KR20190027383A - 아폽토시스 억제제 - Google Patents

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KR20190027383A
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샤오치앙 후앙
시안 지앙
리 리
자오란 장
지안구앙 한
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Abstract

본 발명은 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)의 억제제 또는 공유 변형제 및/또는 아폽토시스의 억제제인 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수소화물 및 입체이성질체를 제공한다. 화합물은 제약 조성물, 및 그를 필요로 하는 사람을 유효량의 화합물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는 제조 및 사용 방법에 이용된다.

Description

아폽토시스 억제제
발명자: 치위안 창, 시아오동 왕, 샤오퀴앙 후앙, 시안 지앙, 리 리, 차오란 장, 지앙구앙 한, 모두 중국 베이징
양수인: 내셔널 인스티튜트 오브 바이올로지컬 사이언시즈, 베이징
우선권 주장: PCT/CN2016/090305; 출원일: 2016년 7월 18일; 하위 번호. 76157
도입
생리학적 아폽토시스는 다세포 유기체에서 항성성을 유지하는 데 있어서 필수적인 역할을 하며, 이상 아폽토시스는 많은 질환의 주요한 특색인 것으로 공지되어 있다. 과도한 아폽토시스는 허혈-연관된 손상, 면역결핍 질환, 및 알츠하이머 증후군, 파킨슨 증후군, 헌팅톤 증후군, 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 포함한 신경퇴행성 질환과 밀접하게 관련된다. 아폽토시스는 2가지 주요한 경로에 의해 조절된다: 사멸 수용체 경로 및 미토콘드리아 아폽토시스 경로. 미토콘드리아 아폽토시스를 개시하는 자극의 인식 시, 아폽토시스를 개시할 것인지 아닌지 여부의 결정은 아폽토시스유발성 및 항-아폽토시스 Bcl-2 단백질 패밀리 구성원의 복잡한 조절을 통해 결정된다. BH-3 유일 단백질 (tBid, Bim 등)은 Bax 및/또는 Bak의 형태적 활성화를 촉발시키며, 이는 다시 미토콘드리아 외막을 전위시키고, 미토콘드리아 외막의 투과성의 변화를 초래한다. 이들 변화는 아폽토시스유발성 단백질, 예컨대 시토크롬 c 및 Smac의 세포질로의 방출을 가능하게 하며, 이들 아폽토시스유발성 인자는 카스파제의 활성화, 및 궁극적으로 세포 사멸을 초래한다.
아폽토시스 억제제로의 대다수의 연구는 아폽토시스유발성 Bcl-2 패밀리의 카스파제 또는 단백질을 표적화하는 것에 초점을 맞추었다. 카스파제 활성을 차단하는 것은 아폽토시스의 최종 집행 단계를 정지시킬 수 있지만, 이 단계에 의해, 세포는 이미 상당한 손상을 겪었다. 사실, 이들 세포에 의해 감내되는 스트레스의 정도는 전형적으로 다른 유형의 세포 사멸, 예컨대 괴사를 유도할 것이다. 따라서, 아폽토시스 신호전달에서 상류에서 기능하는 약물 표적의 확인은 카스파제를 표적화하는 것에 대한 매력적인 대안을 나타낼 것임이 명백하다. 상류 아폽토시스유발성 Bcl-2 패밀리 구성원 Bax 및 Bid를 표적화하는 몇몇 소분자 및 펩티드 억제제가 개발되었으며, 이들 중 일부는 완전 뇌 허혈 모델에서 보호 효과를 나타내었다. 그러나, 이들 아폽토시스 억제제의 모두는 마이크로몰 수준 초과 위의 EC50 값으로 단지 중등도의 효능을 갖는다. 추가적으로, 단일 아폽토시스유발성 Bcl-2 단백질을 차단하는 것은, 다른 아폽토시스유발성 Bcl-2 패밀리 단백질이 상보적인 기능을 갖기 때문에 단지 제한된 효과를 가질 수 있다.
여기서, 시토크롬 c 방출을 차단하는 새로운 부류의 아폽토시스 억제제 (TC09)가 표현형-기반 고-처리량 스크린 및 상세화된 구조-활성 관계 연구를 통해 개발되었다. 본 발명자들은 TC09 계열의 세포 활성을 저 나노몰 수준으로 최적화하였으며, 세포 가역성 검정을 사용하여 TC09와 표적 단백질의 상호작용에 대한 공유 결합 방식을 입증하였다. 본 발명자들의 데이터는 TC09 아폽토시스 억제제가 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B를 표적화함으로써 미토콘드리아 전자 수송 쇄의 안정화제로서 기능하며, 동물 모델에서 뉴런 보호 효과를 나타내었음을 지시한다.
피리미디닐 화합물은 WO2008/157003, US2009/163545, US3149109, US2005/80111, 문헌 [Eng, et al.; Drug Metabolism and Disposition; vol. 41; nb. 8; (2013); p. 1470-1479]에 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)를 변형시키거나, 아폽토시스를 억제하거나, 도파민성 뉴런과 같은 세포를 아폽토시스 손상으로부터의 손상으로부터 격리 또는 보호하거나, 파킨슨병을 치료하기 위한, 이를 필요로 하는 사람에서, 또는 의약의 제조에서 사용하기 위한 술포닐 또는 술피닐 피리미디닐 화합물을 제공한다. 한 측면에서, 화합물은 화학식 I의 것 또는 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
R3은 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C3-C18 히드로카르빌이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이며, 여기서, 상응하는 술피닐은
Figure pct00002
이다.
본 발명은 예컨대
R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C1-C18 알킬이거나;
R1이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나;
R1이 Me 또는 Et이고/거나;
R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
R2가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R2가 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
R2가 F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이거나;
R2가 CF3이고/거나;
R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
R3이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C3-C18 히드로카르빌이거나;
R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
R3이 임의로 치환된 피리디닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이거나;
R3이 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜이거나;
R3이 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온이고/거나;
R4가 H 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
R4가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R4가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R4가 H, 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
R4가 H이고/거나;
R3이 화학식 II의 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온인, 술포닐, 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트를 포함하는, 화합물의 실시양태를 포함한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R5는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
R5는 임의로 치환된 벤질이거나;
R5는 3,4-디메톡시벤질이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 술포닐 피리미디닐 화합물 또는 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트를 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
R3은 임의로 치환된, N-헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이다.
본 발명은 예컨대
R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C1-C18 알킬이거나;
R1이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나;
R1이 Me 또는 Et이고;
R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
R2가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R2가 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
R2가 F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이거나;
R2가 CF3이고;
R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
R3이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C3-C18 히드로카르빌이거나;
R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
R3이 임의로 치환된 피리디닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이거나;
R3이 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜이거나;
R3이 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온이고;
R4가 H 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
R4가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R4가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R4가 H, 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
R4가 H이고;
R3이 화학식 II의 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온인, 술포닐, 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트를 포함하는, 화합물의 실시양태를 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R5는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
R5는 임의로 치환된 벤질이거나;
R5는 3,4-디메톡시벤질이고/거나;
화합물은 개시된 화합물 (예를 들어 본원의 표 참조)이거나, 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H):
Figure pct00006
또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트이다.
실시양태에서, 히드로카르빌은 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 N, S, O 또는 P인 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된, 임의로 시클릭, C1-C10 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, 또는 C5-C14 아릴 탄화수소이며, 헤테로원자는 치환될 수 있다. 실시양태에서, 히드로카르빌은 C3-C18 시클릭 히드로카르빌, 예컨대 헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌, 예컨대: 임의로 치환된 3원 고리 (예를 들어 아지리딘, 옥시란, 옥사지리딘); 임의로 치환된 4원 고리 (예를 들어 아제티딘, 옥세탄, 옥사제티딘); 임의로 치환된 5원 고리 (예를 들어 피롤, 1,2-디아졸 (피라졸), 1,3 디아졸 (이미다졸), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸란, 디옥솔, 티오펜, 트리아졸, 푸라잔, 테트라졸); 임의로 치환된 6원 고리 (예를 들어 피리딘, 피란, 티오피란, 디아진, 트리아진, 옥사진, 티아진, 디옥신, 옥사티인, 디티인, 펜타진); 임의로 치환된 7원 고리 (예를 들어 아자핀, 옥세핀, 티에핀, 디아제핀, 티아제핀); 임의로 치환된 8원 고리 (예를 들어 아조신, 옥소신, 티오신); 임의로 치환된 9원 고리 (예를 들어 인돌, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조티오펜, 벤조디티올); 또는 임의로 치환된 10원 고리 (예를 들어 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 크로멘, 벤조디옥신, 티오크로멘, 벤조디티인)이다.
실시양태에서, 화합물은 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)의 억제제 또는 공유 변형제 및/또는 아폽토시스의 억제제이다.
실시양태에서, 화합물은 R1, R2, R3 및 R4가 하기와 같이 정의되는, 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트를 포함하는, 화학식 I의 것이다:
Figure pct00007
실시양태에서, 화합물은 다시 R1이 Me이고, R2가 CF3이고, R4가 H이고, R5가 하기와 같이 정의되는, 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트를 포함하는, 화학식 II의 것이다:
Figure pct00008
실시양태에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 조성물을 단위 형태 중에 포함하고/거나, 상이한 항-파킨슨 약물과 공동제제화되거나 공동패키징되거나 공동투여되는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 그를 필요로 하는 것으로 결정된 사람에게 이를 투여하고, 임의로, 생성된 치료 효과를 검출하는 것을 포함하는, 개시된 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법, 또는 의약의 제조에서의 그의 용도를 제공하며, 또한 임의로 그 사람을 결정하는 선행 단계, 특히 (본원에서) 적용가능한 질환 또는 상태를 진단하는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 각각의 조합이 공들여 나열된 것처럼, 본원에 나열된 특정 실시양태의 모든 조합을 포괄한다.
발명의 특정 실시양태의 설명
특정 실시양태 및 실시예의 하기 설명은 예시로서 제공되며, 제한으로서가 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 변화되거나 변형되어 본질적으로 유사한 결과를 생성할 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
금지되거나 달리 언급되지 않는다면, 이들 설명에서 및 이 명세서 전반에 걸쳐, 단수 용어는 하나 이상을 의미하고, 용어 "또는"은 및/또는을 의미하고, 폴리뉴클레오티드 서열은 반대 가닥 뿐만 아니라 본원에 기재된 대안적인 골격을 포괄하는 것으로 이해된다. 더욱이, 속은 속의 모든 구성원의 나열에 대한 약칭으로서 나열되며; 예를 들어, (C1-C3) 알킬의 나열은 모든 C1-C3 알킬: 그의 이성질체를 포함한 메틸, 에틸 및 프로필의 나열에 대한 약칭이다.
히드로카르빌 기는 1 내지 15개의 탄소 원자를 포함하고, 임의로 그의 탄소 골격에 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된, 직쇄, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴 기이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 일반적으로 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자로는 산소 (O), 인 (P), 황 (S), 질소 (N), 및 할로겐을 들 수 있으며, 바람직한 헤테로원자 관능기는 할로포르밀, 히드록실, 알데히드, 아민, 아조, 카르복실, 시아닐, 티오시아닐, C(O)R (예를 들어 카르보닐), 할로, 히드로퍼옥실, 이민, 알디민, 이소시아나이드, 이소시아네이트, 니트레이트, 니트릴, 니트라이트, 니트로, 니트로소, 포스페이트, 포스포노, 술피드, 술포닐, 술포, 및 술프히드릴이다.
그것만으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 그의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다.
그것만으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "알케닐"은 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C2-C8은 2 내지 8개의 탄소를 의미함) 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 단일- 또는 다가불포화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알케닐 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐) 및 그의 고급 동족체 및 이성질체를 들 수 있다.
그것만으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "알키닐"은 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C2-C8은 2 내지 8개의 탄소를 의미함) 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 단일- 또는 다가불포화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 그의 고급 동족체 및 이성질체를 들 수 있다.
그것만으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬렌"은 -CH2-CH2-CH2-CH2-에 의해 예시된 바와 같이 알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 그들 기는 본 발명에서 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 보다 짧은 쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 통상적인 의미에서 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 그러한 알킬 기를 지칭한다.
그것만으로 또는 또다른 용어와 조합으로 용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서, 질소, 황, 및 인 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착되는 위치를 포함한, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 놓일 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 들 수 있다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
유사하게, 그것만으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 예시된 바와 같이, 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 어느 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 배향은 암시되지 않는다.
그것만으로 또는 다른 용어와 조합으로 용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 달리 언급되지 않는다면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 버전을 나타낸다. 따라서, 시클로알킬 기는 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C3-C8은 3 내지 8개의 탄소를 의미함)를 가지며, 또한 1 또는 2개의 이중 결합을 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 지정된 탄소 원자의 수 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화될 수 있다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬에 대해, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-일), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 들 수 있다.
그것만으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 언급되지 않는다면, 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 1 내지 (2m'+1) (여기서, m'는 알킬 기 중의 탄소 원자의 총 수임)의 범위의 수로 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 치환된 알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의미된다. 따라서, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 (1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬 (2 내지 (2m'+1) 할로겐 원자 (여기서, m'는 알킬 기 중의 탄소 원자의 총 수임)의 범위의 수로 할로겐 원자로 치환된 알킬)을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 달리 언급되지 않는다면, (2m'+1) 할로겐 원자 (여기서, m'는 알킬 기 중의 탄소 원자의 총 수임)로 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어 용어 "퍼할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "아실"은 산의 히드록시 부분의 제거에 의해 유기산으로부터 유래된 그러한 기를 지칭한다. 따라서, 아실은 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 데카노일, 피발로일, 벤조일 등을 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는다면, 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는 다가불포화된, 전형적으로 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 아릴 기의 비-제한적 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자는 임의로 사급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비-제한적 예로는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 들 수 있다.
간결성을 위해, 다른 용어와 조합으로 사용되는 경우 용어 "아릴" (예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자 (예를 들어, 메틸렌 기)가 예를 들어, 산소 원자에 의해 대체된 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등) 그러한 알킬 기를 포함한, 아릴 기가 알킬 기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)에 부착된 그러한 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다.
상기 용어 (예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")의 각각은 지시된 라디칼의 치환된 및 비치환된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의미된다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기가 하기 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (뿐만 아니라 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 지칭된 그러한 기)에 대한 치환기는 0 내지 3개의 범위의 수로 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR'-SO2NR'", -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택되는 다양한 기일 수 있으며, 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 그러한 기가 특히 바람직하다. R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의미된다. 전형적으로, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 2개 이하의 치환기를 갖는 그러한 기가 본 발명에서 바람직하다. 보다 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환되거나 일치환될 것이다. 가장 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환될 것이다. 치환기의 상기 논의로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "알킬"이 트리할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3)과 같은 기를 포함하는 것으로 의미됨을 이해할 것이다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 -OR', =O, -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R'", -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택되며, 여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다. 추가의 바람직한 치환기는 -OR', =O, -NR'R", 할로겐, -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R'", -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2로부터 선택된다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하며, 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수의 범위의 수로 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR'-SO2NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 여기서, R', R" 및 R'"는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 아릴 기가 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌인 경우, 이는 치환되거나 비치환된 (C3-C7)스피로시클로알킬 기로 치환될 수 있다. (C3-C7)스피로시클로알킬 기는 "시클로알킬"에 대해 본원에 정의된 것과 동일한 방식으로 치환될 수 있다. 전형적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 2개 이하의 치환기를 갖는 그러한 기가 본 발명에서 바람직하다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 일치환될 것이다. 또다른 실시양태에서, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환될 것이다.
아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다. 추가의 바람직한 치환기는 할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -NR"C(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 치환기 -CO2H는 그에 대한 생동등체성 대체를 포함하며; 예를 들어, 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C. G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203]을 참조한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서, T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서, A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서, s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
바람직한 치환기는 본원에 개시되고, 표, 구조, 실시예 및 청구범위에서 예시되며, 본 발명의 각색의 화합물에 걸쳐 적용될 수 있고, 즉, 임의의 주어진 화합물의 치환기는 다른 화합물과 조합적으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 적용가능한 치환기는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자, 치환되거나 비치환된, 임의로 헤테로원자 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된, 임의로 헤테로원자 C2-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된, 임의로 헤테로원자 C2-C6 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된, 임의로 헤테로원자 C6-C14 아릴이며, 여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 인, 황 또는 질소이다.
보다 특정 실시양태에서, 적용가능한 치환기는 독립적으로 알데히드, 알디민, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬옥시, 알킬, 아민, 아조, 할로겐, 카르바모일, C(O)R (예를 들어 카르보닐), 카르복스아미도, 카르복실, 시아닐, 에스테르, 할로, 할로포르밀, 히드로퍼옥실, 히드록실, 이민, 이소시아나이드, 이소시아네이트, N-tert-부톡시카르보닐, 니트레이트, 니트릴, 니트라이트, 니트로, 니트로소, 포스페이트, 포스포노, 술피드, 술포닐, 술포, 술프히드릴, 티올, 티오시아닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 에테르 (OCF3)이다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물 상에 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 관능성을 함유하는 경우, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 관능성을 함유하는 경우, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 상대적으로 비독성 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등, 및 유기산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염이 포함된다. 본 발명의 특정 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환되는 것을 허용하는 염기성 및 산성 관능성 둘 다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그렇지 않다면 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 외에도, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 추가적으로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 저장소에 정치되는 경우 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드러그는 일부 상황에서, 이들이 모 약물보다 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은 예를 들어, 모 약물보다 경구 투여에 의해 보다 생체이용가능성일 수 있다. 프로드러그는 또한 모 약물에 비해 약리학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 폭넓게 다양한 프로드러그 유도체, 예컨대 프로드러그의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 제한 없이, 프로드러그의 예는 에스테르 ("프로드러그")로서 투여되지만, 그 후 대사적으로 카르복실산, 즉, 활성 실체로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 추가의 예로는 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 등가이며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
대상 화합물의 일부는 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 소유하며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 구체적으로 지정되거나 나타내어진 키랄성은 바람직하며, 많은 경우 광학 활성에 중요하지만; 그러나, 모든 이러한 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변동은 방사성이든 그렇지 않든 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의학적 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일부 유의한 정도로 유발할, 예컨대 투여되는 경우, 치료되는 상태 또는 장애의 증상 중 1종 이상의 발달을 예방하거나, 일부 정도로 경감시키는 데 충분한 대상 화합물의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 다양할 것이다.
본 발명은 또한 대상 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 특히 이러한 조성물은 대상 화합물의 단위 투여량을 포함하고, 특히 이러한 조성물은 적용가능한 질환 또는 상태 (본원에서)를 치료하기 위한 조성물의 용도를 설명하는 지시서와 함께 공동패키징된다.
투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께, 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 충전된, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐, 로젠지 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량％ 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량％)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 바람직한 투약 형태를 형성하는 데 유용한 공정 조제이다.
적합한 부형제 또는 담체 및 투여가능한 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)]과 같은 간행물에 보다 상세하게 기재되어 있다. 또한, 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 또는 다르게는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다른 치료제, 특히 다른 항-당뇨제 또는 항-비만제와 함께 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 조성물은 별개로, 공동으로, 또는 단일 투여 단위에서 조합되어 투여될 수 있다.
투여되는 양은 화합물 제제, 투여 경로 등에 의존하고, 일반적으로 통상적인 실험에서 경험적으로 결정되며, 변동은 반드시 표적, 숙주, 및 투여 경로 등에 따라 일어날 것이다. 일반적으로, 제제의 단위 용량 중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1, 3, 10 또는 30 내지 약 30, 100, 300 또는 1000 mg으로 다양하거나, 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 순차적인 사용을 위해 개조된 다중팩, 예컨대 적어도 6, 9 또는 12 단위 투여 형태의 쉬트를 포함하는 블리스터팩에 패키징된다. 이용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서의 최적 효과가 도달될 때까지 소량 증가된다. 편의성을 위해, 총 일일 투여량은 바람직한 경우 분할되고, 하루 동안 일부분씩 나누어 투여될 수 있다.
