9複合体の阻害、及びより具体的には、CDK9の阻害が、心不全等の心血管疾患の治療にお
いて有益な役割を担い得ることが知られている（WO2005／027902）。
このように、好ましい実施態様において、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナ
ーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む心血管疾患を治療し及び／
又は予防する方法に関し、ここで、該化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高
い選択性を示す。
ーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む心血管疾患を治療し及び／
又は予防する方法に関し、ここで、該化合物は、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高
い選択性を示す。
「心血管疾患」という用語には、うっ血性心不全、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心
症及び無症候性虚血等の心臓の虚血性疾患、すべての種類の心房性及び心室性の不整脈、
高血圧性血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患及び粥状硬化のような心臓及び血管系
の障害が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、本明細書で使用される
ように、該用語には、成人性先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁
狭窄、大動脈瘤、大動脈弁閉鎖不全症、不整脈原性右室異形成、動静脈奇形、心房細動、
ベーチェット症候群、徐脈、心肥大、うっ血性、肥大型及び収縮性心筋症等の心筋症、頚
動脈狭窄症、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内
膜炎、線維筋異形成症、うっ血性心不全、機能不全弁又は狭窄弁等の心臓弁疾患、心臓発
作、硬膜外又は硬膜下血腫、フォンヒッペル・リンダウ病、充血、高血圧症、肺高血圧症
、肥大性増殖、左室肥大、右室肥大、左心形成不全症候群、低血圧症、間欠跛行、虚血性
心疾患、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、延髄外側症候群、僧帽弁逸脱症、
QT延長症候群、僧帽弁逸脱症、心筋虚血、心筋炎、心膜の障害、心膜炎、末梢血管疾患、
静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、リウマチ性心疾患、ス
ネッドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、症候群X（syndrome X）、頻脈、遺伝性出血性
末梢血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症
、静脈瘤、脈管疾患、脈管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムス症候群、末梢血管疾患
、静脈瘤及び下腿潰瘍、深部静脈血栓症及びウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群が
含まれるが、これらに限定されるわけではない。
さらに、心血管疾患という用語には、先天性異常、遺伝的欠陥、環境の影響（すなわち
、食事の影響、生活様式、ストレスなど）、及び他の欠陥又は影響から結果的に生じる疾
患が含まれる。
症及び無症候性虚血等の心臓の虚血性疾患、すべての種類の心房性及び心室性の不整脈、
高血圧性血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患及び粥状硬化のような心臓及び血管系
の障害が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、本明細書で使用される
ように、該用語には、成人性先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁
狭窄、大動脈瘤、大動脈弁閉鎖不全症、不整脈原性右室異形成、動静脈奇形、心房細動、
ベーチェット症候群、徐脈、心肥大、うっ血性、肥大型及び収縮性心筋症等の心筋症、頚
動脈狭窄症、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内
膜炎、線維筋異形成症、うっ血性心不全、機能不全弁又は狭窄弁等の心臓弁疾患、心臓発
作、硬膜外又は硬膜下血腫、フォンヒッペル・リンダウ病、充血、高血圧症、肺高血圧症
、肥大性増殖、左室肥大、右室肥大、左心形成不全症候群、低血圧症、間欠跛行、虚血性
心疾患、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、延髄外側症候群、僧帽弁逸脱症、
QT延長症候群、僧帽弁逸脱症、心筋虚血、心筋炎、心膜の障害、心膜炎、末梢血管疾患、
静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、リウマチ性心疾患、ス
ネッドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、症候群X（syndrome X）、頻脈、遺伝性出血性
末梢血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症
、静脈瘤、脈管疾患、脈管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムス症候群、末梢血管疾患
、静脈瘤及び下腿潰瘍、深部静脈血栓症及びウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群が
含まれるが、これらに限定されるわけではない。
さらに、心血管疾患という用語には、先天性異常、遺伝的欠陥、環境の影響（すなわち
、食事の影響、生活様式、ストレスなど）、及び他の欠陥又は影響から結果的に生じる疾
患が含まれる。
（神経変性疾患）
CDK阻害剤は、神経保護効果を発揮することが記載されている。具体的には、CDK阻害剤
が、アルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞の死滅を予防することが報告さ
れている（Biochem Biophys Res Commun 2002（297）：1154‐1158；Trends Pharmacol S
ci 2002（23）：417‐425；Pharmacol Ther 1999，82（2‐3）：279-284）。
CDK阻害剤は、神経保護効果を発揮することが記載されている。具体的には、CDK阻害剤
が、アルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞の死滅を予防することが報告さ
れている（Biochem Biophys Res Commun 2002（297）：1154‐1158；Trends Pharmacol S
ci 2002（23）：417‐425；Pharmacol Ther 1999，82（2‐3）：279-284）。
このように、CDK阻害剤である式I記載の化合物は、神経変性疾患の治療管理において有
益な効果を提供すると期待される。
したがって、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つ
の阻害剤を投与することを含む神経変性疾患を治療し及び／又は予防する方法に関する。
益な効果を提供すると期待される。
したがって、本発明は、式I記載のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つ
の阻害剤を投与することを含む神経変性疾患を治療し及び／又は予防する方法に関する。
本明細書で使用される「神経変性疾患」という用語には、脳損傷、脳血管障害及びその
結果、パーキンソン病、皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、
多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳卒中後、外傷後脳損傷、及び小血管性脳血管障
害を含む認知症、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉
型認知症及び17番染色体と関連したパーキンソン症候等の認知症、ピック病を含む前頭側
頭葉型認知症、進行性核性麻痺、皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイ
ツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病及
びエイズ関連認知症を含むがこれらに限定されるわけではない中枢神経系の障害及び末梢
神経系の障害が含まれる。
同様にまた、軽度認知欠陥、加齢随伴性記憶欠陥、加齢関連性認知低下、血管性認知欠
陥、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、及び学習障害を有する子供における記憶障害等の
認知関連障害は、神経変性障害であると考慮される。
結果、パーキンソン病、皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、
多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳卒中後、外傷後脳損傷、及び小血管性脳血管障
害を含む認知症、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉
型認知症及び17番染色体と関連したパーキンソン症候等の認知症、ピック病を含む前頭側
頭葉型認知症、進行性核性麻痺、皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイ
ツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病及
びエイズ関連認知症を含むがこれらに限定されるわけではない中枢神経系の障害及び末梢
神経系の障害が含まれる。
同様にまた、軽度認知欠陥、加齢随伴性記憶欠陥、加齢関連性認知低下、血管性認知欠
陥、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、及び学習障害を有する子供における記憶障害等の
認知関連障害は、神経変性障害であると考慮される。
具体的には、本発明は、先に記載された種類の疼痛及び随伴する容態並びに炎症性障害
、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療する方法
に関し、ここで、「治療すること」という用語は、疼痛及び随伴する容態並びに炎症性障
害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患の予防、寛解
又は治療することを含む。
、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療する方法
に関し、ここで、「治療すること」という用語は、疼痛及び随伴する容態並びに炎症性障
害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患の予防、寛解
又は治療することを含む。
それゆえ、本発明のさらなる態様において、医療における、特にサイクリン依存性キナ
ーゼ、特にCDK9の活性によって仲介される疾患及び容態の治療又は予防における使用のた
めの一般式Iの化合物が提供される。
さらに、サイクリン依存性キナーゼ、特にCDK9の活性によって仲介される疾患及び容態
の治療又は予防のための薬剤の製造における一般式（I）の化合物の使用が提供される。
ーゼ、特にCDK9の活性によって仲介される疾患及び容態の治療又は予防における使用のた
めの一般式Iの化合物が提供される。
さらに、サイクリン依存性キナーゼ、特にCDK9の活性によって仲介される疾患及び容態
の治療又は予防のための薬剤の製造における一般式（I）の化合物の使用が提供される。
さらに、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ、特にCDK9の活性によって仲介される疾
患及び容態の治療又は予防のための方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とす
る患者へ有効量の一般式（I）の化合物を投与することを含む。
患及び容態の治療又は予防のための方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とす
る患者へ有効量の一般式（I）の化合物を投与することを含む。
先に記載されるように、サイクリン依存性キナーゼの活性によって仲介される容態には
、疼痛、炎症性障害、増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性
疾患が含まれる。
これらのカテゴリーに収まる具体的な障害及び疾患は、先に詳細に論議されている。
、疼痛、炎症性障害、増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性
疾患が含まれる。
これらのカテゴリーに収まる具体的な障害及び疾患は、先に詳細に論議されている。
（医薬組成物）
本発明の好ましい実施態様には、活性成分として式I記載の少なくとも1つのサイクリン
依存性キナーゼ阻害剤を、少なくとも1つの医薬として許容し得る（すなわち、非毒性の
）担体、賦形剤及び／又は希釈剤と共に含む組成物の投与が含まれる。このような組成物
は、本発明のさらなる態様を含む。
適切には、該組成物は、活性成分として式I記載の少なくとも1つのサイクリン依存性キ
ナーゼ阻害剤を含み、ここで、該少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、
他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を有する。
本発明の好ましい実施態様には、活性成分として式I記載の少なくとも1つのサイクリン
依存性キナーゼ阻害剤を、少なくとも1つの医薬として許容し得る（すなわち、非毒性の
）担体、賦形剤及び／又は希釈剤と共に含む組成物の投与が含まれる。このような組成物
は、本発明のさらなる態様を含む。
適切には、該組成物は、活性成分として式I記載の少なくとも1つのサイクリン依存性キ
ナーゼ阻害剤を含み、ここで、該少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、
他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を有する。
さらにまた本発明は、CDKの少なくとも2つの阻害剤及び／又は該阻害剤の医薬として許
容し得る塩を組み合わせる組成物を含む。該少なくとも2つの阻害剤は、同一のサイクリ
ン依存性キナーゼを阻害し得、又は異なる種類のサイクリン依存性キナーゼも阻害し得、
例えば、該組成物における1つの阻害剤は、CDK9を阻害し得るのに対し、その他の阻害剤
は、例えばCDK2を阻害できる。
容し得る塩を組み合わせる組成物を含む。該少なくとも2つの阻害剤は、同一のサイクリ
ン依存性キナーゼを阻害し得、又は異なる種類のサイクリン依存性キナーゼも阻害し得、
例えば、該組成物における1つの阻害剤は、CDK9を阻害し得るのに対し、その他の阻害剤
は、例えばCDK2を阻害できる。
「医薬として許容し得る塩」は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特性を保持しかつ
適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される従来
の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。実例となる酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸に由来するもの、並びにp-ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、乳酸、フマル酸、及びそれらの類似物等の有機酸に由来するものが含まれる。
適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸又は有機塩基もしくは無機塩基から形成される従来
の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。実例となる酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸に由来するもの、並びにp-ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、乳酸、フマル酸、及びそれらの類似物等の有機酸に由来するものが含まれる。
疼痛治療に関して、個々の疼痛投薬は、多くの中から唯一の疼痛伝達経路に干渉するの
で、部分的に有効な疼痛軽減のみをしばしば提供する。このように、また、疼痛知覚過程
における異なる地点で作用する疼痛低下（鎮痛）薬との組み合わせで、式I記載のCDK阻害
剤を投与することが企図される。
で、部分的に有効な疼痛軽減のみをしばしば提供する。このように、また、疼痛知覚過程
における異なる地点で作用する疼痛低下（鎮痛）薬との組み合わせで、式I記載のCDK阻害
剤を投与することが企図される。
「鎮痛薬」は、疼痛知覚における低下を生じる分子又は分子の組み合わせを含む。鎮痛
薬は、CDKの阻害以外の作用の機構を採用する。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）等のあるクラスの鎮痛薬は、侵害受容器によって検
知される刺激の化学的メッセンジャーを下方制御し、オピオイド等の別のクラスの薬物は
、CNSにおける侵害受容情報の処理を変化させる。他の鎮痛薬は、局所麻酔薬、抗痙攣薬
及び三環系抗うつ薬等の抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて1つ以上のクラスの薬物を投
与することは、疼痛のより有効な寛解を提供できる。
薬は、CDKの阻害以外の作用の機構を採用する。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）等のあるクラスの鎮痛薬は、侵害受容器によって検
知される刺激の化学的メッセンジャーを下方制御し、オピオイド等の別のクラスの薬物は
、CNSにおける侵害受容情報の処理を変化させる。他の鎮痛薬は、局所麻酔薬、抗痙攣薬
及び三環系抗うつ薬等の抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて1つ以上のクラスの薬物を投
与することは、疼痛のより有効な寛解を提供できる。
本発明の方法及び組成物における使用のための好ましいNSAIDは、アスピリン、アセト
アミノフェン、イブプロフェン、及びインドメタシンである。さらにまた、特異的シクロ
オキシゲナーゼ‐2（COX‐2）阻害剤（例えば、セレコキシブ、COX189、及びロフェコキ
シブ）等のCOX‐2阻害剤は、本発明の方法又は組成物における鎮痛薬として作用され得る
。
好ましい三環系抗うつ薬は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミ
トリプチン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチ
リン、及びパモ酸イミプラミンからなる群から選択される。
アミノフェン、イブプロフェン、及びインドメタシンである。さらにまた、特異的シクロ
オキシゲナーゼ‐2（COX‐2）阻害剤（例えば、セレコキシブ、COX189、及びロフェコキ
シブ）等のCOX‐2阻害剤は、本発明の方法又は組成物における鎮痛薬として作用され得る
。
好ましい三環系抗うつ薬は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミ
トリプチン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチ
リン、及びパモ酸イミプラミンからなる群から選択される。
さらにまた、鎮痛薬としての抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）、GABABアゴニスト（
例えば、L-バクロフェン）、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト及びカンナビ
ノイド（CB）受容体アゴニスト、例えばCB1受容体アゴニストの使用は、本発明の方法及
び組成物において好ましい。
例えば、L-バクロフェン）、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト及びカンナビ
ノイド（CB）受容体アゴニスト、例えばCB1受容体アゴニストの使用は、本発明の方法及
び組成物において好ましい。
本発明のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤組成物を製造する上で、Remingtonの文献「
薬剤学の科学及び実践第19版（The Science and Practice of Pharmacy，19th ed．）」
（Mack Publishing，1995）等の周知の製薬出典の標準的な推奨を手本とすることができ
る。
本発明の医薬組成物は、従来の固体または液体の担体又は希釈剤及び医薬として製造さ
れる従来のアジュバントにおいて、公知の方法で適切な薬用量レベルで製造できる。好ま
しい製造物は、経口適用に適している。これらの投与形態には、例えば、丸剤、錠剤、フ
ィルム錠、コート錠、カプセル、粉末及び沈着物が含まれる。
さらにまた、本発明には、皮膚、真皮内、胃内、皮内、脈管内、静脈内、筋肉内、腹腔
内、鼻内、膣内、頬内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、又は経真皮適用を含む非経口
適用のための医薬製造物が含まれ、ここで、該製造物は、典型的な媒体及び／又は希釈剤
に加えて、本発明記載の少なくとも1つの阻害剤及び／又は該阻害剤の医薬として許容し
得る塩を活性成分として含有する。
薬剤学の科学及び実践第19版（The Science and Practice of Pharmacy，19th ed．）」
（Mack Publishing，1995）等の周知の製薬出典の標準的な推奨を手本とすることができ
る。
本発明の医薬組成物は、従来の固体または液体の担体又は希釈剤及び医薬として製造さ
れる従来のアジュバントにおいて、公知の方法で適切な薬用量レベルで製造できる。好ま
しい製造物は、経口適用に適している。これらの投与形態には、例えば、丸剤、錠剤、フ
ィルム錠、コート錠、カプセル、粉末及び沈着物が含まれる。
さらにまた、本発明には、皮膚、真皮内、胃内、皮内、脈管内、静脈内、筋肉内、腹腔
内、鼻内、膣内、頬内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、又は経真皮適用を含む非経口
適用のための医薬製造物が含まれ、ここで、該製造物は、典型的な媒体及び／又は希釈剤
に加えて、本発明記載の少なくとも1つの阻害剤及び／又は該阻害剤の医薬として許容し
得る塩を活性成分として含有する。
本発明記載の少なくとも1つの阻害剤及び／又は該阻害剤の医薬として許容し得る塩を
活性成分として含有する本発明記載の医薬組成物は典型的に、企図された投与形態に関し
て、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填又は液体充填のいずれか）、構成
用粉末、ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液、及びそれらの類似物
の形態での経口投与のために選択され、かつ従来の薬事的実践と合致する適切な担体材料
とともに投与されるであろう。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与のために、
活性薬物構成要素は、医薬として許容し得るいずれかの経口用非毒性担体と、好ましくは
乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム
、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）及びそ
れらの類似物のような不活性担体と組み合わせてもよい。
活性成分として含有する本発明記載の医薬組成物は典型的に、企図された投与形態に関し
て、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填又は液体充填のいずれか）、構成
用粉末、ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液、及びそれらの類似物
の形態での経口投与のために選択され、かつ従来の薬事的実践と合致する適切な担体材料
とともに投与されるであろう。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与のために、
活性薬物構成要素は、医薬として許容し得るいずれかの経口用非毒性担体と、好ましくは
乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム
、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）及びそ
れらの類似物のような不活性担体と組み合わせてもよい。
さらにまた、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色料は、錠剤又はカプセルへ組み込
まれ得る。粉末及び錠剤は、約5〜約95重量％の本明細書に列挙される式I記載のサイクリ
ン依存性キナーゼ阻害剤又はそのアナログ又は医薬活性のある個々の塩を活性成分として
含有し得る。
まれ得る。粉末及び錠剤は、約5〜約95重量％の本明細書に列挙される式I記載のサイクリ
ン依存性キナーゼ阻害剤又はそのアナログ又は医薬活性のある個々の塩を活性成分として
含有し得る。
適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトース等の天然糖
、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム等の天然ゴム
及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コール及び蝋が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な潤滑剤のうち、ホ
ウ酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、塩化ナトリウム、及びそれらの類似物が挙げられ得る。
、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム等の天然ゴム
及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コール及び蝋が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な潤滑剤のうち、ホ
ウ酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、塩化ナトリウム、及びそれらの類似物が挙げられ得る。
適切な崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタン
ゴム、グアーゴム、及びそれらの類似物が含まれる。
また、甘味料及び調味料並びに保存料は、適宜含まれ得る。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、
結合剤等は、以下により詳細に論議される。
ゴム、グアーゴム、及びそれらの類似物が含まれる。
また、甘味料及び調味料並びに保存料は、適宜含まれ得る。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、
結合剤等は、以下により詳細に論議される。
目標を定めることのできる薬物担体としての適切な重合体は、ポリビニルピロリドン、
ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、又はパルミ
トイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、
本発明の化合物は、薬物の徐放を達成する上で有用なあるクラスの生分解可能な重合体、
例えば、ポリアクチックアシッド（polyactic acid）、ポリεカプロラクトン、ポリヒド
ロキシブチエリックアシッド（butyeric acid）、ポリオルトエステル、ポリアセタール
、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親
媒性のブロック共重合体へ共役し得る。
ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、又はパルミ
トイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、
本発明の化合物は、薬物の徐放を達成する上で有用なあるクラスの生分解可能な重合体、
例えば、ポリアクチックアシッド（polyactic acid）、ポリεカプロラクトン、ポリヒド
ロキシブチエリックアシッド（butyeric acid）、ポリオルトエステル、ポリアセタール
、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親
媒性のブロック共重合体へ共役し得る。
さらに、本発明の医薬組成物は、いずれかの1つ以上の構成要素又は活性成分の速度調
節放出を提供して治療効果、例えば抗ヒスタミン活性及びその類似項目を最適化するため
の持続放出形態で製剤され得る。持続放出に適した剤形には、崩壊速度の変動する層を有
する錠剤、又は活性のある構成要素が含浸されかつ錠剤形態に成形された徐放性重合体マ
トリックス、又はこれらの含浸されもしくは被包された多孔性重合体マトリックスを含有
するカプセルが含まれる。
節放出を提供して治療効果、例えば抗ヒスタミン活性及びその類似項目を最適化するため
の持続放出形態で製剤され得る。持続放出に適した剤形には、崩壊速度の変動する層を有
する錠剤、又は活性のある構成要素が含浸されかつ錠剤形態に成形された徐放性重合体マ
トリックス、又はこれらの含浸されもしくは被包された多孔性重合体マトリックスを含有
するカプセルが含まれる。
液状製造物には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射のた
めの水もしくは水／プロピレングリコール溶液、又は経口用の溶液、懸濁液、及び乳濁液
のための甘味料及び乳白剤の添加が挙げられ得る。また、液状製造物には、鼻内投与のた
めの溶液が含まれ得る。
めの水もしくは水／プロピレングリコール溶液、又は経口用の溶液、懸濁液、及び乳濁液
のための甘味料及び乳白剤の添加が挙げられ得る。また、液状製造物には、鼻内投与のた
めの溶液が含まれ得る。
吸入に適したエアロゾル製造物には、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の医薬として許容
し得る担体との組み合わせで存在し得る溶液及び粉末状の固体が含まれ得る。
坐剤を製造するために、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点蝋
がまず融解され、次に、活性成分が、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。次に
、融解された均質な混合物が、便利な大きさの鋳型へ注入され、冷却され、それにより凝
固する。
また、使用直前に経口又は非経口のいずれかの投与のための液状製造物へ変換されるよ
う企図された固体状製造物が含まれる。これらの液状には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が
含まれる。
し得る担体との組み合わせで存在し得る溶液及び粉末状の固体が含まれ得る。
坐剤を製造するために、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点蝋
がまず融解され、次に、活性成分が、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。次に
、融解された均質な混合物が、便利な大きさの鋳型へ注入され、冷却され、それにより凝
固する。
また、使用直前に経口又は非経口のいずれかの投与のための液状製造物へ変換されるよ
う企図された固体状製造物が含まれる。これらの液状には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が
含まれる。
また、本発明記載の化合物は、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロー
ション、エアロゾル及び／又は乳濁液の形態を有し得、この目的のために当技術分野で公
知のようなマトリックス又は貯蔵器型の経真皮パッチに包含され得る。
ション、エアロゾル及び／又は乳濁液の形態を有し得、この目的のために当技術分野で公
知のようなマトリックス又は貯蔵器型の経真皮パッチに包含され得る。
本明細書で列挙されるカプセルという用語は、活性成分を含む組成物を保持し又は含有
するために、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性したゼラチンも
しくはデンプンでできた特殊な容器又は被包体を指す。硬質シェルを有するカプセルは典
型的には、骨又は豚肉の皮由来の比較的高いゲル強度のゼラチンでできており、又は該ゼ
ラチンを配合する。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤及び／又は保存料を
含有し得る。錠剤の中で、活性成分を適切な希釈剤と共に含む圧縮され又は鋳造された固
体剤形が理解される。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒によって、又は当業者に周知の圧縮に
よって得られる混合物又は顆粒の圧縮によって製造され得る。
するために、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性したゼラチンも
しくはデンプンでできた特殊な容器又は被包体を指す。硬質シェルを有するカプセルは典
型的には、骨又は豚肉の皮由来の比較的高いゲル強度のゼラチンでできており、又は該ゼ
ラチンを配合する。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤及び／又は保存料を
含有し得る。錠剤の中で、活性成分を適切な希釈剤と共に含む圧縮され又は鋳造された固
体剤形が理解される。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒によって、又は当業者に周知の圧縮に
よって得られる混合物又は顆粒の圧縮によって製造され得る。
経口ゲルは、親水性の半固体マトリックスにおいて分散し又は可溶化した活性成分を指
す。
構成用粉末は、活性成分と、例えば水において又はジュースにおいて懸濁できる適切な
希釈剤とを含有する粉末配合物を含む。
す。
構成用粉末は、活性成分と、例えば水において又はジュースにおいて懸濁できる適切な
希釈剤とを含有する粉末配合物を含む。
適切な希釈剤は、組成物又は剤形の大部分を通常配合する物質である。適切な希釈剤に
は、乳糖、ショ糖、マンニトール、及びソルビトール等の糖、コムギ、トウモロコシ、コ
メ、及びジャガイモ由来のデンプン、及び微結晶性セルロース等のセルロースが含まれる
。該組成物における希釈剤の量は、組成物全体の約5〜約95重量％、好ましくは約25〜約7
5重量％、より適切には約30〜約60重量％の範囲とし得る。
は、乳糖、ショ糖、マンニトール、及びソルビトール等の糖、コムギ、トウモロコシ、コ
メ、及びジャガイモ由来のデンプン、及び微結晶性セルロース等のセルロースが含まれる
。該組成物における希釈剤の量は、組成物全体の約5〜約95重量％、好ましくは約25〜約7
5重量％、より適切には約30〜約60重量％の範囲とし得る。
崩壊剤という用語は、薬剤の医薬として活性のある成分の崩壊及び放出を支持するため
に組成物へ添加される材料を指す。適切な崩壊剤には、デンプン、カルボキシメチルナト
リウムデンプン等の修飾された「冷水可溶性」デンプン、イナゴマメ、カラヤ、グアー、
トラガカント及びアガー等の天然ゴム及び合成ゴム、メチルセルロース及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、微結晶性セルロース、並びにソディウ
ムクロスカラメロース（sodiumcroscaramellose）等の架橋された微結晶性セルロース、
アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、ベントナイト等の粘土、並びに
起沸性混合物が含まれる。該組成物における崩壊剤の量は、組成物の約2〜約20重量％、
より適切には約5〜約10重量％の範囲とし得る。
に組成物へ添加される材料を指す。適切な崩壊剤には、デンプン、カルボキシメチルナト
リウムデンプン等の修飾された「冷水可溶性」デンプン、イナゴマメ、カラヤ、グアー、
トラガカント及びアガー等の天然ゴム及び合成ゴム、メチルセルロース及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、微結晶性セルロース、並びにソディウ
ムクロスカラメロース（sodiumcroscaramellose）等の架橋された微結晶性セルロース、
アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、ベントナイト等の粘土、並びに
起沸性混合物が含まれる。該組成物における崩壊剤の量は、組成物の約2〜約20重量％、
より適切には約5〜約10重量％の範囲とし得る。
結合剤は、粉末粒子と互いに結合し又は「接着する」物質であり、顆粒を形成すること
によって粉末粒子を接着性にし、したがって製剤における「接着剤」として機能する。結
合剤は、希釈剤又は増量剤においてすでに入手可能な接着力を付加する。適切な結合剤に
は、ショ糖等の糖、コムギ、トウモロコシ、コメ及びジャガイモ由来のデンプン、アカシ
ア、ゼラチン及びトラガカント等の天然ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びア
ルギン酸カルシウムアンモニウム等の海草の誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニル
ピロリドン、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機化合物が含まれる。前記組成
物における結合剤の量は、該組成物の約2〜約20重量％、適切には約3〜約10重量％、より
適切には約3〜約6重量％の範囲とし得る。
によって粉末粒子を接着性にし、したがって製剤における「接着剤」として機能する。結
合剤は、希釈剤又は増量剤においてすでに入手可能な接着力を付加する。適切な結合剤に
は、ショ糖等の糖、コムギ、トウモロコシ、コメ及びジャガイモ由来のデンプン、アカシ
ア、ゼラチン及びトラガカント等の天然ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びア
ルギン酸カルシウムアンモニウム等の海草の誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニル
ピロリドン、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機化合物が含まれる。前記組成
物における結合剤の量は、該組成物の約2〜約20重量％、適切には約3〜約10重量％、より
適切には約3〜約6重量％の範囲とし得る。
潤滑剤は、摩擦又は摩損を低下させることによって、鋳型又はダイスから放出するよう
圧縮された後、錠剤造粒等を可能にするよう剤形へ添加されるあるクラスの物質を指す。
適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリ
ン酸カリウム等の金属性ステアリン酸塩、ステアリン酸、高融点蝋、並びに塩化ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコ
ール、及びD，L-ロイシン等の他の水溶性潤滑剤が含まれる。潤滑剤は、顆粒の表面に存
在しなければならないので、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。前記組成物
における潤滑剤の量は、該組成物の約0．2〜約5重量％、適切には約0．5〜約2重量％、よ
り適切には約0．3〜約1．5重量％の範囲とし得る。
圧縮された後、錠剤造粒等を可能にするよう剤形へ添加されるあるクラスの物質を指す。
適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリ
ン酸カリウム等の金属性ステアリン酸塩、ステアリン酸、高融点蝋、並びに塩化ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコ
ール、及びD，L-ロイシン等の他の水溶性潤滑剤が含まれる。潤滑剤は、顆粒の表面に存
在しなければならないので、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。前記組成物
における潤滑剤の量は、該組成物の約0．2〜約5重量％、適切には約0．5〜約2重量％、よ
り適切には約0．3〜約1．5重量％の範囲とし得る。
滑走剤は、医薬組成物の構成要素が互いに焼成するのを防止し、及び流動が潤滑かつ均
一であるよう顆粒の流動特徴を改善する材料である。適切な滑走剤には、二酸化ケイ素及
び滑石が含まれる。
該組成物における滑走剤の量は、最終組成物の約0．1〜約5重量％、適切には約0．5〜
約2重量％の範囲とし得る。
一であるよう顆粒の流動特徴を改善する材料である。適切な滑走剤には、二酸化ケイ素及
び滑石が含まれる。
該組成物における滑走剤の量は、最終組成物の約0．1〜約5重量％、適切には約0．5〜
約2重量％の範囲とし得る。
着色料は、前記組成物又は前記剤形へ着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤
には、粘土又は酸化アルミニウム等の適切な吸着剤へ吸着された食品等級の色素が含まれ
ることができる。着色料の量は、該組成物の約0．1〜約5重量％、適切には約0．1〜約1重
量％で変動し得る。
には、粘土又は酸化アルミニウム等の適切な吸着剤へ吸着された食品等級の色素が含まれ
ることができる。着色料の量は、該組成物の約0．1〜約5重量％、適切には約0．1〜約1重
量％で変動し得る。
本発明は、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、心血管疾
患又は神経変性疾患の治療のための、活性成分としてサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を
含有する組成物の投与を必要とする対象への該投与に関する。
「該投与を必要とする対象」は、近い将来いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学
的疾患、増殖性疾患、心血管疾患又は神経変性疾患を経験すると期待され、又は該容態の
経験が進行中である動物、適切には哺乳動物、最も適切にはヒトを含む。例えば、このよ
うな動物又はヒトは、現に疼痛を生じている進行中の容態を有し得かつ疼痛を生じ続ける
ようであり、又は該動物もしくはヒトは、通常有痛の結果となる手法もしくは事象に忍耐
中であり又は忍耐中であろう。糖尿病性神経障害性痛覚過敏及びコラーゲン脈管疾患等の
慢性の有痛の容態は、第一の種類の例であり；特に炎症又は神経障害の一領域における歯
科業務、及び毒素曝露（化学治療薬への暴露を含む。）は、後者の種類の例である。
患又は神経変性疾患の治療のための、活性成分としてサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を
含有する組成物の投与を必要とする対象への該投与に関する。
「該投与を必要とする対象」は、近い将来いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学
的疾患、増殖性疾患、心血管疾患又は神経変性疾患を経験すると期待され、又は該容態の
経験が進行中である動物、適切には哺乳動物、最も適切にはヒトを含む。例えば、このよ
うな動物又はヒトは、現に疼痛を生じている進行中の容態を有し得かつ疼痛を生じ続ける
ようであり、又は該動物もしくはヒトは、通常有痛の結果となる手法もしくは事象に忍耐
中であり又は忍耐中であろう。糖尿病性神経障害性痛覚過敏及びコラーゲン脈管疾患等の
慢性の有痛の容態は、第一の種類の例であり；特に炎症又は神経障害の一領域における歯
科業務、及び毒素曝露（化学治療薬への暴露を含む。）は、後者の種類の例である。
所望の治療効果を達成するために、個々のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、治療的
有効量で投与されなければならない。
「治療的有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合
物の又は医薬の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医、医師又は他の臨
床家によって調べられている組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている最
中の疾患の症状の寛解を含む。本発明の脈絡において、治療的有効量は、例えば、疼痛、
特に炎症性疼痛又は神経因性疼痛を低下させる量を含む。具体的には、治療的有効量は、
治療されるべき対象において痛覚鈍麻効果を発揮する量を示す。
有効量で投与されなければならない。
「治療的有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合
物の又は医薬の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医、医師又は他の臨
床家によって調べられている組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている最
中の疾患の症状の寛解を含む。本発明の脈絡において、治療的有効量は、例えば、疼痛、
特に炎症性疼痛又は神経因性疼痛を低下させる量を含む。具体的には、治療的有効量は、
治療されるべき対象において痛覚鈍麻効果を発揮する量を示す。
このような有効量は、例えば疼痛に対する対象の正常感度、対象の身長、体重、齢、及
び健康状態、疼痛の起源、CDKの阻害剤を投与する様式、投与される具体的な阻害剤、及
び他の因子に依存して、対象によって変動するであろう。結果として、具体的なセットの
環境の下で具体的な対象のための有効量を経験的に決定することが賢明である。
本発明はいまや、実施例及び図に関してより詳細に説明されるであろう：
び健康状態、疼痛の起源、CDKの阻害剤を投与する様式、投与される具体的な阻害剤、及
び他の因子に依存して、対象によって変動するであろう。結果として、具体的なセットの
環境の下で具体的な対象のための有効量を経験的に決定することが賢明である。
本発明はいまや、実施例及び図に関してより詳細に説明されるであろう：
（化合物の製造のための一般的な方法）
すべての試薬をACROS Organics、Aldrich、Lancaster、Maybridge及びBoron Molecular
から購入した。
化合物についてのLC／MS分析を、APCIイオン化を備えたSurveyor MSQ（Thermo Finniga
n，USA）で実施した。
1H NMRスペクトルを「MERCURY plus 400 MHz」分光計（Varian）で記録した。化学シフ
ト値をテトラメチルシラン（TMS）に対するppmで付与し、残留溶媒水素イオン共鳴を内部
標準とする。
Sanyo Gallenkamp装置で融点を決定した。
すべての試薬をACROS Organics、Aldrich、Lancaster、Maybridge及びBoron Molecular
から購入した。
化合物についてのLC／MS分析を、APCIイオン化を備えたSurveyor MSQ（Thermo Finniga
n，USA）で実施した。
1H NMRスペクトルを「MERCURY plus 400 MHz」分光計（Varian）で記録した。化学シフ
ト値をテトラメチルシラン（TMS）に対するppmで付与し、残留溶媒水素イオン共鳴を内部
標準とする。
Sanyo Gallenkamp装置で融点を決定した。
（分析方法）
Bruker AM 400分光計において又はVarian 400MHz Mercury Plus分光計において、NMRス
ペクトルを実施した。下記の略語を使用する：s（一重線）、d（二重線）、dd（二重線の
二重線）、t（三重線）、及びm（多重線）。ESI‐MS：Ionspray（商標）インターフェイ
スを装備したMDS Sciex API 365質量分析計（MDS Sciex；Thorn Hill，ON，Canada）を使
用して、質量分析スペクトルを得た。機器の設定、データの獲得及び処理を、Windows NT
（商標）用のApplied Biosystems（Foster City，CA，USA）Analyst（商標）ソフトウェ
アによって制御した。ピークを蓄積するために、正のイオン化Q1走査モードによって50〜
100の走査を実施した。試料溶液を0.5％ギ酸における50％メタノールで希釈して、濃度約
10μg／mLに到達した。注入ポンプ（Havard Apperatus 22；Havard Instruments；Hollis
ton，MA，USA）によって各試料溶液を直接導入し、シリカ毛細管に20μL／分の速度で融
合させた。Macherey Nagel Polygram（登録商標）SIL G／UV245を使用して、薄層クロマ
トグラフィー（TLC）を実施した。254nmでのUV光によって、その後過マンガン酸カリウム
又はニンヒドリンを使用して染色することによって、可視化を達成した。使用前に溶媒を
蒸留した。すべての市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。Merck-Hitachi装置を使
用して、分析用HPLCを実施した：AcN‐水（流速：1mL／分）、カラム：LiChrosphere 5um
RP18e，125×4．0 mm（Merck）、ポンプ：L‐7100 Merck‐Hitachiを使用した。実施例
における精製された化合物の検出のために、勾配A、B及びCを使用した。勾配Aの特徴：t
＝0分でAcN‐水（5：95）から出発し、15分以内でAcN‐水（50：50）に、さらに5分後、A
cN‐水（95：5）に、残りはAcN‐水（95：5）でさらに3分間；勾配Bの特徴：t＝0分でAcN
‐水（5：95）から出発し、15分以内でアセトニトリル‐水（60：40）に、さらに5分後、
AcN‐水（95：5）に、残りはAcN‐水（95：5）でさらに10分間；勾配Cの特徴：t＝0分でA
cN‐水（20：80）から出発し、30分以内でAcN‐水（95：5）とした。Merck-Hitachi装置
を使用して、調製用HPLCを実施した：AcN‐水（流速：6mL／分）、カラム：LUNA C18（2
）100A，250×21．2 mm，10μ（Merck）、インターフェイス：D‐7000、UV‐VIS検出器：
L‐7420、ポンプ：L‐6250 Merck‐Hitachiを使用した。
Bruker AM 400分光計において又はVarian 400MHz Mercury Plus分光計において、NMRス
ペクトルを実施した。下記の略語を使用する：s（一重線）、d（二重線）、dd（二重線の
二重線）、t（三重線）、及びm（多重線）。ESI‐MS：Ionspray（商標）インターフェイ
スを装備したMDS Sciex API 365質量分析計（MDS Sciex；Thorn Hill，ON，Canada）を使
用して、質量分析スペクトルを得た。機器の設定、データの獲得及び処理を、Windows NT
（商標）用のApplied Biosystems（Foster City，CA，USA）Analyst（商標）ソフトウェ
アによって制御した。ピークを蓄積するために、正のイオン化Q1走査モードによって50〜
100の走査を実施した。試料溶液を0.5％ギ酸における50％メタノールで希釈して、濃度約
10μg／mLに到達した。注入ポンプ（Havard Apperatus 22；Havard Instruments；Hollis
ton，MA，USA）によって各試料溶液を直接導入し、シリカ毛細管に20μL／分の速度で融
合させた。Macherey Nagel Polygram（登録商標）SIL G／UV245を使用して、薄層クロマ
トグラフィー（TLC）を実施した。254nmでのUV光によって、その後過マンガン酸カリウム
又はニンヒドリンを使用して染色することによって、可視化を達成した。使用前に溶媒を
蒸留した。すべての市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。Merck-Hitachi装置を使
用して、分析用HPLCを実施した：AcN‐水（流速：1mL／分）、カラム：LiChrosphere 5um
RP18e，125×4．0 mm（Merck）、ポンプ：L‐7100 Merck‐Hitachiを使用した。実施例
における精製された化合物の検出のために、勾配A、B及びCを使用した。勾配Aの特徴：t
＝0分でAcN‐水（5：95）から出発し、15分以内でAcN‐水（50：50）に、さらに5分後、A
cN‐水（95：5）に、残りはAcN‐水（95：5）でさらに3分間；勾配Bの特徴：t＝0分でAcN
‐水（5：95）から出発し、15分以内でアセトニトリル‐水（60：40）に、さらに5分後、
AcN‐水（95：5）に、残りはAcN‐水（95：5）でさらに10分間；勾配Cの特徴：t＝0分でA
cN‐水（20：80）から出発し、30分以内でAcN‐水（95：5）とした。Merck-Hitachi装置
を使用して、調製用HPLCを実施した：AcN‐水（流速：6mL／分）、カラム：LUNA C18（2
）100A，250×21．2 mm，10μ（Merck）、インターフェイス：D‐7000、UV‐VIS検出器：
L‐7420、ポンプ：L‐6250 Merck‐Hitachiを使用した。
（表１実施例）
（方法及び出発材料の製造）
6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミンの製造、クラスAのピリミジンの製造のた
めの一般的な手法
500mLの1，4-ジオキサンにおける2-メトキシフェニルボロン酸（20．0g、155mmol）の
溶液に、200mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。アルゴンガスを室温で30分間パー
ジした。反応混合物に4-アミノ-6-クロロピリミジン（28．1g、186mmol）及びテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（9．00g、77．5mmol）を同時に添加し、アルゴンガ
スをさらに40分間バブルさせた。反応混合物を16時間還流加熱し、TLCは反応の完了を確
認し、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMと水との間に分画した。有機層を分離し
、鹹水、水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。得られた粗残渣を、DCMにおける1
5％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、6-(2-
メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン（18．0g、58％）を提供した。
（方法及び出発材料の製造）
6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミンの製造、クラスAのピリミジンの製造のた
めの一般的な手法
溶液に、200mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。アルゴンガスを室温で30分間パー
ジした。反応混合物に4-アミノ-6-クロロピリミジン（28．1g、186mmol）及びテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（9．00g、77．5mmol）を同時に添加し、アルゴンガ
スをさらに40分間バブルさせた。反応混合物を16時間還流加熱し、TLCは反応の完了を確
認し、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMと水との間に分画した。有機層を分離し
、鹹水、水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。得られた粗残渣を、DCMにおける1
5％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して、6-(2-
メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン（18．0g、58％）を提供した。
2-クロロ-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-4-イル)アセトアミドの
製造、クラスBのピリミジンの製造のための一般的な手法
クロロホルム（15mL）における6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミ
ン（3．00g、13．7mmol）の懸濁液に、塩化クロロアセチル（2．30g、1．62 mL、20．4mm
ol）を室温でゆっくりと添加した。NEt3（2．80g、3．87mL、27．5mmol）を反応混合物に
添加し、24時間撹拌した。反応の完了の際に、揮発性成分を蒸発させた。クロロホルムに
おけるメタノール（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、乾燥させて、2．20g（54．4％）
の所望の化合物を得た。
製造、クラスBのピリミジンの製造のための一般的な手法
ン（3．00g、13．7mmol）の懸濁液に、塩化クロロアセチル（2．30g、1．62 mL、20．4mm
ol）を室温でゆっくりと添加した。NEt3（2．80g、3．87mL、27．5mmol）を反応混合物に
添加し、24時間撹拌した。反応の完了の際に、揮発性成分を蒸発させた。クロロホルムに
おけるメタノール（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、乾燥させて、2．20g（54．4％）
の所望の化合物を得た。
4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)ピリミジンの製造、クラスCのピリミジンの製造のた
めの一般的な手法
THF（100mL）及び水（40mL）における2-メトキシフェニルボロン酸（10．0g、66．1mmo
l）の溶液に、4，6ジクロロピリミジン（10．1g、67．8mmol）を添加した。二酢酸パラジ
ウム（750mg、3．30mmol）及びPPh3（1．76g、6．70mmol）及び炭酸ナトリウム（21．3g
、201mmol）を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、TLCによっ
て反応をモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル及び水で抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。
得られた粗残渣を、ヘキサンにおける30％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを通じて精製して、期待される生成物の化合物9．0g（61．9％）を提供した
。
めの一般的な手法
l）の溶液に、4，6ジクロロピリミジン（10．1g、67．8mmol）を添加した。二酢酸パラジ
ウム（750mg、3．30mmol）及びPPh3（1．76g、6．70mmol）及び炭酸ナトリウム（21．3g
、201mmol）を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、TLCによっ
て反応をモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル及び水で抽出した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。
得られた粗残渣を、ヘキサンにおける30％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを通じて精製して、期待される生成物の化合物9．0g（61．9％）を提供した
。
方法
方法1：（酸塩化物を介する。）
無水DCMにおけるカルボン酸RCOOH（1当量）及び2滴の無水DMFの冷却した混合物に、塩
化チオニル（2当量）を滴下して添加し、室温で1〜2時間撹拌した（又は還流加熱した。
）。揮発物を蒸発させ、残留している酸塩化物を無水DCM／AcNに溶解した。別のフラスコ
に、無水DCM／AcNにおけるアミンA（1当量）及びNEt3（3〜4当量）の混合物を取り、酸塩
化物の溶液を室温で滴下して添加した。反応混合物を1〜2時間撹拌し、過剰量の重炭酸ナ
トリウム溶液へと冷却した。有機層を分離し、水性層をDCMで抽出した。組み合わせた有
機層を水及び鹹水で連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮して、粗残渣に
した。残渣を調製用TLC／HPLCのいずれかに供して、純粋な化合物を単離した。
方法1：（酸塩化物を介する。）
化チオニル（2当量）を滴下して添加し、室温で1〜2時間撹拌した（又は還流加熱した。
）。揮発物を蒸発させ、残留している酸塩化物を無水DCM／AcNに溶解した。別のフラスコ
に、無水DCM／AcNにおけるアミンA（1当量）及びNEt3（3〜4当量）の混合物を取り、酸塩
化物の溶液を室温で滴下して添加した。反応混合物を1〜2時間撹拌し、過剰量の重炭酸ナ
トリウム溶液へと冷却した。有機層を分離し、水性層をDCMで抽出した。組み合わせた有
機層を水及び鹹水で連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で濃縮して、粗残渣に
した。残渣を調製用TLC／HPLCのいずれかに供して、純粋な化合物を単離した。
方法2：（HATU／HBTUカップリングを介する。）
DCM又はAcNにおけるカルボン酸RCOOH（1当量）の溶液にDIPEA（2当量）を添加し、密封
したチューブにおいて15〜20分間撹拌した。HATU又はHBTU（1当量）を添加し、混合物を
アルゴンで10分間パージした。透明な溶液が結果として生じるまで、反応塊を室温で撹拌
した。アミンA（1当量）を添加し、混合物を再度10分間パージした後、密封したチューブ
において80〜100℃で2〜18時間加熱した。反応混合物を冷却し、方法1にあるように進め
た。調製用TLC／HPLCによる精製によって、純粋な化合物を得た。
したチューブにおいて15〜20分間撹拌した。HATU又はHBTU（1当量）を添加し、混合物を
アルゴンで10分間パージした。透明な溶液が結果として生じるまで、反応塊を室温で撹拌
した。アミンA（1当量）を添加し、混合物を再度10分間パージした後、密封したチューブ
において80〜100℃で2〜18時間加熱した。反応混合物を冷却し、方法1にあるように進め
た。調製用TLC／HPLCによる精製によって、純粋な化合物を得た。
方法3：（クロロアセチル誘導体Bを介する。）
アミン／ヒドロキシル誘導体R-YH（Y＝O／N；2当量）（不希釈（neat）又は2当量の炭
酸カリウムを有する。）を無水AcN／DMFに取り、0．5時間撹拌した。無水AcN／DMFにおけ
るクロロアセチル誘導体B（1当量）の溶液を添加し、混合物全体を室温で（又は80〜85℃
で）2〜8時間撹拌した。反応混合物を過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に
、有機層を水、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、乾燥するまで真空下で濃縮
した。そうして得られた残渣を調製用TLC／HPLCに供して、純粋な化合物を得た。
酸カリウムを有する。）を無水AcN／DMFに取り、0．5時間撹拌した。無水AcN／DMFにおけ
るクロロアセチル誘導体B（1当量）の溶液を添加し、混合物全体を室温で（又は80〜85℃
で）2〜8時間撹拌した。反応混合物を過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に
、有機層を水、鹹水で連続して洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、乾燥するまで真空下で濃縮
した。そうして得られた残渣を調製用TLC／HPLCに供して、純粋な化合物を得た。
方法4：（アミドにおけるBuchwald型反応を介する。）
乾燥した密封したチューブにおける無水1，4-ジオキサンにおけるアミドRCONH2（1当量
）及びC（1当量）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（5
モル％）を添加し、アルゴンで15分間パージした。炭酸セシウム（2当量）及びキサント
ホス（Xantphos）（10モル％）を添加し、塊全体をアルゴンで再度15分間パージし、密封
した。次に、反応混合物を120℃で3〜6時間加熱した後、室温に冷却した。次に、過剰量
の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、
乾燥するまで真空下で濃縮した。そうして得られた残渣を調製用TLC／HPLCに供して、純
粋な化合物を得た。
）及びC（1当量）の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（5
モル％）を添加し、アルゴンで15分間パージした。炭酸セシウム（2当量）及びキサント
ホス（Xantphos）（10モル％）を添加し、塊全体をアルゴンで再度15分間パージし、密封
した。次に、反応混合物を120℃で3〜6時間加熱した後、室温に冷却した。次に、過剰量
の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、
乾燥するまで真空下で濃縮した。そうして得られた残渣を調製用TLC／HPLCに供して、純
粋な化合物を得た。
方法5：（有機ボロン酸及び対応するクロロピリミジンを使用する鈴木カップリングを
介する。）
THF及び水の混合物（6mL、1：1）におけるボロン酸（1．25mmol）の溶液に、6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル-ピペリジン（1．0mmol）を0℃で添加した後、酢酸パラ
ジウム（2．1mmol）、PPh3（2．1mmol）及び炭酸ナトリウム飽和溶液（2mL）を添加した
。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、該セライトベッドを
酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、鹹水で洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使
用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、純粋な生成物を提供した
。
介する。）
ピリミジン-4-イルカルバモイル-ピペリジン（1．0mmol）を0℃で添加した後、酢酸パラ
ジウム（2．1mmol）、PPh3（2．1mmol）及び炭酸ナトリウム飽和溶液（2mL）を添加した
。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、該セライトベッドを
酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、鹹水で洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使
用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、純粋な生成物を提供した
。
方法6：（水素大気下での水酸化パラジウムによる脱保護を介する。）
50mLのメタノールにおけるCbz保護された化合物（15mmol）の溶液に、20％水酸化パラ
ジウム（1．5g）を窒素大気下で添加し、混合物を水素大気下で室温で8時間撹拌した。反
応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をジエチルエーテルに
取り、撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得
、該粗生成物を調製用TLC／HPLCによって精製した。
ジウム（1．5g）を窒素大気下で添加し、混合物を水素大気下で室温で8時間撹拌した。反
応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をジエチルエーテルに
取り、撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得
、該粗生成物を調製用TLC／HPLCによって精製した。
方法7：（HClの手段による酸条件下での脱保護を介する。）
20mLの1，4-ジオキサンにおけるBoc保護された化合物（1mmol）の溶液に、1，4-ジオキ
サンにおけるHClの溶液（4M、20mL）を室温で添加し、混合物を3時間撹拌した。この後、
溶媒を蒸発させて、粗アミン塩酸塩を付与し、該粗アミン塩酸塩を調製用TLC／HPLCによ
って精製した。
サンにおけるHClの溶液（4M、20mL）を室温で添加し、混合物を3時間撹拌した。この後、
溶媒を蒸発させて、粗アミン塩酸塩を付与し、該粗アミン塩酸塩を調製用TLC／HPLCによ
って精製した。
方法8：（混合した無水物を介する。）
NMM（131mg、143μL、1．3mmol）を、無水THF（4mL）における炭酸（1．3mmol）の撹拌
し及び冷却した溶液（−15℃）に添加した。CAIBE（178mg、170μL、1．3mmol）を滴下し
て添加した。15分間撹拌した後、無水THF（2mL）における適正なアミン（1．3mmol）を添
加し、混合物を14時間撹拌し、この間、室温に加温させておいた。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、得られた残渣を酢酸エチル（10mL）に溶解し、1N HCl、水、NaHCO3水溶液、水及び鹹
水で洗浄し（洗浄工程あたり5mL）、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。適切なクロマトグラフィー法によって、粗化合物を精製した。
し及び冷却した溶液（−15℃）に添加した。CAIBE（178mg、170μL、1．3mmol）を滴下し
て添加した。15分間撹拌した後、無水THF（2mL）における適正なアミン（1．3mmol）を添
加し、混合物を14時間撹拌し、この間、室温に加温させておいた。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、得られた残渣を酢酸エチル（10mL）に溶解し、1N HCl、水、NaHCO3水溶液、水及び鹹
水で洗浄し（洗浄工程あたり5mL）、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。適切なクロマトグラフィー法によって、粗化合物を精製した。
方法9：（TFAの手段による酸条件下での脱保護を介する。）
少量のDCMにおけるBoc保護された化合物（0．1mmol）の溶液に、TFA／DCM（4mL、1：1
）の混合物を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。
結果として生じる残渣を調製用TLC／HPLCによって精製した。
）の混合物を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。
結果として生じる残渣を調製用TLC／HPLCによって精製した。
方法10：（ラネーニッケルの手段による水素化を介する。）
10mLのメタノールにおけるニトロ誘導体（2mmol）の溶液に、窒素大気下でラネーニッ
ケル（0．2g）を添加し、混合物を室温で水素大気下で8時間撹拌した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をジエチルエーテルに取り、撹拌し、
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得、該粗生成物を
調製用TLC／HPLCによって精製した。
ケル（0．2g）を添加し、混合物を室温で水素大気下で8時間撹拌した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をジエチルエーテルに取り、撹拌し、
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得、該粗生成物を
調製用TLC／HPLCによって精製した。
方法11：（塩化メタンスルホニルとのカップリングを介する。）
DCM（10mL）におけるアミン（1mmol）及びNEt3（2mmol）の溶液に、塩化メタンスルホ
ニル（1．05mmol）を0℃で添加した。さらに0．5時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル（10mL）で希釈し、水及び鹹水で洗浄し（洗浄工程あたり5mL）、Na2SO4上で乾燥させ
た。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を適切なクロマトグラフィー法によっ
て精製した。
ニル（1．05mmol）を0℃で添加した。さらに0．5時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ル（10mL）で希釈し、水及び鹹水で洗浄し（洗浄工程あたり5mL）、Na2SO4上で乾燥させ
た。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物を適切なクロマトグラフィー法によっ
て精製した。
方法12：（イソシアナートとアミンとの反応を介する。）
トルエン（10mL）におけるイソシアナート（1mmol）の溶液に、トルエン（2mL）におけ
るアミンの溶液を0℃で添加した。結果として生じる混合物を、密封したチューブにおい
て130〜140℃で36時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈し、水及び鹹水
で洗浄し（洗浄工程あたり5mL）、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発
させた。粗化合物を適切なクロマトグラフィー法によって精製した。
るアミンの溶液を0℃で添加した。結果として生じる混合物を、密封したチューブにおい
て130〜140℃で36時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈し、水及び鹹水
で洗浄し（洗浄工程あたり5mL）、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発
させた。粗化合物を適切なクロマトグラフィー法によって精製した。
（実施例の合成）