화합물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 비경구, 국소 (topical), 경구, 또는 국소 (local) 투여, 예컨대 에어로졸에 의해 또는 경피로를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 양 및 투여의 시간)은 환자에 대한 투여되는 치료제의 관찰된 효과의 관점에서, 및 투여되는 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응의 관점에서 다양할 수 있다.
본 발명의 치료제는 환자의 치료를 위한 치료학적 유효 프로토콜의 프로세스에서, 치료학적 유효 투여량 및 양으로 투여될 수 있다. 보다 강력한 화합물에 대해, 최적 투여량은 화합물 특이적이고, 일반적으로 각각의 화합물에 대해 경험적으로 결정되지만, 예를 들어, 약 1, 10 또는 100 ug/kg 내지 약 0.01, 0.1, 1, 10, 또는 100 mg/kg 환자 체중의 범위의 환자의 킬로그램 당 마이크로그램 (ug) 양은 충분할 수 있다.
일반적으로, 임상 시험에서의 통상적인 실험은 각각의 치료제, 각각의 투여 프로토콜을 위한 최적 치료 효과를 위한 구체적인 범위를 결정할 것이며, 구체적인 환자에 대한 투여는 또한 투여를 개시하기 위한 환자 상태 및 반응성에 따라 유효하고 안전한 범위 내로 조정될 것이다. 그러나, 궁극적인 투여 프로토콜은 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 화합물 효능, 치료되는 질환의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 예를 들어, 화합물의 투여량 처방은 2 내지 4 (바람직하게는 2)개의 분할된 용량으로, 10 mg 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000 mg/일, 보다 바람직하게는 50 내지 600 mg/일의 경구 투여일 수 있다. 간헐적 요법 (예를 들어, 3주 중 1주 또는 4주 중 3주)은 또한 사용될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 그의 관점에서 다양한 변형 또는 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제안될 것이고, 이 출원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 함이 이해된다. 그 안의 인용문헌을 포함한 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
미토콘드리아 호흡 쇄를 표적화하는 매우 강력한 아폽토시스 억제제
여기서, 본 발명자들은 일련의 독특하고 매우 강력한 아폽토시스 억제제 (TC09 계열)의 개발을 보고한다. 이들은 저-나노몰 EC50 값을 가지며, Bcl-2 패밀리 단백질의 조절 및 미토콘드리아 시토크롬 c 방출 사이에서 일어나는 아폽토시스 신호전달 경로에서의 사건을 표적화한다. 친화도 기반 단백질 프로파일링 (ABPP)에 기초한 표적 확인은 TC09 아폽토시스 억제제 화합물의 분자 표적이 미토콘드리아 호흡 복합체 II의 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)임을 밝혀내었다.
200,000개 소분자를 함유하는 화학적 라이브러리를 Bim의 유도성 과발현을 갖는 세포주 (U2OS_Bim)를 사용하여 아폽토시스를 차단하는 화합물에 대해 스크리닝하였다.[7] 몇몇 활성 히트를 확인하였으며, 이들은 Bim 과발현에 의해 유도된 바와 같이 아폽토시스 후의 증가된 세포 생존율로 2 내지 20 μM의 EC50을 가졌다. 시토크롬 c의 미토콘드리아 방출을 면역형광 검정에 의해 점검하여, 이들 히트가 유도된 Bim 단백질 과발현 후에 일어나는 아폽토시스-연관된 미토콘드리아 변화의 상류에서 기능하였는지 여부를 검출하였다. 4.0 μM의 EC50을 갖는 한 히트는 시토크롬 c 방출을 방지할 수 있었으며; 이 화합물을 추가의 최적화를 위해 선택하였다 (TC09-히트, 표 1).
본 발명자들은 스크리닝 히트의 활성을 개선시키는 것을 목표로 구조 활성 관계 기반 최적화를 착수하였다. 본 발명자들은 초기에 단편 R1을 최적화하였다 (표 1). 각각의 경우, R1의 다양한 크기의 지방족 기로의 대체는 아폽토시스 억제 활성을 3 내지 5배 증가시켰다 (화합물 1 내지 3). 방향족 치환기를 또한 시험하였으며, 활성은 히트와 유사한 수준에서 잔류하였다. (화합물 4, 5) 이는 단편 R1이 구조의 상대적으로 큰 변화를 내성화할 수 있었음을 지시하였다. 화합물 1은 가장 강한 아폽토시스 억제 활성을 가졌기 때문에, 본 발명자들은 R1의 원래 구조를 추가의 SAR 연구를 위해 메틸 기로 대체하였다. 다음으로, 본 발명자들은 R2 위치에서의 -CF3 기를 상이한 기로 치환하였으며; 모든 이러한 변동은 활성의 총 소실을 초래하였다. (화합물 6 내지 9) 이는 구속된 결합 환경 또는 원래 -CF3 기의 강한 전자 구인 특성의 필요성 중 어느 하나와 관련될 수 있다.
<표 1>
화합물 TC09 1 내지 17의 SAR 연구
Figure pct00009
Figure pct00010
그 후, 본 발명자들은 단편 R3의 SAR 최적화를 수행하였다 (표 1). 원래 티오펜 기의 페닐 고리로의 대체 (10)는 감소된 활성을 초래하였지만, 이는 고리의 상이한 위치에 대한 치환기의 영향을 시험하기 위한 보다 많은 선택안을 제공하였다. 페닐 고리의 2-, 3-, 및 4-위치에 메틸 치환을 갖는 화합물은 그들의 활성에 있어서 상이한 경향을 나타내었다 (화합물 11 내지 13). 2- 및 4-위치 둘 다에서의 메틸 치환 (11, 13)은 화합물 10에 비해 활성의 3배 감소를 초래한 반면, 3-위치에서의 메틸 치환 (화합물 12)은 화합물 10과 유사한 EC50을 가졌다. 추가적으로, 2, 3, 4-위치에 -COOCH3 치환을 갖는 화합물의 활성은 단지 3-치환이 활성을 유지한 것과 유사한 패턴을 공유하였다 (화합물 14 내지 16). 이들 결과는 페닐 고리의 3-위치 부근의 영역이 다른 위치보다 더 큰 내성을 가졌음을 암시하였다. 그 후, 본 발명자들은 원래 티오펜 기를 피리돈 고리로 대체함으로써 화합물 17을 합성하였다. 이는 3-위치에서의 추가의 SAR 탐구를 위한 중간체로서 기능하였으며, 활성은 완전히 소실되었다. 그러나, 피리돈에서 N 원자에의 벤질 기의 첨가 (화합물 18)는 1157 nM의 EC50으로 활성을 복원하였다. (표 2) 이 흥미로운 발견은 벤질 고리를 첨가함으로써 화합물의 골격을 연장하는 것이 표적과의 새로운 상호작용(들)을 형성할 수 있음을 지시한다.
<표 2>
화합물 TC09 13 내지 35의 SAR 연구
Figure pct00011
Figure pct00012
이들 결과에 의해 고무되어, 그 후 벤질 고리에 대한 SAR의 탐구를 보다 상세하게 수행하였다. 벤질 고리의 상이한 위치에서의 클로로-치환 (화합물 19 내지 21)을 조사하였다. 표 2에 나타난 바와 같이, 2-클로로 화합물 19는 화합물 18에 비해 활성의 단지 경도 증가를 가졌지만, 3- 및 4-클로로 화합물 20 및 21은 둘 다 아폽토시스를 억제하는 데 있어서 보다 강력한 것으로 밝혀졌다. 화합물 20은 화합물 18보다 약 4배 더 강력한 257 nM의 EC50을 가졌다. 화합물 21은 화합물 18보다 17배 더 강력하였다. 다음으로, 본 발명자들은 벤질 고리의 3- 및 4-위치 상의 치환에 초점을 맞추었다. 3-위치 -OH, -OMe, -OEt, 및 -OPr 치환된 화합물을 모두 합성하고, 시험하였다 (화합물 22 내지 25). 3-OH 치환을 갖는 화합물은 화합물 18과 동일한 활성을 가졌으며, 3-클로로 화합물 20보다 덜 강력하였다. 산소 원자에서의 메틸 기의 첨가 (화합물 23)는 활성을 약 20배 상승시켰으며; 그의 EC50은 단지 57 nM이었다. -OEt 및 -OPr 치환된 화합물 24 및 25는 또한 활성에 있어서 화합물 23과 유사한 향상을 나타내었다. 그 후, 4-OMe 치환 (화합물 26)의 영향을 조사하였으며, 3-OMe 치환과 동일하게, 이는 또한 화합물 18에 비해 활성을 약 12배 촉진시켰다. 화합물 23 및 26에 의해 깨우쳐, 본 발명자들은 다음으로 화합물 27 (1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)에서 3- 및 4-위치 -OMe 치환을 조합하였으며, 이는 더 추가로 증가된 억제 활성을 나타내었고, EC50은 11 nM만큼 낮았고, 초기 히트 화합물로의 것보다 300배 초과 더 높았다.
Bim-유도된 아폽토시스에 대한 TC09 화합물의 아폽토시스 억제 활성을 시험하는 것 외에도, 본 발명자들은 또한 이들이 Bcl-2 패밀리의 또다른 아폽토시스유발성 단백질인 tBid의 과발현에 의해 유도된 바와 같이 아폽토시스를 차단할 수 있었는지 여부를 평가하였다. 필적하는 억제 효능 특성이 둘 다의 아폽토시스 유도 모델에서 관찰되었으며, 가장 양호한 화합물 27은 66 nM의 EC50에 도달하였다. 본 발명자들의 지식으로는, TC09 화합물은 아폽토시스를 세포 검정에서 저-나노몰 수준에서 완전히 억제하는 최초의 것이다.
술폰은 전자 구인 기에 연결되는 경우 SN2 치환 반응에서 양호한 이탈기로서 기능할 수 있다. [8] 본 발명자들의 SAR 연구에서 활성 화합물은 모두 술폰 기에 연결된 -CF3 치환된 피리미딘 고리를 함유하였다. R2 위치에서의 CF3의 덜 강력한 전자-구인 특성을 갖는 기로의 대체는 전적으로 아폽토시스 억제 활성을 없앴다. 아폽토시스 억제 활성의 관찰된 변동이 술폰 기에 연결된 단편의 친전자성의 변화와 상관되었다는 사실은 TC09 화합물이 친핵성 잔기로의 SN2 치환 반응을 통한 공유 결합을 통해 기능할 수 있음을 시사하였다. 대표적인 TC09 화합물의 반응성을 시험하기 위해, 본 발명자들은 화합물 1, 6, 및 27과의 상이한 친핵성 시약 (시스테인, 리신, 및 글루타티온)을 사용한 모델 반응을 수행하였다. 반응의 LC-MS 분석은 화합물 1 및 27의 친핵성 치환 생성물이 리신 반응에서가 아니라 시스테인 및 글루타티온과의 반응에서 관찰되었음을 지시하였다. 화합물 6의 생성물은 친핵성 시약 반응 중 어느 것에서도 관찰되지 않았다. 세포 맥락에서 활성 화합물의 결합 방식을 추가로 탐구하기 위해, 본 발명자들은 다음으로 화합물-표적 상호작용의 가역성을 측정하기 위한 세포 세척/세척 없음 검정을 수행하였다. 화합물 인큐베이션 후, 세포의 한 하위세트를 수 회 세척하여 유리 시험 화합물을 제거하고, 다른 하위세트는 세척하지 않았다. 아폽토시스를 유도한 후, 세포의 생존율을 측정하고, 세척 상태 하에서의 EC50을 세척 없음 상태와 비교하였다. [9] 대부분의 화합물은 이들 2가지 조건 하에서 유사한 EC50 값을 가졌으며 (표 3), 이는 이들 화합물 및 표적 사이의 비가역적 결합 방식을 지시한다. 모델 반응 및 세포 검정 둘 다로부터의 결과는 TC09 아폽토시스 억제제가 표적과의 공유 결합을 통해, 및 가능하게는 -SH 잔기 공격을 통해 기능함을 지시하였다.
<표 3>
세척 및 세척 없음 검정 사이의 EC50 값의 비교
Figure pct00013
TC09 아폽토시스 억제제가 미토콘드리아 시토크롬 c 방출의 상류에서 기능하여 아폽토시스를 억제하고, 세포 생존을 유지함을 고려하여, 본 발명자들은 다음으로 이들이 아폽토시스의 유도 후에 일어나는 미토콘드리아의 기능이상을 차단할 수 있는지 여부를 조사하였다. 본 발명자들은 먼저 상이한 조건 하에서 형광 염료인 TMRM을 사용하여 미토콘드리아 막 전위의 변화를 측정하였다. Bim 과발현의 Dox 유도는 미토콘드리아 막 전위의 소실을 초래하며, 따라서 아폽토시스 동안 TMRM 풍부화를 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 아폽토시스를 완전히 차단하는 농도에서의 화합물은 미토콘드리아 막 전위 및 TMRM 풍부화를 유지할 수 있으며, 이는 카스파제 억제제인 zVAD로는 달성될 수 없는 결과이다. TC09 화합물의 미토콘드리아 보호 효과는 또한 아폽토시스 유도 후의 ROS 수준의 측정에 의해 뒷받침되었다. ROS 수준은 아폽토시스 동안 일어나는 전자 수송 쇄의 중단 및 막 투과성의 변화로 인해 상향조절되며, 과-생성된 ROS는 다시 자극 인자로서 작용하고, 추가의 손상을 유발한다 [13]. TC09 화합물 처리는 심지어 아폽토시스 유도 시에도 정상적인 ROS 수준을 유지하였으며, 용량-의존적 효과를 나타내었다.
tTC09 아폽토시스 억제제의 표적 단백질을 확인하기 위해, 본 발명자들은 SAR 연구에 기초하여 표적 확인을 위한 2 세트의 프로브를 합성하였다. 첫번째 세트의 프로브는 상이한 부위에 연결된 비오틴 태그를 갖는 직접 활성 기반 단백질 프로파일링 (ABPP)을 위해 설계되었다. 이들 비오틴 태그의 첨가는 가능하게는 벌크 단편의 입체 장해 또는 세포 투과성의 변화로 인해 다양한 정도의 활성 소실을 초래하였다 (표 2). 화합물 30 및 31을 풀다운 검정을 위한 양성 및 음성 프로브로서 선택하고, 미토콘드리아 내막 상에 위치한 호흡 복합체 II의 성분인 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)를 공유 결합 표적으로서 확인하였다. TC09 아폽토시스 억제제는 Bim/tBid 과발현 후의 미토콘드리아 호흡 쇄를 안정화시키고, 미토콘드리아의 정상적인 기능을 유지하는 것을 도울 수 있었다. 클릭-반응-연관된 ABPP를 위해 설계된 말단 알킨 기를 갖는 두번째 세트의 프로브를 또한 제조하였다. 이들 화합물의 대부분 (28, 29, 32 내지 34)은 상대적으로 강력한 활성을 보유하였으며, EC50 값인 1 μM 미만이었다. 클릭-반응-연관된 ABPP를 양성 프로브로서 화합물 29 및 경쟁자로서 화합물 27을 사용하여 수행하였으며; 이들 프로브는 또한 SDHB를 세포 표적으로서 확인하였다. SDHB가 정말 분자 표적인지를 추가로 확인하기 위해, 본 발명자들은 또한 형광 화상화를 위한 FITC 태그를 갖는 화합물 29의 유도체를 합성하였다 (화합물 35, EC50= 995 nM). 화합물 35의 녹색 형광은 미토콘드리아의 특이적 적색 형광 염색과 잘 병합되었으며, 이는 대부분의 화합물 35가 미토콘드리아에 국재화되었음을 지시한다.
TC09 화합물은 세포를 아폽토시스 손상으로부터 구조한다
집중적인 노력에도 불구하고, 연구자들은 아직 미토콘드리아 아폽토시스 경로가 활성화되는 경우 세포에 장기 생존가능성을 제공할 수 있는 소분자를 확인하는 데 실패하였다. pan-카스파제 억제제 z-VAD-FMK는 짧은 기간 (통상적으로 24시간 미만) 동안 세포가 살아 있도록 유지할 수 있지만 (세포 ATP 수준에 의해 측정된 바와 같음), 미토콘드리아에 대한 상류 인설트가 지속되는 경우 세포를 사멸로부터 구조할 수 없다.
따라서, 본 발명자들은 일정한 아폽토시스 손상을 경험하는 세포에 대한 TC09 화합물의 장기 영향을 시험하였다. 대조군 U2OS_Bim 세포는 DOX의 첨가 후 24시간 내에 완전히 사멸하였으며, z-VAD-FMK의 존재는 명백하게 사멸을 지연시켰지만, 대부분의 세포는 제3일까지 사멸하였다. 현저하게, 시험된 TC09 화합물의 존재 하에서, 세포는 정상적인 조건 하에서 성장된 세포와 유사하게 증식을 계속하였다.
TC09 화합물에 의해 제공된 장기 세포 생존가능성은 다시 세포를 1주 동안 배양하고, 생성된 세포 콜로니를 크리스탈 바이올렛 염료로 가시화하였을 경우 입증되었다. U2OS_Bim 세포는 DOX를 첨가한 경우, 심지어 z-VAD-FMK의 존재 하에서도 살해되었다. 대조적으로, TC09 화합물이 존재한 경우, DOX를 함유하는 배지에서 성장된 세포 콜로니는 DOX 없이 성장된 것들과 식별불가능하였으며, 이는 TC09 화합물이, 세포 사열을 단지 지연시키는 카스파제 억제제와는 달리, 심지어 그들의 미토콘드리아 아폽토시스 경로가 활성화된 후에도 세포를 살아 있고, 증식하도록 유지할 수 있음을 입증한다.
TC09 화합물은 파킨슨병의 동물 모델에서 뉴런 사멸을 보호하는 데 효과적이다
본 발명자들이 본 발명자들의 시험관내 실험에서 관찰한 TC09 화합물의 현저한 세포-보호 효과는 본 발명자들을 화합물이 생체내 실험에서 유사한 효과를 나타내는지 여부를 시험하도록 고무시켰다. 이 목적을 위해, 본 발명자들은 래트에서 6-OHDA-유도된 파킨슨병 모델을 선택하였다. 래트 뇌의 내측 전뇌 다발 영역 내로의 도파민 유도체 6-OHDA의 주사는 흑색질 영역에서의 도파민성 뉴런의 특이적 고갈을 유발하였다. 증가하는 양의 예시적인 TC09 화합물 (화합물 27)의 공동-주사는 이들 뉴런의 용량-의존적 보호를 나타낸 반면, 불활성 유도체는 심지어 최고의 주사된 농도에서도 어떠한 보호 효과도 나타내지 않았다. TC09 화합물 단독으로의 처리는 흑색질 영역의 면적을 증가시키지 않았으며, 이는 TC09 화합물의 효과가 증가된 세포 증식으로부터가 아니라 세포 보호를 통해 일어났음을 지시한다. TC09 화합물의 보호 효과는 6-OHDA를 중화시킨 화학적 반응으로부터 초래되지 않았는데, 이는 유사한 양의 6-OHDA가 화합물 A의 존재 또는 부재와 무관하게 래트 뇌 조직에서 검출되었기 때문이다. TC09 화합물에 의해 보호되는 도파민성 뉴런은 기능적인 것으로 보였는데, 이는 6-OHDA-주사된 래트의 파킨슨-유사 행동이 TC09 화합물에 의해 교정되었기 때문이다. 본 발명자들은 TC09 화합물이 도파민성 뉴런의 용량-의존적 보호를 제공하고, 질환과 연관된 신경학적 표현형을 교정할 수 있다고 결론내렸다.