（実施例1：(3R)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン
-3-カルボキサミド）
前駆体3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カル
ボン酸(R)-ベンジルの製造
60mLのDCMにおける6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン（5．80g、28．8mmol
）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（4．16g、34．0mmol）、次いでN-Cbzニペコチン
酸クロリド（8．00g、28．4mmol）（N-Cbzニペコチン酸及び塩化オキサリルから製造）を
室温で滴下して添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を分離し、
乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルのパッドに通過させ、ヘキ
サンにおける25％酢酸エチルで溶出して、3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
-カルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-ベンジルを提供した（8．5g、収率：67％）
。
（実施例1：(3R)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン
-3-カルボキサミド）
前駆体3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カル
ボン酸(R)-ベンジルの製造
60mLのDCMにおける6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-アミン（5．80g、28．8mmol
）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（4．16g、34．0mmol）、次いでN-Cbzニペコチン
酸クロリド（8．00g、28．4mmol）（N-Cbzニペコチン酸及び塩化オキサリルから製造）を
室温で滴下して添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を分離し、
乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルのパッドに通過させ、ヘキ
サンにおける25％酢酸エチルで溶出して、3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
-カルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-ベンジルを提供した（8．5g、収率：67％）
。
（実施例1の製造）
50mLのメタノールにおける3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル-カルバモイ
ル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-ベンジル（7．0g）の溶液に、窒素大気下で10％水酸化
パラジウム（1．5g）を添加し、水素大気下で混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物
をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をジエチルエーテルに取り、撹
拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、実施例1を白色の固体
として得た（3．5g、収率：72％）。
50mLのメタノールにおける3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル-カルバモイ
ル)ピペリジン-1-カルボン酸(R)-ベンジル（7．0g）の溶液に、窒素大気下で10％水酸化
パラジウム（1．5g）を添加し、水素大気下で混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物
をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物をジエチルエーテルに取り、撹
拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、実施例1を白色の固体
として得た（3．5g、収率：72％）。
（実施例2：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-
カルボキサミド＊TFA）
前駆体3-[6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
THF及び水の混合物（6mL、1：1）における5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸（0
．20g、1．1mmol）の溶液に、3-(6-クロロピリミジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジル（0．35g、1．0mmol）を0℃で添加した後、酢酸パラジウム（12mg、
0．054mmol）、PPh3（31mg、0．12mmol）及び炭酸ナトリウム飽和溶液（2mL）を添加した
。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、該セライトベッドを
酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、鹹水で洗浄
し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4：1）を使用
するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、0．31g（収率：53．8％）
の3-[6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステルを提供した。
カルボキサミド＊TFA）
前駆体3-[6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
THF及び水の混合物（6mL、1：1）における5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸（0
．20g、1．1mmol）の溶液に、3-(6-クロロピリミジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジル（0．35g、1．0mmol）を0℃で添加した後、酢酸パラジウム（12mg、
0．054mmol）、PPh3（31mg、0．12mmol）及び炭酸ナトリウム飽和溶液（2mL）を添加した
。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、該セライトベッドを
酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、鹹水で洗浄
し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4：1）を使用
するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、0．31g（収率：53．8％）
の3-[6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステルを提供した。
（実施例2の製造）
3-[6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．25g、0．5mmol）、メタノール（7mL）及び20％水
酸化パラジウム（0．12g、50％（w／w））の混合物を水素大気下で一晩撹拌した。次に、
該混合物をセライトベッドで濾過し、該セライトベッドをメタノールで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0．125gの所望の生成
物を、分離不可能な不純物と共に付与した。調製用HPLCによってさらに精製して、2mg（
収率：0．8％）のN-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン
-3-カルボキサミドをTFA塩として付与した。
3-[6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．25g、0．5mmol）、メタノール（7mL）及び20％水
酸化パラジウム（0．12g、50％（w／w））の混合物を水素大気下で一晩撹拌した。次に、
該混合物をセライトベッドで濾過し、該セライトベッドをメタノールで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0．125gの所望の生成
物を、分離不可能な不純物と共に付与した。調製用HPLCによってさらに精製して、2mg（
収率：0．8％）のN-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン
-3-カルボキサミドをTFA塩として付与した。
（実施例3：N-(6-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-
カルボキサミド＊TFA）
前駆体3-[6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
THF及び水（6mL、1：1）の混合物における2-フルオロ-6-メトキシフェニルボロン酸（0
．20g、1．1mmol）の溶液に、3-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン
-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．35g、0．93mmol）を0℃で添加した後、酢酸パラジ
ウム（12mg、54μmol）、PPh3（31mg、0．12mmol）及び炭酸ナトリウム飽和溶液（2mL）
を添加した。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、該セライ
トベッドを酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、
鹹水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4
：1）を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、0．31g（収率
：66．7％）の3-[6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル
]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを提供した。
カルボキサミド＊TFA）
前駆体3-[6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
THF及び水（6mL、1：1）の混合物における2-フルオロ-6-メトキシフェニルボロン酸（0
．20g、1．1mmol）の溶液に、3-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン
-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．35g、0．93mmol）を0℃で添加した後、酢酸パラジ
ウム（12mg、54μmol）、PPh3（31mg、0．12mmol）及び炭酸ナトリウム飽和溶液（2mL）
を添加した。反応混合物を室温で30時間撹拌した後、セライトベッドで濾過し、該セライ
トベッドを酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、
鹹水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4
：1）を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、0．31g（収率
：66．7％）の3-[6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル
]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを提供した。
（実施例3の製造）
3-[6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．3g、0．6mmol）、メタノール（7mL）及び20％水
酸化パラジウム（0．12g、50％（w／w））の混合物を水素大気下で一晩撹拌した。次に、
該混合物をセライトベッドで濾過し、該セライトベッドをメタノールで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0．2g（93．8％収率）
の所望の生成物を、分離不可能な不純物と共に付与した。調製用HPLCによってさらに精製
して、2mg（収率0．9％）のN-(6-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)
ピペリジン-3-カルボキサミドをTFA塩として付与した。
3-[6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．3g、0．6mmol）、メタノール（7mL）及び20％水
酸化パラジウム（0．12g、50％（w／w））の混合物を水素大気下で一晩撹拌した。次に、
該混合物をセライトベッドで濾過し、該セライトベッドをメタノールで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0．2g（93．8％収率）
の所望の生成物を、分離不可能な不純物と共に付与した。調製用HPLCによってさらに精製
して、2mg（収率0．9％）のN-(6-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)
ピペリジン-3-カルボキサミドをTFA塩として付与した。
（実施例4：N-(6-(2，6-ジメトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボ
キサミド＊TFA）
前駆体3-[6-(2，6-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
ジメトキシエタン／水（8mL、3：1）の混合物における2，6-ジメトキシフェニルボロン
酸（0．60g、3．3mmol）の溶液に、3-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペ
リジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．82g、2．2mmol）を添加した後、テトラキス(
トリフェニルホスピン（triphenylphospine）)パラジウム（0）（0．15g、0．13mmol）及
び炭酸カリウム飽和溶液（2mL）を添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した後、室温
に冷却し、セライトベッドで濾過し、該セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。水性層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧
下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4：1）を使用するカラムクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製して、0．80g（収率：53％）の3-[6-(2，6-ジメトキ
シ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テルを提供した。
キサミド＊TFA）
前駆体3-[6-(2，6-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステルの製造
ジメトキシエタン／水（8mL、3：1）の混合物における2，6-ジメトキシフェニルボロン
酸（0．60g、3．3mmol）の溶液に、3-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペ
リジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（0．82g、2．2mmol）を添加した後、テトラキス(
トリフェニルホスピン（triphenylphospine）)パラジウム（0）（0．15g、0．13mmol）及
び炭酸カリウム飽和溶液（2mL）を添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した後、室温
に冷却し、セライトベッドで濾過し、該セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。水性層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧
下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4：1）を使用するカラムクロマト
グラフィーによって粗生成物を精製して、0．80g（収率：53％）の3-[6-(2，6-ジメトキ
シ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テルを提供した。
（実施例4の製造）
方法：6、収率：0．2％
3-[6-(2，6-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステル（800mg、1．68mmol）、メタノール（7mL）及び20％水酸化パ
ラジウム（400mg、50％（w／w））の混合物を水素大気下で一晩撹拌した。次に、該混合
物をセライトベッドで濾過し、該セライトベッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下
で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、120mgの所望の生成物を、分
離不可能な不純物と共に付与した。調製用HPLCによってさらに精製して、2mgのピペリジ
ン-3-カルボン酸[6-(2，6-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミドをTFA塩と
して付与した。
方法：6、収率：0．2％
3-[6-(2，6-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-ピペリジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステル（800mg、1．68mmol）、メタノール（7mL）及び20％水酸化パ
ラジウム（400mg、50％（w／w））の混合物を水素大気下で一晩撹拌した。次に、該混合
物をセライトベッドで濾過し、該セライトベッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下
で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、120mgの所望の生成物を、分
離不可能な不純物と共に付与した。調製用HPLCによってさらに精製して、2mgのピペリジ
ン-3-カルボン酸[6-(2，6-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミドをTFA塩と
して付与した。
（実施例5及び6：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピペリジン
-3-カルボキサミド、ラセミ混合物の製造）
無水DMF（10mL）における6-オキソ-ピペリジン3-カルボン酸（0．21g、1．5mmol）の溶
液に、氷冷条件下でHBTU（1．13g、2．98mmol）及びDIPEA（0．30g、0．39mL、2．3mmol
）を添加した後、室温で45分間撹拌しておいた。この反応混合物に、無水DMFにおけるア
ミンA（0．30g、1．5mmol）を氷冷条件下で滴下して添加した。次に、反応混合物を120℃
で4時間加熱した。反応完了後、該反応混合物を冷却し、DMFを完全に蒸発させた後、酢酸
エチル（30mL）に溶解し、水（2×15mL）を使用して、次に鹹水を使用して洗浄した後、
乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。 フラッシュシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィー（10％メタノール／DCM）によって最終的な精製を実施して、78mg（収
率：17％）の所望の生成物を提供した。
-3-カルボキサミド、ラセミ混合物の製造）
無水DMF（10mL）における6-オキソ-ピペリジン3-カルボン酸（0．21g、1．5mmol）の溶
液に、氷冷条件下でHBTU（1．13g、2．98mmol）及びDIPEA（0．30g、0．39mL、2．3mmol
）を添加した後、室温で45分間撹拌しておいた。この反応混合物に、無水DMFにおけるア
ミンA（0．30g、1．5mmol）を氷冷条件下で滴下して添加した。次に、反応混合物を120℃
で4時間加熱した。反応完了後、該反応混合物を冷却し、DMFを完全に蒸発させた後、酢酸
エチル（30mL）に溶解し、水（2×15mL）を使用して、次に鹹水を使用して洗浄した後、
乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で蒸発させた。 フラッシュシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィー（10％メタノール／DCM）によって最終的な精製を実施して、78mg（収
率：17％）の所望の生成物を提供した。
（N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピペリジン-3-カルボキサ
ミドのラセミ混合物の実施例5及び6への分離）
82．5mgのラセミ化合物から出発するキラルHPLCによる精製によって、実施例5及び6を
鏡像異性体へ分離して、40mgの各鏡像異性体を生じ、下記の方法を利用した：
調製方法：カラム：250×50mm CHIRALPAK（登録商標）AD‐H 5μm；移動相：ヘプタン
／エタノール／ジエチルアミン：70／30／0．1；流速：120 mL／分；検出：UV 325 nm；
温度：25°C；
分析方法：カラム：250×4．6mm CHIRALPAK（登録商標）IB 5μm；移動相：ヘプタン／
エタノール／ジエチルアミン：70／30／0．1；流速：1 mL／分；検出：DAD 280 nm；温度
：30°C。
ミドのラセミ混合物の実施例5及び6への分離）
82．5mgのラセミ化合物から出発するキラルHPLCによる精製によって、実施例5及び6を
鏡像異性体へ分離して、40mgの各鏡像異性体を生じ、下記の方法を利用した：
調製方法：カラム：250×50mm CHIRALPAK（登録商標）AD‐H 5μm；移動相：ヘプタン
／エタノール／ジエチルアミン：70／30／0．1；流速：120 mL／分；検出：UV 325 nm；
温度：25°C；
分析方法：カラム：250×4．6mm CHIRALPAK（登録商標）IB 5μm；移動相：ヘプタン／
エタノール／ジエチルアミン：70／30／0．1；流速：1 mL／分；検出：DAD 280 nm；温度
：30°C。
（実施例7：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセ
トアミド）
方法4にしたがって実施例7を収率41％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。
（実施例8：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-5-オキソピロリ
ジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例8を収率51％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。
トアミド）
方法4にしたがって実施例7を収率41％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。
ジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例8を収率51％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。
（実施例9：1-エチル-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-5-オキソピロリ
ジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例9を収率56．7％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例10：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロプロパ
ン-1，1-ジカルボキサミド）
方法4にしたがって実施例10を合成し、Sunfire C18カラム（250×50mm；10μ）、移動
相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（50：50）及び流速：118mL／分、λ＝210 nmを使用する
調製用HPLCによって精製した。
ジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例9を収率56．7％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
ン-1，1-ジカルボキサミド）
方法4にしたがって実施例10を合成し、Sunfire C18カラム（250×50mm；10μ）、移動
相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（50：50）及び流速：118mL／分、λ＝210 nmを使用する
調製用HPLCによって精製した。
（実施例11：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1，4，5，6-
テトラヒドロ-6-オキソ-1-プロピルピリダジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例11を合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250×32 mm；10
μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：4 mL／分を使用する
調製用HPLCによって精製した。
（実施例12：1-sec-ブチル-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-5-オキソ
ピロリジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例12を収率36．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
テトラヒドロ-6-オキソ-1-プロピルピリダジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例11を合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250×32 mm；10
μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：4 mL／分を使用する
調製用HPLCによって精製した。
ピロリジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例12を収率36．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例13：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-(3-メトキシプロピル)
-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例13を収率44．3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例14：N-(6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピ
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例14を収率47．6％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1
％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）
、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.7 min (100%); mp: 148°C
-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例13を収率44．3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例14を収率47．6％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1
％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）
、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.7 min (100%); mp: 148°C
（実施例15：N-(6-(2-エトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピペリジン-3-
カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例15を収率5．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1
％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、
流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 341 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.2 min (99.7%); mp: 117°C
カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例15を収率5．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1
％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、
流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 341 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.2 min (99.7%); mp: 117°C
（実施例16：N-(6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピ
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例16を収率4．1％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1
％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、
流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 359 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.3 min (95.2%); mp: 208°C
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例16を収率4．1％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1
％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、
流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 359 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.3 min (95.2%); mp: 208°C
（実施例17：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピ
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例17を収率5．5％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 mL
／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例18：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-5-オキソピ
ロリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例18を収率11．7％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける5％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例17を収率5．5％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 mL
／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
ロリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例18を収率11．7％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける5％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
（実施例19：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2，6-ジオキ
ソピペリジン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例19を収率3．5％で合成し、最初に、クロロホルムにおける0〜
4％MeOHを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって、さらに、Kromasil C18（250×30mm；10μ）カラムを使用する調製用H
PLCによって精製した。移動相：AcNにおける0．01M NH4OAc：AcN（70：30）及び流速：42
mL／分 λ＝210 nm。
ソピペリジン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例19を収率3．5％で合成し、最初に、クロロホルムにおける0〜
4％MeOHを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって、さらに、Kromasil C18（250×30mm；10μ）カラムを使用する調製用H
PLCによって精製した。移動相：AcNにおける0．01M NH4OAc：AcN（70：30）及び流速：42
mL／分 λ＝210 nm。
（実施例20：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピ
ロリジン-1-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例20を収率12．4％で合成し、石油エーテルにおける0〜20％酢
酸エチルを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。
（実施例21：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロプロパ
ン-1，1-ジカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例21を収率7．3％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から4
5分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
ロリジン-1-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例20を収率12．4％で合成し、石油エーテルにおける0〜20％酢
酸エチルを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。
ン-1，1-ジカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例21を収率7．3％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から4
5分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
（実施例22：2-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)ピロリジン-
1-カルボン酸(S)-tert-ブチル）
方法4にしたがって実施例22を収率55．8％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例23：(2S)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カル
ボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例23を収率95％で合成し、エチルエーテルによる洗浄によって
精製した。
1-カルボン酸(S)-tert-ブチル）
方法4にしたがって実施例22を収率55．8％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
ボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例23を収率95％で合成し、エチルエーテルによる洗浄によって
精製した。
（実施例24：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピ
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例24を収率1．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動
相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（9
5：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 359 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.9 min (100%); mp: 222°C
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例24を収率1．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって、次いでLUNA C18（2）100Aカラム（250×21．2 mm；10μ）、移動
相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（9
5：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 359 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.9 min (100%); mp: 222°C
（実施例25：N-(6-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オ
キソピペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例25を収率2．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分での AcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 373 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.8 min (100%); mp: 105°C
キソピペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例25を収率2．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分での AcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 373 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.8 min (100%); mp: 105°C
（実施例26：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-オ
キソピペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例26を収率18．7％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250
×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）
から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製
した。
MS (m/z): 373 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 12.2 min (96.4%); mp: 236°C
（実施例27：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロペンタンカルボキ
サミド）
方法2にしたがって実施例27を収率11．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1% TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
MS (m/z): 298 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 17.1 min (98.1%)
キソピペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例26を収率18．7％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250
×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）
から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製
した。
MS (m/z): 373 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 12.2 min (96.4%); mp: 236°C
（実施例27：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロペンタンカルボキ
サミド）
方法2にしたがって実施例27を収率11．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1% TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
MS (m/z): 298 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 17.1 min (98.1%)
（実施例28：2-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)-4，4-ジフ
ルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル）
方法4にしたがって実施例28を収率70．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例29：4，4-ジフルオロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピロリ
ジン-2-カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例29を収率93％で合成し、エチルエーテルを使用する洗浄によ
って精製した。
ルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル）
方法4にしたがって実施例28を収率70．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
ジン-2-カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例29を収率93％で合成し、エチルエーテルを使用する洗浄によ
って精製した。
（実施例30：2-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロヘキサン
カルボキサミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例30を収率23．1％で合成し、方法7にしたがって、LUNA C18（2
）100Aカラム（250×21．2mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのA
cN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用
HPLCによって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.1 min (94.1%)
カルボキサミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例30を収率23．1％で合成し、方法7にしたがって、LUNA C18（2
）100Aカラム（250×21．2mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのA
cN‐水（40：60）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用
HPLCによって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.1 min (94.1%)
（実施例31：3-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロヘキサン
カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって、実施例32から出発して実施例31を収率81％で合成し、エチルエー
テルを使用する洗浄によって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.9 min (100%)
（実施例32：3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキ
シルカルバミン酸tert-ブチル）
方法2にしたがって実施例32を収率23．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 427 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 19.0 min (95.3%)
カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって、実施例32から出発して実施例31を収率81％で合成し、エチルエー
テルを使用する洗浄によって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.9 min (100%)
（実施例32：3-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキ
シルカルバミン酸tert-ブチル）
方法2にしたがって実施例32を収率23．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 427 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 19.0 min (95.3%)
（実施例33：4-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)シクロヘキ
シルカルバミン酸tert-ブチル）
方法2にしたがって実施例33を収率22％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×21
．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
MS (m/z): 427 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 18.6 min (95.3%)
シルカルバミン酸tert-ブチル）
方法2にしたがって実施例33を収率22％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×21
．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
MS (m/z): 427 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 18.6 min (95.3%)
（実施例34：4-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロヘキサン
カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例33から出発して実施例34を収率76．7％で合成し、エチルエー
テルを使用する洗浄によって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.7 min (98.1%)
（実施例35：2-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)-4-フルオロ
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル）
方法4にしたがって実施例35を収率57．7％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例33から出発して実施例34を収率76．7％で合成し、エチルエー
テルを使用する洗浄によって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.7 min (98.1%)
（実施例35：2-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イルカルバモイル)-4-フルオロ
ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル）
方法4にしたがって実施例35を収率57．7％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例36：4-フルオロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2
-カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例35から出発して実施例36を収率300で合成し、エチルエーテル
を使用する洗浄によって精製した。
（実施例37：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2
-カルボキサミド＊TFA）
方法2にしたがって実施例37のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製後、方法9
によって実施例37を収率28．7％で製造した。
MS (m/z): 331 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.0 min (100%); mp: 122°C
-カルボキサミド＊HCl）
方法7にしたがって実施例35から出発して実施例36を収率300で合成し、エチルエーテル
を使用する洗浄によって精製した。
-カルボキサミド＊TFA）
方法2にしたがって実施例37のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製後、方法9
によって実施例37を収率28．7％で製造した。
MS (m/z): 331 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.0 min (100%); mp: 122°C
（実施例38：4-アミノ-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シ
クロヘキサンカルボキサミド＊TFA）
方法2にしたがって実施例38のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製（収率：60
．5％）後、方法9によって実施例38を収率39．2％で製造し、シリカゲル（GF254）を使用
しクロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.3 min (98.4%); mp: 162°C
クロヘキサンカルボキサミド＊TFA）
方法2にしたがって実施例38のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製（収率：60
．5％）後、方法9によって実施例38を収率39．2％で製造し、シリカゲル（GF254）を使用
しクロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.3 min (98.4%); mp: 162°C
（実施例39：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例39を収率39．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
MS (m/z): 332 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 13.9 min (100%); mp: 155°C
（実施例40：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピ
ペリジン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例40を収率12．3％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.9 min (100%); mp: 225°C
ロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例39を収率39．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
MS (m/z): 332 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 13.9 min (100%); mp: 155°C
（実施例40：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピ
ペリジン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例40を収率12．3％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.9 min (100%); mp: 225°C
（実施例41：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソピ
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例41を収率6．7％で合成した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 13.6 min (99.3%); mp: 180°C
（実施例42：テトラヒドロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2H-ピラン
-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例42を収率21．9％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 314 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.9 min (100%)
ペリジン-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例41を収率6．7％で合成した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 13.6 min (99.3%); mp: 180°C
（実施例42：テトラヒドロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2H-ピラン
-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例42を収率21．9％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 314 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 11.9 min (100%)
（実施例43：テトラヒドロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2H-チオピ
ラン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例43を収率8．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 330 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 14.8 min (85.7%)
ラン-4-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例43を収率8．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 330 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 14.8 min (85.7%)
（実施例44：4-アセトアミド-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イ
ル)シクロヘキサンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例44を収率19．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例45：3-アミノ-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シ
クロヘキサンカルボキサミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例45のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製（収率：42
．2％）後、方法7によって実施例45を収率69．2％で製造した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.1 min (100%)
ル)シクロヘキサンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例44を収率19．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
クロヘキサンカルボキサミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例45のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製（収率：42
．2％）後、方法7によって実施例45を収率69．2％で製造した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.1 min (100%)
（実施例46：(1S，2R)-2-アミノ-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4
-イル)シクロヘキサンカルボキサミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例46のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製（収率：16
．4％）後、方法7によって実施例46を収率45．3％で製造した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.2 min (100%); mp: 272°C
（実施例47：テトラヒドロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2H-ピラン
-2-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例47を収率28．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 314 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 15.2 min (97.2%)
-イル)シクロヘキサンカルボキサミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例46のBoc保護された前駆体を合成し、単離及び精製（収率：16
．4％）後、方法7によって実施例46を収率45．3％で製造した。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.2 min (100%); mp: 272°C
（実施例47：テトラヒドロ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2H-ピラン
-2-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例47を収率28．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 314 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 15.2 min (97.2%)
（実施例48：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボキサ
ミド）
方法2にしたがって実施例48を収率29．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 284 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt min (92.1%)
ミド）
方法2にしたがって実施例48を収率29．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 284 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt min (92.1%)
（実施例49：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロヘキサンカルボキ
サミド）
方法2にしたがって実施例49を収率17．8％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 312 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 16.7 min (98%)
サミド）
方法2にしたがって実施例49を収率17．8％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 312 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 16.7 min (98%)
（実施例50：3-アセトアミド-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シクロヘ
キサンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例50を収率13．5％で合成し、LUNA C18(2) 100A column (250 x
21.2 mm; 10μ)、移動相：0.1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
キサンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例50を収率13．5％で合成し、LUNA C18(2) 100A column (250 x
21.2 mm; 10μ)、移動相：0.1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
（実施例51：4-メチルスルホン-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)ベンズアミド）
方法11にしたがって実施例51を合成した。
（実施例52：3-メチルスルホン-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)-4-メチルベンズアミド）
方法11にしたがって実施例52を合成した。
（実施例53：3-メチルスルホン-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)ベンズアミド）
方法11にしたがって実施例53を合成した。
（実施例54：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピコリンアミド）
方法4にしたがって実施例54を収率25．8％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
)ベンズアミド）
方法11にしたがって実施例51を合成した。
（実施例52：3-メチルスルホン-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)-4-メチルベンズアミド）
方法11にしたがって実施例52を合成した。
（実施例53：3-メチルスルホン-アミノ-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)ベンズアミド）
方法11にしたがって実施例53を合成した。
（実施例54：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピコリンアミド）
方法4にしたがって実施例54を収率25．8％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
（実施例55：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルイ
ソキサゾール-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例55を収率38．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL
／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例56：5-エチル-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピ
リジン-2-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例56を収率13．8％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける10％酢酸エチルで溶出する調製用TLCによって精製した。
ソキサゾール-3-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例55を収率38．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL
／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
リジン-2-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例56を収率13．8％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける10％酢酸エチルで溶出する調製用TLCによって精製した。
（実施例57：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-7-メチルH-
イミダゾ［1，2-a］ピリジン-2-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例57を収率5．7％で合成し、メタノールにおいて粗化合物を撹
拌し、溶解していない固体を濾過することによって精製した。該方法をもう1回反復し、
真空下で乾燥させて、純粋な生成物を付与した。
（実施例58：5-エチル-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)イ
ソキサゾール-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例58を収率14．5％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（30：70）及び流速：48 mL
／分を使用する調製用HPLCによって生成した。
イミダゾ［1，2-a］ピリジン-2-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例57を収率5．7％で合成し、メタノールにおいて粗化合物を撹
拌し、溶解していない固体を濾過することによって精製した。該方法をもう1回反復し、
真空下で乾燥させて、純粋な生成物を付与した。
ソキサゾール-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例58を収率14．5％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（30：70）及び流速：48 mL
／分を使用する調製用HPLCによって生成した。
（実施例59：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピ
ラゾロ［1，5-a］ピリミジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例59を収率20．4％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 mL
／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例60：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1，2-ジヒド
ロ-2-オキソキノリン-4-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例60を収率5．7％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しクロ
ロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 391 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 14.6 min (100%); mp: 276°C.
ラゾロ［1，5-a］ピリミジン-3-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例59を収率20．4％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 mL
／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
ロ-2-オキソキノリン-4-カルボキサミド）
方法4にしたがって実施例60を収率5．7％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しクロ
ロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 391 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 14.6 min (100%); mp: 276°C.
（実施例61：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-
フェニルアセトアミド）
方法1にしたがって実施例61を収率2．5％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例62：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2，4，5-
トリフルオロフェニル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例62を収率34％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおける0
〜5％MeOHを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー
によって精製した。
フェニルアセトアミド）
方法1にしたがって実施例61を収率2．5％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
トリフルオロフェニル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例62を収率34％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおける0
〜5％MeOHを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー
によって精製した。
（実施例63：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)ア
セトアミド）
方法4にしたがって実施例63を収率85％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×21
．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
セトアミド）
方法4にしたがって実施例63を収率85％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×21
．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
（実施例64：(2R)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-フェニルプロパ
ンアミド）
方法2にしたがって実施例64を収率3．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 334 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt min (100%)
ンアミド）
方法2にしたがって実施例64を収率3．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 334 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt min (100%)
（実施例65：(2S)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-フェニルプロパ
ンアミド）
方法2にしたがって実施例65を収率7．9％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
ンアミド）
方法2にしたがって実施例65を収率7．9％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
（実施例66：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-ニトロフェニル)ア
セトアミド）
方法2にしたがって実施例66を収率5．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
セトアミド）
方法2にしたがって実施例66を収率5．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
（実施例67：2-(3，4，5-トリフルオロフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジ
ン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例67を収率4．3％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から4
5分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
ン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例67を収率4．3％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から4
5分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
（実施例68：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)
アセトアミド）
方法2にしたがって実施例68を収率4．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
アセトアミド）
方法2にしたがって実施例68を収率4．1％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
（実施例69：2-(3-メトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)
アセトアミド）
方法2にしたがって実施例69を収率8．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
アセトアミド）
方法2にしたがって実施例69を収率8．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
（実施例70：1-(4-クロロフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)シ
クロブタンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例70を収率7．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から4
5分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
クロブタンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例70を収率7．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0でのAcN‐水（40：60）から4
5分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した
。
（実施例71：2-(2-メトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)
アセトアミド）
方法3にしたがって実施例71を収率3．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 350 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 16.1 min (95.9%)
（実施例72：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例72を収率3．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 310 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.8 min (97%); mp: 138°C
アセトアミド）
方法3にしたがって実施例71を収率3．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 350 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 16.1 min (95.9%)
（実施例72：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例72を収率3．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 310 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.8 min (97%); mp: 138°C
（実施例73：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-(4-メトキ
シフェニル)シクロプロパンカルボキサミド）
方法1にしたがって実施例73を収率17．1％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例74：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-メトキ
シフェニル)アセトアミド）
方法1にしたがって実施例74を収率11．3％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
シフェニル)シクロプロパンカルボキサミド）
方法1にしたがって実施例73を収率17．1％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
シフェニル)アセトアミド）
方法1にしたがって実施例74を収率11．3％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
（実施例75：2-(3，4-ジメトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-
イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例75を収率2．8％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 380 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 13:6 min (100%); mp: 194°C
（実施例76：1-(4-メトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)
シクロプロパンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例76を収率2．7％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 376 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [19,1]): rt 19.1 min (100%); mp: 123°C
イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例75を収率2．8％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 380 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 13:6 min (100%); mp: 194°C
（実施例76：1-(4-メトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)
シクロプロパンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例76を収率2．7％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×2
1．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 376 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [19,1]): rt 19.1 min (100%); mp: 123°C
（実施例77：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2-フェニルア
セトアミド）
方法2にしたがって実施例77を収率10．3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 334 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 18.1 min (100%); mp: 109°C
（実施例78：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)ア
セトアミド）
方法4にしたがって実施例78を収率25．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 321 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 7.2 min (98.6%); mp: 128°C
セトアミド）
方法2にしたがって実施例77を収率10．3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 334 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 18.1 min (100%); mp: 109°C
（実施例78：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)ア
セトアミド）
方法4にしたがって実施例78を収率25．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 321 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 7.2 min (98.6%); mp: 128°C
（実施例79：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(チオフェン-2-イル)
アセトアミド）
実施例79を方法4にしたがって収率55％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。
MS (m/z): 326 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 13.2 min (96.2%); mp: 135°C; H
RMS: cal.: 348.0777600, found: 348.0777185 NaC17H15N3O2S), cal.: 326.0958800, fo
und: 326.0957739 (C17H16N3O2S)
（実施例80：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)ア
セトアミド）
方法8にしたがって実施例80を収率37．3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
アセトアミド）
実施例79を方法4にしたがって収率55％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。
MS (m/z): 326 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 13.2 min (96.2%); mp: 135°C; H
RMS: cal.: 348.0777600, found: 348.0777185 NaC17H15N3O2S), cal.: 326.0958800, fo
und: 326.0957739 (C17H16N3O2S)
（実施例80：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)ア
セトアミド）
方法8にしたがって実施例80を収率37．3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
（実施例81：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン
-2-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例81を収率23．8％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る0〜3％MeOHを使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例82：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン
-3-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例82を12．1％の収率で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける0〜3％MeOHを使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
-2-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例81を収率23．8％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る0〜3％MeOHを使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
-3-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例82を12．1％の収率で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける0〜3％MeOHを使用するシリカゲル（200〜400メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
（実施例83：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン
-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例83を収率16．1％で合成し、クロロホルムにおける40％酢酸エ
チルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCを2回実施することによって精製し
た。
（実施例84：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラ
ゾール-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例84を収率4．8％で合成し、クロロホルムにおける5％MeOHを使
用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCを実施することによって精製した。
-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例83を収率16．1％で合成し、クロロホルムにおける40％酢酸エ
チルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCを2回実施することによって精製し
た。
ゾール-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例84を収率4．8％で合成し、クロロホルムにおける5％MeOHを使
用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCを実施することによって精製した。
（実施例85：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-イミ
ダゾール-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例85を収率23．6％で合成し、クロロホルムにおける0〜10％MeO
Hを使用するシリカゲル（60〜120メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精
製した。
（実施例86：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(チオフェ
ン-2-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例86を収率20．7％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
ダゾール-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例85を収率23．6％で合成し、クロロホルムにおける0〜10％MeO
Hを使用するシリカゲル（60〜120メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精
製した。
ン-2-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例86を収率20．7％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。
（実施例87：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-(4-メトキ
シフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド）
方法1にしたがって実施例87を収率18．2％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
シフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド）
方法1にしたがって実施例87を収率18．2％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例88：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(3，4-ジ
メトキシフェニル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例88を収率29．4％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
メトキシフェニル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例88を収率29．4％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
（実施例89：2-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェ
ニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例89を収率5．7％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る10％酢酸エチルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
（実施例90：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピロ
ール-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例90を収率4．6％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る10％酢酸エチルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
ニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例89を収率5．7％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る10％酢酸エチルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
ール-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例90を収率4．6％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る10％酢酸エチルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
（実施例91：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(チオフェ
ン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例91を収率19．9％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：48 mL／
分、λ＝235 nmを使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例92：(2R)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-フェ
ニルプロパンアミド）
方法1にしたがって実施例92を収率8．5％で合成し、石油エーテルにおける50％酢酸エ
チルを使用するシリカゲル（GF254）を使用する調製用TLCによって精製した。
ン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例91を収率19．9％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：48 mL／
分、λ＝235 nmを使用する調製用HPLCによって精製した。
ニルプロパンアミド）
方法1にしたがって実施例92を収率8．5％で合成し、石油エーテルにおける50％酢酸エ
チルを使用するシリカゲル（GF254）を使用する調製用TLCによって精製した。
（実施例93：(2S)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-フェ
ニルプロパンアミド）
方法1にしたがって実施例93を収率8．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×46 mm；5μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（55：45）及び流速：48mL／
分、λ＝235 nmを使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例94：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-ニトロ
フェニル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例94を収率6．6％で合成し、Gemini C18カラム（50×30 mm；5
μ）及び移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：can（60：40）、流速：1mL／分を使用する
調製用HPLCによって精製した。
ニルプロパンアミド）
方法1にしたがって実施例93を収率8．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×46 mm；5μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（55：45）及び流速：48mL／
分、λ＝235 nmを使用する調製用HPLCによって精製した。
フェニル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例94を収率6．6％で合成し、Gemini C18カラム（50×30 mm；5
μ）及び移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：can（60：40）、流速：1mL／分を使用する
調製用HPLCによって精製した。
（実施例95：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(5-(フェ
ノキシメチル)-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例95を収率10．8％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（40：60）及び流速：4mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例96：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(5-(フェ
ノキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例96を収率13．6％で実施例95の副産物として合成し、Zodiacsi
l 120‐5‐C18カラム（250×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（4
0：60）及び流速：4mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
ノキシメチル)-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例95を収率10．8％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（40：60）及び流速：4mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
ノキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例96を収率13．6％で実施例95の副産物として合成し、Zodiacsi
l 120‐5‐C18カラム（250×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（4
0：60）及び流速：4mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例97：2-(3-(1H-テトラゾール-1-イル)フェノキシ)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキ
シフェニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例97を収率52．3％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（40：60）及び流速：48mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例98：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(フラン-2
-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例98を収率5．1％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（40：60）及び流速：48mL／
分を使用する調製用HPLCによって初期精製を実施した。石油エーテルにおける10％酢酸エ
チルを使用し、エーテルによって洗浄する調製用TLCによってさらに精製して、純粋な生
成物を付与した。
シフェニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例97を収率52．3％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（40：60）及び流速：48mL／分
を使用する調製用HPLCによって精製した。
-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例98を収率5．1％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（25
0×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（40：60）及び流速：48mL／
分を使用する調製用HPLCによって初期精製を実施した。石油エーテルにおける10％酢酸エ
チルを使用し、エーテルによって洗浄する調製用TLCによってさらに精製して、純粋な生
成物を付与した。
（実施例99：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(フラン-3
-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例99を収率11．5％で合成し、石油エーテルにおける0〜45％酢
酸エチルを使用する中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
（実施例100：2-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェ
ニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例100を収率5．7％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る10％酢酸エチルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例99を収率11．5％で合成し、石油エーテルにおける0〜45％酢
酸エチルを使用する中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例100を収率5．7％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る10％酢酸エチルを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
（実施例101：2-(4-アミノベンジルオキシ)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピ
リミジン-4-イル)アセトアミド）
方法1にしたがって実施例101の前駆体を合成し、単離及び精製（収率：25．6％）後、
方法10によって実施例101を収率54．5％で製造し、溶離剤として石油エーテルにおける20
〜25％酢酸エチルを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
リミジン-4-イル)アセトアミド）
方法1にしたがって実施例101の前駆体を合成し、単離及び精製（収率：25．6％）後、
方法10によって実施例101を収率54．5％で製造し、溶離剤として石油エーテルにおける20
〜25％酢酸エチルを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
（実施例102：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピロ
ール-2-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例102を収率8．4％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける10％酢酸エチルで溶出する調製用TLCによって精製した。
（実施例103：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(5-(ピリ
ジン-3-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例103を収率25．5％で合成し、生成物を反応混合物から沈殿さ
せ、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な生成物を得た。
ール-2-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例102を収率8．4％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しク
ロロホルムにおける10％酢酸エチルで溶出する調製用TLCによって精製した。
ジン-3-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例103を収率25．5％で合成し、生成物を反応混合物から沈殿さ
せ、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な生成物を得た。
（実施例104：1-(4-メトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)シクロヘキサンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例104を収率4．7％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 418 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 20.2 min (100%)
)シクロヘキサンカルボキサミド）
方法2にしたがって実施例104を収率4．7％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製し
た。
MS (m/z): 418 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 20.2 min (100%)
（実施例105：2-(4-メトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル
)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例105を収率1．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 350 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 14.3 min (95.9%)
（実施例106：2-(2，3，5-トリフルオロフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミ
ジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例106を収率32．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250
×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）
から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製
した。
MS (m/z): 374 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [C]): rt 16.5 min (97.8%)
)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例105を収率1．5％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
MS (m/z): 350 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 14.3 min (95.9%)
（実施例106：2-(2，3，5-トリフルオロフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミ
ジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例106を収率32．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250
×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）
から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製
した。
MS (m/z): 374 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [C]): rt 16.5 min (97.8%)
（実施例107：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(4-((4-メチルピペラ
ジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド）
方法にしたがって実施例107を収率2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。
（実施例108：2-(2，5-ジメトキシフェニル)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4
-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例108を収率63．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250
×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）
から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製
した。
MS (m/z): 380 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 17.4 min (91%)
ジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド）
方法にしたがって実施例107を収率2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。
-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例108を収率63．2％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（250
×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）
から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製
した。
MS (m/z): 380 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 17.4 min (91%)
（実施例109：N-(6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例109を収率17．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.5 min (100%); mp: 175°C
（実施例110：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例110を収率25．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 367 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.4 min (100%); mp: 175°C
ン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例109を収率17．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.5 min (100%); mp: 175°C
（実施例110：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例110を収率25．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 367 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.4 min (100%); mp: 175°C
（実施例111：N-(6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例111を収率18．6％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 16.6 min (100%); mp: 221°C
（実施例112：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例112を収率27％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分を
使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 367.2 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.44 min (97.4%)
ン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例111を収率18．6％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 16.6 min (100%); mp: 221°C
（実施例112：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例112を収率27％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分を
使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 367.2 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.44 min (97.4%)
（実施例113：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例113を収率19％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分を
使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 353.4 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.32 min (100%)
（実施例114：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-3-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例114を収率17％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 353.5 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.38 min (98.6%)
ン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例113を収率19％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分を
使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 353.4 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.32 min (100%)
（実施例114：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-3-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例114を収率17％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 353.5 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.38 min (98.6%)
（実施例115：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-2
-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド）
方法2にしたがって実施例115を収率25％で合成した。
MS (m/z): 367.3 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.03 min (99.6%)
（実施例116：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例116を収率20％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 339.3 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.31 min (96.0%)
-(ピリジン-4-イル)プロパンアミド）
方法2にしたがって実施例115を収率25％で合成した。
MS (m/z): 367.3 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.03 min (99.6%)
（実施例116：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例116を収率20％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 339.3 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.31 min (96.0%)
（実施例117：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-4-イルチオ)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例117を収率8．6％で合成した。
MS (m/z): 371.3 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.35 min (96.0%)
（実施例118：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-3-イルオ
キシ)プロパンアミド）
方法2にしたがって実施例118を収率38．6％で合成し、クロロホルムにおけるメタノー
ル（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
ン-4-イルチオ)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例117を収率8．6％で合成した。
MS (m/z): 371.3 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.35 min (96.0%)
（実施例118：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-3-イルオ
キシ)プロパンアミド）
方法2にしたがって実施例118を収率38．6％で合成し、クロロホルムにおけるメタノー
ル（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
（実施例119：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-3-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例119を収率24％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 367.1 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.1 min (94%)
（実施例120：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例120を収率23％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 367.2 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.2 min (83%)
ピリジン-3-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例119を収率24％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 367.1 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.1 min (94%)
（実施例120：N-(6-(5-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(
ピリジン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例120を収率23％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 367.2 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.2 min (83%)
（実施例121：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-4-メトキシ
-2-(ピリジン-3-イル)ブタンアミド）
方法2にしたがって実施例121を収率80％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しクロ
ロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 397 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.7 min (100%)
（実施例122：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ピリジ
ン-4-イル)プロパンアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例122を収率32％で合成し、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテ
ル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.7 min (100%)
-2-(ピリジン-3-イル)ブタンアミド）
方法2にしたがって実施例121を収率80％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用しクロ
ロホルムにおける3％MeOHで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 397 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.7 min (100%)
（実施例122：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ピリジ
ン-4-イル)プロパンアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例122を収率32％で合成し、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテ
ル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.7 min (100%)
（実施例123：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-3-イルオキシ)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例123を収率21％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 355 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10 min (100%)
（実施例124：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例124を収率14．7％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用し石
油エーテルにおける60％酢酸エチルで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 339 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 8.9 min (98.5%)
ン-3-イルオキシ)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例123を収率21％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 355 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10 min (100%)
（実施例124：N-(6-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジ
ン-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例124を収率14．7％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用し石
油エーテルにおける60％酢酸エチルで溶出する調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 339 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 8.9 min (98.5%)
（実施例125：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-4-イル)プ
ロパンアミド）
方法2にしたがって実施例125を収率35．9％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 m
L／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 335 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.1 min (96.2%)
（実施例126：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)プ
ロパンアミド）
方法2にしたがって実施例126を収率53．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 m
L／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 335 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10 min (98.4%)
ロパンアミド）
方法2にしたがって実施例125を収率35．9％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：48 m
L／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 335 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.1 min (96.2%)
（実施例126：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)プ
ロパンアミド）
方法2にしたがって実施例126を収率53．7％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 m
L／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 335 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10 min (98.4%)
（実施例127：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-(ピリジ
ン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド＊HCl）
方法4にしたがって実施例127を収率45．2％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用する
調製用TLCによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液を添加するこ
とによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 365 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.6 min (100%); mp: 142°C
（実施例128：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(4-メチ
ルピリジン-3-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例128を収率71％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用する調
製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.8 min (92.7%); mp: 260°C
ン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド＊HCl）
方法4にしたがって実施例127を収率45．2％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用する
調製用TLCによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液を添加するこ
とによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 365 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.6 min (100%); mp: 142°C
（実施例128：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(4-メチ
ルピリジン-3-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例128を収率71％で合成し、シリカゲル（GF254）を使用する調
製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.8 min (92.7%); mp: 260°C
（実施例129：3-アミノ-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2
-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例129を収率13％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL／
分を使用する調製用HPLC、次いで方法7によって精製した（収率：100％）。
MS (m/z): 368 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 8.0 min (100%)
（実施例130：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(3-メチ
ルピリジン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例130を収率16．4％で合成し、溶離剤として石油エーテルにお
ける30％酢酸エチルを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液を添加すること
によって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.8 min (100%)
-(ピリジン-3-イル)プロパンアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例129を収率13％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL／
分を使用する調製用HPLC、次いで方法7によって精製した（収率：100％）。
MS (m/z): 368 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 8.0 min (100%)
（実施例130：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(3-メチ
ルピリジン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例130を収率16．4％で合成し、溶離剤として石油エーテルにお
ける30％酢酸エチルを使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液を添加すること
によって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 353 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.8 min (100%)
（実施例131：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピリミジン-2-イル
オキシ)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例131を収率25．1％で合成し、クロロホルムにおけるメタノー
ル（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
（実施例132：2-(2-ブロモピリジン-3-イルオキシ)-N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミ
ジン-4-イル)アセトアミド＊TFA）
方法2にしたがって実施例132を収率14％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（
0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製のための第一の工程を実施し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによってTFA塩
として最終精製を実施した。
オキシ)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例131を収率25．1％で合成し、クロロホルムにおけるメタノー
ル（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
ジン-4-イル)アセトアミド＊TFA）
方法2にしたがって実施例132を収率14％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（
0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製のための第一の工程を実施し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×
21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）か
ら45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによってTFA塩
として最終精製を実施した。
（実施例133：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-メチ
ルピリジン-3-イル)プロパンアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例133を収率45％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 367 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.7 min (98.1%); mp: decomp.:
110°C
（実施例134：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6，7-ジヒ
ドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-7-カルボキサミド＊HCl）
方法4にしたがって実施例134を収率10％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液
を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 365 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 13.7 min (83.2%); mp: decomp.:
200°C
ルピリジン-3-イル)プロパンアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例133を収率45％で合成した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエ
ーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 367 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 11.7 min (98.1%); mp: decomp.:
110°C
（実施例134：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6，7-ジヒ
ドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-7-カルボキサミド＊HCl）
方法4にしたがって実施例134を収率10％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液
を添加することによって、HCl-塩へ変換した。
MS (m/z): 365 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 13.7 min (83.2%); mp: decomp.:
200°C
（実施例135：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-6，7-ジヒ
ドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-7-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例135を収率3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製のための第一の工程を実施し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×21
．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって最終精製
を実施した；融点：220℃。
ドロ-5H-シクロペンタ［b］ピリジン-7-カルボキサミド）
方法2にしたがって実施例135を収率3％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール（0
〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製のための第一の工程を実施し、LUNA C18（2）100Aカラム（250×21
．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60）から
45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって最終精製
を実施した；融点：220℃。
（実施例136：2-アミノ-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2
-(ピリジン-3-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例136を収率24％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL／
分を使用する調製用HPLC、次いで方法7によって精製した（収率：100％）。
MS (m/z): 354 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.8 min (78.7%)
-(ピリジン-3-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例136を収率24％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（250
×32 mm；10μ）、移動相：0．01M NH4OAc（水溶液）：AcN（35：65）及び流速：40 mL／
分を使用する調製用HPLC、次いで方法7によって精製した（収率：100％）。
MS (m/z): 354 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.8 min (78.7%)
（実施例137：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピペラ
ジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド＊TFA）
方法2及び9にしたがって、方法2については15％、方法9については95％の収率で実施例
137を合成した。
MS (m/z): 423 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.4 min (98.1%)
（実施例138：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキ
サミド）
方法4にしたがって実施例138を収率35％で合成した。
MS (m/z): 313 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 12.2 min (100%)
（実施例139：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキ
サミド＊TFA）
方法4、次いで方法9にしたがって、実施例139を収率5％で合成した。
MS (m/z): 314 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt rotameres: 7.1 + 7.4 min (94.4%