과도한 아폽토시스는 신경학적 장애에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있으며, 본 발명자들은 TC09 화합물이 파킨슨병의 마우스 모델에서 보호 효과를 제공할 수 있음을 확립하였다. 여기서, 본 발명자들은 래트에서의 허혈 모델에서 TC09 화합물의 잠재적 치료 생활성을 시험하였다. 대뇌 허혈 후, BH3-유일 단백질은 내재적 아폽토시스 경로를 상향조절하고 활성화시키며, 카스파제 억제제는 초점성 허혈에서 사멸된 조직의 부피를 약화시킬 수 있음이 공지되어 있다. 생체내 평가를 위해, 일과성 초점성 대뇌 허혈을 래트에서 중간 대뇌 동맥 폐색 (MCAO)에 의해 유도하였다. TC09 화합물의 주사는 용량-의존적 보호 효과를 나타내었으며; 치료는 초점성 대뇌 허혈의 유도 후에 뇌 경색 부피를 감소시켰으며, 그에 의해 뉴런 보호를 위한 TC09 화합물의 적용을 입증하였다.
결론적으로, 본 발명자들은 고-처리량 스크리닝 및 SAR 최적화로부터의 초기 히트에 기초하여 비가역적 아폽토시스 억제제의 독특한 계열을 개발하였으며, 세포 활성을 저-나노몰 수준에서 EC50으로 개선시켰다. 이들 화합물은 미토콘드리아 호흡 복합체 II의 SDHB 서브유닛과 공유적으로 결합하며, 미토콘드리아 호흡 쇄를 안정화시키고, 미토콘드리아 막 전위를 유지하고, ROS 생성을 억제함으로써 미토콘드리아 보호를 제공한다. 화합물은 또한 일과성 초점성 대뇌 허혈에서 현저한 보호 효과를 나타내며, 이는 추가로 과도한 아폽토시스 관련된 질환에 대한 신규한 요법으로서 그들의 적용을 입증한다.
실험 프로토콜:
고-처리량 스크리닝
200000 화합물을 함유하는 화학적 라이브러리를 하기 절차에 따라 스크리닝하였다: U2OS_Bim 세포 (BH3-유일 단백질 Bim이 성장 배지에의 독시시클린의 첨가에 의해 유도적으로 발현될 수 있는 세포주)[2]를 30 μl 배지를 갖는 384-웰 플레이트에 웰 당 500 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이팅 후 16시간에, 시험 화합물을 스톡 플레이트로부터 배양된 세포를 갖는 검정 플레이트로 옮겼다. 양성 대조군 (20 μM zVAD) 및 음성 대조군 (DMSO)을 모든 플레이트에 첨가하였다. 화합물 처리 후 1시간에, 0.1 ug/mL 독시시클린 (DOX)을 첨가하여 Bim 단백질의 발현을 유도하였다. 24시간 후, 세포 생존율을 셀 타이터-글로 (Cell Titer-Glo) 키트 (프로메가 (Promega), G7570)를 제조자의 지시서에 따라 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 측정하였다. 발광을 퍼킨엘머 인스파이어 멀티모드 플레이트 판독기 (PerkinElmer EnSpire Multimode Plate Reader)로 기록하였다. 세포 생존율을 50％ 초과의 수준으로 구조할 수 있는 화합물을 선택한 후; 이들 화합물을 보장을 위해 재차 스크리닝하였다.
시토크롬 c의 면역염색
U2OS_Bim 세포를 랩-텍 (Lab-Tek) 8-챔버 슬라이드 (써모 사이언티픽 (Thermo Scientific))에 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 실험 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 세포를 PBS에 의해 10분 동안 세척하고, 2％ PFA로 실온에서 30분 동안 고정하였다. PBS에서의 3회의 추가의 세척 후, 세포를 0.1％ 트리톤 (Triton) X-100을 함유하는 PBS에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 시토크롬 c 항체 (PBST 중 5％ BSA에 희석됨)를 세포와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBST로 3회 세척하고, 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBS에서의 3회의 추가의 세척 후, 슬라이드를 덮고, 밀봉한 후, 자이스 (Zeiss) LSM 510 공초점 현미경으로 조사하였다.
아폽토시스 억제 검정
U2OS_Bim 또는 U2OS_tBid 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 3000 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 실험 화합물, zVAD(양성 대조군) 및 DMSO (음성 대조군)로 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 세포를 0.1 μg/mL DOX로 처리하여 아폽토시스를 촉발시켰다. DOX의 첨가 후 24시간에, 세포 생존율을 셀 타이터-글로 키트를 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 측정하였다. 세포 생존율을 계산하였다.
비가역성 결합 검정
U2OS_Bim 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 3000 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포의 이중 세트를 실험 화합물로 3시간 동안 처리하였다. 이들 세포의 한 하위세트를 0.1 μg/mL DOX로 처리하여 아폽토시스를 촉발시켰다. 세포의 나머지 하위세트를 가온된 배지를 사용하여 실험 화합물이 없도록 3회 세척한 후, 0.1 μg/mL DOX로 처리하였다. DOX 첨가 후 24시간에, 세포 생존율을 셀타이터-글로 키트를 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 측정하였다. 세포 생존율을 계산하였다. zVAD (20 μM)를 양성 대조군으로서 사용하였다.
TMRM 염색
U2OS_Bim 세포를 96-웰 광학 플레이트에 웰 당 3000 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 실험 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 세포를 0.1 μg/mL DOX로 처리하여 아폽토시스를 촉발시켰다. 4시간 후, 50 nM TMRM을 각각의 웰에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 가온된 PBS 완충제로 3회 세척하고, 자이스 LSM 510 공초점 현미경으로 조사하였다.
ROS 측정
U2OS_Bim 세포를 96-웰 광학 플레이트에 웰 당 3000 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 실험 화합물로 2시간 동안 처리하였다. 그 후, 세포를 0.1 μg/mL DOX로 처리하여 아폽토시스를 촉발시켰다. 4시간 후, 세포를 PBS로 3회 세척한 후, PBS에서 2 μM DCFH-DA와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 형광을 퍼킨엘머 인스파이어 멀티모드 플레이트 판독기로 검출하였다 (λex= 485 nm 및 λem= 525 nm). 양성 대조군으로서, DCFH-DA 인큐베이션 및 PBS 세척 후, 50 μM의 H2O2를 비처리된 세포에 첨가한 후, 형광 분석을 하였다. 형광 검출 직후, 세포 생존율을 셀타이터-글로 키트를 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 측정하였다. 평균 ROS 수준을 ROS 형광/세포 생존율로서 기록하고, ROS 증가의 비를 계산하였다. 데이터를 이중실험의 평균 ± 표준 편차로서 나타낸다.
클릭-연관된, 활성-기반 단백질 프로파일링
U2OS_Bim 세포를 경쟁자 화합물 27로 1시간 동안 20 μM 내지 200 μM의 농도의 배열로 처리하였다. 그 후, 화합물 27을 PBS로 세척 제거하고 (3회 세척), 20 μM 화합물 29를 첨가하고, 3시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 용해시키고, 용해물을 1 mg/mL 단백질의 농도로 조정하였다. 클릭 반응을 화합물 비오틴-N3 (N-(2-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드) (500 μM), TBTA (500 μM), CuSO4 (1mM), 및 나트륨 L-아스코르베이트 (1 mM)로 37℃에서 1시간 동안 수행하였다. 그 후, 용해물을 5 부피의 메탄올을 사용하여 침전시키고, 메탄올로 3회 세척한 후, 0.2％ SDS를 함유하는 1 mL PBS 완충제로 재용해시켰다. 스트렙타비딘 아가로스 200 uL를 각각의 샘플에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 3000 rpm에서 3분 동안 원심분리한 후, PBS 완충제로 3회 세척하였다. 30 ul 1× 로딩 완충제를 용리에 사용하였다. 그 후, 샘플 용리액을 비오틴 및 SDHB를 검출하는 웨스턴 블롯에 사용하였다.
세포 형광 염색
U2OS_Bim 세포를 광학 플레이트 상에 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포를 화합물로 3시간 동안 처리한 후, 미토트래커 레드 (Mitotracker Red) CMXRos (50 nM)와 함께 5분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 10분 동안 세척하고, 2％ PFA로 실온에서 30분 동안 고정하였다. PBS에서의 또다른 3회의 추가의 세척 후, 세포를 488 nm 및 561 nm 레이저를 사용하여 니콘 (Nikon) A1-R 공초점 현미경으로 조사하였다.
일과성 초점성 대뇌 허혈
일과성 초점성 대뇌 허혈을 이전에 기재된 바와 같이 약간 변형하여 래트에서 중간 대뇌 동맥 폐색 (MCAO)에 의해 유도하였다 (Uluc, Miranpuri et al. 2011). 간략하게, 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 (체중 280 내지 320 g)를 2％ 이소플루란으로 마취시켰다. 좌측 공통, 외부, 및 내부 목동맥 (CCA, ECA, 및 ICA)을 노출시켰다. 규소-코팅된 팁으로의 4-0 모노필라멘트 나일론 봉합선을 ICA 내로의 ECA의 절개를 통해 도입하여 MCA의 기원을 1시간 동안 폐색시켰다. 화합물을 봉합선 삽입 후 좌측 선조체 내로 정수리점에 관하여 하기 좌표에서 주사하였다: AP, 0.4; ML, 3.0; DV, -5.0 mm (경질막으로부터). 용액을 해밀턴 (Hamilton) 주사기를 사용하여 1 μL/분의 속도로 주사하였다. 주시기를 5분 동안 장소에 방치한 후, 서서히 집어넣었다. 동물을 MCAO 후 24시간에 희생시켰다. 뇌를 제거하고, 2 mm 두께의 섹션으로 슬라이스하였다. 경색 크기를 1.5％ 2, 3, 5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드로의 염색을 통해 조사하였다.
대표적인 예시적인 화합물
Figure pct00014
히트.
<표 4a>
SAR 최적화:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
<표 4a>
SAR 최적화:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
화합물 제조
2-(메틸술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1):
Figure pct00035
단계 1. 4,4,4-트리플루오로-1-(티오펜-2-일)부탄-1,3-디온 (1-01)의 제조
1-(티오펜-2-일)에타논 (20g, 16mmol)을 MeOH 중 NaOMe (10.3g, 19mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (27g, 19mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하고, 전체 반응 혼합물을 교반하고, 80℃에서 밤새 환류시켰다. 유기 용매를 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 H2O (200mL)에 용해시키고, HCl (120mL, 1N)에 의해 산성화시키고, EtOAc (200mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=20/1)에 의해 추가로 정제하여 11g의 4,4,4-트리플루오로-1-(티오펜-2-일)부탄-1,3-디온 (1-01)을 밝은 적색 고체 (32％)로서 얻었다.
단계 2. 4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-티올 (1-02)의 제조
AcOH (0.8mL)를 MeOH (4mL) 중 4,4,4-트리플루오로-1-(티오펜-2-일)부탄-1,3-디온 (1g, 4.5mmol) 및 티오우레아 (1.7g, 22.5mmol)의 용액에 25 mL 마이크로웨이브 튜브에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거한 후, 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 0.6g의 4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-티올을 오렌지색 고체 (1-02) (50％)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.86(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.20(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H).
단계 3. 2-(메틸술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1)의 제조:
1.1 당량의 K2CO3 (35mg, 0.25mmol)를 DMF (1mL) 중 1-02 (60mg, 023mmol) 및 CH3I (36mg, 0.25mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O (15mL/15mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 2-(메틸티오)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 백색 고체로서 얻었다.
mCPBA (85mg, 0.49mmol)를 DCM 중 2-(메틸티오)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (54mg, 0.196mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3/DCM (10mL/10mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 1을 18％의 수율로 (10mg, 0.04mmol) 백색 고체로서 얻었다. 화합물 1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H0, 7.84(s, 1H), 7.12(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 7.25(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 3.05(s, 1H).
2-(에틸술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2)
Figure pct00036
표제 화합물 2를 1-02 (60mg, 023mmol) 및 아이오도에탄 (27mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 15％의 수율로 (12mg, 0.04mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78(s, 1H), 8.52(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 8.11(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.38(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 3.67(q, J=7.2Hz, 2H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H).
2-(에틸술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3)
Figure pct00037
표제 화합물 3을 1-02 (60mg, 023mmol) 및 아이오도에탄 (27mg, 0.25mmol)으로부터 TC009014에 대한 절차에 따라 24％의 수율로 (18mg, 0.06mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02(dd, J=1.2, 3.6Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.25(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H_, 3.26-3.35(m, 1H), 3.14-3.24(m, 1H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C11H10F3N2OS2+]에 대한 계산치, 307.0, 실측치 307.3.
2-(프로필술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (4)
Figure pct00038
표제 화합물 4를 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-아이오도프로판 (30mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 25％의 수율로 (19mg, 0.06mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78(s, 1H), 8.52(d, J=3.6Hz, 1H), 8.11(d, J=4.8Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 3.62-3.67(m, 2H), 1.77-1.87(m, 2H), 1.04(t, J=7.2Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C12H12F3N2O2S2 +]에 대한 계산치, 337.0, 실측치 337.2.
2-(프로필술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5)
Figure pct00039
표제 화합물 5를 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-아이오도프로판 (30mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 19％의 수율로 (14mg, 0.04mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C12H12F3N2OS2 +]에 대한 계산치, 321.0, 실측치 321.4.
2-(프로프-2-인-1-일술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (6)
Figure pct00040
표제 화합물 6을 1-02 (200mg, 0.76mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (100mg, 0.95mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 48％의 수율로 (120mg, 0.36mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.05(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 7.27(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 4.52(d, J=2.8Hz, 2H), 3.92(t, J=2.8Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C12H8F3N2O2S2 +]에 대한 계산치, 333.0, 실측치 333.2.
2-(페닐술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (7)
Figure pct00041
표제 화합물 7을 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-아이오도벤젠 (51mg, 0.25mmol)으로부터 TC009014에 대한 절차에 따라 12％의 수율로 (10mg, 0.03mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (s, 1H), 8.438(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.05 (dd, J==1.2, 4.0Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.33 (dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H).
2-클로로-6-(4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일술피닐)피라진 (8)
Figure pct00042
표제 화합물 8을 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-아이오도벤젠 2,6-디클로로피라진 (37mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 8％의 수율로 (7mg, 0.02mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.11 (s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.332-8.35 (m,1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=4.8Hz, 1H).
2-((시클로프로필메틸)술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (9)
Figure pct00043
표제 화합물 9를 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (46mg, 0.21mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 12％의 수율로 (7mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ8.03(d, J=3.6Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74(d, J=4.8Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 3.56(d, J=7.2Hz, 2H), 0.83-0.89(m, 1H), 0.65-0.71(m, 2H), 0.40-0.45(m, 2H).
2-((시클로프로필메틸)술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (10)
Figure pct00044
표제 화합물 10을 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (46mg, 0.21mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 8％의 수율로 (4.3mg, 0.013mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ8.01(d, J=3.6Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.71(d, J=4.8Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 3.08-3.18(m, 2H), 0.86-0.89(m, 1H), 0.68-0.74(m, 1H), 0.61-0.66(m, 1H), 0.35-0.42(m, 1H), 0.23-0.28(m, 1H).
2-(벤질술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (11)
Figure pct00045
표제 화합물 11을 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-(브로모메틸)벤젠 (43mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 25％의 수율로 (19mg, 0.06mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.78(s, 1H), 8.53(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 8.13(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.32-7.42(m, 6H), 5.05(s, 2H).
2-(벤질술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (12)
Figure pct00046
표제 화합물 12를 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-(브로모메틸)벤젠 (43mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 11％의 수율로 (9mg, 0.03mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 3H), 7.24(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 4.47(d, J=13.2Hz, 1H), 4.34(d, J=13.2Hz, 1H).
2-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일) 술포닐) 메틸) 벤조니트릴 (13)
Figure pct00047
표제 화합물 13을 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (29mg, 0.21mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 10％의 수율로 (8mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.05(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75-7.79(m, 2H), 7.72(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 7.62-7.67(m, 1H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 5.10(s, 2H).
2-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)메틸) 벤조니트릴 (14)
Figure pct00048
표제 화합물 14를 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (29mg, 0.21mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 8％의 수율로 (6mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.99(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.54-7.63(m, 3H), 7.41-7.46(m, 1H), 7.24(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 4.73(d, J=13.2Hz, 1H), 4.53(d, J=13.2Hz, 1H).
3-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)메틸) 벤조니트릴 (15)
Figure pct00049
표제 화합물 15를 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (49mg, 0.26mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 20％의 수율로 (17mg, 0.03mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.99(d, J=4.0, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74(d, J=4.8, 1H), 7.57(d, J=7.6, 1H), 7.51(d, J=7.6, 1H), 7.44(s, 1H), 7.41(t, J=7.6, 1H), 7.24(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 4.48(d, J=13.2Hz, 1H), 4.38(d, J=13.2Hz, 1H).
2-((3-메톡시벤질)술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (16)
Figure pct00050
표제 화합물 16을 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-(클로로메틸)-3-메톡시벤젠 (40mg, 0.26mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 51％의 수율로 (47mg, 0.12mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.98(d, J=3.2Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.71(d, J=4.8Hz, 1H), 7.24(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 7.18(t, J=8.0Hz, 1H), 6.82~6.78(3, 3H), 4.44(d, J=12.8Hz, 2H), 4.32(d, J=12.8Hz, 2H), 3.74(s,3H).
2-((4-메톡시벤질)술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (17)
Figure pct00051
표제 화합물 17을 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (40mg, 0.26mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 45％의 수율로 (43mg, 0.11mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.98(d, J=3.6Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71(d, J=5.2Hz, 1H), 7.24(t, J=4.4Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H), 6.79(d, J=8.8Hz, 2H), 4.42(d, J=13.2Hz, 1H), 4.30(d, J=13.2Hz, 1H), 3.74(s, 3H).
2-((3,5-디플루오로벤질)술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (18)
Figure pct00052
표제 화합물 18을 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (29mg, 0.21mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 12％의 수율로 (9mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.03(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.27(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 6.76-6.82(m, 1H), 4.86(s, 2H).
2-((3,5-디플루오로벤질)술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (19)
Figure pct00053
표제 화합물 19를 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (29mg, 0.21mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 10％의 수율로 (8mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.00(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.25(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 6.71-6.80(m, 3H), 4.43(d, J=13.2Hz, 1H), 4.29(d, J=13.2Hz, 1H).
2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (20)
Figure pct00054
표제 화합물 20을 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 4-(클로로메틸)-1,1'-비페닐 (51mg, 0.25mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 12％의 수율로 (12mg, 0.03mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 4H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H)
4-(4-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)메틸)페닐)모르폴린 4-옥시드 (21)
Figure pct00055
건조 THF (1.7mL) 중 1-02 (75mg, 0.28mmol) 및 (4-모르폴리노페닐)메탄올 (50mg, 0.26mmol)의 용액에 PPh3 (88mg, 0.31mmol) 및 DIAD (70mg, 0.34mmol)를 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 상승시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 2-((4-(피페라진-1-일)벤질)티오)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 백색 고체 (90％)로서 얻었다.
표제 화합물 21을 2-((4-(피페라진-1-일)벤질)티오)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100mg, 0.23mmol) 및 mCPBA (50mg, 0.29mmol)로부터 1에 대한 일반적 절차에 따라 87％의 수율로 (94mg, 0.20mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.96(dd, J=0.8,4.0Hz, 1H), 7.88-7.92(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7,71(dd, J=0.8, 4.8Hz,1H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.24(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 4.61-4.70(m, 2H), 4.49(d, J=13.2Hz, 1H), 4.38(d, J=13.2Hz, 1H), 3.77-3.92(m, 4H), 2.91-3,08(m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [C20H19F3N3O3S2 +]에 대한 계산치, 470.1, 실측치 470.2
4-(4-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)메틸)페닐)모르폴린 4-옥시드 (22)
Figure pct00056
표제 화합물 22를 1-02 (113mg, 0.42mmol) 및 (4-모르폴리노페닐)메탄올 (75mg, 0.39mmol)로부터 1에 대한 일반적 절차에 따라 81％의 수율로 (150mg, 0.31mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.02(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 8.01~7.98(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.77(dd, J=0.8, 5.2Hz, 1H), 7.66~7.63(m, 2H), 7.24(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.72~4.66(m, 2H), 3.92~3.85(m, 4H), 3.14~3.09(m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [C20H19F3N3O4S2 +]에 대한 계산치, 486.1, 실측치 486.2.