)
ジン-1-イル)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド＊TFA）
方法2及び9にしたがって、方法2については15％、方法9については95％の収率で実施例
137を合成した。
MS (m/z): 423 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.4 min (98.1%)
（実施例138：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキ
サミド）
方法4にしたがって実施例138を収率35％で合成した。
MS (m/z): 313 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 12.2 min (100%)
（実施例139：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキ
サミド＊TFA）
方法4、次いで方法9にしたがって、実施例139を収率5％で合成した。
MS (m/z): 314 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt rotameres: 7.1 + 7.4 min (94.4%
)
（実施例140：4-エチル-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)ピ
ペラジン-1-カルボキサミド＊HCl）
方法4にしたがって実施例140を収率25．3％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した後、石油エーテルにおける5％アセトンで洗浄
し、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換し
、収率100％であった。
MS (m/z): 360 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.1 min (99%); mp: 219°C
ペラジン-1-カルボキサミド＊HCl）
方法4にしたがって実施例140を収率25．3％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した後、石油エーテルにおける5％アセトンで洗浄
し、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換し
、収率100％であった。
MS (m/z): 360 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.1 min (99%); mp: 219°C
（実施例141：1-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-3-(ピリジ
ン-3-イル)尿素＊HCl）
方法12にしたがって実施例141を収率21．2％で合成し、DCMにおける5％メタノールで希
釈して固体を沈殿させることによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル
溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換し、収率100％であった。
MS (m/z): 340 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 10.2 min (99.8%); mp: 224°C
（実施例142：1-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)尿素）
方法4にしたがって実施例142を収率11．8％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 262 (M); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 12.3 min (98%); mp: 170°C
ン-3-イル)尿素＊HCl）
方法12にしたがって実施例141を収率21．2％で合成し、DCMにおける5％メタノールで希
釈して固体を沈殿させることによって精製した後、DCMに溶解し、1．2当量のHClエーテル
溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換し、収率100％であった。
MS (m/z): 340 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [B]): rt 10.2 min (99.8%); mp: 224°C
（実施例142：1-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)尿素）
方法4にしたがって実施例142を収率11．8％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 262 (M); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 12.3 min (98%); mp: 170°C
（実施例143：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリ
ジン-1-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例143を収率11．2％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける1％メタノールを使用する調製用TLC（シリカゲルGF254）によって精製した。
（実施例144：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-オキ
ソピペリジン-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例144を収率8．8％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る7％MeOHを使用する調製用TLCを2回実施することによって精製した。
ジン-1-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例143を収率11．2％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける1％メタノールを使用する調製用TLC（シリカゲルGF254）によって精製した。
ソピペリジン-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例144を収率8．8％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにおけ
る7％MeOHを使用する調製用TLCを2回実施することによって精製した。
（実施例145：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-3-(2-オキ
ソピペリジン-1-イル)プロパンアミド）
方法2にしたがって実施例145を収率13．9％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける5％MeOHを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
（実施例146：2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニ
ル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例146を収率29．2％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける1％メタノールを使用する調製用TLC（シリカゲルGF254）によって精製した。
ソピペリジン-1-イル)プロパンアミド）
方法2にしたがって実施例145を収率13．9％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける5％MeOHを使用するシリカゲル（GF254）上での調製用TLCによって精製した。
ル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例146を収率29．2％で合成し、溶離剤としてクロロホルムにお
ける1％メタノールを使用する調製用TLC（シリカゲルGF254）によって精製した。
（実施例147：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(4，4-ジ
メチル-2，5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例147を収率25．4％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例148：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-オキソ-2
-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例148を収率26．3％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
メチル-2，5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)アセトアミド）
方法3にしたがって実施例147を収率25．4％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例148を収率26．3％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（
250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／
分を使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例149：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-オキ
ソピロリジン-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例149を収率14．5％で合成し、溶離剤として酢酸エチルを使用
する中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
（実施例150：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-オキソピロリジン
-1-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例150を収率88．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノー
ル（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
ソピロリジン-1-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例149を収率14．5％で合成し、溶離剤として酢酸エチルを使用
する中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
-1-イル)アセトアミド）
方法4にしたがって実施例150を収率88．2％で合成し、クロロホルムにおけるメタノー
ル（0〜10％）を使用するシリカゲル（100〜200メッシュ）上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。
（実施例151：2-(2，5-ジヒドロ-1-イソブチル-5-オキソ-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(6
-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例151152を収率3．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（25
0×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60
）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精
製した。
-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例151152を収率3．4％で合成し、LUNA C18（2）100Aカラム（25
0×21．2 mm；10μ）、移動相：0．1％TFA（水溶液）：勾配t＝0分でのAcN‐水（40：60
）から45分以内でのAcN‐水（95：5）、流速：6 mL／分を使用する調製用HPLCによって精
製した。
（実施例152：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2，5-ジ
ヒドロ-1-イソブチル-5-オキソ-1H-ピラゾール-3-イル)アセタート）
方法4にしたがって実施例152を収率9．9％で合成し、Gemini C18（50×30 mm；5μ）カ
ラムを使用する調製用HPLCによって精製した。
（実施例153：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリ
ジン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例153を収率27．4％で合成した後、方法9にしたがって脱保護し
、NaHCO3水溶液に溶解することによって遊離塩基へ変換し、DCMに溶解し、1．2当量のHCl
エーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換し、最後の工程について収率23．3
％であった。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.4 min (95.8%)
ヒドロ-1-イソブチル-5-オキソ-1H-ピラゾール-3-イル)アセタート）
方法4にしたがって実施例152を収率9．9％で合成し、Gemini C18（50×30 mm；5μ）カ
ラムを使用する調製用HPLCによって精製した。
ジン-4-イル)アセトアミド＊HCl）
方法2にしたがって実施例153を収率27．4％で合成した後、方法9にしたがって脱保護し
、NaHCO3水溶液に溶解することによって遊離塩基へ変換し、DCMに溶解し、1．2当量のHCl
エーテル溶液を添加することによって、HCl-塩へ変換し、最後の工程について収率23．3
％であった。
MS (m/z): 345 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 9.4 min (95.8%)
（実施例154：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2，6-ジオキソピペ
リジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例154を収率4．0％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用しエーテルで洗浄する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 355 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.6 min (92.5%)
リジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例154を収率4．0％で合成し、Zodiacsil 120‐5‐C18カラム（2
50×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流速：4 mL／分
を使用しエーテルで洗浄する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 355 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.6 min (92.5%)
（実施例155：N-(6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(2-オキ
ソピペリジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例155を収率4．4％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー、次いで、シリカゲル（GF254）を使用しクロロホルムにおける3％MeOHで溶出する
調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 359 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 12.6 min (99.5%); mp: 217°C
（実施例156：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(5-オキソピロリジン
-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例156を収率3．8％で合成し、Zodiacsil（登録商標）120‐5‐C
18カラム（250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流
速：4 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.4 min (100%); mp: 220°C
ソピペリジン-4-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例155を収率4．4％で合成し、クロロホルムにおけるメタノール
（0〜10％）を使用するシリカゲル（40ミクロン）上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー、次いで、シリカゲル（GF254）を使用しクロロホルムにおける3％MeOHで溶出する
調製用TLCによって精製した。
MS (m/z): 359 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 12.6 min (99.5%); mp: 217°C
（実施例156：N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)-2-(5-オキソピロリジン
-3-イル)アセトアミド）
方法2にしたがって実施例156を収率3．8％で合成し、Zodiacsil（登録商標）120‐5‐C
18カラム（250×32 mm；10μ）、移動相：0．1％ギ酸（水溶液）：AcN（25：75）及び流
速：4 mL／分を使用する調製用HPLCによって精製した。
MS (m/z): 327 (M+H); HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 10.4 min (100%); mp: 220°C
（表２からの実施例）
（方法）
（共通の中間体（VIII）の製造）：
Cbz-ピペリジン-4-カルボン酸（VI）の製造：
H2O（15mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸（5．0g、38．7mmol）及びNaOH（1．86g
、46．5mmol）の撹拌した溶液に、トルエンにおけるクロロギ酸ベンジルの50％溶液（13
．6mL、40．6mmol）を0℃で30分間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で6時間撹
拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、反応混合物を希HCl（pH3）で
酸性化し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、30％酢酸エ
チル／n-ヘキサンで溶出）によって粗生成物を精製して、ピペリジン-1，4-ジカルボン酸
モノベンジルエステル（VI）（6．5g、64％）を淡黄色の油として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 95%.
ESMS: m/z = 264 (M+1).
（方法）
（共通の中間体（VIII）の製造）：
H2O（15mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸（5．0g、38．7mmol）及びNaOH（1．86g
、46．5mmol）の撹拌した溶液に、トルエンにおけるクロロギ酸ベンジルの50％溶液（13
．6mL、40．6mmol）を0℃で30分間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で6時間撹
拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、反応混合物を希HCl（pH3）で
酸性化し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、30％酢酸エ
チル／n-ヘキサンで溶出）によって粗生成物を精製して、ピペリジン-1，4-ジカルボン酸
モノベンジルエステル（VI）（6．5g、64％）を淡黄色の油として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 95%.
ESMS: m/z = 264 (M+1).
（化合物（VII）の製造）：
ピペリジン-1，4-ジカルボン酸モノベンジルエステル（VI）（5．0g、19mmol）を塩化
チオニル（10mL）に懸濁し、室温で1時間撹拌した。過剰量の塩化チオニルを蒸留し、得
られた粗4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VII）を次の
反応に直接使用した。
ピペリジン-1，4-ジカルボン酸モノベンジルエステル（VI）（5．0g、19mmol）を塩化
チオニル（10mL）に懸濁し、室温で1時間撹拌した。過剰量の塩化チオニルを蒸留し、得
られた粗4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VII）を次の
反応に直接使用した。
（化合物（VIII）の製造）：
ジクロロメタン（50mL）における4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル（VII）（5．70g、20．2mmol）、4-アミノ-6-クロロピリミジン（I）（2．10g
、16．2mmol）及び4-(N，N-ジメチルアミノ)-ピリジン（2．90g、23．7mmol）の混合物を
温度で18時間還流加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした後、ジクロロメタン
を完全に蒸留した。重炭酸ナトリウム水溶液を残渣へ添加し、混合物を酢酸エチル（3×1
00mL）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、4-(6-ク
ロロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VII
I）（5．9g、79％）を黄色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 82%.
ESMS: m/z = 375 (M+1).
ジクロロメタン（50mL）における4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル（VII）（5．70g、20．2mmol）、4-アミノ-6-クロロピリミジン（I）（2．10g
、16．2mmol）及び4-(N，N-ジメチルアミノ)-ピリジン（2．90g、23．7mmol）の混合物を
温度で18時間還流加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした後、ジクロロメタン
を完全に蒸留した。重炭酸ナトリウム水溶液を残渣へ添加し、混合物を酢酸エチル（3×1
00mL）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、4-(6-ク
ロロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VII
I）（5．9g、79％）を黄色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 82%.
ESMS: m/z = 375 (M+1).
（実施例の合成）
（実施例1A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
］-アミド（化合物＃1A）の合成）
30mLの1，4-ジオキサンにおける2-エトキシフェニルボロン酸（II）（1．73g、10．4mm
ol）の溶液に、10mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。アルゴンガスを室温で10分
間パージした。6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン（I）（1．50g、11．5mmol）及びテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0．66g、0．57mmol）を反応混合物に
同時に添加し、アルゴンガスをさらに5分間バブルさせた。反応混合物を12時間還流加熱
した。TLCによって示されるように反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジ
クロロメタンと水との間に分画した。有機層を分離し、水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣を、ジクロロメタンにおける15％酢酸エチ
ルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(2-エトキシ-フェニル)-ピ
リミジン-4-イルアミン（III）（2．17g、87．3％）を提供した。
（実施例1A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
］-アミド（化合物＃1A）の合成）
ol）の溶液に、10mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。アルゴンガスを室温で10分
間パージした。6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミン（I）（1．50g、11．5mmol）及びテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（0．66g、0．57mmol）を反応混合物に
同時に添加し、アルゴンガスをさらに5分間バブルさせた。反応混合物を12時間還流加熱
した。TLCによって示されるように反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジ
クロロメタンと水との間に分画した。有機層を分離し、水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣を、ジクロロメタンにおける15％酢酸エチ
ルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(2-エトキシ-フェニル)-ピ
リミジン-4-イルアミン（III）（2．17g、87．3％）を提供した。
（V）（1．27g、5．54mmol）の撹拌した溶液に、HOBt（1．27g、9．30mmol）及びEDCI（1
．78g、9．30mmol）を0℃で添加し、反応混合物を5〜10分間撹拌した。次に、6-(2-エト
キシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（III）（1．00g、4．65mmol）を添加し、反応
混合物を窒素大気下で48時間還流加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N H
Cl、重炭酸ナトリウム水溶液、水及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-［
6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸t
ert-ブチルエステル（IV）（0．79g、40％）を得た。
イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（IV）（0．500g、1
．17mmol）の撹拌した溶液に、TFA（1．5mL）を0℃で添加し、反応混合物を2〜3時間撹拌
した。反応の完了後（TLCによってモニターした。）、溶媒混合物を減圧下で除去し、ジ
クロロメタンを残渣へ添加した。炭酸ナトリウム固体を添加し、混合物を3〜4時間撹拌し
た。次に、該混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で
濃縮して、固体を得、該固体を10％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、非極性不純物を除
去して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ア
ミド（化合物＃1A）を純粋な白色の固体として付与した（0．19g、50％）。
（実施例1Aの代替的な合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（10mL）及び1，4-ジオキサン（10mL）における4-(6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（
6．15g、16．4mmol）、2-エトキシフェニルボロン酸（II）（3．00g、18．1mmol）の撹拌
した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．81g、3．6mmol）、次いで、トリフェニルホス
フィン（0．94g、3．6mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる反応混合
物を110℃で１時間加熱還流し、TLCでモニターした。反応混合物をセライトベッドで濾過
し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製して、
4-［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボ
ン酸ベンジルエステル（IX）（3．8g、50％）を淡黄色の油として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 94%.
ESMS: m/z = 461 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル（IX）（1．47g、3．19mmol）をメタノール（20mL）に溶解し、1
0％Pd／C（0．81g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン圧の下で18時
間撹拌した。触媒を反応混合物からセライトベッドで濾過し、濾液を蒸発させて乾燥させ
て、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド
（化合物＃1A）を得た（0．61g、58％）。
HPLC purity λ = 220 nm: 87%.
ESMS: m/z = 327 (M+1).
飽和炭酸ナトリウム溶液（10mL）及び1，4-ジオキサン（10mL）における4-(6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（
6．15g、16．4mmol）、2-エトキシフェニルボロン酸（II）（3．00g、18．1mmol）の撹拌
した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．81g、3．6mmol）、次いで、トリフェニルホス
フィン（0．94g、3．6mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる反応混合
物を110℃で１時間加熱還流し、TLCでモニターした。反応混合物をセライトベッドで濾過
し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製して、
4-［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボ
ン酸ベンジルエステル（IX）（3．8g、50％）を淡黄色の油として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 94%.
ESMS: m/z = 461 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル（IX）（1．47g、3．19mmol）をメタノール（20mL）に溶解し、1
0％Pd／C（0．81g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン圧の下で18時
間撹拌した。触媒を反応混合物からセライトベッドで濾過し、濾液を蒸発させて乾燥させ
て、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド
（化合物＃1A）を得た（0．61g、58％）。
HPLC purity λ = 220 nm: 87%.
ESMS: m/z = 327 (M+1).
（実施例2A：1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イル］-アミド（化合物＃2A）の合成）
0℃の10mLのAcN：MeOH：H2O（2：1：1）におけるピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エト
キシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．28g、0．86mmol）及び
33％ホルマリン溶液（0．045mL）の撹拌した混合物に、NaCNBH3（0．13g、2．1mmol）を
添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層
を分離し、組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生
成物を調製用HPLC（C‐18、AcN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製して、1-エチル-ピ
ペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合
物＃2A）（0．195g、66％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 341(M+1).
ン-4-イル］-アミド（化合物＃2A）の合成）
キシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．28g、0．86mmol）及び
33％ホルマリン溶液（0．045mL）の撹拌した混合物に、NaCNBH3（0．13g、2．1mmol）を
添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層
を分離し、組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生
成物を調製用HPLC（C‐18、AcN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製して、1-エチル-ピ
ペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合
物＃2A）（0．195g、66％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 341(M+1).
（実施例3A：1-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イル］-アミド（化合物＃3A）の合成）
DMF（3mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-
4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．20g、0．61mmol）及び炭酸カリウム（0．10g、0．7
2mmol）の撹拌した溶液に、臭化エチル（0．07g、0．05mL、0．61mmol）を室温で添加し
た。反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル
（3mL）による倍散によって精製し、濾過し、高い真空下で乾燥させて、1-エチル-ピペリ
ジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃3
A）（0．093g、43％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 96%.
ESMS: m/z = 355 (M+1).
ン-4-イル］-アミド（化合物＃3A）の合成）
4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．20g、0．61mmol）及び炭酸カリウム（0．10g、0．7
2mmol）の撹拌した溶液に、臭化エチル（0．07g、0．05mL、0．61mmol）を室温で添加し
た。反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル
（3mL）による倍散によって精製し、濾過し、高い真空下で乾燥させて、1-エチル-ピペリ
ジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃3
A）（0．093g、43％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 96%.
ESMS: m/z = 355 (M+1).
（実施例4A：1-イソプロピル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピ
リミジン-4-イル］-アミド（化合物＃4A）の合成）
DMF（4mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-
4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．35g、1．0mmol）及び炭酸カリウム（0．17g、1．2m
mol）の撹拌した溶液に、2-ブロモプロパン（0．10mL、1．07mmol）を室温で添加した。
反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物
を氷水に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用HPLC（C‐18、A
cN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製し、凍結乾燥させて、1-イソプロピル-ピペリジ
ン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃4A
）（0．2g、51％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 369 (M+1).
リミジン-4-イル］-アミド（化合物＃4A）の合成）
4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．35g、1．0mmol）及び炭酸カリウム（0．17g、1．2m
mol）の撹拌した溶液に、2-ブロモプロパン（0．10mL、1．07mmol）を室温で添加した。
反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物
を氷水に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用HPLC（C‐18、A
cN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製し、凍結乾燥させて、1-イソプロピル-ピペリジ
ン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃4A
）（0．2g、51％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 369 (M+1).
（実施例5A：1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミ
ジン-4-イル］-アミド（化合物＃5A）の合成）
DMF（40mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン
-4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．60g、1．84mmol）及び炭酸カリウム（0．25g、1．
8mmol）の撹拌した溶液に、臭化ベンジル（0．31g、0．22mL、1．84mmol）を室温で添加
した。反応混合物を60℃で1時間加熱し、反応の進行をTLCによってモニターした。混合物
を氷水に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を無水ジエチルエーテル
で倍散し、固体を濾過して、1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェ
ニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃5A）（0．165g、21％）を黄色の固体とし
て得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 96%.
ESMS: m/z = 417 (M+1).
ジン-4-イル］-アミド（化合物＃5A）の合成）
-4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．60g、1．84mmol）及び炭酸カリウム（0．25g、1．
8mmol）の撹拌した溶液に、臭化ベンジル（0．31g、0．22mL、1．84mmol）を室温で添加
した。反応混合物を60℃で1時間加熱し、反応の進行をTLCによってモニターした。混合物
を氷水に注ぎ、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を無水ジエチルエーテル
で倍散し、固体を濾過して、1-ベンジル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェ
ニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃5A）（0．165g、21％）を黄色の固体とし
て得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 96%.
ESMS: m/z = 417 (M+1).
（実施例6A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
］-アミド（化合物＃6A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（10mL）及び1，4-ジオキサン（10mL）における4-(6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（
0．730g、1．95mmol）、2-メトキシフェニルボロン酸（0．300g、1．97mmol）の撹拌した
溶液に、酢酸パラジウム（II）（0．088g、0．39mmol）、次いでトリフェニルホスフィン
（0．103g、0．39mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混合物を110
℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライトベッドで濾過し
、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製して、4-［6-(2-
メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル（XI）（0．47g、53％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 89%.
ESMS: m/z = 447 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル（XI）（0．45g、1．00mmol）をメタノール：ジクロロメタン（4
：1）（24mL）に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で
水素バルーン圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって反応混合物か
ら触媒を除去し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテ
ル（10mL）で処理し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェ
ニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃6A）（0．19g、42％）を白色の固体として
得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 97%.
ESMS: m/z = 313 (M+1).
］-アミド（化合物＃6A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（10mL）及び1，4-ジオキサン（10mL）における4-(6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（
0．730g、1．95mmol）、2-メトキシフェニルボロン酸（0．300g、1．97mmol）の撹拌した
溶液に、酢酸パラジウム（II）（0．088g、0．39mmol）、次いでトリフェニルホスフィン
（0．103g、0．39mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混合物を110
℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライトベッドで濾過し
、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製して、4-［6-(2-
メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジ
ルエステル（XI）（0．47g、53％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 89%.
ESMS: m/z = 447 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カル
ボン酸ベンジルエステル（XI）（0．45g、1．00mmol）をメタノール：ジクロロメタン（4
：1）（24mL）に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で
水素バルーン圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって反応混合物か
ら触媒を除去し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテ
ル（10mL）で処理し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェ
ニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃6A）（0．19g、42％）を白色の固体として
得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 97%.
ESMS: m/z = 313 (M+1).
（実施例7A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-
4-イル］-アミド（化合物＃7A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（10mL）及び1，4-ジオキサン（10mL）における4-(6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（
0．830g、2．22mmol）、2-イソプロピルオキシフェニルボロン酸（0．400g、2．22mmol）
の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．1g、0．44mmol）、次いでトリフェニル
ホスフィン（0．11g、0．42mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混
合物を110℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライトベッ
ドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製して、
4-［6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-
カルボン酸ベンジルエステル（XIII）（0．36g、37％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 448 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル（XIII）（0．32g、0．67mmol）をメタノール（20mL）に溶
解し、10％Pd／C（0．17g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン圧の
下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から濾過し、
乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテル（10mL）で倍散
し、結果として生じる固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-イソプロポキシ
-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃7A）（0．12g、52％）を白色の固体
として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 341 (M+1).
4-イル］-アミド（化合物＃7A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（10mL）及び1，4-ジオキサン（10mL）における4-(6-クロロ-
ピリミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（
0．830g、2．22mmol）、2-イソプロピルオキシフェニルボロン酸（0．400g、2．22mmol）
の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．1g、0．44mmol）、次いでトリフェニル
ホスフィン（0．11g、0．42mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混
合物を110℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライトベッ
ドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製して、
4-［6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-
カルボン酸ベンジルエステル（XIII）（0．36g、37％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 448 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル（XIII）（0．32g、0．67mmol）をメタノール（20mL）に溶
解し、10％Pd／C（0．17g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン圧の
下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から濾過し、
乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテル（10mL）で倍散
し、結果として生じる固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-イソプロポキシ
-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃7A）（0．12g、52％）を白色の固体
として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 341 (M+1).
（実施例8A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピ
リミジン-4-イル］-アミド（化合物＃8A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（5mL）及び1，4-ジオキサン（5mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．59g、1．6mmol）及び2-(シクロプロピルメトキシ)フェニルボロン酸（0．34g、1．9mmo
l）の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．071g、0．32mmol）、次いでトリフ
ェニルホスフィン（0．083g、0．32mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生
じる混合物を110℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライ
トベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製
して、4-［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-
ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XV）（0．4g、35％）を白色の固体として得
た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 487 (M+1).
工程II
4-［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペ
リジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XV）（0．41g、0．84mmol）をメタノール（20mL
）に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン
圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から除去
し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテル（10mL）で
倍散し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フ
ェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃8A）（0．11g、37％）を白色の固体とし
て得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 97%.
ESMS: m/z = 353 (M+1).
リミジン-4-イル］-アミド（化合物＃8A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（5mL）及び1，4-ジオキサン（5mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．59g、1．6mmol）及び2-(シクロプロピルメトキシ)フェニルボロン酸（0．34g、1．9mmo
l）の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．071g、0．32mmol）、次いでトリフ
ェニルホスフィン（0．083g、0．32mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生
じる混合物を110℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライ
トベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精製
して、4-［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-
ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XV）（0．4g、35％）を白色の固体として得
た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 487 (M+1).
工程II
4-［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペ
リジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XV）（0．41g、0．84mmol）をメタノール（20mL
）に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン
圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から除去
し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテル（10mL）で
倍散し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-シクロプロピルメトキシ-フ
ェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃8A）（0．11g、37％）を白色の固体とし
て得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 97%.
ESMS: m/z = 353 (M+1).
（実施例9A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-
4-イル］-（化合物＃9A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（4mL）及び1，4-ジオキサン（4mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．74g、2．0mmol）及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸（0．50g、2．2mmol）の撹拌
した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．09g、0．40mmol）、次いでトリフェニルホス
フィン（0．105g、0．400mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混合
物を110℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライトベッド
で濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用HPLCによって精製して
、4-［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル（XVI）（0．65g、62％）を得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 95%.
ESMS: m/z = 523 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル（XVI）（0．5g、1mmol）を酢酸（3mL）における33％HBrに
溶解し、室温で45分間撹拌した。黄色の固体を沈殿させ；反応混合物を0℃で水酸化ナト
リウム水溶液を使用して急冷し、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。有機相を分離し、
組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用HPLC（
C‐18、AcN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製し、凍結乾燥させて、ピペリジン-4-カ
ルボン酸［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃9A）
（0．028g、7％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 389 (M+1).
4-イル］-（化合物＃9A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（4mL）及び1，4-ジオキサン（4mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．74g、2．0mmol）及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸（0．50g、2．2mmol）の撹拌
した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．09g、0．40mmol）、次いでトリフェニルホス
フィン（0．105g、0．400mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混合
物を110℃で1時間還流加熱し、TLCによってモニターした。反応混合物をセライトベッド
で濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用HPLCによって精製して
、4-［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル（XVI）（0．65g、62％）を得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 95%.
ESMS: m/z = 523 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1
-カルボン酸ベンジルエステル（XVI）（0．5g、1mmol）を酢酸（3mL）における33％HBrに
溶解し、室温で45分間撹拌した。黄色の固体を沈殿させ；反応混合物を0℃で水酸化ナト
リウム水溶液を使用して急冷し、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。有機相を分離し、
組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製用HPLC（
C‐18、AcN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製し、凍結乾燥させて、ピペリジン-4-カ
ルボン酸［6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃9A）
（0．028g、7％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 389 (M+1).
（実施例10A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリ
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃10A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（4mL）及び1，4-ジオキサン（4mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．63g、1．7mmol）及び4-フルオロ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（0．30g、1．8mmol）
の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．076g、0．34mmol）、次いでトリフェニ
ルホスフィン（0．089g、0．34mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる
混合物を110℃で1時間還流加熱し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物をセラ
イトベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み
合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精
製して、4-［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-
ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XIX）（0．42g、53％）を白色の固体として
得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 84%.
工程II：
4-［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XIX）（0．42g、0．9mmol）をメタノール（20mL）
に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン圧
の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から濾過し
、乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテル（5mL）で倍
散し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル
)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃10A）（0．22g、76％）を白色の固体として得
た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 331 (M+1).
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃10A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（4mL）及び1，4-ジオキサン（4mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．63g、1．7mmol）及び4-フルオロ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（0．30g、1．8mmol）
の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．076g、0．34mmol）、次いでトリフェニ
ルホスフィン（0．089g、0．34mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる
混合物を110℃で1時間還流加熱し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物をセラ
イトベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み
合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって精
製して、4-［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-
ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XIX）（0．42g、53％）を白色の固体として
得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 84%.
工程II：
4-［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XIX）（0．42g、0．9mmol）をメタノール（20mL）
に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。反応物を室温で水素バルーン圧
の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から濾過し
、乾燥するまで濾液を蒸発させた。次に、粗生成物を無水ジエチルエーテル（5mL）で倍
散し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル
)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃10A）（0．22g、76％）を白色の固体として得
た。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 331 (M+1).
（実施例11A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリ
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃11A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（5mL）及び1，4-ジオキサン（5mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．60g、1．6mmol）及び5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（0．300g、1．76mmol
）の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．072g、0．32mmol）、次いでトリフェ
ニルホスフィン（0．084g、0．32mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じ
る混合物を110℃で1時間還流加熱し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物をセ
ライトベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組
み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって
精製して、4-［6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］
-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXI）（0．39g、52％）を淡黄色の油とし
て得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 80%).
ESMS: m/z = 465 (M+1).
工程II：
4-［6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXI）（0．39g、0．84mmol）をメタノール（15mL
）に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。混合物を室温で水素バルーン
圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から除去
し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。結果として生じる生成物を無水ジエチルエーテル（
5mL）で倍散し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(5-フルオロ-2-メトキシ
-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃11A）（0．076g、27％）を白色の固
体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 331 (M+1).
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃11A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（5mL）及び1，4-ジオキサン（5mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．60g、1．6mmol）及び5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（0．300g、1．76mmol
）の撹拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．072g、0．32mmol）、次いでトリフェ
ニルホスフィン（0．084g、0．32mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じ
る混合物を110℃で1時間還流加熱し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物をセ
ライトベッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組
み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、50％酢酸エチル／n-ヘキサンによる溶出）によって
精製して、4-［6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］
-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXI）（0．39g、52％）を淡黄色の油とし
て得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 80%).
ESMS: m/z = 465 (M+1).
工程II：
4-［6-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXI）（0．39g、0．84mmol）をメタノール（15mL
）に溶解し、10％Pd／C（0．2g）を窒素大気下で添加した。混合物を室温で水素バルーン
圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から除去
し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。結果として生じる生成物を無水ジエチルエーテル（
5mL）で倍散し、固体を濾過して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(5-フルオロ-2-メトキシ
-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃11A）（0．076g、27％）を白色の固
体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 331 (M+1).
（実施例12A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリ
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃12A）の合成）
工程I：
飽和炭酸ナトリウム溶液（4mL）及び1，4-ジオキサン（4mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．75g、2mmol）及び6-フルオロ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（0．37g、2．2mmol）の撹
拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．09g、0．4mmol）、次いでトリフェニルホス
フィン（0．105g、0．00mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混合物
を110℃で1時間還流加熱し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物をセライトベ
ッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる粗生成物を調製用
HPLC（C‐18、AcN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製して、4-［6-(2-フルオロ-6-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル（XXIII）（0．05g、4％）を得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 465 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXIII）（0．05g、0．1mmol）をメタノール（5mL
）に溶解し、10％Pd／C（0．03g）を窒素大気下で添加した。混合物を室温で水素バルー
ン圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から除
去し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。結果として生じる粗生成物を無水ジエチルエーテ
ル（2mL）で倍散し、濃縮して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-フルオロ-6-メトキシ-
フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃12A）（0．029g、81％）を白色の固体
として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 96%.
ESMS: m/z = 331 (M+1).
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃12A）の合成）
飽和炭酸ナトリウム溶液（4mL）及び1，4-ジオキサン（4mL）における4-(6-クロロ-ピ
リミジン-4-イルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（VIII）（0
．75g、2mmol）及び6-フルオロ-2-メトキシ-フェニルボロン酸（0．37g、2．2mmol）の撹
拌した混合物に、酢酸パラジウム（II）（0．09g、0．4mmol）、次いでトリフェニルホス
フィン（0．105g、0．00mmol）を室温で窒素大気下で添加した。結果として生じる混合物
を110℃で1時間還流加熱し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物をセライトベ
ッドで濾過し、濾液を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる粗生成物を調製用
HPLC（C‐18、AcN：H2O、0．05％TFA含有）によって精製して、4-［6-(2-フルオロ-6-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル（XXIII）（0．05g、4％）を得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 465 (M+1).
工程II：
4-［6-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリ
ジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXIII）（0．05g、0．1mmol）をメタノール（5mL
）に溶解し、10％Pd／C（0．03g）を窒素大気下で添加した。混合物を室温で水素バルー
ン圧の下で18時間撹拌した。セライトベッドによる濾過によって触媒を反応混合物から除
去し、乾燥するまで濾液を蒸発させた。結果として生じる粗生成物を無水ジエチルエーテ
ル（2mL）で倍散し、濃縮して、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-フルオロ-6-メトキシ-
フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃12A）（0．029g、81％）を白色の固体
として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 96%.
ESMS: m/z = 331 (M+1).
（実施例13A：1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリ
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃13A）の合成）
THF（10mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン
-4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．25g、0．76mmol）及びNEt3（0．01mL、0．76mmol
）の撹拌した混合物に、塩化アセチル（0．053mL、0．76mmol）を0℃で添加した。混合物
を室温で20分間撹拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル（3×10mL）
で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。結果として生じる粗生成物を無水ジエチルエーテルで倍散し、固体を濾過
して、1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-アミド（化合物＃13A）（0．208g、73％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 369 (M+1).
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃13A）の合成）
-4-イル］-アミド（化合物＃1A）（0．25g、0．76mmol）及びNEt3（0．01mL、0．76mmol
）の撹拌した混合物に、塩化アセチル（0．053mL、0．76mmol）を0℃で添加した。混合物
を室温で20分間撹拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル（3×10mL）
で抽出した。有機層を分離し、組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。結果として生じる粗生成物を無水ジエチルエーテルで倍散し、固体を濾過
して、1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-アミド（化合物＃13A）（0．208g、73％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 369 (M+1).
（実施例14A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-アミドヒドロクロリド（化合物＃14A）（HCl塩）の合成）
ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（
化合物＃6A）（2．0g、6．4mmol）を1，4-ジオキサン（50mL）におけるHClの飽和溶液に
溶解し、透明な溶液を室温で30分間撹拌した。淡黄色の固体を沈殿させた。ジエチルエー
テル（50mL）を添加してより多くの固体を沈殿させた。濾過後、固体をジエチルエーテル
（50mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-
フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミドヒドロクロリド（化合物＃14A、化合物＃6AのHCl
塩、2．2g、98％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 313 (M+1).
ル］-アミドヒドロクロリド（化合物＃14A）（HCl塩）の合成）
化合物＃6A）（2．0g、6．4mmol）を1，4-ジオキサン（50mL）におけるHClの飽和溶液に
溶解し、透明な溶液を室温で30分間撹拌した。淡黄色の固体を沈殿させた。ジエチルエー
テル（50mL）を添加してより多くの固体を沈殿させた。濾過後、固体をジエチルエーテル
（50mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-
フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミドヒドロクロリド（化合物＃14A、化合物＃6AのHCl
塩、2．2g、98％）を白色の固体として得た。
HPLC purity λ = 220 nm: 98%.
ESMS: m/z = 313 (M+1).
（実施例15A：ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-アミドメシラート（化合物＃15A）（メタンスルホン酸塩）の合成）
メタノール：クロロホルム（1：1、75mL）におけるピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃6A）（2．5g、8mmol）の透明
な溶液に、メタンスルホン酸（5mL、80mmol）を0℃で滴下して添加し、形成された透明な
溶液を室温で30分間撹拌した。白色の固体を沈殿させ、ジエチルエーテル（150mL）を添
加してより多くの固体を沈殿させた後、該固体を濾過し、ジエチルエーテル（50mL）で洗
浄した。この粗固体を90mLのクロロホルム：メタノール（2：1）に溶解し、透明な溶液に
なるよう混合物を60℃で加熱した。次に、ジエチルエーテル（90mL）を添加し、混濁した
溶液を室温で1時間維持した。形成された結晶固体を濾過し、ジエチルエーテル（50mL）
で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)
-ピリミジン-4-イル］-アミドメタンスルホナート（化合物＃15A、化合物＃6Aのメタンス
ルホン酸塩）（2．9g、89％）を白色の固体として付与した。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 313 (M+1).
ル］-アミドメシラート（化合物＃15A）（メタンスルホン酸塩）の合成）
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃6A）（2．5g、8mmol）の透明
な溶液に、メタンスルホン酸（5mL、80mmol）を0℃で滴下して添加し、形成された透明な
溶液を室温で30分間撹拌した。白色の固体を沈殿させ、ジエチルエーテル（150mL）を添
加してより多くの固体を沈殿させた後、該固体を濾過し、ジエチルエーテル（50mL）で洗
浄した。この粗固体を90mLのクロロホルム：メタノール（2：1）に溶解し、透明な溶液に
なるよう混合物を60℃で加熱した。次に、ジエチルエーテル（90mL）を添加し、混濁した
溶液を室温で1時間維持した。形成された結晶固体を濾過し、ジエチルエーテル（50mL）
で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ピペリジン-4-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)
-ピリミジン-4-イル］-アミドメタンスルホナート（化合物＃15A、化合物＃6Aのメタンス
ルホン酸塩）（2．9g、89％）を白色の固体として付与した。
HPLC purity λ = 220 nm: 99%.
ESMS: m/z = 313 (M+1).
（実施例16A：ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-（化合物＃16A）の合成）
工程I：
300mLの1，4-ジオキサンにおける2-メトキシフェニルボロン酸（X）（10．3g、68．2mm
ol）の溶液に、100mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。アルゴンガスを室温で30
分間パージした。次に、4-アミノ-6-クロロピリミジン（I）（8．8g、68．2mmol）及びテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（3．9g、3．4mmol）を同時に添加し
、混合物にアルゴンガスをさらに20分間バブルさせた。反応混合物を12時間還流加熱し（
TLCは、反応の完了を確認した。）、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水
との間に分画した。有機層を分離し、水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。得られた粗残渣を、ジクロロメタンにおける15％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イルアミン（XXIV）（8．0g）を提供した。
工程II：
20mLのジクロロメタンにおける6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（X
XIV）（5g）の溶液に、室温で4-ジメチルアミノピリジン（1．2当量）を添加した後、3-
クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXV）（1．1当量）を滴
下して添加した。反応混合物を2時間撹拌した後、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサンにおおける25％酢酸エ
チルで溶出するシリカゲルのパッドに通過させて、3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミ
ジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXVI）（5．1g
）を提供した。
工程III：
20mLのメタノールにおける化合物3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカ
ルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（3g）の溶液に、10％水酸化パ
ラジウム（300mg）を窒素大気下で添加し、混合物を室温で水素大気下で4時間撹拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを該生成物に添加
し、混合物を撹拌し、濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで再度洗浄し、真空下で
乾燥させて、ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］
-アミド（化合物＃16A）を白色の固体として得た（1．8g）。
MS: m/z = 312.9 (M+1).
ル］-（化合物＃16A）の合成）
工程I：
ol）の溶液に、100mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。アルゴンガスを室温で30
分間パージした。次に、4-アミノ-6-クロロピリミジン（I）（8．8g、68．2mmol）及びテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（3．9g、3．4mmol）を同時に添加し
、混合物にアルゴンガスをさらに20分間バブルさせた。反応混合物を12時間還流加熱し（
TLCは、反応の完了を確認した。）、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水
との間に分画した。有機層を分離し、水及び鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。得られた粗残渣を、ジクロロメタンにおける15％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イルアミン（XXIV）（8．0g）を提供した。
XIV）（5g）の溶液に、室温で4-ジメチルアミノピリジン（1．2当量）を添加した後、3-
クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXV）（1．1当量）を滴
下して添加した。反応混合物を2時間撹拌した後、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサンにおおける25％酢酸エ
チルで溶出するシリカゲルのパッドに通過させて、3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミ
ジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXVI）（5．1g
）を提供した。
ルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（3g）の溶液に、10％水酸化パ
ラジウム（300mg）を窒素大気下で添加し、混合物を室温で水素大気下で4時間撹拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを該生成物に添加
し、混合物を撹拌し、濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで再度洗浄し、真空下で
乾燥させて、ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］
-アミド（化合物＃16A）を白色の固体として得た（1．8g）。
MS: m/z = 312.9 (M+1).
（実施例17A：(S)-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4
-イル］-アミド（化合物＃17A）の合成）
工程I
80mLのTHF及び50mLの水の混合物における(S)-ピペリジン-3-カルボン酸（XXXI）（10．
0g、77．4mmol）の溶液を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（13．0g、15．5mmol）及びク
ロロギ酸ベンジル（15．8g、92．9mmol）を同時に添加した。反応混合物を0℃で6時間撹
拌し、減圧下で濃縮した。水性層をエチルエーテルで抽出して、過剰量のクロロギ酸ベン
ジルを除去した後、1M HCl溶液でpH 6に酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、(S)-ピペリジン-1，3-ジカルボン酸1-
ベンジルエステル（XXXII）（10．0g、49％）を提供した。
工程II
(S)-ピペリジン-1，3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（XXXII）（12．0g、45．6mmol
）を無水塩化オキサリル（30mL）に取り、0．2mLのDMFを添加し、混合物を室温で1時間撹
拌した。反応の完了を、メタノールによる少量の処理後に非極性スポットの形成を示すTL
Cによってモニターした。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、(S)-3-クロロカルボニ
ル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXXIII）（12．66g）を提供し、次の反
応に直接使用した。
工程III
90mLのジクロロメタンにおける6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（X
XIV）（7．80g、39．1mmol）の溶液に、室温で、4-ジメチルアミノピリジン（5．70g、47
．0mmol）を添加した後、N-(S)-3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル（XXXIII）（11．0g、39．1mmol）を滴下して添加した。反応混合物を2時間撹拌
し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた
粗残渣をシリカゲルのパッドに通過させ、ヘキサンにおける25％酢酸エチルで溶出して、
(S)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステル（XXXIV）（9．4g、54％）を提供した。
MS: m/z = 407.1 (M+1).
工程IV
50mLのメタノールにおける(S)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカル
バモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXXIV）（7．0g）の溶液に、10
％水酸化パラジウム（1．5g）を窒素大気下で添加し、混合物を室温で水素大気下で8時間
撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をジエチ
ルエーテルに取り、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、(S)-ピペリジ
ン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃17A
）を白色の固体（3．0g、62％）、融点163〜165℃として得た。
MS: m/z = 312.9 (M+1).
分析純度：98．2％；キラル純度：(R)-鏡像異性体：8．82％、(S)-鏡像異性体：91．17％
。
融点：163〜165℃。
-イル］-アミド（化合物＃17A）の合成）
工程I
0g、77．4mmol）の溶液を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（13．0g、15．5mmol）及びク
ロロギ酸ベンジル（15．8g、92．9mmol）を同時に添加した。反応混合物を0℃で6時間撹
拌し、減圧下で濃縮した。水性層をエチルエーテルで抽出して、過剰量のクロロギ酸ベン
ジルを除去した後、1M HCl溶液でpH 6に酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、(S)-ピペリジン-1，3-ジカルボン酸1-
ベンジルエステル（XXXII）（10．0g、49％）を提供した。
）を無水塩化オキサリル（30mL）に取り、0．2mLのDMFを添加し、混合物を室温で1時間撹
拌した。反応の完了を、メタノールによる少量の処理後に非極性スポットの形成を示すTL
Cによってモニターした。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、(S)-3-クロロカルボニ
ル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXXIII）（12．66g）を提供し、次の反
応に直接使用した。
工程III
XIV）（7．80g、39．1mmol）の溶液に、室温で、4-ジメチルアミノピリジン（5．70g、47
．0mmol）を添加した後、N-(S)-3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
エステル（XXXIII）（11．0g、39．1mmol）を滴下して添加した。反応混合物を2時間撹拌
し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた
粗残渣をシリカゲルのパッドに通過させ、ヘキサンにおける25％酢酸エチルで溶出して、
(S)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カ
ルボン酸ベンジルエステル（XXXIV）（9．4g、54％）を提供した。
MS: m/z = 407.1 (M+1).
バモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXXIV）（7．0g）の溶液に、10
％水酸化パラジウム（1．5g）を窒素大気下で添加し、混合物を室温で水素大気下で8時間
撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をジエチ
ルエーテルに取り、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、(S)-ピペリジ
ン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃17A
）を白色の固体（3．0g、62％）、融点163〜165℃として得た。
MS: m/z = 312.9 (M+1).
。
融点：163〜165℃。
（実施例18A：(R)-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4
-イル］-アミド(R)（化合物＃18A）の合成）
工程II
50mLのTHF及び20mLの水の混合物における(R)-ピペリジン-3-カルボン酸（XXVII）（5．
0g、39mmol）の溶液を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（6．5g、77．4mmol）及びクロロ
ギ酸ベンジル（8．0g、46．4mmol）を同時に添加した。反応混合物を0℃で30分間及び室
温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留している水性相をエチルエーテルで抽出して
、過剰量のクロロギ酸ベンジルを除去した後、1M HCl溶液でpH 6に酸性化した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、(R)-ピペ
リジン-1，3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（XXVIII）（3．7g、36％）を提供した。
MS: m/z = 263.9 (M+1).
工程III
(R)-ピペリジン-1，3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（XXVIII）（8．00g、30．4mmo
l）を無水塩化オキサリル（20mL）に取り、0．2mLのDMFを添加し、混合物を室温で1時間
撹拌した。反応の完了を、メタノールによる少量の処理後に非極性スポットの形成を示す
TLCによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、(R)-3-クロロカルボニル-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXIX）（8．33g）を提供し、次の反応に直接
使用した。
工程IV
60mLのジクロロメタンにおける6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（X
XIV）（5．80g、28．5mmol）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（4．16g、34．2mmol
）を室温で添加した後、(R)-3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テル（XXIX）（8．00g、28．5mmol）を滴下して添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水
で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣
をシリカゲルのパッドに通過させ、ヘキサンにおける25％酢酸エチルで溶出して、(R)-3-
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン
酸ベンジルエステル（XXX）（8．5g、67％）を提供した。
MS: m/z = 407.1 (M+1).
工程V
50mLのメタノールにおける(R)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカル
バモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXX）（7．0g）の溶液に、10％
水酸化パラジウム（1．5g）を窒素大気下で添加し、混合物を室温で水素大気下で8時間撹
拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をジエチル
エーテルに取り、撹拌し、濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ
て、(R)-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ア
ミド（化合物＃18A）を白色の固体（3．5g、72％）、融点210〜213℃として得た。
分析純度：95．49％。キラル純度：(R)-鏡像異性体91．62％、(S)-鏡像異性体8．37％
。
MS: m/z = 312.9 (M+1).
-イル］-アミド(R)（化合物＃18A）の合成）
工程II
0g、39mmol）の溶液を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（6．5g、77．4mmol）及びクロロ
ギ酸ベンジル（8．0g、46．4mmol）を同時に添加した。反応混合物を0℃で30分間及び室
温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留している水性相をエチルエーテルで抽出して
、過剰量のクロロギ酸ベンジルを除去した後、1M HCl溶液でpH 6に酸性化した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、(R)-ピペ
リジン-1，3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル（XXVIII）（3．7g、36％）を提供した。
MS: m/z = 263.9 (M+1).
l）を無水塩化オキサリル（20mL）に取り、0．2mLのDMFを添加し、混合物を室温で1時間
撹拌した。反応の完了を、メタノールによる少量の処理後に非極性スポットの形成を示す
TLCによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、(R)-3-クロロカルボニル-ピ
ペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXIX）（8．33g）を提供し、次の反応に直接
使用した。
工程IV
XIV）（5．80g、28．5mmol）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（4．16g、34．2mmol
）を室温で添加した後、(R)-3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエス
テル（XXIX）（8．00g、28．5mmol）を滴下して添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水
で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣
をシリカゲルのパッドに通過させ、ヘキサンにおける25％酢酸エチルで溶出して、(R)-3-
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン
酸ベンジルエステル（XXX）（8．5g、67％）を提供した。
MS: m/z = 407.1 (M+1).
バモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXX）（7．0g）の溶液に、10％
水酸化パラジウム（1．5g）を窒素大気下で添加し、混合物を室温で水素大気下で8時間撹
拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をジエチル
エーテルに取り、撹拌し、濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ
て、(R)-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ア
ミド（化合物＃18A）を白色の固体（3．5g、72％）、融点210〜213℃として得た。
分析純度：95．49％。キラル純度：(R)-鏡像異性体91．62％、(S)-鏡像異性体8．37％
。
MS: m/z = 312.9 (M+1).
（実施例19A：1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピロ
リジン-2-カルボン酸（化合物19A）の合成）
工程1：
クロロギ酸フェニル（0．20g、1．3mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（0．26g、1．3mmol）及びDIPEA（0．33g
、2．6mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌しておいた。
次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及びプロリンメチルエステルヒ
ドロクロリド（0．26g、1．3mmol）及びDIPEA（0．33g、2．6mmol）を添加し、該混合物
を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した
。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空ロタベイパー（rotavapour）において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、1-［6-(2-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエ
ステルを得た。
収率：500mg、〜定量的。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
カルバモイル］-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（LX）（500mg、1．40mmol）の
溶液に、水におけるLiOH（0．118g、2．80mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加し
た後、室温で2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、水溶液を2N HClで酸性化した。次に
、この水性相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、1-［6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピロリジン-2-カルボン酸を白
色の固体として得た。収量：210mg、43．8％
MS: m/z = 343 (M+1).
リジン-2-カルボン酸（化合物19A）の合成）
クロロギ酸フェニル（0．20g、1．3mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（0．26g、1．3mmol）及びDIPEA（0．33g
、2．6mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌しておいた。
次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及びプロリンメチルエステルヒ
ドロクロリド（0．26g、1．3mmol）及びDIPEA（0．33g、2．6mmol）を添加し、該混合物
を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した
。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空ロタベイパー（rotavapour）において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、1-［6-(2-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエ
ステルを得た。
収率：500mg、〜定量的。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
カルバモイル］-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（LX）（500mg、1．40mmol）の
溶液に、水におけるLiOH（0．118g、2．80mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加し
た後、室温で2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、水溶液を2N HClで酸性化した。次に
、この水性相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、1-［6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピロリジン-2-カルボン酸を白
色の固体として得た。収量：210mg、43．8％
MS: m/z = 343 (M+1).
（実施例20A：1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリ
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃20A）の合成）
ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（
化合物＃16A）（110mg、0．352mmol）を5mLの無水ジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し
、4-N，N-ジメチルアミノピリジン（90mg、0．70mmol）及び無水酢酸（54mg、0．53mmol
）を同時に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、粉砕した氷で処理し、水とジク
ロロメタンとの間に分画した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して
、1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
］-アミド（化合物＃20A）（105mg、84．13％）を提供した。
MS: m/z = 356.1 (M+1).
ミジン-4-イル］-アミド（化合物＃20A）の合成）
化合物＃16A）（110mg、0．352mmol）を5mLの無水ジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し
、4-N，N-ジメチルアミノピリジン（90mg、0．70mmol）及び無水酢酸（54mg、0．53mmol
）を同時に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、粉砕した氷で処理し、水とジク
ロロメタンとの間に分画した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して
、1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル
］-アミド（化合物＃20A）（105mg、84．13％）を提供した。
MS: m/z = 356.1 (M+1).
（実施例21A：1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニ
ル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃21A）の合成）
ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（
化合物＃16A）（110mg、0．352mmol）を5mLの無水ジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し
、トリエチルアミン（13．0g、15．5mmol）及びメタンスルホニルクロリド（60mg、0．53
mmol）を同時に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、粉砕した氷で処理し、水とジ
クロロメタンとの間に分画した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
て、1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イル］-アミド（化合物＃21A）（90mg、80．3％）を提供した。
MS: m/z = 391.46 (M+1).
ル)-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃21A）の合成）
化合物＃16A）（110mg、0．352mmol）を5mLの無水ジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し
、トリエチルアミン（13．0g、15．5mmol）及びメタンスルホニルクロリド（60mg、0．53
mmol）を同時に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、粉砕した氷で処理し、水とジ
クロロメタンとの間に分画した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し
て、1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イル］-アミド（化合物＃21A）（90mg、80．3％）を提供した。
MS: m/z = 391.46 (M+1).
（実施例22A：ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミ
ジン-4-イル］-アミド（化合物＃22A）の合成）
工程I
THF（10mL）及び水（4mL）における2-メトキシフェニルボロン酸（X）（1g、6．6mmol
）の溶液に、6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン（XXXV）（0．947g、6．6mmol
）を添加した。二酢酸パラジウム（0．074g、0．3mmol）、トリフェニルホスフィン（0．
175g、6．6mmol）及び炭酸ナトリウム（2．06g、19．8mmol）を該混合物に0℃で添加した
。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応をTLCによってモニターした。反応の完了後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を分離し、鹹水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサンにおけ
る25％〜30％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、0．450gの6-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン（XXXVI）を
提供した。
工程II
6-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン（XXXVI）（0．111g、0
．512mmol）を3mLの無水ジクロロメタンに取り、ジクロロメタン（1mL）におけるDMAP（0
．075g、0．614mmol）及び3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ル（XXV）（0．155g、0．563mmol）の溶液を室温で滴下して添加し、反応混合物を3時間
撹拌した。次に、水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、0．270gの3-［6-(2-メトキシ-フェ
ニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエ
ステル（XXXVII）を提供した。
工程V
3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジ
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXXVII）（0．270g、0．586mmol）をメタノール（5m
L）に取り、該メタノールに10％Pd(OH)2（0．125g）を添加し、該混合物を水素大気下で
一晩撹拌した。反応をTLCによってモニターした。完了後、反応混合物をセライトベッド
で濾過し、濃縮して、粘性のある油を得、該油をエーテルにおいて撹拌して白色の固体を
沈殿させた。濾過によって0．160gのピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル
)-2-メチル-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃22A）が提供された。
MS: m/z = 327 (M+1).
ジン-4-イル］-アミド（化合物＃22A）の合成）
工程I
）の溶液に、6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン（XXXV）（0．947g、6．6mmol
）を添加した。二酢酸パラジウム（0．074g、0．3mmol）、トリフェニルホスフィン（0．
175g、6．6mmol）及び炭酸ナトリウム（2．06g、19．8mmol）を該混合物に0℃で添加した
。反応混合物を室温で一晩撹拌し、反応をTLCによってモニターした。反応の完了後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を分離し、鹹水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残渣を、ヘキサンにおけ
る25％〜30％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、0．450gの6-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミン（XXXVI）を
提供した。
工程II
．512mmol）を3mLの無水ジクロロメタンに取り、ジクロロメタン（1mL）におけるDMAP（0
．075g、0．614mmol）及び3-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ル（XXV）（0．155g、0．563mmol）の溶液を室温で滴下して添加し、反応混合物を3時間
撹拌した。次に、水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、0．270gの3-［6-(2-メトキシ-フェ
ニル)-2-メチル-ピリミジン-4-イルカルバモイル］-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエ
ステル（XXXVII）を提供した。
工程V
ン-1-カルボン酸ベンジルエステル（XXXVII）（0．270g、0．586mmol）をメタノール（5m
L）に取り、該メタノールに10％Pd(OH)2（0．125g）を添加し、該混合物を水素大気下で
一晩撹拌した。反応をTLCによってモニターした。完了後、反応混合物をセライトベッド
で濾過し、濃縮して、粘性のある油を得、該油をエーテルにおいて撹拌して白色の固体を
沈殿させた。濾過によって0．160gのピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル
)-2-メチル-ピリミジン-4-イル］-アミド（化合物＃22A）が提供された。
MS: m/z = 327 (M+1).
（実施例23A：塩酸1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-3-ピペリジン-
3-イル-尿素（化合物＃23A）の合成）
工程I
250mLの丸底フラスコに、4，6-ジクロロピリミジン（2．67g、17．95mmol）、2-メトキ
シフェニルボロン酸（3．00g、19．7mmol）、アセトニトリル（50mL）及び炭酸ナトリウ
ム（2．95g、26．9mmol）を添加した。該混合物に窒素を15分間散布した後、Pd(PPh3)4（
0．48g、0．41mmol）を添加し、結果として生じる黄色の混合物を窒素大気下で80℃で48
時間加熱した。冷却後、該溶液をNaHCO3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組
み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（2〜5％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製によって、
4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジンを白色の固体として得た。収量：2．5g。
MS: m/z = 221 (M+1).
工程II
25％アンモニア溶液（10mL）を1，4-ジオキサン（10mL）における4-クロロ-6-(2-メト
キシ-フェニル)-ピリミジン（2g、9．06mmol）の溶液に添加し、該混合物を密封したチュ
ーブにおいて110℃で8時間、持続的に撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却さ
せ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ルアミンを白色の固体として付与した。収量：1．6g、87．9％。
MS: m/z = 202 (M+1).
工程III
2-ブタノン（10mL）における6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXI
V）（1．0g、4．9mmol）及び炭酸カリウム（4．0g、29mmol）の混合物に、クロロエチル
ホルマート（0．50g、4．9mmol）を添加し、該混合物を80℃で3時間還流した。反応をTLC
によってモニターした。反応の完了後、水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、0．60gの［6-(2-メトキ
シ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-カルバミン酸エチルエステル（XL）を提供した。
工程IV
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-カルバミン酸エチルエステル（XL）
（0．32g、1．1mmol）、3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLI）
（0．23g、1．1mmol）及びトルエン（4mL）の混合物をマイクロ波条件に120℃及び100psi
圧で10分間供した。反応をTLCによってモニターした。反応の完了後、水を添加し、該混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
して、0．40gの3-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-ピ
ペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLII）を提供した。
工程V
HClエーテル溶液（2mL）を無水ジクロロメタン（2mL）における3-｛3-［6-(2-メトキシ
-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル（XLII）（0．20g、0．47mmol）の溶液に添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。
反応をTLCによってモニターした。完了後、溶媒を反応混合物から除去して、0．20gの塩
酸1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-3-ピペリジン-3-イル尿素（化合
物＃23A）を提供した。
MS: m/z = 328 (M+1).
3-イル-尿素（化合物＃23A）の合成）
工程I
シフェニルボロン酸（3．00g、19．7mmol）、アセトニトリル（50mL）及び炭酸ナトリウ
ム（2．95g、26．9mmol）を添加した。該混合物に窒素を15分間散布した後、Pd(PPh3)4（
0．48g、0．41mmol）を添加し、結果として生じる黄色の混合物を窒素大気下で80℃で48
時間加熱した。冷却後、該溶液をNaHCO3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。組
み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（2〜5％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製によって、
4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジンを白色の固体として得た。収量：2．5g。
MS: m/z = 221 (M+1).
キシ-フェニル)-ピリミジン（2g、9．06mmol）の溶液に添加し、該混合物を密封したチュ
ーブにおいて110℃で8時間、持続的に撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却さ
せ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ルアミンを白色の固体として付与した。収量：1．6g、87．9％。
MS: m/z = 202 (M+1).
V）（1．0g、4．9mmol）及び炭酸カリウム（4．0g、29mmol）の混合物に、クロロエチル
ホルマート（0．50g、4．9mmol）を添加し、該混合物を80℃で3時間還流した。反応をTLC
によってモニターした。反応の完了後、水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、0．60gの［6-(2-メトキ
シ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-カルバミン酸エチルエステル（XL）を提供した。
工程IV
（0．32g、1．1mmol）、3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLI）
（0．23g、1．1mmol）及びトルエン（4mL）の混合物をマイクロ波条件に120℃及び100psi
圧で10分間供した。反応をTLCによってモニターした。反応の完了後、水を添加し、該混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
して、0．40gの3-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-ピ
ペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLII）を提供した。
工程V
-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル（XLII）（0．20g、0．47mmol）の溶液に添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。
反応をTLCによってモニターした。完了後、溶媒を反応混合物から除去して、0．20gの塩
酸1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-3-ピペリジン-3-イル尿素（化合
物＃23A）を提供した。
MS: m/z = 328 (M+1).
（実施例24A：塩酸1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-3-ピペリジン-
4-イル尿素（化合物＃24A）の合成）
工程I
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-カルバミン酸エチルエステル（XL）
（0．30g、1．1mmol）、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0．23
g、1．1mmol）及びトルエン（4mL）の混合物をマイクロ波条件に120℃及び100psi圧で10
分間供した。反応をTLCによってモニターした。反応の完了後、水を添加し、該混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、
0．250gの4-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-ピペリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLIV）を提供した。
工程II：
無水ジクロロメタン（2mL）における4-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-ウレイド｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLIV）（0．250g、0
．585mmol）の溶液に、HClエーテル溶液（2mL）を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌し
た。反応をTLCによってモニターした。完了後、溶媒を反応混合物から除去して、0．20g
の塩酸1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-3-ピペリジン-4-イル-尿素（
化合物＃24A）を提供した。
MS: m/z = 328 (M+1).
4-イル尿素（化合物＃24A）の合成）
工程I
（0．30g、1．1mmol）、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0．23
g、1．1mmol）及びトルエン（4mL）の混合物をマイクロ波条件に120℃及び100psi圧で10
分間供した。反応をTLCによってモニターした。反応の完了後、水を添加し、該混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、
0．250gの4-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-ピペリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLIV）を提供した。
工程II：
イル］-ウレイド｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（XLIV）（0．250g、0
．585mmol）の溶液に、HClエーテル溶液（2mL）を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌し
た。反応をTLCによってモニターした。完了後、溶媒を反応混合物から除去して、0．20g
の塩酸1-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-3-ピペリジン-4-イル-尿素（
化合物＃24A）を提供した。
MS: m/z = 328 (M+1).