6-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)메틸) 퀴놀린 1-옥시드 (23)
Figure pct00057
표제 화합물 23을 1-02 (158mg, 0.61mmol) 및 6-(브로모메틸)퀴놀린 (150mg, 0.67mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 23％의 수율로 (62mg, 0.14mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, DMSO) δ 8.78(s, 1H), 8.59(d, J=6Hz, 1H), 8.53~8.49(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.12(d, J=5.2Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 1H), 7.85(dd, J=2,8.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=6, 8.4Hz, 1H), 7.38(t, J=4.4Hz, 1H), 5.31(s, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [C19H13F3N3O3S2 +]에 대한 계산치, 452.0, 실측치 452.2.
6-(((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)메틸) 퀴놀린 (24)
Figure pct00058
표제 화합물 24를 1-02 (70mg, 0.27mmol) 및 6-(브로모메틸)퀴놀린 (65mg, 0.29mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 10％의 수율로 (11mg, 0.03mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.86-8.88(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.44-8.50(m, 1H), 8.25-8.28(m, 1H), 8.03(dd, J=4.0, 4.8Hzm 1H), 7.89(d, J=13,2Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.34(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H), 4.73(d, J=13,2Hzm 1H), 4.60(d, J=13.2Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C19H13F3N3OS2 +]에 대한 계산치, 420.0, 실측치 420.1.
1-(2-((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)에틸) 피롤리딘-2-온 (25)
Figure pct00059
표제 화합물 25를 1-02 (60mg, 0.23mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘-2-온 (37mg, 0.25mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 11％의 수율로 (10mg, 0.02mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.80 (s, 1H), 8.54(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 8.12 (dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 3.91 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.71 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.08 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H).
2-(페네틸술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (26)
Figure pct00060
표제 화합물 26을 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (39mg, 0.21mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 8％의 수율로 (6mg, 0.015mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.98(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.24(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 5H), 3.87-3.92(m, 2H), 3.21-3.27(m, 2H).
2-(페네틸술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (27)
Figure pct00061
표제 화합물 27을 1-02 (50mg, 0.19mmol) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (39mg, 0.21mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 10％의 수율로 (7mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.96(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.69(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.11-7.25(m, 6H), 3.49-3.54(m, 2H), 3.18-3.27(m, 1H), 3.02-3.10(m, 1H).
3-((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)프로판산 (28)
Figure pct00062
표제 화합물 28을 1-02 (25mg, 0.09mmol) 및 3-클로로프로판산 (11mg, 0.10mmol)으로부터 1에 대한 절차에 따라 18％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 12.40 (br, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=3.2, 4.4 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H).
에틸 3-((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)프로파노에이트 (29)
Figure pct00063
표제 화합물 29를 1-02 및 에틸 3-클로로프로파노에이트로부터 1에 대한 절차에 따라 36％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δδ 8.03 (dd, J=1.2, 4.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=4.0, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
에틸 3-((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐) 프로파노에이트 (30)
Figure pct00064
표제 화합물 30을 1-02 (100mg, 0.38mmol) 및 에틸 3-클로로프로파노에이트 (57mg, 0.42mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 26％의 수율로 (90mg, 0.24mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.01(dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.72(dd, J=0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.25(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H), 4.09(m, 2H), 3.59(m,1H), 3.42(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.77(m, 1H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H).
메틸 4-((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐) 부타노에이트 (31)
Figure pct00065
표제 화합물 31 (30mg, 0.08mmol)을 1-02 (76mg,0.28mmol) 및 메틸 4-클로로부타노에이트 (39mg, 0.32mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 20％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.04(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.76(dd, J=0.8, 5.2Hz, 1H), 7.26(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.69(s, 3H), 2.60(t, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.33(m, 2H).
메틸 4-((4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐) 부타노에이트 (32)
Figure pct00066
표제 화합물 32 (60mg, 0.158mmol)를 1-02 (76mg, 0.28mmol) 및 메틸 4-클로로부타노에이트 (39mg, 0.32mmol)로부터 1에 대한 절차에 따라 38％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.00(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.68(dd, J=0.8, 5.2Hz, 1H), 7.21(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.15-3.32(m, 2H), 2.48-2.51(m, 2H),2.21-2.31(m, 1H), 1.98-2.08(m, 1H).
4-클로로-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33)
Figure pct00067
단계 1. 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01)의 제조:
DME/H2O (4mL/2mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘(400mg, 2.06mmol) 및 티오펜-2-일보론산 (300mg, 2.26mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (69mg, 0.06mmol) 및 Na2CO3 (546mg, 4.12mmol)를 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/H2O (30mL/30mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=20/1)에 의해 추가로 정제하여 112 mg의 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01)을 백색 고체 (27％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.76(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.56(dd, J=0.8, 4.8Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.16(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 2.62(s, 3H).
단계 2. 33의 제조:
mCPBA (15mg, 0.09mmol)를 DCM 중 33-01 (30mg, 0.09mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 25mg의 4-클로로-2-(메틸술피닐)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 백색 고체 (78％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.90(dd, J=0.8, 3.6Hz, 1H), 7.64(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.19(dd, J=3.6, 4.8Hz, 1H), 3.00(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C9H8ClN2OS+]에 대한 계산치, 259.0, 실측치 259.1
4-메틸-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (34)
Figure pct00068
THF/NMP (2mL/0.4mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (70mg, 0.29mmol)의 용액에 Fe(acac)3 (6mg, 0.01mmol), 그 후 CH3MgCl (30mg, 0.35mmol)을 -20℃에서 N2 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 12mg의 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 밝은 황색 오일 (20％)로서 얻었다.
mCPBA (24mg, 0.14mmol)를 DCM 중 4-메틸-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘 (12mg, 0.05mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 2mg의 4-메틸-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 백색 고체 (14％)로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: [C10H11N2O2S2 +]에 대한 계산치, 255.0, 실측치 255.1.
4-에티닐-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (35)
Figure pct00069
단계 1. 4-에티닐-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) (35-01)의 제조
Pd(PPh3)2Cl2 (1.2mg, 0.002mmol) 및 CuI (1mg, 0.005mmol)를 THF/TEA (1mL/1.5mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (40mg, 0.16mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 첨가한 후, 에티닐트리메틸실란 (18mg, 0.18mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실온에서 건조 DCM에 용해시킨 후, TBAF (47mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 12mg의 4-에티닐-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 백색 고체 (31％)로서 얻었다.
단계 2. 35의 제조:
mCPBA (35mg, 0.20mmol)를 DCM 중 35-01 (12mg, 0.05mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 5mg의 4-에티닐-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 백색 고체 (37％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.92(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.67(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.21(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 3.53(s, 1H), 3.40(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C11H9N2O2S2 +]에 대한 계산치, 265.0, 실측치 265.2.
2-(메틸술포닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (36)
Figure pct00070
K2CO3 (34mg, 0.25mmol)를 DMF 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (51-01) (30mg, 0.13mmol) 및 1H-피라졸 (12mg, 0.18mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 16mg의 2-(메틸티오)-4-(1H-피라졸-1-일)-6- (티오펜-2-일)피리미딘을 백색 고체 (47％)로서 얻었다.
mCPBA (30mg, 0.17mmol)를 DCM 중 2-(메틸티오)-4-(1H-피라졸-1-일)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (16mg, 0.06mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 5mg의 2-(메틸술포닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 백색 고체 (28％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.67(d, J=0.8Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.98(dd, J=0.8, 4.0Hz, 1H), 7.85(d, J=1.6Hz, 1H), 7.64(dd, J=0.8, 5.2Hz, 1H), 7.21(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 6.56(dd, J=1.6, 2.8Hz, 1H), 3.45(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C12H11N4O2S2 +]에 대한 계산치, 307.0, 실측치 307.2.
2-(메틸술포닐)-4,6-디(티오펜-2-일)피리미딘 (37)
Figure pct00071
DME/H2O (4mL/2mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (300mg, 1.54mmol) 및 티오펜-2-일보론산 (800mg, 6.19mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (56mg, 0.05mmol), 그 후 Na2CO3 (655mg, 6.19mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=100/1)에 의해 추가로 정제하여 110 mg의 2-(메틸티오)-4,6-디(티오펜-2-일)피리미딘을 백색 고체 (30％)로서 얻었다.
mCPBA (32mg, 0.19mmol)를 DCM 중 2-(메틸티오)-4,6-디(티오펜-2-일)피리미딘 (27mg, 0.09mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 6mg의 2-(메틸술포닐)-4,6-디(티오펜-2-일)피리미딘을 백색 고체 (20％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, DMSO) δ8.67(s, 1H), 8.37(d, J=3.6Hz, 2H), 7.99(d, J=4.8Hz, 2H), 7.35(dd, J=3.6, 4.8Hz, 2H), 3.46(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C13H11N2O2S3 +]에 대한 계산치, 323.0, 실측치 323.4.
1-(2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-온 (38)
Figure pct00072
건조 디옥산 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (30mg, 0.12mmol) 및 피롤리딘-2-온 (21mg, 0.24mmol)의 용액에 binap (8mg, 0.01mmol), Pd2(dba)3 (6mg, 0.006mmol) 및 K3PO4 (65mg, 0.30mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 12mg의 1-(2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-온을 황색 오일 (33％)로서 얻었다.
mCPBA (20mg, 0.12mmol)를 DCM 중 1-(2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-온 (12mg, 0.04mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 2mg의 1-(2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘-4-일) 피롤리딘-2-온을 백색 고체 (15％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.33(s,1H), 7.91(d, J=4.0Hz, 1H), 7.58(d, J=4.8Hz, 1H), 7.17-7.20(m, 1H), 4.20(t, J=7.2Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 2.73(t, J=8.0Hz, 2H), 2.16-2.24(m, 2H).
1-(2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (39)
Figure pct00073
표제 화합물을 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (30mg, 0.12mmol) 및 피리딘-2(1H)-온 (20mg, 0.15mmol)으로부터 36에 대한 절차에 따라 55％의 수율로 (19mg, 0.07mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, DMSO) δ8.72(s, 1H), 8,25(dd, J=1.2, 4.0Hz,1H), 8.09(dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 8.04(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.62(ddd, J=2.0, 7.6, 9.4Hz, 1H), 7.34(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 6.62(d, J=9.2Hz, 1H), 6.51(td, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 3.50(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C14H12N3O3S2 +]에 대한 계산치, 334.0, 실측치 334.2.
4-(2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)모르폴린 (40)
Figure pct00074
표제 화합물 40을 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (30mg, 0.12mmol) 및 모르폴린 (15mg, 0.17mmol)으로부터 53에 대한 절차에 따라 13％의 수율로 (5mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.76(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 7,51(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 7.14(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 3.83~3.73(m, 8H), 3.35(s, 3H).
4-아지도-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (41)
Figure pct00075
NaN3 (20mg, 0.31mmol)를 DMF 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (50mg, 0.21mmol)의 용액에 일부분씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=20/1)에 의해 추가로 정제하여 21mg의 4-아지도-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘을 백색 고체 (41％)로서 얻었다.
mCPBA (36mg, 0.21mmol)를 DCM 중 4-아지도-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘 (21mg, 0.08mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 2mg의 4-아지도-2-(메틸술포닐)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘을 백색 고체 (10％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.94(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.68(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.23(dd, J=4.0, 4.8Hz, 1H), 3.27(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C9H8N5O2S2 +]에 대한 계산치, 282.0, 실측치 282.2.
N,N-디메틸-2-(메틸술피닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민 (42)
Figure pct00076
DMF (2mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일)피리미딘 (33-01) (50mg, 0.21mmol)의 용액에 디메틸아민 (48mg, 1.04mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 64mg의 N,N-디메틸-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘-4-아민을 밝은 황색 오일 (100％)로서 얻었다.
mCPBA (46mg, 0.27mmol)를 DCM 중 N,N-디메틸-2-(메틸티오)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘-4-아민 (60mg, 0.27mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 25mg의 N,N-디메틸-2-(메틸술피닐)-6-(티오펜-2-일) 피리미딘-4-아민을 백색 고체 (40％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.76(dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 7.46(dd, 1.2, 5.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=4.0, 5.2Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.23(s, 6H), 2.94(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C11H14N3OS2 +]에 대한 계산치, 278.0, 실측치 268.1.
4-(2-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (43)
Figure pct00077
단계 1. 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (43-01)의 제조:
EtOH (10mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (2g, 10.9mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트 (4g, 21.3mmol)의 용액에 10N NaOH 용액 (2mL)을 N2 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, 1N HCl로 PH=2.0으로 산성화시킨 후, DCM에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, DCM/PE로의 재결정에 의해 추가로 정제하여 1.8g의 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올을 백색 고체 (43-01) (8.5mmol, 78％)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.59(s, 1H), 2.51(s, 3H).
단계 2. 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (43-02)의 제조:
DCM (2ml) 중 2-머캅토-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (100mg, 0.48mmol) 및 DIEA (184mg, 1.4mmol)의 용액에 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 및 (201mg, 0.71mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O/DCM (50mL/50ml)으로 3회 추출하고, 염수 (50mlx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 90mg의 바람직한 생성물을 밝은 황색 오일, 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.26mmol, y=55％)로서 얻었다.
단계 3. 4-(2-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (43-03)의 제조:
디옥산 (2mL) 중 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (50mg, 0.146mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (18mg, 0.146mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (10mg, 0.01mmol), 그 후 Na2CO3 (2N, 1mL)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 DCM/H2O (20mL/20mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA)=30/1에 의해 추가로 정제하여 30mg의 4-(2-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 밝은 황색 고체 (0.11mmol, 76％)로서 얻었다.
단계 4. 4-(2-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (43)의 제조:
mCPBA (48mg, 0.28mmol)를 DCM 중 4-(2-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (30mg, 0.11mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 12mg의 42-(메틸술포닐)-4-페닐-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘을 밝은 황색 고체 (0.04mmol, 35.8％)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36-8.43 (m,1H), 8.3 (s,1H), 7.60-7.66(m, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.25-7.31(m, 1H), 3.48(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C12H9F4N2O2S+]에 대한 계산치, 321.0, 실측치 321.4.
4-(3-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (44)
Figure pct00078
표제 화합물 44 (7mg,0.02mmol)를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 3-플루오로페닐보론산 (20mg, 0.146mmol)으로부터 60에 대한 절차에 따라 15％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 8.01-8.04(m, 1H), 7.96-8.00(m, 1H), 7.55-7.61(m, 1H), 7.33-7.39(m, 1H), 3.48(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C12H9F4N2O2S+]에 대한 계산치, 321.0, 실측치 321.4.
4-(4-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (45)
Figure pct00079
표제 화합물 45 (7mg,0.02mmol)를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 3-플루오로페닐보론산 (20mg, 0.146mmol)으로부터 60에 대한 절차에 따라 15％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C12H9F4N2O2S+]에 대한 계산치, 321.0, 실측치 321.4.
2-(메틸술포닐)-4-(o-톨릴)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (46)
Figure pct00080
표제 화합물 46 (2mg, 0.006mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 o-톨릴보론산 (20mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 4％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 7.86(s, 1H), 7.58-7.61(m, 1H), 7.46-7.61(m, 1H), 7.37-7.41(m, 2HH), 3.46(s, 3H), 2.56(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O2S+]에 대한 계산치, 317.0, 실측치 317.4.
2-(메틸술포닐)-4-(m-톨릴)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (47)
Figure pct00081
표제 화합물 47 (2mg, 0.006mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 m-톨릴보론산 (20mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 4％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.18(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00-8.03(m, 1H), 7.46-7.68(m, 2H), 3.48(s, 3H), 2.49(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O2S+]에 대한 계산치, 317.0, 실측치 317.4.
2-(메틸술포닐)-4-(p-톨릴)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (48)
Figure pct00082
표제 화합물 48 (2mg, 0.006mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 p-톨릴보론산 (20mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 4％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 2.48(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O2S+]에 대한 계산치, 317.0, 실측치 317.4.
4-(4-에티닐페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (49)
Figure pct00083
단계 1. 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (49-01)의 제조:
POCl3 (15mL) 중 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (43-01) (1.4g, 6.67mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 얼음 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1.38g의 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 밝은 황색 오일 (90％)로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: [C6H5ClF3N2S+]에 대한 계산치, 229.0, 실측치 229.0.
단계 2. 4-(4-브로모페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (49-02)의 제조:
DME/H2O (5mL/1mL) 중 49-01 (200mg, 0.87mmol) 및 (4-브로모페닐)보론산 (195mg, 0.97mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (51mg, 0.04mmol), 그 후 Na2CO3 (186mg, 1.75mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA)=50/1에 의해 추가로 정제하여 176mg의 4-(4-브로모페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (57％)을 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.00-8.03(m, 2H), 7.66-7.68(m, 2H), 7.62(s, 1H), 2.69(s, 3H).
단계 3. 2-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)-6-(4-((트리메틸실릴)에티닐) 페닐)피리미딘 (49-03)의 제조:
건조 TEA 중 49-02 (176mg, 0.50mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (18mg, 0.03mmol), CuI (5mg, 0.03mmol) 및 P(t-Bu)3 (5mg, 0.03mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에티닐트리메틸실란 (110mg, 1.12mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 120mg의 2-(메틸티오)-4-(트리플루오로메틸)-6 (4-((트리메틸실릴) 에티닐) 페닐) 피리미딘을 백색 고체 (65％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.07-8.11(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.59-7.62(m, 2H), 2.67(s, 3H), 0.28(s, 9H).
단계 4. 4-(4-에티닐페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조:
K2CO3 (140mg, 1.0mmol)를 MeOH 중 49-03 (120mg, 0.33mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 35mg의 4-(4-에티닐페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 무색 오일 (36％)로서 얻었다.
옥손 (226mg, 0.36mmol)의 수용액을 MeOH (2mL) 중 4-(4-에티닐페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (15mg, 0.05mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 10mg의 4-(4-에티닐페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 밝은 황색 고체 (61％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.23(d, J=8.4Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 3.48(s, 1H), 3.33(s, 1H).
3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀 (50)
Figure pct00084
표제 화합물 50 (3mg, 0.006mmol)을 43-02 (21mg, 0.058mmol) 및 (3-히드록시페닐)보론산 (16mg, 0.058)으로부터 43에 대한 절차에 따라 8％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.79 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 질량(m/z): 319.4 [M+H]+.
4-(2-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (51)
Figure pct00085
표제 화합물 51 (20mg,0.06mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 (22mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 42％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O3S2 +]에 대한 계산치, 333.0, 실측치 333.4.
4-(2-메톡시페닐)-3-메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (52)
Figure pct00086
표제 화합물 (8mg, 0.02mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 3-메톡시페닐보론산 (22mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 17％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O3S2 +]에 대한 계산치, 333.0, 실측치 333.4.
4-(4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (53) 및 4-(4-메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (54)
Figure pct00087
표제 화합물 53 (11mg, 0.03mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 (22mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 23％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O3S2 +]에 대한 계산치, 333.0, 실측치 333.4.
표제 화합물 54 (11mg, 0.03mmol)를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 (22mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 23％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C13H12F3N2O2S2 +]에 대한 계산치, 317.0, 실측치 317.4.
2-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴 (55)
Figure pct00088
표제 화합물 55 (14mg, 0.04mmol)를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 2-시아노페닐보론산 (21.4mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 29％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C13H9F3N3O2S2 +]에 대한 계산치, 328.0, 실측치 328.4.
3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴 (56)
Figure pct00089
표제 화합물 56 (18mg, 0.06mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 3-시아노페닐보론산 (21.4mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 38％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.23(s, 1H), 7.92-7.96(m, 1H), 7.78-7.81(m, 1H), 7.60-7.62(m, 2H), 3.50(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C13H9F3N3O2S2 +]에 대한 계산치, 328.0, 실측치 328.4.