（実施例25A：N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-2，2-ジメチル-プ
ロピオンアミド（化合物＃25A）の合成）
THF（10mL）における6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0
．15g、0．74mmol）の溶液に、NEt3（0．210mL、1．49mmol）を窒素大気下で氷槽温度で
、次いで同一の温度でトリメチルアセチルクロリド（XLV）（0．819mmol）を添加した。
反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、該反応混合物を室温にし、さらに1時間撹拌した。
反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応生成物を酢酸エチル（50mL）に取り、水
（2×20mL）で洗浄した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、粗生成物を付与し、該粗生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）によってさらに精製して、N-
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-2，2-ジメチル-プロピオンアミドを得
た。収量：106mg、50％。
ロピオンアミド（化合物＃25A）の合成）
．15g、0．74mmol）の溶液に、NEt3（0．210mL、1．49mmol）を窒素大気下で氷槽温度で
、次いで同一の温度でトリメチルアセチルクロリド（XLV）（0．819mmol）を添加した。
反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、該反応混合物を室温にし、さらに1時間撹拌した。
反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応生成物を酢酸エチル（50mL）に取り、水
（2×20mL）で洗浄した。有機層を分離し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で乾燥するまで濃縮して、粗生成物を付与し、該粗生成物をシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）によってさらに精製して、N-
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-2，2-ジメチル-プロピオンアミドを得
た。収量：106mg、50％。
（実施例26A：N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-2-フェニル-アセト
アミド（化合物＃26A）の合成）
THF（10mL）における6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0
．15g、0．74mmol）の溶液に、NEt3（0．210mL、1．49mmol）を窒素大気下で氷槽温度で
、次いで同一の温度でフェニルアセチルクロリド（XLVI）（0．819mmol）を添加した。反
応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温にし、さらに1時間撹拌した。前記通常の作業の
後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製（30％酢酸エチル／ヘキサン）によ
って、N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-2-フェニル-アセトアミドを
得た。収量：75mg、30％。
アミド（化合物＃26A）の合成）
．15g、0．74mmol）の溶液に、NEt3（0．210mL、1．49mmol）を窒素大気下で氷槽温度で
、次いで同一の温度でフェニルアセチルクロリド（XLVI）（0．819mmol）を添加した。反
応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温にし、さらに1時間撹拌した。前記通常の作業の
後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製（30％酢酸エチル／ヘキサン）によ
って、N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-2-フェニル-アセトアミドを
得た。収量：75mg、30％。
（実施例27A：N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ベンズアミド（化
合物＃27A）の合成）
THF（10mL）における6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0
．15g、0．74mmol）の溶液に、NEt3（0．210mL、1．49mmol）を窒素大気下で氷槽温度で
、次いで、同一の温度で塩化ベンゾイル（XLVII）（0．819mmol）を添加した。反応混合
物を0℃で1時間撹拌した後、室温にし、さらに1時間撹拌した。前記通常の作業の後、シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製（20％酢酸エチル／ヘキサン）によってN-
ベンゾイル-N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ベンズアミド（XLVIII
）を得た。収量：122mg、40％。
得られたN-ベンゾイル-N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ベンズア
ミド及び2mLの水-メタノールの混合物に、1N NaOH水溶液（2当量）を氷槽温度でゆっくり
と添加した。
TLCによってモニターされるように、反応は10分以内で完了した。溶媒を除去し、残渣
をジクロロメタン（50mL）に取り、水（2×20mL）、次に鹹水で洗浄した。組み合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を付与
し、20酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
って該粗生成物をさらに精製して、N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-
ベンズアミドを提供した。収量：45．5mg、50％。
合物＃27A）の合成）
．15g、0．74mmol）の溶液に、NEt3（0．210mL、1．49mmol）を窒素大気下で氷槽温度で
、次いで、同一の温度で塩化ベンゾイル（XLVII）（0．819mmol）を添加した。反応混合
物を0℃で1時間撹拌した後、室温にし、さらに1時間撹拌した。前記通常の作業の後、シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製（20％酢酸エチル／ヘキサン）によってN-
ベンゾイル-N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ベンズアミド（XLVIII
）を得た。収量：122mg、40％。
得られたN-ベンゾイル-N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ベンズア
ミド及び2mLの水-メタノールの混合物に、1N NaOH水溶液（2当量）を氷槽温度でゆっくり
と添加した。
TLCによってモニターされるように、反応は10分以内で完了した。溶媒を除去し、残渣
をジクロロメタン（50mL）に取り、水（2×20mL）、次に鹹水で洗浄した。組み合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を付与
し、20酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
って該粗生成物をさらに精製して、N-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-
ベンズアミドを提供した。収量：45．5mg、50％。
（実施例28A：6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミ
ジン-4-イル］-アミド（化合物＃28A）の合成）
無水DMF（10mL）における6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸（XLIX）（0．22g、1．5m
mol）の溶液に、氷冷条件下でHBTU（1．13g、2．98mmol）及びDIPEA（0．40mL、2．3mmol
）を添加した後、室温で45分間撹拌しておいた。この反応混合物に、無水DMFにおける6-(
2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．30g、1．5mmol）を氷槽温
度で滴下して添加した。次に、反応混合物を120℃で4時間加熱した。反応の完了後、冷却
し、DMFを完全に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（2×15mL）及び鹹
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、
シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％メタノール／ジクロロ
メタン）によって達成され、6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニ
ル)-ピリミジン-4-イル］-アミドを付与した。収量：78．2mg、17％。
ジン-4-イル］-アミド（化合物＃28A）の合成）
mol）の溶液に、氷冷条件下でHBTU（1．13g、2．98mmol）及びDIPEA（0．40mL、2．3mmol
）を添加した後、室温で45分間撹拌しておいた。この反応混合物に、無水DMFにおける6-(
2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．30g、1．5mmol）を氷槽温
度で滴下して添加した。次に、反応混合物を120℃で4時間加熱した。反応の完了後、冷却
し、DMFを完全に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（2×15mL）及び鹹
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。最終的な精製は、
シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％メタノール／ジクロロ
メタン）によって達成され、6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸［6-(2-メトキシ-フェニ
ル)-ピリミジン-4-イル］-アミドを付与した。収量：78．2mg、17％。
（実施例29A：1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジ
ン-4-イル］-尿素（化合物＃29A）の合成）
無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルア
ミン（XXIV）（0．400g、1．98mmol）及びDIPEA（0．300g、2．38mmol）の溶液に、クロ
ロギ酸フェニルを−78℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌して
おいた。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を1，4-ジオキサン（15mL）に溶解した。N，N-
ジメチルエチレンジアミン（L）（0．160g、1．98mmol）を添加し、該混合物を14時間還
流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに再度溶解し、水（2×50mL）及び鹹水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗固体生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％メタノール／ジクロロメタン）によってさ
らに精製して、1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン
-4-イル］-尿素を得た。収量：293mg、47％。
ン-4-イル］-尿素（化合物＃29A）の合成）
ミン（XXIV）（0．400g、1．98mmol）及びDIPEA（0．300g、2．38mmol）の溶液に、クロ
ロギ酸フェニルを−78℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌して
おいた。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を1，4-ジオキサン（15mL）に溶解した。N，N-
ジメチルエチレンジアミン（L）（0．160g、1．98mmol）を添加し、該混合物を14時間還
流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに再度溶解し、水（2×50mL）及び鹹水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗固体生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％メタノール／ジクロロメタン）によってさ
らに精製して、1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン
-4-イル］-尿素を得た。収量：293mg、47％。
（実施例30A：(3-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-
フェニル)-酢酸（化合物30A）の合成）
クロロギ酸フェニル（0．15g、99mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2-
メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．20g、0．99mmol）及びDIPEA
（0．250g、1．98mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌し
ておいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及び(3-アミノ-フェ
ニル)-酢酸（0．15g、0．99mmol）を添加し、該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸
発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（2×5
0mL）で及び鹹水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパー
において濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して、(3-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピ
リミジン-4-イル］-ウレイド｝-フェニル)-酢酸を着色された固体として付与した。
MS: m/z = 379 (M+1).
フェニル)-酢酸（化合物30A）の合成）
メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．20g、0．99mmol）及びDIPEA
（0．250g、1．98mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌し
ておいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及び(3-アミノ-フェ
ニル)-酢酸（0．15g、0．99mmol）を添加し、該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸
発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（2×5
0mL）で及び鹹水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパー
において濃縮した。残渣をエーテルで洗浄して、(3-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピ
リミジン-4-イル］-ウレイド｝-フェニル)-酢酸を着色された固体として付与した。
MS: m/z = 379 (M+1).
（実施例31A：｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-酢酸
（化合物31A）の合成）
工程1：
クロロギ酸フェニル（0．370g、1．98mmol）をジクロロメタン（10mL）における6-(2-
メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．25g、1．2mmol）及びDIPEA
（0．31g、2．4mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及びグリシンエチルエ
ステルヒドロクロリド（0．17g、1．2mmol）及びDIPEA（0．31g、2．4mmol）を添加し、
該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で
抽出した。酢酸エチル相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、｛3-［6-(2-メトキシ-フェ
ニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-酢酸エチルエステルを付与した。収量：190mg、
47．8％。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-ウレイド｝-酢酸エチルエステル（LII）（190mg、0．57mmol）の溶液に、水におけ
るLiOH（50．0mg、1．12mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加した後、該混合物を
2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、該水溶液を2N HClで酸性化した。次に、この水性
相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。有機相を分離し、組み合わせ、水及び鹹水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、｛3-［6-
(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-酢酸を白色の固体として得た
。収量：184mg、〜定量的。
MS: m/z = 303 (M+1).
（化合物31A）の合成）
クロロギ酸フェニル（0．370g、1．98mmol）をジクロロメタン（10mL）における6-(2-
メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．25g、1．2mmol）及びDIPEA
（0．31g、2．4mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及びグリシンエチルエ
ステルヒドロクロリド（0．17g、1．2mmol）及びDIPEA（0．31g、2．4mmol）を添加し、
該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で
抽出した。酢酸エチル相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、｛3-［6-(2-メトキシ-フェ
ニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-酢酸エチルエステルを付与した。収量：190mg、
47．8％。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-ウレイド｝-酢酸エチルエステル（LII）（190mg、0．57mmol）の溶液に、水におけ
るLiOH（50．0mg、1．12mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加した後、該混合物を
2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、該水溶液を2N HClで酸性化した。次に、この水性
相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。有機相を分離し、組み合わせ、水及び鹹水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、｛3-［6-
(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-酢酸を白色の固体として得た
。収量：184mg、〜定量的。
MS: m/z = 303 (M+1).
（実施例32A：2-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-プ
ロピオン酸（化合物32A）の合成）
工程1：
クロロギ酸フェニル（0．21g、1．4mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．28g、1．4mmol）及びDIPEA
（0．35g、2．8mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及びアラニンエチルエ
ステルヒドロクロリド（0．21g、1．4mmol）及びDIPEA（0．35g、2．8mmol）を添加し、
該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で
抽出した。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：45％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、2-｛3-［6-(2-メト
キシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-プロピオン酸エチルエステルを得た。
収量：470mg、97．2％。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における2-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-ウレイド｝-プロピオン酸エチルエステル（LIV）（470mg、1．4mmol）の溶液に、
水におけるLiOH（0．11g、2．7mmol）の溶液を氷槽温度で30分間かけて添加した後、2時
間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、該水溶液を2N HClで酸性化した。次に、この水性相
を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、分離し及び組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、2-｛3-［6-
(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-プロピオン酸（化合物＃32A）
を白色の固体として得た。収量：223mg、50．4％。
MS: m/z = 317 (M+1).
ロピオン酸（化合物32A）の合成）
クロロギ酸フェニル（0．21g、1．4mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．28g、1．4mmol）及びDIPEA
（0．35g、2．8mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及びアラニンエチルエ
ステルヒドロクロリド（0．21g、1．4mmol）及びDIPEA（0．35g、2．8mmol）を添加し、
該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で
抽出した。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：45％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、2-｛3-［6-(2-メト
キシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-プロピオン酸エチルエステルを得た。
収量：470mg、97．2％。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における2-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-ウレイド｝-プロピオン酸エチルエステル（LIV）（470mg、1．4mmol）の溶液に、
水におけるLiOH（0．11g、2．7mmol）の溶液を氷槽温度で30分間かけて添加した後、2時
間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、該水溶液を2N HClで酸性化した。次に、この水性相
を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、分離し及び組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、2-｛3-［6-
(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-プロピオン酸（化合物＃32A）
を白色の固体として得た。収量：223mg、50．4％。
MS: m/z = 317 (M+1).
（実施例33A：2-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-2-
メチル-プロピオン酸（化合物33A）の合成）
工程1：
クロロギ酸フェニル（0．21g、1．4mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．28g、1．4mmol）及びDIPEA
（0．36g、2．8mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及び2-アミノ-2-メチル
-プロピオン酸エチルエステル（0．17g、1．2mmol）及びDIPEA（0．36g、2．8mmol）を添
加し、該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100
mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：30％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、2-｛3-［6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエ
ステルを得た。収量：370mg、73．5％。
工程2：
THF及び水（1：1）の混合物における2-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-ウレイド｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル（LVI）（370mg、1．03mmol）
の溶液に、水におけるLiOH（87．0mg、2．06mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加
した後、室温で2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、水溶液を2N HClで酸性化した。次
に、この水性相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、2-｛3-
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-2-メチル-プロピオン酸を
白色の固体として得た。収量：235mg、69．1％。
MS: m/z = 331 (M+1).
メチル-プロピオン酸（化合物33A）の合成）
クロロギ酸フェニル（0．21g、1．4mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．28g、1．4mmol）及びDIPEA
（0．36g、2．8mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン及び2-アミノ-2-メチル
-プロピオン酸エチルエステル（0．17g、1．2mmol）及びDIPEA（0．36g、2．8mmol）を添
加し、該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100
mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：30％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、2-｛3-［6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエ
ステルを得た。収量：370mg、73．5％。
工程2：
THF及び水（1：1）の混合物における2-｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-
イル］-ウレイド｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル（LVI）（370mg、1．03mmol）
の溶液に、水におけるLiOH（87．0mg、2．06mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加
した後、室温で2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、水溶液を2N HClで酸性化した。次
に、この水性相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、2-｛3-
［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-ウレイド｝-2-メチル-プロピオン酸を
白色の固体として得た。収量：235mg、69．1％。
MS: m/z = 331 (M+1).
（実施例34A：｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-1-メチル-ウレイ
ド｝-酢酸（化合物34A）の合成）
工程1：
クロロギ酸フェニル（0．21g、1．4mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．28g、1．4mmol）及びDIPEA
（0．35g、2．8mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン、サルコシンエチルエ
ステルヒドロクロリド（0．213g、1．4mmol）及びDIPEA（0．35g、2．8mmol）を添加し、
該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で
抽出した。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、｛3-［6-(2-メトキ
シ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-1-メチル-ウレイド｝-酢酸エチルエステルを得た。
収量：217mg、44．9％。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-1-メチル-ウレイド｝-酢酸エチルエステル（LVIII）（370mg、1．03mmol）の溶液に
、水におけるLiOH（87．0mg、2．06mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加した後、
室温で2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、水溶液を2N HClで酸性化した。次に、この
水性相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、｛3-［6-(2-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-1-メチル-ウレイド｝-酢酸を褐色の固体として
付与した。収量：34mg、10．4％。
MS: m/z = 317 (M+1).
ド｝-酢酸（化合物34A）の合成）
クロロギ酸フェニル（0．21g、1．4mmol）を無水ジクロロメタン（10mL）における6-(2
-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミン（XXIV）（0．28g、1．4mmol）及びDIPEA
（0．35g、2．8mmol）の溶液に−78℃で滴下して添加し、該混合物を室温で一晩撹拌して
おいた。次に、ジクロロメタンを蒸発させ、無水1，4-ジオキサン、サルコシンエチルエ
ステルヒドロクロリド（0．213g、1．4mmol）及びDIPEA（0．35g、2．8mmol）を添加し、
該混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（2×100mL）で
抽出した。組み合わせた有機相を水（2×50mL）及び鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、｛3-［6-(2-メトキ
シ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-1-メチル-ウレイド｝-酢酸エチルエステルを得た。
収量：217mg、44．9％。
工程2：
THF及び水の混合物（1：1）における｛3-［6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イ
ル］-1-メチル-ウレイド｝-酢酸エチルエステル（LVIII）（370mg、1．03mmol）の溶液に
、水におけるLiOH（87．0mg、2．06mmol）の溶液を氷槽温度で10分間かけて添加した後、
室温で2時間撹拌しておいた。THFを蒸発させ、水溶液を2N HClで酸性化した。次に、この
水性相を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水及び鹹水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空ロタベイパーにおいて濃縮して、｛3-［6-(2-メ
トキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-1-メチル-ウレイド｝-酢酸を褐色の固体として
付与した。収量：34mg、10．4％。
MS: m/z = 317 (M+1).
（生物学的実施例）
（生物学的実施例1）
I．炎症性及び神経因性疼痛の分析のための行動動物モデル
炎症性及び神経因性疼痛の分析のためのいくつかの動物モデルは公知である。該モデル
は、例えば神経病変の誘発（例えば、坐骨神経部分損傷、SNI）後又は侵害刺激に対する
実験動物の曝露（例えば、ホルマリン又はカラゲナンの注射）後、該介入によって誘発さ
れるような疼痛の徴候は、例えばフォンフレイ毛髪を使用する機械的刺激に対する（又は
、レーザー源もしくは舐行動を使用する熱刺激に対する）足引っ込め閾値等の行動の定量
可能な構成要素によって測定される。これらの反応は、ヒトにおける機械的アロディニア
及び熱アロディニア（機械的刺激に対する過敏症）又は痛覚過敏と等価であるものとして
解釈される。
坐骨神経部分損傷モデル（SNIモデル、Decosterd及びWoolf（2000）によって開発、図
１参照）は、臨床的に関連する神経病変の誘発及び外科的介入後の行動実験（例えば、フ
ォン・フレイアッセイ）によって特徴付けられる。該モデルは、腓腹神経を無傷のままに
しておき坐骨神経の2つの分岐（すなわち、脛骨神経及び総腓骨神経）の結紮及び切断か
らなる共通神経損傷モデルを構成する。SNIモデルは、臨床的な神経因性疼痛の特徴を密
接に模倣する機械的感度及び冷却感度における早期の（24時間未満）、長期の及び実質的
な変化を結果的に生じる。これらの種類の神経損傷を有する動物は、神経因性疼痛患者に
よって報告されるものと同様の異常な疼痛感覚及び機械的刺激に対する過敏症（アロディ
ニア）を発生することが示されている。或いは、マウスにおけるホルマリンアッセイは、
炎症性及び神経因性疼痛における侵害受容の妥当なかつ信頼性のある行動モデルである。
該アッセイは、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性がある（Hunskaar S及びHole Kの文
献（Pain．1987 Jul；30（1）：103‐14））。侵害刺激は、左後足の背側面の皮膚の下（
左後足への皮下又は足底間）での10μLの希釈したホルマリン（塩類溶液中で2％）の注射
液からなる。反応は、注射された足を舐めること及び畏縮させることである。
カラゲナンアッセイについて、マウスの単一の後足（同側足）への（塩類溶液中の）1
％カラゲナン25μLの皮下注射が適用される。その後の炎症は結果的に、足の長期に持続
する発汗及び（機械的刺激及び熱刺激に対する）過敏症を生じる。カラゲナンアッセイは
、検査化合物の抗炎症性活性を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである
。足の浮腫測定及びハーグリーブスアッセイ（Hargreaves Assay）（光源を介する熱刺激
による足の引っ込め）は、読み出しに使用される。
本発明に関して、炎症性及び神経因性疼痛の発生に及ぼす式I記載のサイクリン依存性
キナーゼ（CDK）阻害化合物の投与の効果は、SNIモデルにおいて、カラゲナンにおいて及
びホルマリンアッセイにおいてアッセイされる。本実験の手法及び結果を以下に詳細に記
載する。
（生物学的実施例1）
I．炎症性及び神経因性疼痛の分析のための行動動物モデル
炎症性及び神経因性疼痛の分析のためのいくつかの動物モデルは公知である。該モデル
は、例えば神経病変の誘発（例えば、坐骨神経部分損傷、SNI）後又は侵害刺激に対する
実験動物の曝露（例えば、ホルマリン又はカラゲナンの注射）後、該介入によって誘発さ
れるような疼痛の徴候は、例えばフォンフレイ毛髪を使用する機械的刺激に対する（又は
、レーザー源もしくは舐行動を使用する熱刺激に対する）足引っ込め閾値等の行動の定量
可能な構成要素によって測定される。これらの反応は、ヒトにおける機械的アロディニア
及び熱アロディニア（機械的刺激に対する過敏症）又は痛覚過敏と等価であるものとして
解釈される。
坐骨神経部分損傷モデル（SNIモデル、Decosterd及びWoolf（2000）によって開発、図
１参照）は、臨床的に関連する神経病変の誘発及び外科的介入後の行動実験（例えば、フ
ォン・フレイアッセイ）によって特徴付けられる。該モデルは、腓腹神経を無傷のままに
しておき坐骨神経の2つの分岐（すなわち、脛骨神経及び総腓骨神経）の結紮及び切断か
らなる共通神経損傷モデルを構成する。SNIモデルは、臨床的な神経因性疼痛の特徴を密
接に模倣する機械的感度及び冷却感度における早期の（24時間未満）、長期の及び実質的
な変化を結果的に生じる。これらの種類の神経損傷を有する動物は、神経因性疼痛患者に
よって報告されるものと同様の異常な疼痛感覚及び機械的刺激に対する過敏症（アロディ
ニア）を発生することが示されている。或いは、マウスにおけるホルマリンアッセイは、
炎症性及び神経因性疼痛における侵害受容の妥当なかつ信頼性のある行動モデルである。
該アッセイは、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性がある（Hunskaar S及びHole Kの文
献（Pain．1987 Jul；30（1）：103‐14））。侵害刺激は、左後足の背側面の皮膚の下（
左後足への皮下又は足底間）での10μLの希釈したホルマリン（塩類溶液中で2％）の注射
液からなる。反応は、注射された足を舐めること及び畏縮させることである。
カラゲナンアッセイについて、マウスの単一の後足（同側足）への（塩類溶液中の）1
％カラゲナン25μLの皮下注射が適用される。その後の炎症は結果的に、足の長期に持続
する発汗及び（機械的刺激及び熱刺激に対する）過敏症を生じる。カラゲナンアッセイは
、検査化合物の抗炎症性活性を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである
。足の浮腫測定及びハーグリーブスアッセイ（Hargreaves Assay）（光源を介する熱刺激
による足の引っ込め）は、読み出しに使用される。
本発明に関して、炎症性及び神経因性疼痛の発生に及ぼす式I記載のサイクリン依存性
キナーゼ（CDK）阻害化合物の投与の効果は、SNIモデルにおいて、カラゲナンにおいて及
びホルマリンアッセイにおいてアッセイされる。本実験の手法及び結果を以下に詳細に記
載する。
（生物学的実施例2）
A．坐骨神経部分損傷（SNI）−慢性神経因性疼痛のモデル
先に概略したように、坐骨神経部分損傷（SNI）モデル（図１参照）は、腓腹神経を無
傷のままにしておく実験動物の坐骨神経の3つの末端分岐のうちの2つ（脛骨神経及び総腓
骨神経）の病変を包含する。SNIは、損傷を受けていない腓腹神経の皮膚の縄張りにおけ
る機械的アロディニア及び熱アロディニアを結果的に生じる（Decosterd及びWoolfの文献
（Pain 2000；87：149‐158、（2）Tsujinoらの文献（Mol．Cel．Neurosci．2000；15：1
70‐182））。
A．坐骨神経部分損傷（SNI）−慢性神経因性疼痛のモデル
先に概略したように、坐骨神経部分損傷（SNI）モデル（図１参照）は、腓腹神経を無
傷のままにしておく実験動物の坐骨神経の3つの末端分岐のうちの2つ（脛骨神経及び総腓
骨神経）の病変を包含する。SNIは、損傷を受けていない腓腹神経の皮膚の縄張りにおけ
る機械的アロディニア及び熱アロディニアを結果的に生じる（Decosterd及びWoolfの文献
（Pain 2000；87：149‐158、（2）Tsujinoらの文献（Mol．Cel．Neurosci．2000；15：1
70‐182））。
1．野生型マウスにおける坐骨神経部分損傷（神経病変）の誘発
野生型マウス（C3HeB／FeJ系）（齢、性別及び体重は対形成）を、外科的準備の前に4
μL／gで1：1：2の比でHypnorm（0.315 mg／mLクエン酸フェンタニル＋10 mg／mLフルア
ニソン；Janssen）／Hypnovel（5 mg／mLミダゾラム；Roche Applied Sciences）／水で
麻酔した。
野生型マウス（C3HeB／FeJ系）（齢、性別及び体重は対形成）を、外科的準備の前に4
μL／gで1：1：2の比でHypnorm（0.315 mg／mLクエン酸フェンタニル＋10 mg／mLフルア
ニソン；Janssen）／Hypnovel（5 mg／mLミダゾラム；Roche Applied Sciences）／水で
麻酔した。
その後、坐骨神経の3つの末端分岐：総腓骨神経、脛骨神経及び腓腹神経を露出して、
膝のレベルのちょうど上ですべてのマウスの同側右後脚に無菌予防措置の下で病変を作製
した。総腓骨神経及び脛骨神経を7／0絹糸でしっかり結紮し、結紮に対して遠位で切断し
、遠位の神経断端約2mmを除去した。腓腹分岐は、手法の間触らないままであった（本明
細書で「SNI同側」と記載）。重なっている筋肉及び皮膚を縫合し、動物を回復させ、創
傷治癒させた。同一のマウスにおいて、反対側の左後脚の坐骨神経分岐を露出させたが、
病変形成しなかった（本明細書で「SNI反対側」と記載）。坐骨神経部分損傷を経験した
マウスを、以後「SNIマウス」と記載する。
膝のレベルのちょうど上ですべてのマウスの同側右後脚に無菌予防措置の下で病変を作製
した。総腓骨神経及び脛骨神経を7／0絹糸でしっかり結紮し、結紮に対して遠位で切断し
、遠位の神経断端約2mmを除去した。腓腹分岐は、手法の間触らないままであった（本明
細書で「SNI同側」と記載）。重なっている筋肉及び皮膚を縫合し、動物を回復させ、創
傷治癒させた。同一のマウスにおいて、反対側の左後脚の坐骨神経分岐を露出させたが、
病変形成しなかった（本明細書で「SNI反対側」と記載）。坐骨神経部分損傷を経験した
マウスを、以後「SNIマウス」と記載する。
2．SNIマウスに対するCDK阻害化合物の投与
手術からの回復及び創傷治癒後、SNIマウスはCDK阻害化合物の経口注入を受容した。本
実施例においては、化合物＃16Aを投与した。
2％ヒドロクスプロリルセルロース（Hydroxprolylcellulose）；0．25％乳酸（85％溶
液）400μLに溶解したCDK阻害剤30mg／kgを、フォン・フレイ測定（機械的アロディニア
）の30分前に経口適用を介して投与した。ネガティブコントロールとして、同量（400μL
）の2％ヒドロクスプロリルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）媒体をフォンフレイ測
定の30分前に単回経口適用によって投与した。阻害剤又は媒体の注入及びその後のフォン
・フレイアッセイにおける機械的刺激に対する足引っ込め閾値の測定を、SNI後107日目に
実施した。機械的刺激に対する反射侵害受容反応を各注入の30分後にフォン・フレイアッ
セイにおいて測定した。
機械的アロディニアの発生に及ぼすSNIマウスへのCDK阻害剤の投与の効果を、以下に記
載の通り、フォン・フレイアッセイにおいて分析した。
手術からの回復及び創傷治癒後、SNIマウスはCDK阻害化合物の経口注入を受容した。本
実施例においては、化合物＃16Aを投与した。
2％ヒドロクスプロリルセルロース（Hydroxprolylcellulose）；0．25％乳酸（85％溶
液）400μLに溶解したCDK阻害剤30mg／kgを、フォン・フレイ測定（機械的アロディニア
）の30分前に経口適用を介して投与した。ネガティブコントロールとして、同量（400μL
）の2％ヒドロクスプロリルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）媒体をフォンフレイ測
定の30分前に単回経口適用によって投与した。阻害剤又は媒体の注入及びその後のフォン
・フレイアッセイにおける機械的刺激に対する足引っ込め閾値の測定を、SNI後107日目に
実施した。機械的刺激に対する反射侵害受容反応を各注入の30分後にフォン・フレイアッ
セイにおいて測定した。
機械的アロディニアの発生に及ぼすSNIマウスへのCDK阻害剤の投与の効果を、以下に記
載の通り、フォン・フレイアッセイにおいて分析した。
3．CDK阻害化合物の投与後のSNIマウスの行動検査（フォン・フレイアッセイ）
SNI及びその後の本発明の化合物の投与を経験するマウスを、フォン・フレイアッセイ
における神経損傷後及び投与後の機械的アロディニアの徴候について検査した（Decoster
d及びWoolfの文献（Pain 2000；87：149‐158））。本アッセイは、通常では有痛ではな
い刺激が不快な又は有痛のものとして動物によって認識される機械的閾値を決定する。SN
I同側及びSNI反対側の基線を個々に確立した。
SNI及びその後の本発明の化合物の投与を経験するマウスを、フォン・フレイアッセイ
における神経損傷後及び投与後の機械的アロディニアの徴候について検査した（Decoster
d及びWoolfの文献（Pain 2000；87：149‐158））。本アッセイは、通常では有痛ではな
い刺激が不快な又は有痛のものとして動物によって認識される機械的閾値を決定する。SN
I同側及びSNI反対側の基線を個々に確立した。
Chaplanら（1994）並びにMalmberg及びBasbaum（1998）に基づいたアップダウン法を使
用して、SNIマウスの機械的閾値を定量した。
直径約9．5cm、高さ14cmで先に向けて4つの通気孔及びプレキシガラス蓋のついたプレ
キシガラスシリンダーにマウスを配置した。シリンダーを高架のメッシュ表面（7×7平方
mm）の上に配置した。検査前日、マウスを検査シリンダーに1〜2時間順応させた。検査当
日、マウスをシリンダーに約1時間順化させ、この中で、順化時間は、マウスの系及びマ
ウスが以前検査された回数等の因子に依存する。一般的に、検査は、マウスが一旦落ち着
いて新たな環境を探検するのを停止したら開始し得る。
用して、SNIマウスの機械的閾値を定量した。
直径約9．5cm、高さ14cmで先に向けて4つの通気孔及びプレキシガラス蓋のついたプレ
キシガラスシリンダーにマウスを配置した。シリンダーを高架のメッシュ表面（7×7平方
mm）の上に配置した。検査前日、マウスを検査シリンダーに1〜2時間順応させた。検査当
日、マウスをシリンダーに約1時間順化させ、この中で、順化時間は、マウスの系及びマ
ウスが以前検査された回数等の因子に依存する。一般的に、検査は、マウスが一旦落ち着
いて新たな環境を探検するのを停止したら開始し得る。
マウスを検査するために、フィラメント2．44、2．83、3．22、3．61、3．84、4．08、
及び4．31（力の範囲＝0．04〜2．0g）を使用した。3．61mNフィラメントを最初に適用し
た。該フィラメントを片足の足底面に穏やかに適用し、曲げさせ、しかるべき位置で2〜4
秒間保持した。刺激に対する正の反応（屈曲反応）が生じた場合はいつでも、次のより弱
いフォン・フレイ毛髪を適用し；負の反応（無反応）が生じた場合はいつでも、次のより
強い力を適用した。反応における最初の変化後に4回多くの刺激に対する反応が得られる
まで、検査を続行した。検査した最大力は、4．31であった。カットオフ閾値は2gであっ
た。
及び4．31（力の範囲＝0．04〜2．0g）を使用した。3．61mNフィラメントを最初に適用し
た。該フィラメントを片足の足底面に穏やかに適用し、曲げさせ、しかるべき位置で2〜4
秒間保持した。刺激に対する正の反応（屈曲反応）が生じた場合はいつでも、次のより弱
いフォン・フレイ毛髪を適用し；負の反応（無反応）が生じた場合はいつでも、次のより
強い力を適用した。反応における最初の変化後に4回多くの刺激に対する反応が得られる
まで、検査を続行した。検査した最大力は、4．31であった。カットオフ閾値は2gであっ
た。
一連のスコア（すなわち、「屈曲反応」及び「無反応」）及び適用された最後のフィラ
メントの力を使用して、Chaplanらの文献（Journal of Neuroscience Methods．53（1）
：55‐63，1994 Jul）に記載される機械的閾値を決定した。決定された閾値は、動物が回
数の50％に反応すると期待されるであろうものである。フォン・フレイ測定を達成した後
に、マウスを屠殺した。
メントの力を使用して、Chaplanらの文献（Journal of Neuroscience Methods．53（1）
：55‐63，1994 Jul）に記載される機械的閾値を決定した。決定された閾値は、動物が回
数の50％に反応すると期待されるであろうものである。フォン・フレイ測定を達成した後
に、マウスを屠殺した。
4．神経因性疼痛の発生に及ぼす化合物＃16Aの投与の効果
上述のとおり、化合物＃16AをSNIマウスへ投与した。上述のとおり、フォン・フレイ測
定を実施した。化合物＃16Aは、SNIマウスに及ぼす痛覚鈍麻効果を有した。術後107日目
に動物の同側及び反対側の足でフォン・フレイ測定を実施した。化合物＃16Aで処置され
た動物は、機械的刺激に対する低い感度（低いアロディニア）を示す閾値の有意な増大を
示した。それと比較して、媒体単独で経口処置された動物は、高いアロディニアを示す低
い閾値を示した。
これらの発見は、化合物＃16Aが慢性神経因性疼痛のモデルにおける痛覚鈍麻薬物とし
て有効であることを意味する。
上述のとおり、化合物＃16AをSNIマウスへ投与した。上述のとおり、フォン・フレイ測
定を実施した。化合物＃16Aは、SNIマウスに及ぼす痛覚鈍麻効果を有した。術後107日目
に動物の同側及び反対側の足でフォン・フレイ測定を実施した。化合物＃16Aで処置され
た動物は、機械的刺激に対する低い感度（低いアロディニア）を示す閾値の有意な増大を
示した。それと比較して、媒体単独で経口処置された動物は、高いアロディニアを示す低
い閾値を示した。
これらの発見は、化合物＃16Aが慢性神経因性疼痛のモデルにおける痛覚鈍麻薬物とし
て有効であることを意味する。
（生物学的実施例3）
ホルマリンアッセイ−炎症過程／炎症性及び慢性神経因性疼痛のモデル
マウスにおけるホルマリンアッセイは、侵害受容の妥当かつ信頼性のある行動モデルで
あり、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性がある（Hunskaar S及びHole Kの文献（Pain
．1987 Jul；30（1）：103‐14））。侵害受容刺激は、10μLの希釈したホルマリン（2％
塩類溶液）の左後足への皮下注射又は足底内注射である。反応は、注射された足を舐める
こと及び畏縮させることである。反応は、炎症過程の異なる部分を反映する2つの相（Abb
ottら 1995）、すなわち早期／急性相である注射0〜5分後、及び後期／慢性相である注射
5〜30分後を示す。下記のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載
する：
ホルマリンアッセイ−炎症過程／炎症性及び慢性神経因性疼痛のモデル
マウスにおけるホルマリンアッセイは、侵害受容の妥当かつ信頼性のある行動モデルで
あり、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性がある（Hunskaar S及びHole Kの文献（Pain
．1987 Jul；30（1）：103‐14））。侵害受容刺激は、10μLの希釈したホルマリン（2％
塩類溶液）の左後足への皮下注射又は足底内注射である。反応は、注射された足を舐める
こと及び畏縮させることである。反応は、炎症過程の異なる部分を反映する2つの相（Abb
ottら 1995）、すなわち早期／急性相である注射0〜5分後、及び後期／慢性相である注射
5〜30分後を示す。下記のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載
する：
1．ホルマリンの注射及びCDK阻害化合物の投与
本アッセイにおいて、齢、性別及び体重の対形成した野生型マウス（C3HeB／FeJ）を使
用する。ホルマリン注射の前に、動物を各群10匹の実験群へ無作為にさらに分ける。ホル
マリン注射の30分前に、2％ヒドロクスプロリルセルロース（Hydroxprolylcellulose）；
0．25％乳酸（85％溶液）400μLに溶解した適量のCDK阻害剤は、腹腔内注射により投与で
きる。同様に、2％ヒドロクスプロリルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）400μLにお
けるIκキナーゼ（IKK）阻害剤（30mg／kg）（ポジティブコントロール）、又は媒体単独
（2％ヒドロクスプロリルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）400μL）（ネガティブコ
ントロール）は、ホルマリン注射の30分前に腹腔内注射によって投与できる。
ホルマリン注射に向けて、移動による注射の妨害を回避するために、マウスをペーパー
タオルで保持する。注射した後足を親指と人差し指との間に保持し、ハミルトンシリンジ
を使用してホルマリン（2％）10μLを2つの隆起間で後足足底へと皮下（S.C.）注射する
。ホルマリン及び阻害剤で処置したマウスの行動を以下に記載のとおり分析する。
本アッセイにおいて、齢、性別及び体重の対形成した野生型マウス（C3HeB／FeJ）を使
用する。ホルマリン注射の前に、動物を各群10匹の実験群へ無作為にさらに分ける。ホル
マリン注射の30分前に、2％ヒドロクスプロリルセルロース（Hydroxprolylcellulose）；
0．25％乳酸（85％溶液）400μLに溶解した適量のCDK阻害剤は、腹腔内注射により投与で
きる。同様に、2％ヒドロクスプロリルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）400μLにお
けるIκキナーゼ（IKK）阻害剤（30mg／kg）（ポジティブコントロール）、又は媒体単独
（2％ヒドロクスプロリルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）400μL）（ネガティブコ
ントロール）は、ホルマリン注射の30分前に腹腔内注射によって投与できる。
ホルマリン注射に向けて、移動による注射の妨害を回避するために、マウスをペーパー
タオルで保持する。注射した後足を親指と人差し指との間に保持し、ハミルトンシリンジ
を使用してホルマリン（2％）10μLを2つの隆起間で後足足底へと皮下（S.C.）注射する
。ホルマリン及び阻害剤で処置したマウスの行動を以下に記載のとおり分析する。
2．ホルマリンの注射及びCDK阻害化合物の投与後のマウスの行動分析
ホルマリン処置したマウスの行動、すなわち舐めること及び畏縮を、規定された時間に
わたって自動追跡システム（Ethovision 3．0 Color Pro，Noldus，Wageningen，Netherl
ands）によってモニターする：ホルマリン注射5分後に測定を開始し、ホルマリン注射30
分後に終了する。この時間枠は、痛覚過敏であるホルマリン誘発性侵害受容（疼痛）の位
相IIにわたる。
ホルマリン処置したマウスの行動、すなわち舐めること及び畏縮を、規定された時間に
わたって自動追跡システム（Ethovision 3．0 Color Pro，Noldus，Wageningen，Netherl
ands）によってモニターする：ホルマリン注射5分後に測定を開始し、ホルマリン注射30
分後に終了する。この時間枠は、痛覚過敏であるホルマリン誘発性侵害受容（疼痛）の位
相IIにわたる。
注射した後足（黄色色素）（Lumogenyellow；BASF Pigment，Cologne，Germany）及び
反対側の足（青色色素）（Lumogenviolet；Kremer Pigmente，Aichstetten，Germany）を
それぞれ局所的に標識するために、2つの異なる染色色素を使用する。舐行動を決定する
ために、マウスをCCDカメラでモニターする。モニタリング及び録画後、EthoVisionソフ
トウェア（Ethovision 3．0 Color Pro，Noldus，Wageningen，Netherlands）を使用して
、又は手動分析によってビデオを分析する。蛍光点の大きさ及び蛍光強度を測定し、舐め
ること及び噛みつくことを通じての蛍光点の大きさの減少を算出した。処置された足と処
置されていない足の点の大きさの減少の比較により、全体的な舐める時間の強度を自動的
に算出した。
反対側の足（青色色素）（Lumogenviolet；Kremer Pigmente，Aichstetten，Germany）を
それぞれ局所的に標識するために、2つの異なる染色色素を使用する。舐行動を決定する
ために、マウスをCCDカメラでモニターする。モニタリング及び録画後、EthoVisionソフ
トウェア（Ethovision 3．0 Color Pro，Noldus，Wageningen，Netherlands）を使用して
、又は手動分析によってビデオを分析する。蛍光点の大きさ及び蛍光強度を測定し、舐め
ること及び噛みつくことを通じての蛍光点の大きさの減少を算出した。処置された足と処
置されていない足の点の大きさの減少の比較により、全体的な舐める時間の強度を自動的
に算出した。
アッセイの読み出しの別の変形として、個々の動物の舐行動をビデオファイルに基づい
て手動で追跡した。ホルマリン注射後30分間にわたって舐める時間を記録し、3つの異な
る舐める区域（背面、足底、つま先）についてさらに分けた。全体的な舐める時間は、各
動物及び各実験群について算出でき、化合物の効能の決定のためのパラメータとして使用
できる。
結果として、ホルマリン注射前に媒体処置を受容するマウス（ネガティブコントロール
）は、ホルマリン処置した足での長い舐める時間及び蛍光点の大きさの有意な減少を示す
ことが発見された。
て手動で追跡した。ホルマリン注射後30分間にわたって舐める時間を記録し、3つの異な
る舐める区域（背面、足底、つま先）についてさらに分けた。全体的な舐める時間は、各
動物及び各実験群について算出でき、化合物の効能の決定のためのパラメータとして使用
できる。
結果として、ホルマリン注射前に媒体処置を受容するマウス（ネガティブコントロール
）は、ホルマリン処置した足での長い舐める時間及び蛍光点の大きさの有意な減少を示す
ことが発見された。
対照的に、検査化合物／ホルマリン処置したマウスにおいて、ホルマリン処置した足の
舐める時間の減少及び結果として蛍光点の大きさの有意な減少が観察できた。同一の効果
、すなわち舐める時間の減少及び蛍光点の大きさにおけるわずかな変化が、Iκキナーゼ
阻害剤（IKK；IKKの機能については図２参照、ポジティブコントロール）で処置したコン
トロールマウスにおいて観察された。
本観察は、CDK9阻害剤で処置したマウスにおける低い炎症性／慢性炎症性疼痛知覚を、
及び検査した化合物の痛覚鈍麻効果を示す。
舐める時間の減少及び結果として蛍光点の大きさの有意な減少が観察できた。同一の効果
、すなわち舐める時間の減少及び蛍光点の大きさにおけるわずかな変化が、Iκキナーゼ
阻害剤（IKK；IKKの機能については図２参照、ポジティブコントロール）で処置したコン
トロールマウスにおいて観察された。
本観察は、CDK9阻害剤で処置したマウスにおける低い炎症性／慢性炎症性疼痛知覚を、
及び検査した化合物の痛覚鈍麻効果を示す。
（生物学的実施例4）
マウスにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
カラゲナン誘発性の足の浮腫のモデルは、個々の化合物の抗炎症活性及び炎症誘発性疼
痛知覚の低下を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである。下記のプロト
コールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する。
マウスにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
カラゲナン誘発性の足の浮腫のモデルは、個々の化合物の抗炎症活性及び炎症誘発性疼
痛知覚の低下を予測するために使用される標準的な実験室アッセイである。下記のプロト
コールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する。
基本的な測定は、浮腫並びに、カラゲナン等の刺激物に応答した機械的及び熱による過
敏症の測定において構成する。
炎症及び結果として生じる炎症性疼痛は、1％カラゲナン（塩類溶液）25μLのマウス後
足（同側足）への皮下注射によって誘発される。各群10匹のマウスは、カラゲナン注射の
30分前の腹腔内注射による式I記載の化合物（30mg／体重kg）、媒体（2％ヒドロクスプロ
リルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）400μL）及び塩類溶液（生理NaCl）の投与を
受容する。反対側の足は、カラゲナン注射を受容しない。
敏症の測定において構成する。
炎症及び結果として生じる炎症性疼痛は、1％カラゲナン（塩類溶液）25μLのマウス後
足（同側足）への皮下注射によって誘発される。各群10匹のマウスは、カラゲナン注射の
30分前の腹腔内注射による式I記載の化合物（30mg／体重kg）、媒体（2％ヒドロクスプロ
リルセルロース；0．25％乳酸（85％溶液）400μL）及び塩類溶液（生理NaCl）の投与を
受容する。反対側の足は、カラゲナン注射を受容しない。
1．1 カラゲナン処置したマウスに及ぼすCDK阻害化合物の投与の効果
カラゲナン注射によって誘発される足の浮腫を、注射した（同側の）足の中足領域で背
面から足底まで測定した大きな足のサイズによって検出する。同側及び反対側の足の大き
さは、炎症についての代理マーカーとして機能し、カラゲナン注射後のいくつかの時点：
注射前（−1）、注射2時間後（2）、3時間後（3）、4時間後（4）、5時間後（5）、6時間
後（6）、24時間後（24）に測定される。
カラゲナン注射によって誘発される足の浮腫を、注射した（同側の）足の中足領域で背
面から足底まで測定した大きな足のサイズによって検出する。同側及び反対側の足の大き
さは、炎症についての代理マーカーとして機能し、カラゲナン注射後のいくつかの時点：
注射前（−1）、注射2時間後（2）、3時間後（3）、4時間後（4）、5時間後（5）、6時間
後（6）、24時間後（24）に測定される。
すべてのマウスの足のサイズは、カラゲナンの30分前に注射される処置物質の種類とは
関係なく、カラゲナン注射後の最初の1時間以内に、例えば2〜3mm（＋10％）増大し得る
。時間経過の間、カラゲナン注射前にCDK阻害化合物による処置を受容したマウスは、カ
ラゲナン注射24時間後まで浮腫の減少を示し得：足の大きさの増大は、例えば10％から8
％へと低下できた。対照的に、コントロールマウスの足の大きさは、この時点で平均して
30％増大できた。カラゲナン注射の24時間後、カラゲナンで処置したすべての足の大きさ
は、注射96時間後で最大に到達するよう増大し得る。
関係なく、カラゲナン注射後の最初の1時間以内に、例えば2〜3mm（＋10％）増大し得る
。時間経過の間、カラゲナン注射前にCDK阻害化合物による処置を受容したマウスは、カ
ラゲナン注射24時間後まで浮腫の減少を示し得：足の大きさの増大は、例えば10％から8
％へと低下できた。対照的に、コントロールマウスの足の大きさは、この時点で平均して
30％増大できた。カラゲナン注射の24時間後、カラゲナンで処置したすべての足の大きさ
は、注射96時間後で最大に到達するよう増大し得る。
カラゲナンアッセイの読み出しとして、ハーグリーブスアッセイが実施され得、この中
で、該アッセイによって輻射熱に対する熱感受性の測定が可能となる。ハーグリーブスア
ッセイ（Hargreavesら，1988）は、動物がプレキシガラスチャンバーの中で立つ場合に、
動物の後足の足底面に輻射熱源を集中させることによって、自由に移動する動物における
侵害受容感受性を測定する。特に、例えば55℃の温度を生じる光源へ、足の下位側を曝露
する。曝露の開始と曝露された足の挙上／引き抜きとの間の潜時として熱感受性を測定す
る。
で、該アッセイによって輻射熱に対する熱感受性の測定が可能となる。ハーグリーブスア
ッセイ（Hargreavesら，1988）は、動物がプレキシガラスチャンバーの中で立つ場合に、
動物の後足の足底面に輻射熱源を集中させることによって、自由に移動する動物における
侵害受容感受性を測定する。特に、例えば55℃の温度を生じる光源へ、足の下位側を曝露
する。曝露の開始と曝露された足の挙上／引き抜きとの間の潜時として熱感受性を測定す
る。
本明細書に開示されるCDK9阻害剤及びカラゲナンを使用して、又はナプロキセン及びカ
ラゲナンを使用して、又は溶媒及びカラゲナンを使用してそれぞれ処置されたマウスを、
ハーグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤及びカラゲナンを使用して処置されたマウ
スは、ネガティブコントロールマウスと比較してより長い潜時を示すことができた。本観
察は、本明細書に開示されるCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を示すであろう。
ラゲナンを使用して、又は溶媒及びカラゲナンを使用してそれぞれ処置されたマウスを、
ハーグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤及びカラゲナンを使用して処置されたマウ
スは、ネガティブコントロールマウスと比較してより長い潜時を示すことができた。本観
察は、本明細書に開示されるCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を示すであろう。
（生物学的実施例5）
ラットにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
下記は、ラットにおいてカラゲナンアッセイを実施する可能な1つの方法を示す。該ア
ッセイは、炎症性疼痛を有するラットにおける鎮痛／抗炎症活性を検出し、Winterらの文
献（Proc．Soc．Exp．Biol．Med．，111，544‐547，1962）によって記載されるプロトコ
ールに従う。
ラットにおけるカラゲナンアッセイ−炎症及び炎症性疼痛のモデル
下記は、ラットにおいてカラゲナンアッセイを実施する可能な1つの方法を示す。該ア
ッセイは、炎症性疼痛を有するラットにおける鎮痛／抗炎症活性を検出し、Winterらの文
献（Proc．Soc．Exp．Biol．Med．，111，544‐547，1962）によって記載されるプロトコ
ールに従う。
ラット（200〜250g）の右後足の下位表面にカラゲナンの懸濁液を注射する（1足につき
0．05mLの生理塩類溶液における0．75mg）。2時間後、両足の触覚刺激及び熱刺激へ連続
的にラットを供する。触覚刺激のために、格子床上の反転したアクリル製プラスチック箱
（18×11．5×13cm）の下に動物を配置する。次に、力を増大させながら、電子フォン・
フレイプローブ（Bioseb，Model 1610）の先端をまず、炎症を生じていない足へ、次に炎
症を生じた足へ適用し、足の引っ込めを誘発させるのに必要な力を自動的に記録する。こ
の手法を3回実施し、1足あたりの平均の力を算出する。
0．05mLの生理塩類溶液における0．75mg）。2時間後、両足の触覚刺激及び熱刺激へ連続
的にラットを供する。触覚刺激のために、格子床上の反転したアクリル製プラスチック箱
（18×11．5×13cm）の下に動物を配置する。次に、力を増大させながら、電子フォン・
フレイプローブ（Bioseb，Model 1610）の先端をまず、炎症を生じていない足へ、次に炎
症を生じた足へ適用し、足の引っ込めを誘発させるのに必要な力を自動的に記録する。こ
の手法を3回実施し、1足あたりの平均の力を算出する。
熱刺激のために、装置（Ugo Basile，引用文献：7371）は、高架のガラス床上に配置さ
れた個々のアクリル製プラスチック箱（17×11×13cm）からなる。ラットを箱の中に配置
し、10分間自由に慣れさせる。次に、携帯赤外線源（96±10 mW／cm）を、まず炎症を生
じていない後足の下に、次に炎症を生じた後足の下に焦点合わせし、足引っ込め潜時を自
動的に記録する。組織障害を防止するために、熱源を45秒後に自動的にオフする。
れた個々のアクリル製プラスチック箱（17×11×13cm）からなる。ラットを箱の中に配置
し、10分間自由に慣れさせる。次に、携帯赤外線源（96±10 mW／cm）を、まず炎症を生
じていない後足の下に、次に炎症を生じた後足の下に焦点合わせし、足引っ込め潜時を自
動的に記録する。組織障害を防止するために、熱源を45秒後に自動的にオフする。
行動測定後、足の浸漬によって誘発される水置換（mL）を示すデジタル体積記録計（Le
tica，Model 7500）を使用して、各後足の体積を測定することによって、足の浮腫を評価
する。
各群につき10匹のラットを研究する。検査を盲検で実施する。
tica，Model 7500）を使用して、各後足の体積を測定することによって、足の浮腫を評価
する。
各群につき10匹のラットを研究する。検査を盲検で実施する。
本明細書に呈される式I記載のCDK阻害剤等の検査物質は、検査60分前に経口投与される
2用量（10及び30mg／kg）で評価され、媒体コントロール群と比較されるであろう。
同一実験条件下で投与されるモルヒネ（128mg／kg経口投与）及びアセチルサリチル酸
（512mg／kg経口投与）は、基準物質として使用されるであろう。
それゆえ、実験には6群が含まれるであろう。対応のないスチューデントのt検定を使用
して、処置された群を媒体コントロールと比較することによって、データが分析されるで
あろう。
2用量（10及び30mg／kg）で評価され、媒体コントロール群と比較されるであろう。
同一実験条件下で投与されるモルヒネ（128mg／kg経口投与）及びアセチルサリチル酸
（512mg／kg経口投与）は、基準物質として使用されるであろう。
それゆえ、実験には6群が含まれるであろう。対応のないスチューデントのt検定を使用
して、処置された群を媒体コントロールと比較することによって、データが分析されるで
あろう。
本明細書に開示されるCDK9阻害剤及びカラゲナンを使用して、又はナプロキセン及びカ
ラゲナンを使用して、又は媒体及びカラゲナンを使用してそれぞれ処置されたマウスを、
ハーグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤及びカラゲナンを使用して処置されたマウ
スは、ネガティブコントロールマウスと比較してより長い潜時を示すべきである。本観察
は、本明細書に開示されるようにCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を示すであろう。
ラゲナンを使用して、又は媒体及びカラゲナンを使用してそれぞれ処置されたマウスを、
ハーグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤及びカラゲナンを使用して処置されたマウ
スは、ネガティブコントロールマウスと比較してより長い潜時を示すべきである。本観察
は、本明細書に開示されるようにCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を示すであろう。
（生物学的実施例6）
A．LPSインビボアッセイ（LPS）−インビボでのサイトカイン抑制のモデル
敗血症性ショックのLPS誘発性モデルのために、マウスは、塩類溶液おける30μgの細菌
性リポ多糖（LPS；L2630 SIGMA）の腹腔内（i．p．）注射を受容する。炎症性シグナル伝
達カスケードの該LPS仲介性開始は結果的に、例えばTNFα、IL‐6及びIL1β等のサイトカ
インの血清濃度を増大させる。血液は、規定された時点でこれらの動物から採取できる。
その後、血清が分離されるであろうし、サイトカイン濃度が市販のELISAアッセイを使用
して測定されるまで、−80℃で保存できる（AL Moreiraらの文献（Braz J Med Biol Res
1997；30：1199‐1207））。
A．LPSインビボアッセイ（LPS）−インビボでのサイトカイン抑制のモデル
敗血症性ショックのLPS誘発性モデルのために、マウスは、塩類溶液おける30μgの細菌
性リポ多糖（LPS；L2630 SIGMA）の腹腔内（i．p．）注射を受容する。炎症性シグナル伝
達カスケードの該LPS仲介性開始は結果的に、例えばTNFα、IL‐6及びIL1β等のサイトカ
インの血清濃度を増大させる。血液は、規定された時点でこれらの動物から採取できる。
その後、血清が分離されるであろうし、サイトカイン濃度が市販のELISAアッセイを使用
して測定されるまで、−80℃で保存できる（AL Moreiraらの文献（Braz J Med Biol Res
1997；30：1199‐1207））。
サイトカインTNFα、IL6及びIL1β等の炎症性仲介因子が持続的な疼痛状態及び炎症性
障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組織
におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症性
及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢の役
割を担っているように見える（F Marchandらの文献（Nat Rev Neurosci 2005；6（7）；5
21‐532）。このように、腫瘍壊死因子α（TNFα）の阻害はその上、炎症性疾患の治療の
ための関連性のある標的を表す（Lavagnoらの文献（Eur J Pharmacol 2004；501，199‐2
08））。
LPSインビボアッセイは、薬理学的処置によるサイトカイン発現の抑制に取り組むため
の有力なモデルとして使用できる。
障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組織
におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症性
及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢の役
割を担っているように見える（F Marchandらの文献（Nat Rev Neurosci 2005；6（7）；5
21‐532）。このように、腫瘍壊死因子α（TNFα）の阻害はその上、炎症性疾患の治療の
ための関連性のある標的を表す（Lavagnoらの文献（Eur J Pharmacol 2004；501，199‐2
08））。
LPSインビボアッセイは、薬理学的処置によるサイトカイン発現の抑制に取り組むため
の有力なモデルとして使用できる。
1．野生型マウスにおけるサイトカイン発現の誘導
野生型マウス（C3HeB／FeJ系）（齢、性別及び体重は対形成）に30μgのLPS（SIGMA）
を腹腔内注射した。LPS投与の90分後、これらの動物を0．1mL／体重10gのケタミン‐ロム
プン（Rompun）（50：20mg／mL）で麻酔し、心穿刺を介して血清調製のための血液を採取
した。
野生型マウス（C3HeB／FeJ系）（齢、性別及び体重は対形成）に30μgのLPS（SIGMA）
を腹腔内注射した。LPS投与の90分後、これらの動物を0．1mL／体重10gのケタミン‐ロム
プン（Rompun）（50：20mg／mL）で麻酔し、心穿刺を介して血清調製のための血液を採取
した。
2．LPSマウスへのCDK阻害化合物の投与
LPSマウスの薬理学的処置群（n＝4）は、CDK阻害化合物又は媒体（ネガティブコントロ
ール）の腹腔内（i．p．）注射をそれぞれ受容した。特に、化合物＃1A及び16Aを投与し
た。
20％DMSO、5％トゥイーン80、10％トリス1M pH8、20％PEG400、45％PBSに溶解した10又
は30mg／kg（体重当たりの化合物）のCDK阻害剤を単回薬用量としてLPS刺激の30分前に投
与した。媒体コントロールを同一の方法で投与した。
LPSマウスの薬理学的処置群（n＝4）は、CDK阻害化合物又は媒体（ネガティブコントロ
ール）の腹腔内（i．p．）注射をそれぞれ受容した。特に、化合物＃1A及び16Aを投与し
た。
20％DMSO、5％トゥイーン80、10％トリス1M pH8、20％PEG400、45％PBSに溶解した10又
は30mg／kg（体重当たりの化合物）のCDK阻害剤を単回薬用量としてLPS刺激の30分前に投
与した。媒体コントロールを同一の方法で投与した。
LPS刺激の90分（min）後、血液試料をマウスから採取した。先に、90分の時点は、本動
物モデルにおけるTNFα発現のピークとして経時的実験によって同定した。
LPSマウスにおけるサイトカインレベルに及ぼすCDK阻害剤による薬理学的処置の効果を
、以下に記載されるとおり、市販のELISAアッセイにおいて分析した。
物モデルにおけるTNFα発現のピークとして経時的実験によって同定した。
LPSマウスにおけるサイトカインレベルに及ぼすCDK阻害剤による薬理学的処置の効果を
、以下に記載されるとおり、市販のELISAアッセイにおいて分析した。
3．CDK阻害化合物の投与後のLPSマウスにおけるサイトカイン血清濃度の決定
LPS動物からの血液試料（〜500μL／個体）を、心穿刺後30分間、湿潤された氷の上で
インキュベートした。その後、試料を13．000rpmで15分間遠心分離した。血清を血餅から
分離し、−80℃で保存した。
製造元の説明書に従って市販のELISAキット（Natutec）を使用することによって、試料
内のTNFα及びIL6の血清濃度を測定した。
LPS動物からの血液試料（〜500μL／個体）を、心穿刺後30分間、湿潤された氷の上で
インキュベートした。その後、試料を13．000rpmで15分間遠心分離した。血清を血餅から
分離し、−80℃で保存した。
製造元の説明書に従って市販のELISAキット（Natutec）を使用することによって、試料
内のTNFα及びIL6の血清濃度を測定した。
4．サイトカインのタンパク質発現に及ぼす化合物＃1A及び16Aの投与の効果
上述に記載されるように、化合物＃1A及び16AをLPSマウスに投与した。サイトカイン血
清濃度のELISAベースの決定を上述のとおり実施した。化合物＃1A及び16Aで処置した動物
と媒体で処置したコントロール動物との比較は、血清におけるTNFα及びIL6タンパク質濃
度に及ぼす有意な抑制効果を示した。LPS誘発性マウスに及ぼす化合物＃1A及び16Aの投与
の結果を、LPS誘発性マウスを使用して実施されたサイトカイン測定（TNFα）の結果を図
示する図３に示す。
これらの発見は、化合物＃1A及び16Aが、サイトカイン発現のモデルにおけるサイトカ
インTNFα及びIL6の有効な抑制性薬物であることを示す。
上述に記載されるように、化合物＃1A及び16AをLPSマウスに投与した。サイトカイン血
清濃度のELISAベースの決定を上述のとおり実施した。化合物＃1A及び16Aで処置した動物
と媒体で処置したコントロール動物との比較は、血清におけるTNFα及びIL6タンパク質濃
度に及ぼす有意な抑制効果を示した。LPS誘発性マウスに及ぼす化合物＃1A及び16Aの投与
の結果を、LPS誘発性マウスを使用して実施されたサイトカイン測定（TNFα）の結果を図
示する図３に示す。
これらの発見は、化合物＃1A及び16Aが、サイトカイン発現のモデルにおけるサイトカ
インTNFα及びIL6の有効な抑制性薬物であることを示す。
（生物学的実施例7）
A．インビトロでのTHP‐1アッセイ−サイトカイン阻害のインビトロモデル
リポ多糖（LPS）又は腫瘍壊死因子α（TNFα）によって仲介されるサイトカイン発現の
インビトロモデルとして、ヒトTHP‐1細胞系が利用できる。単細胞性THP‐1細胞（ATCC；
TIB‐202）は、LPSを使用する誘導又はTNFα（自己分泌誘導）自体による誘導の際に、TN
Fα、IL6及びIL1βのような炎症誘発性サイトカインを発現するマクロファージ様細胞へ
と分化できる。
A．インビトロでのTHP‐1アッセイ−サイトカイン阻害のインビトロモデル
リポ多糖（LPS）又は腫瘍壊死因子α（TNFα）によって仲介されるサイトカイン発現の
インビトロモデルとして、ヒトTHP‐1細胞系が利用できる。単細胞性THP‐1細胞（ATCC；
TIB‐202）は、LPSを使用する誘導又はTNFα（自己分泌誘導）自体による誘導の際に、TN
Fα、IL6及びIL1βのような炎症誘発性サイトカインを発現するマクロファージ様細胞へ
と分化できる。
サイトカインTNFα、IL6及びIL1β等の炎症性仲介因子は、持続的な疼痛状態及び炎症
性障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組
織におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症
性及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢的
な役割を担っているように見える（F Marchandらの文献（Nat Rev Neurosci 2005；6（7
）；521‐532））。それゆえ、腫瘍壊死因子（TNFα）の阻害はその上、炎症性障害の治
療における関連性のある標的を表す（Lavagnoらの文献（Eur J Pharmacol 2004；501，19
9‐208））。
それゆえ、THP‐1インビトロアッセイは、サイトカイン発現の薬理学的阻害に取り組む
ための有力なスクリーニングモデルとして使用できる（U Singhらの文献（Clin Chem 200
5；51（12）；2252‐6）、K Rutaultらの文献（J Biol Chem 2001；276（9）；6666‐74
））。
性障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組
織におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症
性及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢的
な役割を担っているように見える（F Marchandらの文献（Nat Rev Neurosci 2005；6（7
）；521‐532））。それゆえ、腫瘍壊死因子（TNFα）の阻害はその上、炎症性障害の治
療における関連性のある標的を表す（Lavagnoらの文献（Eur J Pharmacol 2004；501，19
9‐208））。
それゆえ、THP‐1インビトロアッセイは、サイトカイン発現の薬理学的阻害に取り組む
ための有力なスクリーニングモデルとして使用できる（U Singhらの文献（Clin Chem 200
5；51（12）；2252‐6）、K Rutaultらの文献（J Biol Chem 2001；276（9）；6666‐74
））。
1．THP‐1細胞の増殖及び分化
10％FCS及び1％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した変法RPMI‐1640培地（ATCC
，カタログ番号30‐2001）において、THP‐1細胞を増殖する。サイトカイン阻害アッセイ
のために、100ng／mL PMA（Sigma，P1585）を補充した標準的な増殖培地において5×105
個／mLの密度で6ウェルプレートに播種して、マクロファージ様細胞への分化を誘導する
。24時間後、培地を標準的な増殖培地（PMAなし）と置換し、細胞をさらに48時間インキ
ュベートして分化を完了させる。
10％FCS及び1％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した変法RPMI‐1640培地（ATCC
，カタログ番号30‐2001）において、THP‐1細胞を増殖する。サイトカイン阻害アッセイ
のために、100ng／mL PMA（Sigma，P1585）を補充した標準的な増殖培地において5×105
個／mLの密度で6ウェルプレートに播種して、マクロファージ様細胞への分化を誘導する
。24時間後、培地を標準的な増殖培地（PMAなし）と置換し、細胞をさらに48時間インキ
ュベートして分化を完了させる。
2．CDK阻害化合物及びLPS刺激による分化したTHP‐1細胞の処置
分化の72時間後、培地を無血清増殖培地と置換し、DMSOに各々溶解したCDK阻害化合物
並びにポジティブコントロールおよびネガティブコントロール等の基準化合物を、0．5〜
5μMの範囲の濃度で添加した（ウェルにおけるDMSOの終濃度は0．1％である。）。細胞を
化合物と共に60分間にキュベートした後、100ng／mLのLPS（Sigma，L2630）を使用してさ
らに4〜48時間刺激した。上清を回収し、市販のサンドイッチELISAアッセイ（eBioscienc
e，カタログ番号88‐7346、88‐7066、88‐7010）を使用して、サイトカイン発現につい
て、例えばTNFα、IL‐6及びIL‐1bについて即時アッセイし、又は評価するまで20℃で凍
結保存した。
分化の72時間後、培地を無血清増殖培地と置換し、DMSOに各々溶解したCDK阻害化合物
並びにポジティブコントロールおよびネガティブコントロール等の基準化合物を、0．5〜
5μMの範囲の濃度で添加した（ウェルにおけるDMSOの終濃度は0．1％である。）。細胞を
化合物と共に60分間にキュベートした後、100ng／mLのLPS（Sigma，L2630）を使用してさ
らに4〜48時間刺激した。上清を回収し、市販のサンドイッチELISAアッセイ（eBioscienc
e，カタログ番号88‐7346、88‐7066、88‐7010）を使用して、サイトカイン発現につい
て、例えばTNFα、IL‐6及びIL‐1bについて即時アッセイし、又は評価するまで20℃で凍
結保存した。
3．CDK阻害化合物の投与後のTHP‐1上清におけるサイトカイン濃度の決定
細胞培養上清内でのTNFα、IL6及びIL1βの濃度を、製造元の説明書に従って市販のELI
SAキット（eBioscience）を使用することによって測定する。
4．THP‐1細胞上清におけるサイトカインのタンパク質発現に及ぼすCDK阻害化合物によ
る処置の効果
CDK阻害化合物＃1A、16A、20A、及び25Aを、上述のとおり三つ組で、分化したTHP‐1細
胞へ投与した（第2節参照）。検査化合物又は基準化合物（p38阻害剤であるSB203580、IK
K阻害剤であるBMS345541）単独によるプレインキュベーションの60分後、細胞をLPSで刺
激した。4〜48時間インキュベーション後、上清を回収し、サイトカイン上清濃度のELISA
ベースの決定を、上述の第3節に記載されるとおり実施した。
細胞培養上清内でのTNFα、IL6及びIL1βの濃度を、製造元の説明書に従って市販のELI
SAキット（eBioscience）を使用することによって測定する。
4．THP‐1細胞上清におけるサイトカインのタンパク質発現に及ぼすCDK阻害化合物によ
る処置の効果
CDK阻害化合物＃1A、16A、20A、及び25Aを、上述のとおり三つ組で、分化したTHP‐1細
胞へ投与した（第2節参照）。検査化合物又は基準化合物（p38阻害剤であるSB203580、IK
K阻害剤であるBMS345541）単独によるプレインキュベーションの60分後、細胞をLPSで刺
激した。4〜48時間インキュベーション後、上清を回収し、サイトカイン上清濃度のELISA
ベースの決定を、上述の第3節に記載されるとおり実施した。