4-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴 (57)
Figure pct00090
표제 화합물 (18mg, 0.06mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 4-시아노페닐보론산 (21.4mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 40％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.36-8.39(m, 2H), 8.24(s, 1H), 7.89-7.92(m, 2H), 3.49(s, 3H).
메틸 2-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 (58) 및 메틸 2-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 (59)
Figure pct00091
표제 화합물 58 (13mg, 0.04mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 2-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (26mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 25％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 7.96-8.00(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.63-7.73(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.42(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C14H12F3N2O4S+]에 대한 계산치, 361.0, 실측치 361.4.
표제 화합물 59 (3mg, 0.01mmol)를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 2-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (26mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 7％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 7.96-7.99(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.61-7.69(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.02(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C14H12F3N2O3S+]에 대한 계산치, 345.0, 실측치 345.4.
메틸 3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 (60)
Figure pct00092
표제 화합물 60 (14mg, 0.04mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 3-메톡시카르보닐)페닐보론산 (26mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 26％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.17(s, 1H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.50(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18(dd, J=3.4, 8.4Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.48(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C14H12F3N2O4S+]에 대한 계산치, 361.0, 실측치 361.4.
메틸 4-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 (61) 및 메틸 4-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 (62)
Figure pct00093
표제 화합물 61 (7mg, 0.02mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 4-메톡시카르보닐)페닐보론산 (26mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 13％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.31-8.34(m, 2H), 8.23-8.26(m, 2H), 8.25(s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.49(s, 3H).
표제 화합물 62 (7mg, 0.02mmol)를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 4-메톡시카르보닐)페닐보론산 (26mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 17％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C14H12F3N2O3S+]에 대한 계산치, 345.0, 실측치 345.4.
2-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (63)
Figure pct00094
THF (8mL) 중 메틸 2-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조에이트 (100mg, 0.305mmol)에 4N NaOH (수성, 1mL)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAC 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 95mg의 2-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
mCPBA (10mg, 0.04mmol)를 DCM 중 2-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (10mg, 0.03mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 3mg의 2-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산을 밝은 황색 고체 (0.006mmol, 27％)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.10(d, J=8.0Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.69-7.75(m, 2H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 3.42(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C13H10F3N2O4S+]에 대한 계산치, 347.0, 실측치 347.4.
4-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (64) 및 4-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (65)
Figure pct00095
표제 화합물 64 (5mg, 0.01mmol)를 4-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (10mg, 0.03mmol)으로부터 및 63에 대한 절차에 따라 32％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C13H10F3N2O4S+]에 대한 계산치, 347.0, 실측치 347.4.
표제 화합물 65 (3mg, 0.006mmol)를 4-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (10mg, 0.03mmol)으로부터 및 63에 대한 절차에 따라 20％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.29-8.33(m, 2H), 8.19-8.23(m, 2H), 8.11(s, 1H), 3.13(s, 3H).
3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (66)
Figure pct00096
표제 화합물 (7mg, 0.02 mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 (3-((tert-부톡시카르보닐)카르바모일)페닐)보론산 (40mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 14％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.95(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.60(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.18(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(t, J=8.0Hz, 1H0, 7.64(s, 1H0, 3.58(s, 3H).
N-메틸-2-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (67)
Figure pct00097
DMF (1mL) 중 2-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (10mg, 0.03mmol)의 용액에 CH3NH2 .HCl (1당량), DIPEA (2.5당량), HATU (1.2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAC 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 10mg의 N-메틸-2-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (89％)를 백색 고체로서 얻었다.
mCPBA (10mg, 0.04mmol)를 DCM 중 N-메틸-2-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (10mg, 0.03mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 8mg의 2-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산을 밝은 황색 고체 (0.02mmol, 70％)로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: [C14H13F3N3O3S+]에 대한 계산치, 360.1, 실측치 360.4.
N-메틸-4-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (68)의 합성
Figure pct00098
표제 화합물 68 (7mg, 0.02mmol)을 4-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (10mg, 0.03mmol) 및 CH3NH2 .HCl로부터 67에 대한 절차에 따라 62％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.29(d, J=8.8Hz, 2H), 8.23(s, 1H), 7.96(d, J=8.8Hz, 2H), 3.48(s, 3H), 3.06(d, J=4.8Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C14H13F3N3O3S+]에 대한 계산치, 360.1, 실측치 360.4.
N,N-디메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (69)
Figure pct00099
표제 화합물 69 (2mg, 0.004mmol)를 3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조산 (20mg, 0.06mmol) 및 디메틸아민으로부터 67에 대한 절차에 따라 8％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97(s, 1H), 8.49-8.53(m, 1H), 8.46(s, 1H), 7.70-7.72(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.94(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C15H15F3N3O3S+]에 대한 계산치, 374.0, 실측치 374.5.
1-(3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤질) 피리딘-2(1H)-온 (70)
Figure pct00100
표제 화합물 70 (12mg, 0.03mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피리딘-2(1H)-온 (45mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 21％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, DMSO) δ 8.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.37(d, J=8.0Hz, 1H), 7.89(s, J=2.0, 6.8Hz, 1H), 7.59-7.64(m, 1H), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 6.44(d, J=9.2Hz, 1H), 6.26-6.30(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.54(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C18H15F3N3O3S+]에 대한 계산치, 410.1, 실측치 410.5.
2-(메틸술포닐)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (71) 및 2-(메틸술피닐)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (72)
Figure pct00101
단계 1. 3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀 (71-01)의 제조:
DME/H2O (5mL/1mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (200mg, 0.87mmol) 및 (3-히드록시페닐)보론산 (150mg, 1.05mmol)의 용액에 Pd(dppf)2Cl2 (32mg, 0.04mmol), 그 후 Na2CO3 (280mg, 2.62mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=30/1)에 의해 추가로 정제하여 104mg의 3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀 (71-01)을 백색 고체 (41％)로서 얻었다.
단계 2. 2-(메틸술포닐)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (89) 및 2-(메틸술피닐)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (90)의 제조:
K2CO3 (76mg, 0.54mmol)를 DMF (2mL) 중 71-01 (104mg, 0.36mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (52mg, 0.44mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 105mg의 2-(메틸티오)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 백색 고체 (90％)로서 얻었다.
옥손 (1g, 1.51mmol)의 수용액을 MeOH 중 2-(메틸티오)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (70mg, 0.22mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=6/1)에 의해 추가로 정제하여 22mg의 2-(메틸술포닐)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (71)을 무색 오일로서 및 6mg의 2-(메틸술피닐)-4-(3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘을 무색 오일 (72)로서 얻었다. 71에 대한 1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.86~7.83(m, 1H), 7.51(t, J=8.0Hz, 1H), 7.24(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 4.81(d, J=2.4Hz, 2H), 3.07(s, 3H), 2.57(t, J=2.4Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C15H12F3N2O2S+]에 대한 계산치, 341.1, 실측치 341.0.
72에 대한 1H NMR (400Hz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.85~7.80(m, 2H), 7.51(t, J=8.0Hz, 1H), 7.25(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 4.80(d, J=2.4Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 2.57(t, J=2.4Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C15H12F3N2O3S+]에 대한 계산치, 357.1, 실측치 357.0.
2-(메틸술포닐)-4-(3-페녹시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (73) 및 2-(메틸술피닐)-4-(3-페녹시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (74)
Figure pct00102
단계 1. 2-(메틸티오)-4-(3-페녹시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조:
DME (2 mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (30 mg, 0.13 mmol), (3-페녹시페닐)보론산 (41 mg, 0.14 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol) 및 1 M Na2CO3 수용액 (0.39 mL, 0.39 mmol)의 용액을 질소 하에서 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리 (Pre)-TLC (EtOAc/PE = 1:30)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (10 mg, 21％)로서 얻었다. 질량(m/z): 363.4 [M+H]+.
단계 2. 2-(메틸술포닐)-4-(3-페녹시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (73) 및 2-(메틸술피닐)-4-(3-페녹시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (74)의 제조:
MeOH (2 mL) 중 2-(메틸티오)-4-(3-페녹시페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 H2O (2 mL) 중 옥손 (51 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 1:2)에 의해 정제하여 73을 백색 고체 (3 mg)로서 및 74를 백색 고체 (4 mg)로서 얻었다. 73에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (dt, J=0.8, 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H). 질량(m/z): 395.3 [M+H]+. 74에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.97 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (dt, J=0.8, 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H). 질량(m/z): 379.4 [M+H]+.
4-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (75)
Figure pct00103
단계 1. 4-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조:
Cs2CO3 (68 mg, 0.20 mmol)를 무수 CH3CN (5 mL) 중 3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀 (30 mg, 0.10 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (27 mg, 0.15 mmol)를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 증발 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (200 내지 300 메쉬 실리카 겔, EtOAc/PE = 1:25로 용리됨)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (10 mg, 26％)로서 얻었다. 질량(m/z): 377.4 [M+H]+.
단계 2. 4-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (93)의 제조:
DCM (2 mL) 중 4-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 m-CPBA (14 mg, 0.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 1:2)에 의해 정제하여 75를 백색 고체 (3 mg, 24％)로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) of: δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 7H), 5.18 (s, 2H), 3.46 (s, 3H). 질량(m/z): 409.4 [M+H]+.
2-(메틸술포닐)-4-(나프탈렌-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (76) 및 2-(메틸술피닐)-4-(나프탈렌-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (77)
Figure pct00104
표제 화합물 76 (2mg,0.003mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 나프탈렌-1-일보론산 (25mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 2％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.21-8.24(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95-8.00(m, 1H), 7.83(dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 7.58-7.66(m, 3H), 3.48(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C16H12F3N2O2S+]에 대한 계산치, 353.1, 실측치 337.4.
표제 화합물 77 (8mg,0.012mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 나프탈렌-1-일보론산 (25mg, 0.146mmol)으로부터 43에 대한 절차에 따라 7％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z: [C16H12F3N2OS+]에 대한 계산치, 337.0, 실측치 337.4.
4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (78) 및 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (79)
Figure pct00105
단계 1. 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (78-01)의 제조:
DME (10 mL) 중 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (112 mg, 0.33 mmol), (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (50 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.02 mmol) 및 2 M Na2CO3 수용액 (0.49 mL, 0.99 mmol)의 용액을 질소 하에서 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (200 내지 300 메쉬 실리카 겔, EtOAc/PE = 1:40으로 용리됨)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (10 mg, 10％)로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.08 (dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). 질량(m/z): 302.3 [M+H]+.
단계 2. 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (79) 및 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (78)의 제조:
DCM (2 mL) 중 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 m-CPBA (16 mg, 0.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 1:2)에 의해 정제하여 79를 백색 고체 (3 mg)로서 및 78을 백색 고체 (4 mg)로서 얻었다. 79에 대해, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) of: δ 8.81 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). 질량(m/z): 318.4 [M+H]+. 78에 대해, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) of: δ 8.78 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 질량(m/z): 334.3 [M+H]+.
3-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (81) 및 3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (80)
Figure pct00106
단계 1. 3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일) 피리딘 -2(1H)-온 (80-01)의 제조:
10/3 (v:v)의 HBr/EtOH (2.5 mL) 중 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 7로 조정하였다. 그 후, 고체를 침전 제거하고, 여과하여 생성물을 백색 고체 (42 mg, 94％)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.46 (br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=6.4, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). 질량(m/z):288.03 [M+H]+.
단계 2. 3-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (81) 및 3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (80)의 제조:
MeOH (1 mL) 중 3-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 옥손 (64 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 3:2)에 의해 정제하여 81을 백색 고체 (3 mg)로서 및 80을 백색 고체 (3 mg)로서 얻었다. 81에 대해, 1H NMR:(400Mz, CD3OD): δ 9.29 (s, 1H), 9.08 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.6, 6.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=6.4, 7.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H). 질량(m/z): 304.2 [M+H]+. 80에 대해, 1H NMR:(400Mz, CD3OD): δ 9.42 (s, 1H), 9.03 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.6, 6.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=6.4, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 질량(m/z): 320.3 [M+H]+.
4-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)모르폴린 (82)
Figure pct00107
표제 화합물 82를 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 모르폴린 (13mg, 0.15mmol)으로부터 36에 대한 절차에 따라 55％의 수율로 (5mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 6.78(s, 1H), 3.80-3.83(m, 4H), 2.93(s, 3H).
2-(메틸술포닐)-4-(1H-피라졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (83)
Figure pct00108
표제 화합물 (10mg,0.02mmol)을 43-02 (50mg, 0.146mmol) 및 1H-피라졸 (10mg, 0.146mmol)로부터 36에 대한 절차에 따라 10％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 6 ): δ 8.70(dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.91(m, 1H), 6.63(dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H), 3.45(s, 3H).
2-(메틸술포닐)-4-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (84)
Figure pct00109
단계 1. 2-(메틸티오)-4-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (84-01)의 제조
DME (3ml) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (94.9mg, 0.42mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일보론산 (87mg, 0.42mmol), Pd(pph3)4 (24.1mg, 0.02mmol) 및 Na2CO3 (1ml)의 용액을 질소 하에서 105℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (3*20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물 (60mg)을 백색 고체로서 얻었다. 질량(m/z): 260.04 [M+H]+.
단계 2. 2-(메틸술포닐)-4-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-피리미딘의 제조
MeOH (2ml) 중 2-(메틸티오)-4-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (10mg, 0.038mmol)의 용액에 H2O (2ml) 중 옥손 (108mg, 0.17mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (3*15ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물 (5.1mg, 45.1％)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.44-6.42 (m, 1H), 3.40 (s, 3H). 질량(m/z): 292.03 [M+H]+.
4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-피롤-2-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (85) 및 4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-피롤-2-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (86)
Figure pct00110
단계 1. 4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-피롤-2-일)-2-(메틸티오)-6-(트리-플루오로메틸)피리미딘 (85-01)의 제조
무수 DMF (3ml) 중 2-(메틸티오)-4-(1H-피롤-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (40.0mg, 0.15mmol) 및 NaH (14.0mg, 0.28mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (42.6mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EA (3*15mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물 (43.0mg)을 백색 고체로서 얻었다. 질량(m/z): 410.11[M+H]+.
단계 2. 4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-피롤-2-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (85) 및 4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-피롤-2-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (86)의 제조
MeOH (3ml) 중 4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-1H-피롤-2-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (40mg, 0.097mmol)의 용액에 H2O (3ml) 중 옥손 (293.4mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (3*15ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 85 (15mg, 23.25％)를 백색 고체로서 및 86 5.0mg (12.07％)을 백색 고체로서 얻었다.
85 1H NMR (400Mz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0Hz,1H), 6.57 (dd, 1 J=2.0Hz, 2 J=8Hz, 1H), 6.39-6.37 (m,1H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H),3.80 (s, 3H),3.45 (s, 3H). 질량(m/z): 442.10[M+H]+.
86 1H NMR (400Mz,CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.4Hz,1H), 6.76 (d, J=7.2Hz,1H), 6.63 (dd, 1 J=2.4Hz, 2 J=7.2Hz,1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). 질량(m/z): 426.10[M+H]+.
2-(메틸술포닐)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (87) 및 2-(메틸술피닐)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (88)
Figure pct00111
단계 1. 2-(메틸티오)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (87-01)의 제조:
DME (10 mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (228 mg, 1 mmol), (1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)보론산 (267 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) 및 1 M Na2CO3 수용액 (3 mL, 3 mmol)의 용액을 질소 하에서 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (3×30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (200 내지 300 메쉬 실리카 겔, EtOAc/PE = 1:50 내지 1:10으로 용리됨)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (190 mg, 73％)로서 얻었다. 질량(m/z): 260.2 [M+H]+.
단계 2. 2-(메틸술포닐)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (87) 및 2-(메틸술피닐)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (88):
MeOH (3 mL) 중 2-(메틸티오)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (50 mg, 0.2 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 중 옥손 (356 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 1:2)에 의해 정제하여 87을 백색 고체 (12 mg, 13％)로서 및 88을 백색 고체 (15 mg, 17％)로서 얻었다. 87에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.80-8.75 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.42 (s, 3H). 질량(m/z): 292.2 [M+H]+. 88에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 9.39-9.36 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 3.02 (s, 3H). 질량(m/z): 276.3 [M+H]+.
4-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (89) 및 4-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (90)
Figure pct00112
단계 1. 4-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조:
무수 DMF (2 mL) 중 2-(메틸티오)-4-(1H-피롤-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaH (5 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (24 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EA (2×15 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 1:7)에 의해 정제하여 생성물 (36 mg, 82％)을 백색 고체로서 얻었다. 질량(m/z): 380.4 [M+H]+.
단계 2. 4-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘 (89) 및 4-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (90)의 제조:
MeOH (1.5 mL) 중 4-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 H2O (1.5 mL) 중 옥손 (203 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 3:2)에 의해 정제하여 89를 백색 고체 (14 mg, 31％)로서 및 90을 백색 고체 (11 mg, 24％)로서 얻었다. 89에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 412.2 [M+H]+. 90에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). 질량(m/z): 396.4 [M+H]+.
4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (91) 및 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (92)
Figure pct00113
표제 화합물 91 (5mg, 11％ 수율) 및 92 (5mg, 11％ 수율)를 87-01 (30mg, 0.11mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (24mg, 0.12mmol)으로부터 89에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
91 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.74-7.71 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 412.3 [M+H]+.
92 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). 질량(m/z): 396.4 [M+H]+.
4-(1-(3-클로로벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (93) 및 4-(1-(3-클로로벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (94)
Figure pct00114
표제 화합물 93 (5mg, 11％ 수율) 및 94 (5mg, 11％ 수율)를 87-01 (30mg, 0.11mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (24mg, 0.12mmol)으로부터 89에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
93 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.74-7.73 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). 질량(m/z): 416.4 [M+H]+.
94 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.77-7.73 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.99 (s, 3H). 질량(m/z): 340.6 [M+H]+.
4-(1-(4-클로로벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (95) 및 4-(1-(4-클로로벤질)-1H-피롤-3-일)-2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (96)
Figure pct00115
표제 화합물 95 (5mg, 11％ 수율) 및 96 (5mg, 11％ 수율)을 87-01 (30mg, 0.11mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (24mg, 0.12mmol)으로부터 89에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
95 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 416.4 [M+H]+.
96 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.75-7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.99 (s, 3H). 질량(m/z): 400.6 [M+H]+.
3-((3-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일)메틸)벤조니트릴 (97) 및 3-((3-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일)메틸)벤조니트릴 (98)
Figure pct00116
표제 화합물 97 (5mg, 11％ 수율) 및 98 (5mg, 11％ 수율)을 87-01 (30mg, 0.11mmol) 및 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (24mg, 0.12mmol)로부터 89에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
97 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.77-7.75 (m,1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). 질량(m/z): 407.3 [M+H]+.
98 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.78-7.75 (m,1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.99 (s, 3H). 질량(m/z): 391.3 [M+H]+.
5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (99)
Figure pct00117
단계 1. 4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (99-01)의 제조:
디옥산/H2O (10mL/5mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (49-01)(1g, 4.4mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.8g, 5.3mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (250mg, 0.22mmol), 그 후 Na2CO3 (930mg, 8.7mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 DCM 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA)=30/1에 의해 추가로 정제하여 917mg의 4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘을 무색 오일 (70％)로서 얻었다. 질량(m/z):302.05 [M+H]+.
단계 2. 5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (99-02)의 제조:
EtOH (10mL) 중 4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (99-01) (917mg, 3.05mmol)의 용액에 3mL HBr (수성)을 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 PH=6.0으로 알칼리화시켰다. 그 후, EtOH를 진공에서의 증발에 의해 혼합물로부터 제거한 후, 혼합물을 여과하였다. 고체 부분을 건조시켜 870mg의 5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (98％)로서 얻었다. 질량(m/z):288.03 [M+H]+.
단계 3. 5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (99)의 제조:
옥손 (5당량)의 수용액을 MeOH 중 5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (99-02) (100mg, 0.348mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=6/1)에 의해 추가로 정제하여 70mg의 5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (99)을 63％의 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(프로프-2-인-1-일) 피리딘-2(1H)-온 (100) 및 5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(프로프-2-인-1-일) 피리딘-2(1H)-온 (101)
Figure pct00118
NaH (6mg, 0.26mmol)를 DMF 중 99-02 (67mg, 0.23mmol)의 용액에 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모프로프-1-인 (30mg, 0.26mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 그 후, 전체 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O (15mL/15mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 1/1)에 의해 추가로 정제하여 5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(프로프-2-인-1-일)피리딘-2(1H)-온을 60％의 수율로 백색 고체 (44mg, 0.14mmol)로서 얻었다.
옥손 (550mg, 0.86mmol)의 수용액을 MeOH 중 5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(프로프-2-인-1-일)피리딘-2(1H)-온 (40mg, 0.12mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=6/1)에 의해 추가로 정제하여 5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(프로프-2-인-1-일)피리딘-2(1H)-온 (100)을 65％의 수율로 (28mg, 0.08mmol) 및 5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(프로프-2-인-1-일)피리딘-2(1H)-온 (101)을 12％의 수율로 (5mg, 0.01mmol) 2개의 백색 고체로서 얻었다.
100 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.99(d, J=2.8Hz, 1H), 8.06(dd, J=2.8, 8.6Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 6.75(d, J=9.6Hz, 1H), 4.88(d, J=2.8Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 2.65(t, J=2.8Hz, 1H)
101 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.97(d, J=2.4Hz, 1H), 8.08(dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 6.73(d, J=9.6Hz, 1H), 4.86(t, J=1.2Hz, 2H), 3.04(s, 3H), 2.61(t, J=2.8Hz, 1H)
1-(2-아지도에틸)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온 (102)
Figure pct00119
단계 1. 1-(2-브로모에틸)-5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 -4-일)피리딘-2(1H)-온 (102-01)의 제조:
NaH (17mg, 0.70mmol)를 DMF 중 99-02 (100mg, 0.35mmol)의 용액에 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1,2-디브로모에탄 (327mg, 1.74mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 그 후, 전체 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O (15mL/15mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 1/1)에 의해 추가로 정제하여 1-(2-브로모에틸)-5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 32％의 수율로 밝은 황색 오일 (45mg, 0.11mmol)로서 얻었다.
단계 2. 1-(2-아지도에틸)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 -4-일) 피리딘-2(1H)-온 (102)의 제조
표제 화합물 102 (17mg, 0.04mmol)를 102-01 (40mg, 0.1mmol) 및 NaN3 (66mg, 1mmol)로부터 59에 대한 절차에 따라 40％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.62(d, J=2.4Hz, 1H), 8.06(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 6.73(d, J=9.6Hz, 1H), 4.21(t, J=5.6Hz, 2H), 3.81(t, J=5.6Hz, 2H), 3.45(s, 2H).
1-벤질-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (103)
Figure pct00120
단계 1. 1-벤질-5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온의 제조
무수 DMF (10 mL) 중 5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 NaH (8.4 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 벤질 브로마이드 (66 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EA (3×20 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (200 내지 300 메쉬 실리카 겔, PE/EtOAc = 10:1로 용리됨)에 의해 정제하여 생성물 (74 mg, 57％)을 백색 고체로서 얻었다. 질량(m/z): 378.4 [M+H]+.
단계 2. 1-벤질-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온 (103)의 제조
DCM (2 mL) 중 1-벤질-5-(2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 m-CPBA (10 mg, 0.06 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (3×15ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 프리-TLC (EtOAc/PE= 1:2)에 의해 정제하여 103을 백색 고체 (4.0 mg, 36％)로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 410.4 [M+H]+.
1-(2-클로로벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (104)
Figure pct00121
표제 화합물 104 (5mg, 18％)를 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (16mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). 질량(m/z): 444.5 [M+H]+.
1-(3-클로로벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (105)
Figure pct00122
표제 화합물 (5mg, 18％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (16mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). 질량(m/z): 444.4 [M+H]+.
1-(4-클로로벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (106)
Figure pct00123
표제 화합물 106 (6mg, 21％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (16mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). 질량(m/z): 444.5 [M+H]+.
1-(3-브로모벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (107)
Figure pct00124
표제 화합물 (5mg, 15％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-브로모벤젠 (20mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.01 (dd, 1 J=2.8Hz, 2 J=12.0Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, J=12.0Hz, 1H), 5.24 (s, 2H),3.42 (s, 3H). 질량(m/z): 487.98 [M+H]+.
1-(3-히드록시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (108)
Figure pct00125
표제 화합물 108 (5mg, 18％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 (3-(브로모메틸)페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (24mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.66(d, J=2.4Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=9.6Hz, 1H), 6.84-6.86(m, 1H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.74(d, J=9.6Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.41(s, 3H).
1-(3-메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (109)
Figure pct00126
표제 화합물 (4mg, 14％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (16mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.64 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 440.2 [M+H]+.
1-(4-메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (110) 및 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (111)
Figure pct00127
표제 화합물 110 (5mg, 0.011mmol) 및 111 (3mg, 0.007mmol)을 99-02 (30 mg, 0.10 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (22 mg, 0.11 mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 11％ 및 7％의 수율로 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 110에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 440.2 [M+H]+. 111에 대해, 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). 질량(m/z): 424.3 [M+H]+.
1-(3-에톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (112)
Figure pct00128
표제 화합물 (2mg) 및 TC009156 (1mg)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-에톡시벤젠 (17mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.62(d, J=2.4Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.28(dd, J=7.6, 8.8Hz, 1H), 6.84-6.91(m, 3H), 6.75(d, J=9.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.02(q, J=6.8Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H).
5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3-프로폭시벤질)피리딘-2(1H)-온 (113) 및 5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3-프로폭시벤질)피리딘-2(1H)-온 (114)
Figure pct00129
표제 화합물 113 (2mg) 및 114 (2mg)를 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-프로폭시벤젠 (18mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
113 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8. 62(dd, J=2.4Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.15-7.30(m, 1H), 6.85-6.91(m, 3H), 6.76(d, J=9.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.91(t, J=6.4Hzm 2H), 3.39(s, 3H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.22(t, J=7.6Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C21H21F3N3O4S+]에 대한 계산치, 468.1, 실측치 469.6.
114 LC-MS (ESI) m/z: [C21H21F3N3O3S+]에 대한 계산치, 452.1, 실측치 452.6.
5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3-(프로프-2-인-1-일옥시) 벤질) 피리딘-2(1H)-온 (115)
Figure pct00130
표제 화합물 (30mg, 0.02mmol)을 99-02 (30mg, 0.1mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (80mg, 0.38mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 24％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.66(d, J=2.0Hz, 1H), 8.03(dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.27~7.23(m, 1H), 6.93~6.88(m, 3H), 6.70(d, J=9.6Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.63(dd, J=1.2, 2.4Hz, 2H), 3.36(d, J=0.8Hz, 3H), 2.52(td, J=2.4, 1.2Hz, 1H).
5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온 (116) 및 5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피리딘-2(1H)-온 (117)
Figure pct00131
표제 화합물 116 (3mg, 9％) 및 117 (2mg, 6％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (20mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
116 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H). 질량(m/z): 478.4 [M+H]+.
117 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.41 (dd, J=2.8, 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). 질량(m/z): 478.4 [M+H]+.
3-((5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴 (118)
Figure pct00132
표제 화합물 (4mg, 13％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (16mg, 0.08mmol)로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 4H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). 질량(m/z): 435.4 [M+H]+.
4-((5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조니트릴 (119)
Figure pct00133
표제 화합물 (5mg, 16％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (16mg, 0.08mmol)로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). 질량(m/z): 478.4 [M+H]+.
1-(3-에티닐벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온 (120) 및 1-(3-에티닐벤질)-5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (121)
Figure pct00134
단계 1. (3-에티닐페닐)메탄올 (120-01)의 제조:
건조 TEA 중 (3-브로모페닐)메탄올 (935mg, 5mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (175mg, 0.25mmol), CuI (48mg, 0.25mmol) 및 P(t-Bu)3 (51mg, 0.25mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에티닐트리메틸실란 (980mg, 10mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 750mg의 (3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄올을 갈색 오일 (73％)로서 얻었다.
THF 중 (3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄올 (500mg, 2.46mmol)의 용액에 TBAF (1g, 4.92mmol)를 일부분씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 184mg의 (3-에티닐페닐)메탄올 (120-01)을 갈색 오일 (57％)로서 얻었다.
단계 2. 1-(브로모메틸)-3-에티닐벤젠 (120-02)의 제조:
DCM 중 (3-에티닐페닐)메탄올 (184mg, 1.39mmol)의 용액에 CBr4 (557mg, 1.74mmol)를 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 첨가한 후, 5 내지 10분 동안 교반한 후 PPh3 (455mg, 1.74mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=30/1)에 의해 추가로 정제하여 140mg의 1-(브로모메틸)-3-에티닐벤젠을 무색 오일 (52％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.51-7.53(m, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.28-7.32(m, 1H), 4.45(s, 2H), 3.10(s, 1H).
단계 3. 1-(3-에티닐벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온 (120) 및 1-(3-에티닐벤질)-5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (121)의 제조:
표제 화합물 120 (17mg, 0.02mmol)을 99-02 (60mg, 0.2mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-에티닐벤젠 (120-02) (38mg, 0.19mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 19％의 수율로 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.01(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.71(dd, J=3.2, 6Hz, 1H), 7.52(dd, J=3.6, 5.6Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.34~7.32(m, 2H), 6.75(d, J=9.6Hz, 1H), 5,34(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.08(s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C20H15F3N3O3S+]에 대한 계산치, 434.0, 실측치 434.0.
표제 화합물 121 (18mg, 0.02mmol)을 99-02 (60mg, 0.2mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-에티닐벤젠 (120-02) (38mg, 0.19mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 19％의 수율로 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.03(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.71(dd, J=3.2, 5.6Hz, 1H), 7.52(dd, J=3.2, 5.6Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36~7.30(m, 2H), 6.75(d, J=9.6Hz, 1H), 5.24(dd, J=14.4, 21.2Hz, 2H), 3.08(s, 1H), 3.01(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C20H15F3N3O2S+]에 대한 계산치, 418.1, 실측치 418.1.
1-(4-에티닐벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (122)
Figure pct00135
단계 1. (4-에티닐페닐)메탄올 (122-01)의 제조:
건조 TEA 중 (4-브로모페닐)메탄올 (935mg, 5mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (175mg, 0.25mmol), CuI (48mg, 0.25mmol) 및 P(t-Bu)3 (51mg, 0.25mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 에티닐트리메틸실란 (980mg, 10mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 진공에서 여액으로부터 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 670mg의 (4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄올을 갈색 오일 (66％)로서 얻었다.
THF 중 (4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)메탄올 (250mg, 1.23mmol)의 용액에 TBAF (500mg, 2.45mmol)를 일부분씩 나누어 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 170mg의 (4-에티닐페닐)메탄올을 갈색 오일 (100％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.45-7.49(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 4.69(s, 1H), 4.65(s, 2H).
단계 2. 1-(브로모메틸)-4-에티닐벤젠 (122-02)의 제조:
건조 DCM 중 (4-에티닐페닐)메탄올 (110mg, 0.84mmol)의 용액에 PBr3 (450mg, 1.67mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O에 의해 켄칭한 후, DCM/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 80mg의 1-(브로모메틸)-4-에티닐벤젠을 무색 오일 (50％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.45-7.48(m, 2H), 7.33-7.36(m, 2H), 4.47(s, 2H), 3.13(s, 1H).
단계 3. 1-(4-에티닐벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 피리딘-2(1H)-온 (122)의 제조
표제 화합물 (120mg, 0.26mmol)을 99-02 (130mg, 0.45mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-에티닐벤젠 (122-02) (80mg, 0.41mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 64％의 수율로 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.68(d, J=2.4Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 2H), 7.29(d, J=8.0Hz, 2H), 6.72(d, J=9.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.39(s, 3H), 3.08(s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C20H15F3N3O3S+]에 대한 계산치, 434.0, 실측치 434.1.
1-(4-아지도벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (123)
Figure pct00136
표제 화합물 (13mg, 0.029mmol)을 99-02 (46mg, 0.10mmol) 및 1-아지도-4-(브로모메틸)벤젠 (44mg, 0.21mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 29％의 수율로 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.70(d, J=2.8Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.03(d, J=8.4Hz, 2H), 6.75(d, J=9.6Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 3.42(s, 3H).
1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (124) 및 1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (125)
Figure pct00137
표제 화합물 124 (3mg, 9％) 및 125 (2mg, 6％)를 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 (18mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
124 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.76 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.71 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). 질량(m/z): 462.5 [M+H]+.
125 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H). 질량(m/z): 446.3 [M+H]+.
1-(2-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (126)
Figure pct00138
표제 화합물 126 (5mg, 15％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-메톡시벤젠 (20mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.73 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 질량(m/z): 474.3 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (127) 및 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (128)
Figure pct00139
표제 화합물 127 (6mg, 15％) 및 128 (4mg, 10％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (19mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
127 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). 질량(m/z): 470.3 [M+H]+.
128 1H NMR:(400Mz, DMSO-d6): δ 9.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). 질량(m/z): 454.3 [M+H]+.
1-(4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (129)
Figure pct00140
단계 1. 4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈알데히드 (129-01)의 제조:
K2CO3 (1.1g, 8.0mmol)를 DMF (10mL) 중 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (1g, 6.6mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (0.95g, 7.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 4/1)에 의해 추가로 정제하여 1.24g의 4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈알데히드를 황색 오일 (100％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.50-7.53(m, 2H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 4.81(d, J=2.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2,53-2.55(t, J=2.4Hz, 1H).
단계 2. (4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)메탄올 (129-02)의 제조:
무수 MeOH (15mL) 중 4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤즈알데히드 (129-01) (1.24g, 6.5mmol)의 용액에 NaBH4 (350mg, 8.8mmol)를 일부분씩 나누어 0℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O에 의해 켄칭한 후, 용매를 진공에서 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 1/1)에 의해 추가로 정제하여 1.07g의 (4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)메탄올을 백색 고체 (75％)로서 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.07(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 4.78(d, J=2.4Hz, 2H), 4.63(d, J=5.6Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.51(t, J=2.4Hz, 1H).
단계 3. 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (129-03)의 제조:
DCM 중 (4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)메탄올 (129-02) (200mg, 1.04mmol)의 용액에 CBr4 (432mg, 1.30mmol)를 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 첨가한 후, 5 내지 10분 동안 교반한 후, PPh3 (341mg, 1.30mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 221mg의 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (83％)을 얻었다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.06-7.08(m, 1H), 6.99-7.03(m, 1H), 6.82-6.85(m, 1H), 4.76-4.78(m, 2H), 4.49(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.53(t, J=2.4Hz, 1H).
단계 4. 1-(4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (129)의 제조:
표제 화합물 129 (24mg, 0.04mmol)를 99-02 (74mg, 0.29mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (129-03) (57mg, 0.29mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 13％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.67(d, J=2.8Hz, 1H), 7.96(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.10(d, J=2.0Hz, 1H), 7.01(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.74(d, J=9.6Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.76(d, J=2.0Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 43.46(s, 3H), 2.55(t, J=2.0Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C22H19F3N3O5S+]에 대한 계산치, 494.1, 실측치 494.3.
1-(3-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (130)
Figure pct00141
단계 1. (3-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)메탄올 (130-01)의 제조:
아세톤 중 4-(히드록시메틸)-2-메톡시페놀 (770mg, 4.6mmol)의 용액에 K2CO3 (1.04g, 5.5mmol) 및 KI (910mg, 5.5mmol)를 첨가한 후, 3-브로모프로프-1-인 (650mg, 5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA= 4/1)에 의해 추가로 정제하여 725mg의 (3-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)메탄올을 황색 오일 (182％)로서 얻었다.
단계 2. 4-(브로모메틸)-2-메톡시-1-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (130-02)의 제조:
DCM 중 (3-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)메탄올 (130-01) (422mg, 2.2mmol)의 용액에 CBr4 (910mg, 2.7mmol)를 일부분씩 나누어 N2 분위기 하에서 첨가한 후, 5 내지 10분 동안 교반한 후, PPh3 (720mg, 2.70mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 420mg의 4-(브로모메틸)-2-메톡시-1-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (75％)을 얻었다. δ1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 6.94-6.99(m, 3H), 4.76-4.78(m, 2H), 4.50(s, 2H), 3.89(s, 3H), 2.51-2.52(m, 1H).
단계 3. 1-(3-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (130)의 제조:
표제 화합물 130 (5mg, 0.01mmol)을 99-02 (65mg, 0.23mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-메톡시-1-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (130-02) (54mg, 0.23mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 5％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. δ1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.69(d, J=2.4Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 6.75(d, J=9.6Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.76(d, J=2.4Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.40(s, 3H), 2.51(t, J=2.4Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: [C22H19F3N3O5S+]에 대한 계산치, 494.1, 실측치 494.0.
1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (131)
Figure pct00142
표제 화합물 (7mg, 0.015 mmol)을 99-02 (10mg, 0.04mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 (12mg, 0.05mmol)로부터 100에 대한 절차에 따라 42％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.72(d, J=2.4Hz, 1H), 8.01 (dd, 1 J=2.4Hz, 2 J=10Hz, 1H), 7.85 (s,1H), 7.59-7.34 (m, 4H), 7.44-7.41 (m,4H), 7.36 -7.33 (m,1H), 6.75 (d, J=10Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). 질량(m/z): 486.10[M+H]+.
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (132)
Figure pct00143
표제 화합물 (18mg, 0.038 mmol)을 99-02 (30mg, 0.11mmol) 및 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸 (36mg, 0.15mmol)로부터 100에 대한 절차에 따라 35％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J=2.0Hz,1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.0Hz,1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.46 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.46 (m,1H), 5.29 (s,3H), 3.40 (s,1H). 질량(m/z): 476.09 [M+H]+.
5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(나프탈렌-1-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (133)
Figure pct00144
표제 화합물 (5mg, 16％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 1-(브로모메틸)나프탈렌 (18mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 6.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). 질량(m/z): 460.3 [M+H]+.
5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(나프탈렌-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (134)
Figure pct00145
표제 화합물 (5mg, 16％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌 (18mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 4H), 6.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). 질량(m/z): 460.3 [M+H]+.
1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (135)
Figure pct00146
표제 화합물 (2mg, 6％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘 (16mg, 0.08mmol)으로부터 103에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.69-8.70(m, 1H), 8.16(d, J=5.6Hz, 1H), 8.04(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 6.82(d, J=5.2Hz, 1H), 6.79(d, J=9.6Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.43(s, 3H).
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (136)
Figure pct00147
표제 화합물 (2mg, 6％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (17mg, 0.08mmol)로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.63(d, J=2.4Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 6.84-6.86(m, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 6.74(d, J=9.6Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.41(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C19H15F3N3O5S+]에 대한 계산치, 454.1, 실측치 454.5.
1-((4-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (137) 및 1-((4-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)-5-(2-(메틸술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (138)
Figure pct00148
표제 화합물 137 (5mg, 13％) 및 138 (4mg, 10％)을 99-02 (20mg, 0.07mmol) 및 4-브로모-5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (24mg, 0.08mmol)로부터 103에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
137 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.78 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). 질량(m/z): 533.3 [M+H]+.
138 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.29 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H). 질량(m/z): 517.3 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (139)
Figure pct00149
단계 1. 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘 (139-01)의 제조:
표제 화합물 139-01을 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (300mg, 1.55mmol) 및 1H-피라졸 (95mg, 1.40mmol)로부터 36에 대한 절차에 따라 40％의 수율로 (130mg, 0.56mmol) 백색 고체로서 제조하였다.
단계 2. 4-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘 (139-02)의 제조:
표제 화합물 139-02를 139-01 (125mg, 0.55mmol) 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (140mg, 0.61mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 86％의 수율로 (146mg, 0.47mmol) 백색 고체로서 제조하였다.
단계 3. 5-(2-(메틸티오)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (139-03)의 제조:
표제 화합물 139-03을 139-02 (146mg, 0.47mmol)로부터 99-02에 대한 절차에 따라 54％의 수율로 (75mg, 0.30mmol) 백색 고체로서 제조하였다.