化合物＃1A、16A、20A、及び25A並びに基準化合物で処置した細胞と媒体（DMSO）で処
置した細胞との比較は、細胞上清におけるTNFα及びIL6のタンパク質濃度に及ぼす化合物
＃1A、16A、20A、及び25Aの有意な阻害効果を示した。基準化合物SB203580又はBMS345541
と比較して、これらの化合物は、TNFα／IL‐6発現の同様の又はより良好な阻害を呈した
。
置した細胞との比較は、細胞上清におけるTNFα及びIL6のタンパク質濃度に及ぼす化合物
＃1A、16A、20A、及び25Aの有意な阻害効果を示した。基準化合物SB203580又はBMS345541
と比較して、これらの化合物は、TNFα／IL‐6発現の同様の又はより良好な阻害を呈した
。
LPS誘発性THP‐1マクロファージにおけるTNFα及びIL‐6の発現に及ぼす化合物＃1A、1
6A、20A、及び25Aの投与の効果を図４Ａ及び４Ｂに示す。図４Ａは、LPS誘発性THP‐1マ
クロファージにおけるTNFα測定の結果を示すのに対し、図４Ｂは、LPS誘発性THP‐1マク
ロファージにおけるIL‐6測定の結果を示す。
これらの発見は、CDK阻害化合物＃1A、16A、20A、及び25Aが、サイトカインTNFα及びI
L‐6の発現の有効な抑制物質であることを示す。
6A、20A、及び25Aの投与の効果を図４Ａ及び４Ｂに示す。図４Ａは、LPS誘発性THP‐1マ
クロファージにおけるTNFα測定の結果を示すのに対し、図４Ｂは、LPS誘発性THP‐1マク
ロファージにおけるIL‐6測定の結果を示す。
これらの発見は、CDK阻害化合物＃1A、16A、20A、及び25Aが、サイトカインTNFα及びI
L‐6の発現の有効な抑制物質であることを示す。
（生物学的実施例8）
A．インビトロでのキナーゼ阻害アッセイ
インビトロでの酵素キナーゼ阻害アッセイにおけるサイクリン依存性キナーゼCDK2／Cy
cA、CDK4／CycD1、CDK5／p35NCK、CDK6／CycD1及びCDK9／CycTについて、化合物1A‐30A
のIC50特性を決定した。CDK9阻害に関する化合物の特異的選択性及び効力を評価するため
に、これらのアッセイにおいて得られるIC50値を使用した。
A．インビトロでのキナーゼ阻害アッセイ
インビトロでの酵素キナーゼ阻害アッセイにおけるサイクリン依存性キナーゼCDK2／Cy
cA、CDK4／CycD1、CDK5／p35NCK、CDK6／CycD1及びCDK9／CycTについて、化合物1A‐30A
のIC50特性を決定した。CDK9阻害に関する化合物の特異的選択性及び効力を評価するため
に、これらのアッセイにおいて得られるIC50値を使用した。
これらのアッセイにおいて得られた結果を使用して、CDK9に対する特異性を示す化合物
を選択した。特に、該アッセイはまた、CDK9特異的化合物を、他のCDKに関しても、すな
わちCDK2、4、5、及び6のいくつか又はすべてに関して有意な阻害効力を有する他の化合
物と識別するよう企図された。この分離は、細胞周期と関連性のあるCDK2、4、5、及び6
の阻害の際に生じ得る有害な（細胞分裂抑制／細胞毒性）効果を回避するために必須であ
る。
さらに、これらのデータを使用して、効力及び選択性に関して新たな及びさらに改良さ
れた構造／化合物の設計を支持する構造活性関係性（SAR）を確立した。
を選択した。特に、該アッセイはまた、CDK9特異的化合物を、他のCDKに関しても、すな
わちCDK2、4、5、及び6のいくつか又はすべてに関して有意な阻害効力を有する他の化合
物と識別するよう企図された。この分離は、細胞周期と関連性のあるCDK2、4、5、及び6
の阻害の際に生じ得る有害な（細胞分裂抑制／細胞毒性）効果を回避するために必須であ
る。
さらに、これらのデータを使用して、効力及び選択性に関して新たな及びさらに改良さ
れた構造／化合物の設計を支持する構造活性関係性（SAR）を確立した。
1．検査化合物
100％DMSOにおける1×10−02Mストック溶液として化合物を使用し、各100μLを3つの96
ウェルV字型マイクロタイタープレートの2列目に分注した（以下、該プレートを「マスタ
ープレート」と呼ぶ。）。
その後、100％DMSOを溶媒として使用する連続半対数希釈へマスタープレートの2列目に
おける1×10−02Mストック溶液を供し、結果的に10個の異なる濃度を生じ、希釈終点は、
12列目における3×10−07M／100％DMSOであった。1列目及び7列目にコントロールとして1
00％DMSOを充填した。その後、96チャネルピペッターを使用して、連続希釈したコピープ
レートの各ウェルの2×5μLを「化合物希釈プレート」の2つの同一セットに分注した。
100％DMSOにおける1×10−02Mストック溶液として化合物を使用し、各100μLを3つの96
ウェルV字型マイクロタイタープレートの2列目に分注した（以下、該プレートを「マスタ
ープレート」と呼ぶ。）。
その後、100％DMSOを溶媒として使用する連続半対数希釈へマスタープレートの2列目に
おける1×10−02Mストック溶液を供し、結果的に10個の異なる濃度を生じ、希釈終点は、
12列目における3×10−07M／100％DMSOであった。1列目及び7列目にコントロールとして1
00％DMSOを充填した。その後、96チャネルピペッターを使用して、連続希釈したコピープ
レートの各ウェルの2×5μLを「化合物希釈プレート」の2つの同一セットに分注した。
キナーゼ阻害アッセイ当日、45μLのH2Oを1セットの化合物希釈プレートの各ウェルに
添加した。沈殿を最小化するために、アッセイプレートへ化合物溶液を転移させるほんの
数分前に、H2Oをプレートに添加した。プレートを入念に振盪し、結果的に半対数工程で1
×10−03M／10％DMSO〜3×10−08M／10％DMSOの濃度の「化合物希釈プレート／10％DMSO
」を生じた。「アッセイプレート」への5μLの化合物溶液の転移のために、これらのプレ
ートを使用した。作業当日の終了時に、化合物希釈プレートを廃棄した。アッセイ（以下
参照）のために、化合物希釈プレートの各ウェルから5μL溶液をアッセイプレートに転移
させた。アッセイの最終容積は50μLであった。1×10−04M〜3×10−09Mの範囲の10個の
最終アッセイ濃度で、すべての化合物を検査した。反応混合物における最終DMSO濃度は、
すべての場合において1％であった。
添加した。沈殿を最小化するために、アッセイプレートへ化合物溶液を転移させるほんの
数分前に、H2Oをプレートに添加した。プレートを入念に振盪し、結果的に半対数工程で1
×10−03M／10％DMSO〜3×10−08M／10％DMSOの濃度の「化合物希釈プレート／10％DMSO
」を生じた。「アッセイプレート」への5μLの化合物溶液の転移のために、これらのプレ
ートを使用した。作業当日の終了時に、化合物希釈プレートを廃棄した。アッセイ（以下
参照）のために、化合物希釈プレートの各ウェルから5μL溶液をアッセイプレートに転移
させた。アッセイの最終容積は50μLであった。1×10−04M〜3×10−09Mの範囲の10個の
最終アッセイ濃度で、すべての化合物を検査した。反応混合物における最終DMSO濃度は、
すべての場合において1％であった。
2．組換えプロテインキナーゼ
阻害特性の決定のために、下記の5個のプロテインキナーゼを使用した：CDK2／CycA、C
DK4／CycD1、CDK5／p35NCK、CDK6／CycD1及びCDK9／CycT。バキュロウイルス発現系によ
って、ヒト組換えGST融合タンパク質又はHisタグ化タンパク質として、該プロテインキナ
ーゼをSf9昆虫細胞において発現させた。GSH‐アガロース（Sigma）又はNi‐NTH‐アガロ
ース（Qiagen）のいずれかを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって、キナー
ゼを精製した。各キナーゼの純度をSDS‐PAGE／銀染色によって決定し、キナーゼ特異的
抗体を使用するウェスタンブロット分析によって又は質量分析によって、各キナーゼの同
一性を確認した。
阻害特性の決定のために、下記の5個のプロテインキナーゼを使用した：CDK2／CycA、C
DK4／CycD1、CDK5／p35NCK、CDK6／CycD1及びCDK9／CycT。バキュロウイルス発現系によ
って、ヒト組換えGST融合タンパク質又はHisタグ化タンパク質として、該プロテインキナ
ーゼをSf9昆虫細胞において発現させた。GSH‐アガロース（Sigma）又はNi‐NTH‐アガロ
ース（Qiagen）のいずれかを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって、キナー
ゼを精製した。各キナーゼの純度をSDS‐PAGE／銀染色によって決定し、キナーゼ特異的
抗体を使用するウェスタンブロット分析によって又は質量分析によって、各キナーゼの同
一性を確認した。
3．プロテインキナーゼアッセイ
50μL反応容積におけるPerkin Elmer／NEN（Boston，MA，USA）製の96ウェルFlashPlat
es（商標）において、すべてのキナーゼアッセイを実施した。反応混合物を下記の順序で
4工程においてピペッティングした：
・アッセイ緩衝液20μL（標準緩衝液）
・（H2Oにおける）ATP溶液5μL
・（10％DMSOにおける）検査化合物5μL
・基質10μL／酵素溶液10μL（あらかじめ混合）
すべての酵素についてのアッセイは、60 mM HEPES‐NaOH，pH 7．5、3 mM MgCl2、3 mM M
nCl2、3 μM オルトバナジン酸ナトリウム、1．2 mM DTT、50 μg／mL PEG20000、1 μM
［ -33P］-ATP（ウェルあたり約5×1005 cpm）を含有した。
50μL反応容積におけるPerkin Elmer／NEN（Boston，MA，USA）製の96ウェルFlashPlat
es（商標）において、すべてのキナーゼアッセイを実施した。反応混合物を下記の順序で
4工程においてピペッティングした：
・アッセイ緩衝液20μL（標準緩衝液）
・（H2Oにおける）ATP溶液5μL
・（10％DMSOにおける）検査化合物5μL
・基質10μL／酵素溶液10μL（あらかじめ混合）
すべての酵素についてのアッセイは、60 mM HEPES‐NaOH，pH 7．5、3 mM MgCl2、3 mM M
nCl2、3 μM オルトバナジン酸ナトリウム、1．2 mM DTT、50 μg／mL PEG20000、1 μM
［ -33P］-ATP（ウェルあたり約5×1005 cpm）を含有した。
ウェルあたり下記の量の酵素及び基質を使用した：
反応混合物を30℃で80分間インキュベートした。50μLの2％（v／v）H3PO4を使用して
反応を停止させ、プレートを吸引し、200μLのH2O又は200μLの0．9％（w／v）NaClを使
用して2回洗浄した。マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Microbeta，Wallac）
を使用して、33Pの組み込みを決定した。
BeckmanCoulter／Sagianロボットシステムを使用して、すべてのアッセイを実施した。
反応を停止させ、プレートを吸引し、200μLのH2O又は200μLの0．9％（w／v）NaClを使
用して2回洗浄した。マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Microbeta，Wallac）
を使用して、33Pの組み込みを決定した。
BeckmanCoulter／Sagianロボットシステムを使用して、すべてのアッセイを実施した。
4．生データの評価
各アッセイプレートの1列目（n＝8）における計数の中央値を「低コントロール」と定
義した。この値は、プロテインキナーゼの不在下だが基質の存在下でのプレートに対する
放射能の非特異的結合を反映する。各アッセイプレートの7列目（n＝8）における計数の
中央値を「高コントロール」、すなわちいずれかの阻害剤の不在下での完全な活性とみな
した。高コントロールと低コントロールとの間の差異を100％活性と呼んだ。データ評価
の一部として、高コントロール値から、及び対応するプレートの80個すべての「化合物値
」から、特定のプレート由来の低コントロール値を減算した。下記の式を使用することに
よって、特定のプレートの各ウェルについての残効性（％）を算出した：
残効性（％）＝100×［（化合物のcpm−低コントロール）／（高コントロール−低コン
トロール）］
各アッセイプレートの1列目（n＝8）における計数の中央値を「低コントロール」と定
義した。この値は、プロテインキナーゼの不在下だが基質の存在下でのプレートに対する
放射能の非特異的結合を反映する。各アッセイプレートの7列目（n＝8）における計数の
中央値を「高コントロール」、すなわちいずれかの阻害剤の不在下での完全な活性とみな
した。高コントロールと低コントロールとの間の差異を100％活性と呼んだ。データ評価
の一部として、高コントロール値から、及び対応するプレートの80個すべての「化合物値
」から、特定のプレート由来の低コントロール値を減算した。下記の式を使用することに
よって、特定のプレートの各ウェルについての残効性（％）を算出した：
残効性（％）＝100×［（化合物のcpm−低コントロール）／（高コントロール−低コン
トロール）］
Quattro Workflow V2.0.1.3 (Quattro Research GmbH，Munich，Germany；www．quattr
o‐research．com)を使用して、各濃度についての残効性及び化合物のIC50値を算出した
。使用したモデルは、「シグモイド反応（可変傾斜）」であり、パラメータの「上部」は
100％に、「下部」は0％に固定した。検査の際に、化合物1A〜30AのIC50値はすべて、1nM
〜10μMであった。
o‐research．com)を使用して、各濃度についての残効性及び化合物のIC50値を算出した
。使用したモデルは、「シグモイド反応（可変傾斜）」であり、パラメータの「上部」は
100％に、「下部」は0％に固定した。検査の際に、化合物1A〜30AのIC50値はすべて、1nM
〜10μMであった。
（結果）
表３は、実施例1〜157についての生物学的データを示す。
（一般的な略語）
Ac 酢酸塩
AcN アセトニトリル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
CAIBE クロロギ酸イソブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
ESMS 電子スプレー質量スペクトル
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-テトラメチル-ウロニウ
ム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-N，N，N'，N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオ
ロ-ホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NEt3 トリエチルアミン
NMM N-メチルモルフォリン
Rt 保持時間
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
表３は、実施例1〜157についての生物学的データを示す。
Ac 酢酸塩
AcN アセトニトリル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
CAIBE クロロギ酸イソブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
ESMS 電子スプレー質量スペクトル
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1，1，3，3-テトラメチル-ウロニウ
ム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-N，N，N'，N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオ
ロ-ホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NEt3 トリエチルアミン
NMM N-メチルモルフォリン
Rt 保持時間
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
Claims (33)
- 一般式(I)の化合物：
得る塩、溶媒和物もしくは多形体
（式中：
AがNでありかつBがCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)であり、
RaがH又はメチルであり；
R1が下記からなる群から選択され：
C1-8アルキル；-NR6R7、C1-6アルキル-NR6R7、R20、-C1-6アルキル-R20、-C1-6アルキ
ル-C(O)OR4、C1-6アルキル-C(O)R4、-NR10-(C1-6アルキル)-NR6R7、-NR10-(C1-6アルキル
)-R20、-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OR4、-NR10R20、O-(C1-6アルキル)-NR6R7、-O-(C1-6
アルキル)-R20、-O-(C1-6アルキル)-C(O)OR4、-OR20、C1-6アルキル-OR20、C1-6アルキル
-SR20、C1-C6アルキル-NR10R20、(C1-6アルキル)-O-(C1-6アルキル)-R20、(C1-6アルキル
)-S-(C1-6アルキル)-R20、C(O)R20；
ここで、アルキル部分が直鎖又は分岐鎖であり得、かつハロ、メトキシ、エトキシNR6R
7又は窒素含有複素環から選択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R4がH又はC1-4-アルキルを表し；
R6及びR7が各々独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6アルキル-からなる群か
ら選択され；
R10が、H又はC1-4アルキルを表し；
R20が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され
かつ下記から選択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよく：
いずれかが1つ以上のハロ又はOH置換基によって置換され得るC1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル；
R21、-C1-4アルキル-R21；OR21、O(C1-4アルキル)R21、SR21、SOR21、SO2R21、C(O)R21
、C1-4アルキル-OR21、
いずれかが1つ以上のハロ又はOH置換基によって置換され得る-O(C2-6アルケニル)、-O(
C2-6アルキニル)；
OR22、-SR22、-SOR22、-SO2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C1-4アルキル-O-R22、-C1-4
アルキル-O-C1-4アルキル-O-R22、C1-4アルキル-C(O)R22、-C1-4アルキル-C(O)R22、NR11
C(O)OR22、NR11C(O)R22、-SO2-NR11R12、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、
-NH-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R15、-(C1-4アルキル)NR11R12、NR11R12、-(C1-6アル
キル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシル；かつR20が、カルボシクリ
ル又はヘテロシクリル又は芳香環が非芳香環に縮合した芳香族基である場合、追加として
R20がオキソによって置換されていてもよく；
R21が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され
かつ以下に定義された1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R21がアリール基又はヘテロアリール基である場合、該R21は、メチル、メトキシ、ハロ
ゲン、ハロメチル、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシから選択された1つ以上
の置換基によって置換されていてもよく；
R21が炭素環基又は複素環基である場合、該R21は、メチル、オキソ又はハロゲンから選
択された1つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
R22が水素、又はハロもしくはヒドロキシルによって任意に置換されたC1-6アルキルで
あり；
R11及びR12が各々独立して、HもしくはC1-4アルキルから選択された1つの置換基を表し
、又はR11及びR12が共に3〜8員の非芳香環を形成するよう結合しており；
R15が、H又はC1-4アルキルを表し；
R2がHを表し；
各R3が独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル
、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又はハロゲンによって任意に置換されている。）
、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフル
オロメトキシによって任意に置換されている。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフ
ェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロ
メトキシによって任意に置換されている。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ
、C3-6アルキニルオキシ-、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アル
キル-C3-8シクロアルキル、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フ
ルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換されている。）、-O-C1-4
アルキルフェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はト
リフルオロメトキシによって任意に置換されている。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6ア
ルキル)、-SO2C1-6アルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR31R32、-C(O)C1-6アルキ
ル、-C(O)C3-8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR31R32、-C1-4ア
ルキル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アル
キル-O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6
アルキル、-C1-4アルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C
(O)-NR31R32、-NH-SO2R33、-N(C1-4アルキル)-SO2R33、-(C1-4アルキル)NR31R32、-NR31R
32、-(C1-6アルキル)NR31R32、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルからなる群から
選択された1つの置換基を表し；
R31及びR32が各々独立して、H、C1-4アルキルもしくはC1-4ハロアルキルから選択され
た1つの置換基を表し、又はR31及びR32が共に3〜8員の非芳香環を形成するよう結合して
おり；
R33がH又はC1-4アルキルを表し；
xが1又は2であり、かつフェニル環における独立して選択されたR3置換基の数を表す。
）。 - 請求項１記載の化合物：
式（I）において、
AがNでありかつBがCH、C(C1-4アルキル)又はC(NH2)であり、
R1が下記からなる群から選択され：
C1-8アルキル；
C1-8ハロアルキル；
アリール；
ヘテロアリール；
C3-12カルボシクリル；
ヘテロシクリル；
-C1-6アルキル-アリール；
-C1-6アルキル-ヘテロアリール；
-C1-6アルキル-カルボシクリル；
-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-C1-6アルキル-C(O)OH；
-C1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-NR10C1-6アルキル-アリール；
-NR10C1-6アルキル-ヘテロアリール；
-NR10C1-6アルキル-カルボシクリル；
-NR10C1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-NR10C1-6アルキル-C(O)OH；
-NR10C1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-NR10アリール；
-NR10ヘテロアリール；
-NR10カルボシクリル；
-NR10ヘテロシクリル；
-OC1-6アルキル-ヘテロアリール；
-OC1-6アルキル-カルボシクリル；
-OC1-6アルキル-ヘテロシクリル；
-OC1-6アルキル-C(O)OH；
-OC1-6アルキル-C(O)OC1-4アルキル；
-Oアリール；
-Oヘテロアリール；
-Oカルボシクリル；及び
-Oヘテロシクリル；
ここで、前記アリール及びヘテロアリールのいずれかが、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又はハロ
ゲンによって任意に置換されている。）、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロ
メチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換されている。）
-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（ここで、フェニルは、メチル、メトキシ、
ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換
されている。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ-、C1
-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキル、-O
-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフル
オロメトキシによって任意に置換されている。）、-O-C1-4アルキルフェニル（メチル、
メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって
任意に置換されている。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-6アルキル
、-SO2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR11R12、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シクロアルキ
ル、-C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C
1-4アルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、-C1-
4アルキル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4アルキル-C(
O)OH、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、-NH-SO2R15、-
N(C1-4アルキル)-SO2R15、-(C1-4アルキル)NR11R12、NR11R12、-(C1-6アルキル)NR11R12
、ニトロ、ハロゲン、シアノ及びヒドロキシルからなる群から独立して選択された1つ以
上の基によって任意に置換されていてもよく；かつ
ここで、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルのいずれかは、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル（メチル、オキソ又
はハロゲンによって任意に置換されている。）、フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン
、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換されてい
る。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（ここで、フェニルは、メチル、メ
トキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシによって任
意に置換されている。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオ
キシ-、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8シクロア
ルキル、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又
はトリフルオロメトキシによって任意に置換されている。）、-O-C1-4アルキルフェニル
（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキ
シによって任意に置換されている。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)、-SO2C1-
6アルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR11R12、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-8シ
クロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR11R12、-C1-4アルキル-O-C1-4ア
ルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-C1-4アル
キル、-C1-4アルキル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル、-C1-4
アルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR11R12、-N
H-SO2R15、-N(C1-4アルキル)-SO2R15、-(C1-4アルキル)NR11R12、-NR11R12、-(C1-6アル
キル)NR11R12、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びオキソからなる群から独立
して選択された1つ以上の基によって任意に置換されていてもよく；
R2はHを表し；
R3は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-8シク
ロアルキル（メチル、オキソ又はハロゲンによって任意に置換されている。）、フェニル
（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキ
シによって任意に置換されている。）、-C1-6アルキル-OH、-C1-4アルキルフェニル（メ
チル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシに
よって任意に置換されている。）、C1-6アルコキシ-、C1-6アルケニルオキシ、C3-6アル
キニルオキシ-、C1-6ハロアルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、-O-C1-4アルキル-C3-8
シクロアルキル、-O-フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメ
トキシ又はトリフルオロメトキシによって任意に置換されている。）、-O-C1-4アルキル
フェニル（メチル、メトキシ、ハロゲン、ハロメチル フルオロメトキシ又はトリフルオ
ロメトキシによって任意に置換されている。）、-S(C1-6アルキル)、-SO(C1-6アルキル)
、-SO2C1-6アルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SO2-NR31R32、-C(O)C1-6アルキル、-C(
O)C3-8シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)-NR31R32、-C1-4アルキル-
O-C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-OH、-C1-4アルキル-O-C1-4アルキル-O-
C1-4アルキル、-C1-4アルキル-O-C3-7シクロアルキル、-C1-4アルキル-C(O)C1-6アルキル
、-C1-4アルキル-C(O)OH、-C1-4アルキル-C(O)OC1-4アルキル、-C1-4アルキル-C(O)-NR31
R32、-NH-SO2R33、-N(C1-4アルキル)-SO2R33、-(C1-4アルキル)NR31R32、-NR31R32、-(C1
-6アルキル)NR31R32、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルからなる群から選択され
た1つの置換基を表し；
R4及びR5は独立して、H又はC1-4-アルキルを表し；
R6及びR7は各々独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6アルキル-からなる群か
ら選択され；
R10は、H又はC1-4アルキルを表し；
R11及びR12は各々独立して、HもしくはC1-4アルキルから選択された1つの置換基を表し
、又はR11 及びR12は、それらが3〜8員の非芳香環を共に形成するよう結合し；
R15は、H又はC1-4アルキルを表し；
R31及びR32は各々独立して、H、C1-4アルキルもしくはC1-4ハロアルキルから選択され
た1つの置換基を表し、又はR31及びR32は、それらが3〜8員の非芳香環を共に形成するよ
う結合し；
R33は、H又はC1-4アルキルを表し；
xは1又は2であり、かつ該フェニル環における独立して選択されたR3置換基の数を表し
；
mは、1〜4の整数を表し；かつ
nは、2〜4の整数を表す。 - 請求項１又は請求項２記載の化合物：ここで、独立して又はいずれかの組み合わせにお
いて、式中、
Raは水素であり；
BはCH又はC1-4アルキルであり；
R2は水素であり、
R3はハロゲン、C1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル（例えば、-O-ベンジル）又
は-O-C1-4アルキル-C3-8シクロアルキルであり；かつ
xは1又は2である。 - 請求項３記載の化合物：ここで、独立して又はいずれかの組み合わせにおいて、式中、
Bは、CHであり；
R2は水素であり；かつ
R3は、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ又は-OCH
2シクロプロピルである。 - xが1でありかつR3がC1-6アルコキシ、-O-C1-4アルキルフェニル又は-O-C1-4アルキル-C
3-8シクロアルキルを表す、請求項３〜４のいずれか一項記載の化合物。 - xが2でありかつR3基のうちの1つがメトキシ、エトキシ、-イソプロピルオキシ、ベンジ
ルオキシ又は(1-シクロプロピル)メトキシであり、かつその他のR3基がハロである、請求
項３〜４のいずれか一項記載の化合物。 - R1が下記のものである請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物：
-C1-C6アルキル；
-R20；
-C(O)R20；
-C1-C6アルキル-R20、
（式中、該アルキル基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、-NR6R7又は窒素含有複素環で任
意に置換されている。）
-C1-C6アルキル-OR20；
-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)-R20；
-C1-C6アルキル-NR10R20；
-C1-C6アルキル-SR20；
-NR10R20；
-NR6R7；
-NR10-(C1-C6アルキル)-NR6R7又は
-NR10-(C1-6アルキル)-C(O)OH；
（式中、R6、R7、R10及びR20は、請求項１に定義されるとおりである。）。 - R1が、R20又はNR10R20を表し、かつR20が置換された又は非置換のカルボシクリル基、
ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項７記載の化合物。 - R1が、置換されたカルボシクリル基であり、ここで該置換基が、該分子の残部に対し該
カルボシクリル基を連結するのと同一原子にある、請求項８記載の化合物。 - R1がC(O)R20を表し、かつR20が、請求項１記載の非置換であり得る又は置換され得るア
リール基もしくはヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基である、請求項９記載の化合
物。 - R20が、フェニル基又は6員のヘテロシクリル基である、請求項１０記載の化合物。
- R1がC1-C6アルキル-R20を表しかつR20がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシク
リル基であり、それらのいずれかが請求項１に記載されているように任意に置換されてい
てもよい、請求項７記載の化合物。 - R1が、C1-C6アルキル-OR20、-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)-R20、C1-C6アルキ
ル-NR10R20又はC1-C6アルキル-SR20を表し、かつR20が、請求項１に記載されているよう
に任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基である、請求項７記載の化合物。 - R20が、酸素、硫黄又は窒素から独立して選択された1つ又は2つのヘテロ原子を含有す
る5員又は6員のヘテロシクリル環である、請求項１〜８又は１０〜１２のいずれか一項記
載の化合物。 - R20が、ピペリジニル環、ピロリジニル環、テトラヒドロピラニル環又はテトラヒドロ
チオピラニル環である、請求項１４記載の化合物。 - 前記ヘテロシクリル環R20が、非置換であり又は、オキソ、-C1-4アルキル、-C1-4アル
キル-O-C1-4アルキル、-C(O)C1-4アルキル、-C(O)OC1-4アルキル、ハロゲン及び-C1-4ア
ルキルR21から独立して選択された1つ以上の置換基によって置換されている、請求項１４
又は１５記載の化合物。 - R20が、非置換であり又は、1つ以上の-C1-8アルキル、オキソ、-NH2、-NHC(O)C1-4アル
キル、-NHC(O)OC1-4アルキル、-C(O)NH2、任意に置換されたアリール基又はヘテロアリー
ル基によって置換されているシクロアルキル基を表す、請求項１〜９のいずれか一項記載
の化合物。 - R20が、-NH-SO2C1-4アルキル、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、-NHR12から選択され
た1つ以上の置換基で任意に置換されたナフチル又はフェニルを表し、ここで、R12が、先
に定義されるとおり、アリール、ヘテロアリール、ニトロ及びハロである、請求項１〜８
又は１０〜１３のいずれか一項記載の化合物。 - R20が、単環の5員又は6員のヘテロアリール環系を表す、請求項１〜８、１０、１２又
は１３のいずれか一項記載の化合物。 - R20が、不飽和ヘテロシクリル環に縮合したフェニルを含む、又は1つ以上のさらなるヘ
テロ原子を任意に含有する不飽和環に縮合したヘテロアリール部分を含む二環のヘテロア
リール基を表す、請求項１〜８、１０、１２又は１３のいずれか一項記載の化合物。 - R20が、非置換であり又は、C1-4アルキル、ハロ、-(C1-C4アルキル)-O-R21又はR21から
選択された1つ以上の置換基で置換されており、ここで、R21が非置換のフェニル又はヘテ
ロアリールである、請求項１９又は請求項２０記載の化合物。 - R1が、-NR6R7であり；又は-NR10-(C1-C6アルキル)-NR6R7であり、かつR6及びR7が各々
独立して水素又はC1-C4アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、-C1-C6アルキル-NR10R20；-NR10R20；-NR10-(C1-C6アルキル)-NR6R7又は-NR10-(
C1-6アルキル)-C(O)OHであり；かつR10が水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれ
か一項記載の化合物。 - 前記化合物が、実施例1〜156：
又は、実施例1Ａ〜21Ａ及び23Ａ〜34Ａ：
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 疼痛、炎症性障害、増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性
疾患から選択される疾患及び容態の治療又は予防のための薬剤の製造における請求項１〜
２４のいずれか一項記載の化合物の使用。 - 活性成分としての使用のために請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物を含む、医
薬組成物。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（a）式（I）の1つの化合物を式（I）の別の化合物へ変換すること；
を含む、前記製造方法。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（b）式Aの化合物
、交差カップリング反応に適した置換基である。）又はその保護された誘導体を、
式Bの化合物
リング反応に適した置換基である。）又はその保護された誘導体と反応させること；
（ここで、X及びYは、交差カップリング反応に適した置換基を表し、かつ互いに反応する
よう選択されている。）；
を含む、前記製造方法。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（c）式Eの化合物
（式中、R1は一般式（I）について定義されるとおりであり、かつL4は適切な脱離基を表
す。）；
を式Fの化合物
護された誘導体と反応させること；
を含む、前記製造方法。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（d）式（I）の化合物（式中、R1は、窒素原子を介して式（I）の主要カルボニルに結
合する部分である。）を、対応するアミン又はその保護された誘導体と式Gの化合物
は適切な脱離基を表す。）；
又は該化合物の保護された誘導体との反応を含む方法によって製造すること；
を含む、前記製造方法。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（e）請求項２９に定義される式Fの化合物又はその保護された誘導体を、適切なカップ
リング剤の存在下で、式Jの化合物
を含む、前記製造方法。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（f）式Kの化合物
交差カップリング反応に適した置換基を表す。）を、カップリング反応に適した条件下で
、式Lの化合物
と；
を含む、前記製造方法。 - 請求項１〜２４のいずれか一項記載の式（I）の化合物又はその保護された誘導体の製
造方法であって、
（g）請求項２９に定義される式Fの化合物を下記式の化合物：
R20N＝C＝O又はR20-(C1-6アルキル)-N＝C＝O
（式中、R20は、一般式（I）について定義されるとおりであり、例えば、R20は、ピリジ
ンのようなヘテロアリール基を表す。）と反応させることによって、R1が-NHR20又は-NH-
(C1-6アルキル)-R20である式（I）の化合物を製造すること；
を含む、前記製造方法。
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