단계 4. 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (139)의 제조:
표제 화합물 139를 139-03 (40mg, 0.14mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (32mg, 0.14mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 14％의 수율로 (10mg, 0.02mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.04(dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.85(d, J=0.8Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.93(d, J=2.4Hz, 1H), 6.85-6.88(m, 1H), 6.73 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.35(s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [C22H22N5O5S+]에 대한 계산치, 468.1, 실측치 468.5.
5-(2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (140)
Figure pct00150
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-머캅토-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (140-01)의 제조:
NaHS (28mg, 0.38mmol)를 DMF (2mL) 중 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (130) (60mg, 0.13mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 PH=5로 산성화시킨 후, DCM/H2O에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/1)에 의해 추가로 정제하여 50mg의 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-머캅토-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온을 황색 고체 (98％)로서 얻었다.
5-(2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조:
K2CO3 (10mg, 0.07mmol)를 DMF (2mL) 중 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-머캅토-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (20mg, 0.05mmol) 및 4-(클로로메틸)-1,1'-비페닐 (15mg, 0.07mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)에 의해 추가로 정제하여 10mg의 5-(2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (36％)로서 얻었다.
옥손 (50mg, 0.08mmol)의 수용액을 MeOH (2mL) 중 5-(2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (10mg, 0.02mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 추가로 정제하여 2mg의 5-(2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온을 백색 고체 (16％)로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: [C32H27F3N3O5S3 +]에 대한 계산치, 622.2, 실측치 622.4.
5-(2-(부트-3-인-1-일술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (141)
Figure pct00151
표제 화합물을 140-01 (40mg, 0.10mmol) 및 4-브로모부트-1-인 (20mg, 0.14mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 15％의 수율로 (7mg, 0.015mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.68(d, J=2.4Hz, 1H), 7.96(dd, J=1.2, 9.6Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 6.96~6.92(m, 2H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=9.6Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.79(t, J=7.2Hz, 2H), 2.85(dt, J=7.2, 2.8Hz, 2H), 1.97(t, J=2.8Hz, 1H).
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-(트리플루오로메틸)-2-(비닐술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (142)
Figure pct00152
표제 화합물을 140-01 (50 mg, 0.12 mmol) 및 2-브로모-N,N-디메틸에탄아민 (0.18 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 69％의 수율로 (40 mg, 0.12 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 142: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 10.0, 16.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 ( d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H). 질량(m/z): 482.54 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((2-메톡시에틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (143)
Figure pct00153
표제 화합물을 140-01 (24 mg, 0.06 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (12mg, 0.09mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 68％의 수율로 (21mg, 0.041mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.59-3.85 (m, 8H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H). 질량(m/z): 514.43 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((3-메톡시프로필)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (144)
Figure pct00154
표제 화합물을 140-01 (21 mg, 0.05 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (11mg, 0.075mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 80％의 수율로 (21mg, 0.04mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H). 질량(m/z): 528.49 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (145)
Figure pct00155
표제 화합물을 140-01 (18 mg, 0.042 mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (12mg, 0.063mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 71％의 수율로 (17mg, 0.03mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 8H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H). 질량(m/z): 558.25 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(헵틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (146)
Figure pct00156
표제 화합물을 140-01 (21 mg, 0.05 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (11mg, 0.075mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 46％의 수율로 (13mg, 0.023mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H),7.79 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.84 (dm J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 질량(m/z): 554.27 [M+H]+
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(펜틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (147)
Figure pct00157
표제 화합물을 140-01 (22 mg, 0.052 mmol) 및 1-브로모펜탄 (12mg, 0.078mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 77％의 수율로 (21mg, 0.04mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량(m/z): 526.20 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (148)
Figure pct00158
표제 화합물을 140-01 (18 mg, 0.042mmol) 및 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (12mg, 0.063mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 74％의 수율로 (17mg, 0.031mmol) 밝은 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 8H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H). 질량(m/z): 558.25 [M+H]+.
3-((4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)-N,N-디메틸프로판아미드 (149)
Figure pct00159
표제 화합물을 140-01 (20 mg, 0.047mmol) 및 3-브로모-N,N-디메틸프로판아미드 (13mg, 0.071mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 23％의 수율로 (6mg, 0.011mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 5H), 2.93 (s, 3H). 질량(m/z): 555.24 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (150)
Figure pct00160
표제 화합물을 140-01 (25 mg, 0.059mmol) 및 3-브로모-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (24mg, 0.12mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 49％의 수율로 (17mg, 0.029mmol) 무색 시럽으로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H). 질량(m/z): 581.25 [M+H]+.
4-((4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)-N,N-디메틸부탄아미드 (151)
Figure pct00161
표제 화합물을 140-01 (15 mg, 0.035mmol) 및 4-브로모-N,N-디메틸부탄아미드 (21mg, 0.11mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 15％의 수율로 (3mg, 0.0053mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H). 질량(m/z): 569.24 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (152)
Figure pct00162
표제 화합물을 140-01 (23mg, 0.054mmol) 및 4-브로모-1-(피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (36mg, 0.16mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 28％의 수율로 (9mg, 0.015mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.96 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H). 질량(m/z): 595.24 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (153) 및 1-(2-클로로-4,5-디메톡시벤질)-5-(2-((3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (154)
Figure pct00163
표제 화합물 153 (8mg, 20％ 수율) 및 154 (3mg, 7％ 수율)를 140-01 (28mg, 0.066mmol) 및 3-브로모-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 (44mg, 0.20mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 153: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66-1.53 (m, 6H). 질량 (m/z): 595.28 [M+H]+; 154: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H). 질량 (m/z): 629.24 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (155)
Figure pct00164
표제 화합물을 140-01 (25mg, 0.059mmol) 및 4-브로모-1-(피페리딘-1-일)부탄-1-온 (41mg, 0.18mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 75％의 수율로 (27mg, 0.044mmol) 백색 고체로서 제조하였다. HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.47 (m, 2H). 질량 (m/z): 609.27 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((4-모르폴리노-4-옥소부틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (156) 및 1-(2-클로로-4,5-디메톡시벤질)-5-(2-((4-모르폴리노-4-옥소부틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (157)
Figure pct00165
표제 화합물 156 (3mg, 10％ 수율) 및 157 (11mg, 34％ 수율)을 140-01 (21mg, 0.05mmol) 및 4-브로모-1-모르폴리노부탄-1-온 (35mg, 0.15mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 156: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H). 질량 (m/z): 611.26 [M+H]+; 157: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H). 질량 (m/z): 645.18 [M+H]+.
4-((4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)부탄아미드 (158) 및 4-((4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술피닐)부탄아미드 (159)
Figure pct00166
표제 화합물 158 (9mg, 35％ 수율) 및 159 (7mg, 28％ 수율)를 140-01 (20mg, 0.047mmol) 및 4-브로모부탄아미드 (24mg, 0.14mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다.
158: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.63 (br, 1H), 5.54 (br, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H); 질량 (m/z): 541.27 [M+H]+.
159: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.73 (br, 1H), 5.55 (br, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.87 (s, 3H), 5.86 (s, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H); 질량 (m/z): 525.24 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (160)
Figure pct00167
단계 1. 표제 화합물 160-01을 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (495 mg, 3 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트 (1.12 g, 6 mmol)로부터 43-01에 대한 절차에 따라 80％의 수율로 (460 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, 아세톤-d6) δ 6.83 (s, 0.66 H), 6.69 (s, 1 H), 6.56 (s, 0.58 H), 6.34 (s, 1 H), 2.52(s, 3H); 질량 (m/z): 193.5 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 160-02를 160-01 (500 mg, 2.6 mmol) 및 옥시염화인 (4 ml)으로부터 49-01에 대한 절차에 따라 90％의 수율로 (492mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.59 (s, 0.24 H), 6.44 (s, 0.46 H), 6.29 (s, 0.24 H), 2.58(s, 3H); 질량 (m/z): 211.2 [M+H]+.
단계 3. 표제 화합물 160-03을 160-02 (27 mg, 0.13mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 66％의 수율로 (20 mg) 백색 고체로서 제조하였다; 질량 (m/z): 420.4 [M+H]+.
단계 4. 표제 화합물 160을 160-03 (20 mg, 0.048 mmol) 및 옥손 (146 mg, 0.24 mmol)으로부터 49에 대한 절차에 따라 50％의 수율로 (10.7 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.61 (d, J= 2.4 Hz,1H), 7.99 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 0.6 H), 6.48 (s, 0.4 H), 5.29 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.35 (s, 3H); 질량 (m/z): 452.5 [M+H]+.
5-(6-(플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온(161)
Figure pct00168
단계 1. 표제 화합물 161-01을 에틸 4-플루오로-3-옥소부타노에이트 (677 mg, 4.6 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트 (1.7 g, 9.3 mmol)로부터 43-01에 대한 절차에 따라 86％의 수율로 (693 mg) 백색 고체로서 제조하였다; 질량 (m/z): 175.1 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 161-02를 161-01 (180 mg, 1.03 mmol) 및 옥시염화인 (2 ml)으로부터 49-01에 대한 절차에 따라 76％의 수율로 (150mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 5.42 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 2.56 (s, 3H).
단계 3. 표제 화합물 161-03을 161-02 (80 mg, 0.22 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 14％의 수율로 (12 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.37 (d, J= 2.4 Hz,1H), 7.96 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H), 2.5 (s, 3H); 질량 (m/z): 402.5 [M+H]+.
단계 4. 표제 화합물 161을 161-03 (12 mg, 0.031 mmol) 및 옥손 (48 mg, 0.078 mmol)으로부터 49에 대한 절차에 따라 36％의 수율로 (4.7 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.54 (d, J= 2.4 Hz,1H), 7.97 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.17 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H), 3.30 (s, 3H); 질량 (m/z): 434.5 [M+H]+.
5-(5-클로로-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (162)
Figure pct00169
단계 1. 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (162-01)의 제조: AcOH (3 mL) 중 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (210 mg, 1 mmol)의 용액에 Ac2O (0.2 ml), FeCl3 (40 mg) 및 SO2Cl2 (150 mg)를 첨가하였다. 그 후, 110℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 얼음 H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 110 mg의 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (162-01)을 밝은 황색 오일 (45％)로서 얻었다. 질량 (m/z): 245.5 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 162-02를 162-01 (42 mg, 0.172 mmol) 및 옥시염화인 (2 ml)으로부터 49-01에 대한 절차에 따라 27％의 수율로 (12 mg) 백색 고체로서 제조하였다.
단계 3. 표제 화합물 162-03을 162-02 (20 mg, 0.076 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 42％의 수율로 (15 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 272.4 [M+H]+.
단계 4. 표제 화합물 162를 162-03 (15 mg, 0.032 mmol) 및 옥손 (100 mg, 0.016 mmol)으로부터 67에 대한 절차에 따라 40％의 수율로 (6.4 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.41 (d, J= 2.4 Hz,1H), 8.10 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H) , 3.87 (s, 6H), 3.38 (s, 3H). 질량 (m/z): 504.3 [M+H]+.
5-(6-아세틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (163)
Figure pct00170
단계 1. 표제 화합물 163-01을 43-01에 대한 절차에 따라 제조하였다. 질량 (m/z): 187.1 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 163-02를 163-01 (19.6 mg, 0.1 mmol)로부터 49-01에 대한 절차에 따라 제조하였다.
단계 3. CH2Cl2 중 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르보닐 클로라이드 (163-02) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물에 0℃에서 EtN3를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)에 의해 추가로 정제하여 50 mg의 6-클로로-N-(메톡시메틸)-N-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복스아미드 (163-03)를 밝은 황색 오일 (3개의 단계에 대해 15％)로서 얻었다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.14 (s,1H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). 질량 (m/z): 248.0 [M+H]+.
단계 4. 메틸마그네슘 브로마이드를 건조 THF 중 163-03 (42 mg)의 용액에 Ar 하에서 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)에 의해 추가로 정제하여 24 mg의 1-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)에타논 (163-04)을 밝은 황색 오일 (70％)로서 얻었다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.52 (s,1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). 질량 (m/z): 203.0 [M+H]+.
단계 5. 표제 화합물 163-05를 163-04 (19.6 mg, 0.1 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 40％의 수율로 (10 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 412.2 [M+H]+. 단계 6. 표제 화합물 163을 200-05 (10 mg, 0.024mmol) 및 옥손 (45 mg, 0.073 mmol)으로부터 67에 대한 절차에 따라 45％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.56 (d, J= 2.8 Hz,1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). 질량 (m/z): 444.2 [M+H]+.
5-(6-(1,1-디플루오로에틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (164)
Figure pct00171
단계 1. CH2Cl2 중 1-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)에타논 (163-04)의 용액을 CH2Cl2 중 DAST의 냉각된 (0℃) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 용액)로 켄칭하고, 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)에 의해 추가로 정제하여 50 mg의 4-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (164-01)을 밝은 황색 오일 (43％)로서 얻었다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 7.28 (s,1H), 2.58 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 질량 (m/z): 225.1 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 164-02를 164-01 (6 mg, 0.027 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 42％의 수율로 (5 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 434.2 [M+H]+.
단계 3. 표제 화합물 164를 164-02 (5.4mg, 0.013mmol) 및 옥손 (23 mg, 0.037 mmol)으로부터 67에 대한 절차에 따라 60％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.58 (s,1H), 7,97 (d, 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H) , , 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.18 (m, 3H). 질량 (m/z): 466.2 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (165)
Figure pct00172
단계 1. 5-브로모-3-플루오로-2-메톡시피리딘 (206 mg, 1.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디붕소 (508 mg, 2.0 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (70.1 mg, 0.05 mmol), KOAc (294 mg, 3.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 ml)의 혼합물을 80℃에서 Ar 하에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 상에서 부었다. 잔류물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=9/1)에 의해 추가로 정제하여 228 mg의 165-01을 밝은 황색 오일 (90％)로서 얻었다. 질량 (m/z): 254.2 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 165-02를 160-02 (125 mg, 0.6 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 72％의 수율로 (130 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 302.1 [M+H]+.
단계 3. EtOH 중 (165-02)의 용액에 HBr을 서서히 첨가하였다. 혼합물 용액을 95℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, (PE/EA=1/9)에 의한 재결정에 의해 추가로 정제하여 99 mg의 3-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (165-03)을 밝은 황색 고체 (80％)로서 얻었다. 1H NMR:(400Mz, DMSO-d6): δ 12.83 (s,1H), 8.42 (s, 3H), 8.22 (dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H), 7.95 (s,1H), 7.02 (s, 0.2 H), 6.89 (s, 0.4 H), 6.75 (s, 0.3 H), 2.60 (s, 3H). 질량 (m/z): 288.1 [M+H]+.
단계 4. DMF (3 ml) 중 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.17 mmol), 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (60 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 NaH (10 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 그 후, 실온으로 6시간 동안 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 상에서 부었다. 잔류물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=2/1)에 의해 추가로 정제하여 60 mg의 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (165-04)을 밝은 황색 오일 (78％)로서 얻었다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.19 (s,1H), 7,76 (dd, 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.92-6.81 (m, 4H), 6.48 (s, 0.2 H), 6.40 (s, 0.4 H), 6.25 (s, 0.3 H), 5.18 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). 질량 (m/z): 438.2 [M+H]+.
단계 4. 표제 화합물 165를 165-04 (59mg, 0.14mmol) 및 옥손 (250 mg, 0.41 mmol)으로부터 67에 대한 절차에 따라 66％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7,79-7.78 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 0.2 H), 6.62 (s, 0.4 H), 6.50 (s, 0.3 H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). 질량 (m/z): 470.1 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-메틸-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (166)
Figure pct00173
단계 1. 표제 화합물 166-01을 6-메틸피리미딘-2,4-디올 (500 mg, 3.97 mmol) 및 옥시염화인 (4 ml)으로부터 49-01에 대한 절차에 따라 84％의 수율로 (540 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 164.7 [M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 166-02를 166-01 (163 mg, 1.0 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 80％의 수율로 (188 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 9.27 (d, J= 2.4 Hz,1H), 8.66 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 6H), 2.56 (s, 3H). 질량 (m/z): 236.1 [M+H]+.
단계 3. DMF (3 ml) 중 166-02 (146 mg, 0.61 mmol), CF3CH2SH (1.0 g,)의 혼합물에 NaH (49 mg, 1.28 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 그 후, 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 상에서 부었다. 잔류물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)에 의해 추가로 정제하여 38 mg의 166-03을 밝은 황색 오일 (20％)로서 얻었다. 질량 (m/z): 316.2 [M+H]+.
단계 4. 표제 화합물 166-04를 166-03 (3 mg, 0.013 mmol)으로부터 165-03에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 303.1 [M+H]+.
단계 5. 표제 화합물 166-05를 166-04 (0.013 mmol)로부터 165-04에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 452.2 [M+H]+.
단계 6. 표제 화합물 166을 166-05 (0.013 mmol) 및 옥손 (20 mg, 0.032 mmol)으로부터 67에 대한 절차에 따라 32％의 수율로 (3개의 단계에 대해) 백색 고체로서 제조하였다. H NMR:(400Mz, CDCl3): δ 8.60 (d, 9.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.00-6.86 (m, 2 H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.70(s, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H). 질량 (m/z): 484.2 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (167) 및 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (168)
Figure pct00174
표제 화합물 167 (12mg, 25％ 수율) 및 168 (6mg, 13％ 수율)을 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (30mg, 0.11mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠 (28mg, 0.13mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 2개의 무색 오일로서 제조하였다. 167: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). 질량 (m/z): 440.18[M+H]+. 168: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 54.4 Hz, 1H) 5.18 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). 질량 (m/z): 424.18 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온 (169) 및 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온 (170)
Figure pct00175
표제 화합물 169 (13mg, 25％ 수율) 및 170 (10mg, 19％ 수율)을 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (30mg, 0.11mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (46mg, 0.17mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 2개의 무색 오일로서 제조하였다. 169: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). 질량 (m/z): 490.21 [M+H]+. 170: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). 질량 (m/z): 474.18 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4,5-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (171)
Figure pct00176
표제 화합물 171 (12mg, 25％ 수율)을 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (30mg, 0.11mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠 (30mg, 0.15mmol)으로부터 100에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.46 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). 질량 (m/z): 438.26 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-((3-메톡시벤질)술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (172) 및 5-(6-(디플루오로메틸)-2-((3-메톡시벤질)술피닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (173)
Figure pct00177
단계 1: 표제 화합물 172-1을 화합물 160 (100 mg, 0.22 mmol)으로부터 140-01에 대한 절차에 따라 황색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z): 406.21 [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 172 (13 mg), 및 173 (11mg, 25％ 수율)을 172-1 (24mg, 0.059mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (18mg, 0.089mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 172: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). 질량 (m/z): 558.28 [M+H]+. 173: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.60 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). 질량 (m/z): 542.26 [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-((3-메톡시페닐)술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (174) 및 5-(6-(디플루오로메틸)-2-((3-메톡시페닐)술피닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (175)
Figure pct00178
단계 1: 0℃에서, DMF (5 mL) 중 3-메톡시벤젠티올 (14 mg, 0.099 mmol)의 교반된 용액에 NaH (5 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이를 30분 동안 교반한 후, 화합물 160 (30 mg, 0.066 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 추가의 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EA에 의해 3회 추출하고, 유기 층을 농축시키고, EA/PE (1/2)로의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 174-1의 30 mg 무색 오일을 89％의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 질량 (m/z): 512.22 [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 174 (18mg, 56％ 수율) 및 175 (13mg, 42％ 수율)를 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 174: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 3H). 질량 (m/z): 544.24 [M+H]+. 175: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.81 (s, 3H). 질량 (m/z): 528.24 [M+H]+.
4-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술포닐)-N-메틸부탄아미드 (176) 및 4-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술피닐)-N-메틸부탄아미드 (177)
Figure pct00179
표제 화합물 176 (6mg, 14％ 수율) 및 177 (3mg, 7％ 수율)을 172-1 (33mg, 0.081mmol) 및 4-브로모-N-메틸부탄아미드 (29mg, 0.16mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 176: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.59 (br, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H). 질량 (m/z): 537.38 [M+H]+. 177: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.78 (br, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H). 질량 (m/z): 521.35 [M+H]+.
3-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술포닐)-N-메틸프로판-1-술폰아미드 (178) 및 3-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술피닐)-N-메틸프로판-1-술폰아미드 (179)
Figure pct00180
표제 화합물 178 (7mg, 16％ 수율) 및 179 (4mg, 10％ 수율)를 172-1 (30mg, 0.075mmol) 및 3-클로로-N-메틸프로판-1-술폰아미드 (27mg, 0.16mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 178: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.47-2.40 (m, 2H). 질량 (m/z): 573.40 [M+H]+. 179: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H). 질량 (m/z): 557.40 [M+H]+.
5-(2-((3-아미노페닐)술포닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (180) 및 5-(2-((3-아미노페닐)술피닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (181)
Figure pct00181
단계 1: 표제 화합물 180-1 (92mg, 56％ 수율)을 160 (100mg, 0.22mmol) 및 3-아미노벤젠티올 (41mg, 0.33mmol)로부터 174-1에 대한 절차에 따라 황색 시럽으로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.68-6.79 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). 질량 (m/z): 497.49 [M+H]+.
단계 2: 건조 THF (5 mL) 중 아민 180-1 (90 mg, 0.17 mmol)의 용액을 Ar으로 블랭크한 후, 건조 THF (2 mL) 중 (Boc)2O (54 mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE =2/1)에 의해 정제하여 56 mg의 180-2를 얻었다, 수율: 55％. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.41 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). 질량 (m/z): 597.46 [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 180-3 및 181-1을 67에 대한 절차에 따라 둘 다 무색 오일로서 제조하였다. 180-3: 질량 (m/z): 629.47 [M+H]+, 181-1: 질량 (m/z): 613.45 [M+H]+.
단계 4: 화합물 183-3 (31 mg, 0.049 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시킨 후, TFA (1 mL)를 첨가하고, 전체 계를 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 180의 9.0 mg 백색 고체를 얻었다, 수율: 35％. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (s, 6H). 질량 (m/z): 529.45 [M+H]+.
단계 5: 표제 화합물 181 (4 mg, 0.0078 mmol, 24％ 수율)을 181-1 (17mg, 0.032 mmol)로부터 180에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 6.97-6.87 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H). 질량 (m/z): 513.41 [M+H]+.
N-(3-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술포닐)페닐)아세트아미드 (182)
Figure pct00182
단계 1: CH2Cl2 (5 mL) 중 180-1 (20 mg, 0.037 mmol)의 교반된 용액에 Ac2O (19 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘 (29 mg, 0.37 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 이를 5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)에 의해 정제하여 17 mg의 백색 고체를 얻었다, 수율: 85％. 질량 (m/z): 539.47 [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 182-1 (6 mg, 33％ 수율)을 67에 대한 절차에 따라 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.47 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 질량 (m/z): 571.41 [M+H]+.
4-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술포닐)-N-헥실부탄아미드 (183) 및 4-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술피닐)-N-헥실부탄아미드 (184)
Figure pct00183
표제 화합물 183 (3mg, 3％ 수율) 및 184 (1mg, 1％ 수율)를 172-1 (42mg, 0.17mmol) 및 4-브로모-N-헥실부탄아미드 (45mg, 0.11mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 2개의 백색 고체로서 제조하였다. 183: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 질량 (m/z): 607.40 [M+H]+. 184: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.70 (br, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 질량 (m/z): 591.40 [M+H]+.
N-(3-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술포닐)프로필)아세트아미드 (185)
Figure pct00184
표제 화합물 185 (10mg, 27％ 수율)를 172-1 (28mg, 0.069mmol) 및 N-(3-브로모프로필)아세트아미드 (23mg, 0.13mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.94 (br, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.97 (s, 3H). 질량 (m/z): 537.21 [M+H]+.
5,5'-(2,2'-(프로판-1,3-디일디술포닐)비스(6-(디플루오로메틸)피리미딘-4,2-디일))비스(1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온) (186)
Figure pct00185
표제 화합물 186 (26mg, 59％ 수율)을 172-1 (69mg, 0.17mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (10mg, 0.048mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (qu, J = 7.2 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 질량 (m/z): 915.21[M+H]
화합물 187 내지 200의 합성
Figure pct00186
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-플루오로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (201)
Figure pct00187
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (202)
Figure pct00188
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-(플루오로메틸)-2-(메틸술피닐) 피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (203)
Figure pct00189
화합물 204 내지 217의 합성
Figure pct00190
화합물 218 내지 222의 합성
Figure pct00191
화합물 223 내지 268의 합성
Figure pct00192
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-프로피오닐피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (269)
Figure pct00193
5-(6-(1,1-디플루오로프로필)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (270)
Figure pct00194
5-(6-벤조일-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (271)
Figure pct00195
5-(2-((3-(벤질옥시)프로필)술포닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (9272) 및 5-(6-(디플루오로메틸)-2-((3-히드록시프로필)술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (9273)
Figure pct00196
단계 1: 표제 화합물 272를 172-1 (29 mg, 0.072 mmol) 및 ((3-브로모프로폭시)메틸)벤젠 (25 mg, 0.11 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 55％의 수율로 (25 mg, 0.043 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H). 질량 (m/z): 586.23, [M+H]+.
단계 2: 무수 CH2Cl2 중 272 (15 mg, 0.026 mmol)의 -78℃ 교반된 용액에 N2 분위기에서 헥산 (39 uL, 0.039 mmol) 중 1M BCl3 용액을 첨가하고, 전체 계를 추가의 2시간 동안 교반을 유지하고, 실온으로 가온하고, 1mL H2O를 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 용매를 농축시키고, 정제용-TLC (PE/EA 2/1)에 의해 정제하여 7 mg의 9273을 밝은 황색 고체 (54％)로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 8H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H). 질량 (m/z): 496.26, [M+H]+.
4-(3-(3,4-디메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (274)
Figure pct00197
단계 1: 5 mL의 건조 THF 중 PPh3 (0.98 g, 3.75 mmol)에 0℃에서 DIAD (0.74 mL, 3.75 mmol)를 적가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.5 mmol)를 함유하는 용액을 첨가하고, 0℃에서 추가의 10분 동안 교반하고, 3,4-디메톡시페놀 (0.39 g, 2.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 밤새 가온하고, 용매를 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA 5/1)에 의해 정제하여 274-01의 0.19g 무색 오일을 얻었다, 수율: 23％, 질량 (m/z): 338.48, [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2 (10 mL) 중 274-01 (0.39 g, 1.16 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 수성 NaHCO3에 용해시켜 산을 중화시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하고, 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 10/1)에 의해 정제하였다. 274-02의 0.27 g 황색 오일을 얻었다, 수율: 100％. 질량 (m/z): 238.20, [M+H]+.
단계 3: 274-02 (38 mg, 0.16 mmol), 49-01 (30 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol)를 건조 DMF (2 mL)에서 마이크로웨이브 튜브에서 함께 혼합하고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA/PE 1/8)에 의해 추가로 정제하여 54 mg의 274-03을 무색 오일로서 얻었다, 수율: 96％. 질량 (m/z): 430.15, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 274를 274-03 (27 mg, 0.063 mmol) 및 옥손 (0.19 g, 0.31 mmol)으로부터 71에 대한 절차에 따라 59％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H). 질량 (m/z): 462.20 [M+H]+.
6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-4(3H)-온 (275)
Figure pct00198
단계 1: 2.25 g (0.025 mol)의 N-메틸티오우레아, 2.7 g (0.05 mol)의 나트륨 메틸레이트, 10 mL의 MeOH 및 4.0 g (0.025 mol)의 말론산 디에틸 에스테르의 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 비등시킨 후, 3.55 g (0.025 mol)의 를 약 50℃에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 결정화된 염을 여과 제거한 후, 20 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 빙초산을 첨가함으로써 중화시킨 후, 침전물을 여과 제거하고, 3 g (0.017 mol)의 275-01을 백색 고체로서 얻었다, 수율: 69.8％. 질량 (m/z): 172.03, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 275-02를 275-01 (1.2 g, 6.97 mmol) 및 옥시염화인 (10 ml)으로부터 49-01에 대한 절차에 따라 67.7％의 수율로 (0.9 g, 4.72 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 190.65, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 275-03을 275-02 (0.9 g, 4.72 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 85.4％의 수율로 (1.06 g, 4.03 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 264.30, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 275-04를 275-03 (1.06 g, 4.03 mmol)으로부터 99-02에 대한 절차에 따라 정제 없이 (1.06 g) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 250.23, [M+H]+.
단계 5: 표제 화합물 275를 275-04 (0.13 g, 0.53mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (0.15 g, 0.64 mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 6.6％의 수율로 (15 mg, 0.035 mmol) 밝은 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 3H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). 질량 (m/z): 432.35, [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-((4-히드록시부틸)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (276)
Figure pct00199
단계 1: 표제 화합물 276-01을 140-1 (50 mg, 0.12 mmol) 및 ((4-브로모부톡시)메틸)벤젠 (44 mg, 0.18 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 33.3％의 수율로 (25 mg, 0.04 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z): 618.47, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 276을 276-01 (0.013 mmol)로부터 273에 대한 절차에 따라 47.5％의 수율로 (10 mg, 0.019 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H). 질량 (m/z): 528.59, [M+H]+.
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술피닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (277) 및 5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (278)
Figure pct00200
표제 화합물 277 (8 mg, 0.012 mmol) 및 278 (10 mg, 0.015 mmol)을 172-1 (55 mg, 0.12 mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (47 mg, 0.18 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 무색 오일로서 제조하였다. 277: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.71 (m, 1H,), 7.65 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 8H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.83-6.80 (dd, J=1.6,8.4Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.55 (q, J=4.4Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.32-4.15 (m. 2H), 3.86 (d, J=2.4Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H),3.26-3.08 (m, 1H). 질량 (m/z):646.45[M+H]+; 278: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 7H), 7.28 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 2H). 질량 (m/z): 662.53, [M+H]+.
5-(2-((3-클로로-3-페닐프로필)술포닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (279)
Figure pct00201
표제 화합물 279를 278 (16 mg, 0.024 mmol)로부터 273에 대한 절차에 따라 100％의 수율로 (14 mg, 0.024 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.37 (m, H), 6.95 (m, 1H), 6.93 (2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 2H). 질량 (m/z): 590.42, [M+H]+.
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술피닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (280) 및
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (281)
Figure pct00202
표제 화합물 280 (4.8 mg, 0.0072 mmol) 및 281 (15 mg, 0.022 mmol)을 140-1 (55 mg, 0.12 mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (44 mg, 0.17 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 280: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 10 H), 6.97 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 1.2 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 9.6 Hz, 1H), 5.25-5.11 (m, 2H), 4.58 (q, J = 4.0 Hz, 0.7 H), 4.49-4.42 (m, 1.57 H), 4.29 (d, J = 12.0 Hz, 0.60H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 0.55 H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 0.70H), 3.23-3.16 (m, 0.70 H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H). 질량 (m/z): 664.28, [M+H]+. 281: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 10 H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 7H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H); 질량 (m/z): 680.28, [M+H]+.
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (282)
Figure pct00203
단계 1: 표제 화합물 282-01을 161 (16 mg, 0.037 mmol)로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 시럽으로서 제조하였다. 질량 (m/z): 388.24, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 282를 282-01 (0.037 mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (15 mg, 0.056 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 14％의 수율로 (3.4 mg, 0.0053 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.54 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 9H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.42 (s, 1H)., 5.17-5.09 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H). 질량 (m/z): 644.45, [M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (283) 및 5-(6-(디플루오로메틸)-2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (284)
Figure pct00204
단계 1. 화합물 283-01을 화합물 167 (292mg, 0.67mmol)로부터 140-01에 대한 절차에 따라 99％의 수율로 285mg 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 394.41[M+H]+.
단계 4. 표제 화합물 283 (25.5mg, 16.7％) 및 284 (5.1mg, 3.3％)를 283-01 (100mg, 025mmol) 및 1-((3-클로로-1-페닐프로폭시)메틸)-2-플루오로벤젠 (106mg, 0.38mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 둘 다 황색 고체로서 제조하였다. 283: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.72 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.58 (t, J=54.5Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.50-4.26 (m. 3H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.11 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H). 질량 (m/z):652.20 [M+H]+. 284: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 7H), 7.10 (m, 3H), 7.00 (t, J=9.6Hz, 1H), 6.91 (t, J=9.6Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.55 (t, J=54.4Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.49 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 2H). 질량 (m/z):668.21[M+H]+
5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (285) 및 5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (286)
Figure pct00205
표제 화합물 285 (14.3mg, 10.3％), 및 286 (15.0mg, 8.1％)을 283-01 (100mg, 0.25mmol) 및 1-((3-클로로-1-페닐프로폭시)메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (112mg, 0.38mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 둘 다 황색 고체로서 제조하였다. 285: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 6H), 7.12 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.91 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.83-6.72 (m, 3H), 6.59 (t, J=54.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.44-4.21 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.40-3.11 (m, 2H), 2.46-2.24 (m, 1H). 질량 (m/z):670.19[M+H]+. 286: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 7.10 (d, J=10.4Hz, 2H), 6.93 (t, J=8Hz, 1H), 6.84 (t, J=8Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.56 (t, J=54.4Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.44 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.34-2.26 (m. 2H). 질량 (m/z):686.16[M+H]+.
5-(6-(디플루오로메틸)-2-((3-히드록시-3-페닐프로필)술포닐)피리미딘-4-일)-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (287)
Figure pct00206
표제 화합물 287 (13 mg, 0.023 mmol)을 283-01 (59 mg, 0.15 mmol) 및 2-(3-클로로-1-페닐프로폭시)테트라히드로-2H-피란 (58 mg, 0.23 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H). 질량 (m/z): 560.13, [M+H]+.
N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-((4-(디플루오로메틸)-6-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)술포닐)부탄아미드 (288)
Figure pct00207
표제 화합물 288 (3.2mg, 5.6％ 수율)을 172-1 (58mg, 0.14mmol) 및 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-브로모부탄아미드 (78mg, 0.26mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H),6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J =4.8Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H),5.27 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s,3H), 3.65 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.23 (m,3H), 2.03 (m, 5H), 1.96 (m, 6H)1.63 (m, 3H). 질량 (m/z):657.51[M+H]+;
N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-4-((4-(1-(3,4-디메톡시벤질)-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)술포닐)부탄아미드 (289) EC50=0.42nM
Figure pct00208
표제 화합물 (9 mg, 16％ 수율)을 140-01 (40mg, 0.094mmol) 및 N-((1S,3s)-아다만탄-1-일)-4-브로모부탄아미드 (30mg, 0.1mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85(d, 1H, J=2.4Hz), 7.96(dd, 1H, J=2.4, 9.6Hz), 7.81(s, 1H), 6.99(d,1H, J=2.0Hz), 6.70(dd, 1H, J=2.0, 4.0Hz), 6.84(d, 1H, J=8.0Hz), 6.72(d, 1H, J=9.6Hz), 5.26(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.67(t, 2H, J=7.2Hz), 2.36(t, 2H, J=6.8Hz), 2.26-2.22(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 3H), 1.96-1.95(m, 6H), 1.27-1.24(m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.89, 166.32, 165.48, 162.06, 157.76, 157.41, 149.46, 141.88, 135.81, 130.02, 127.87, 121.46, 121.22, 113.16, 112.08, 111.99, 111.36, 56.15, 56.08, 53.15, 52.32, 50.99, 41.79, 36.39, 35.15, 29.51, 27.35, 25.67, 22.83, 18.83. HRMS (ESI): [C33H38F3N4O6S+]에 대한 계산치, 675.2459, 실측치 675.2479.
2-(3-(벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (290) 및 2-(3-(벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (291)
Figure pct00209
표제 화합물 290 (13.5mg, 17.2％ 수율) 및 291 (21.2mg, 26.2％ 수율)을 1-02 (30mg, 0.12mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (47mg, 0.18mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 둘 다 백색 고체로서 제조하였다. 290: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 8H), 7.24-7.22 (m, 3H), 4.57 (q, J=4.0Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.30 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.22 (d, J=12Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H). 질량 (m/z):503.27[M+H]+ . 291: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 10H), 7.23 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.58 (q, J=4.0Hz, 1H), 4.51 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.30 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H),3.72-3.6 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H). 질량 (m/z):519.28[M+H]+.
2-((3-클로로-3-페닐프로필)술포닐)-4-(티오펜-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (292)
Figure pct00210
표제 화합물 292를 291 (18.8mg, 0.036mmol)로부터 273에 대한 절차에 따라 71.2％의 수율로 (13 mg, 0.029 mmol) 밝은 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J=1.2, 4.0Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.31-7.27(m, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H). 질량 (m/z): 447.17, [M+H]+.
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술포닐)퀴나졸린-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (293)
Figure pct00211
단계 1: 표제 화합물 293-01을 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.0 g, 5.02 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (0.52g, 3.35 mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 63.7％의 수율로 (0.87 g, 3.2 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 272.17, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 293-02를 140-1의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하고, NaSMe를 대신 사용하고, 0.6 g의 황색 고체를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 질량 (m/z): 284.13, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 293-03을 293-02 (0.6 g)로부터 99-02에 대한 절차에 따라 정제 없이 (0.5 g) 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 270.20, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 293-04를 293-03 (0.4 g, 1.48 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (0.34 g, 1.48 mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 2.4％의 수율로 (16 mg, 0.035 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z): 452.21, [M+H]+.
단계 5: 표제 화합물 293-05를 293-04 (16 mg, 0.035 mmol)로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 시럽으로서 제조하였다. 질량 (m/z): 406.18, [M+H]+.
단계 6: 표제 화합물 293을 293-05 (0.035 mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (14 mg, 0.053 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 8.57％의 수율로 (2.0 mg, 0.003 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21 (m, 1H), 8.07 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 11H), 6.98 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H). 질량 (m/z): 662.32, [M+H]+.
5-(2-(3-(벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (294) 및 5-(2-(3-(벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (295)
Figure pct00212
단계 1: 1,4-디옥산 (50mL) 및 H2O (25mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (6.7g, 0.034mol), 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (3.5g, 0.023mol), Na2CO3 (10.8g, 0.10mol) 및 Pd(PPh3)4 (1.0g, 0.86mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 증발시켜 1,4-디옥산을 제거하고, 혼합물을 H2O에 의해 희석하였다. 수성 층을 EtOAc에 의해 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=300:1 내지 100:1)에 의해 추가로 정제하여 5.3g의 294-01을 백색 고체 (86.9％)로서 얻었다. 질량 (m/z): 269.16[M+H]+.
단계 2. 화합물 294-02를 294-01 (5.3g, 19.8mmol)로부터 99-02에 대한 절차에 따라 92.0％의 수율로 (4.62 g) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 254.16[M+H]+.
단계 3. 화합물 294-03을 294-02 (4.52g, 17.9mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 53.6％의 수율로 (3.87g) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z):404.20[M+H]+.
단계 4. 화합물 294-04를 294-3 (3.87g, 9.6mmol) 및 옥손 (11.8g, 19.2mmol)으로부터 85에 대한 절차에 따라 82.8％의 수율로 (3.46g) 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 436.59[M+H]+.
단계 5. Pd(dppf)Cl2 (214mg,0.29mmol)를 THF (15mL) 중 294-04 (1.3g, 2.98mmol) , 메틸보론산 (180mg, 3.01mmol) 및 K3PO4 (1.58g7.44mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 용매를 제거하고, 프리-TLC (DCM:MeOH=20:1)에 의해 추가로 정제하여 77.8mg의 294-05를 밝은 황색 오일 (5.9％)로서 제조하였다. 질량 (m/z):416.12, [M+H]+.
단계 6. 화합물 294-06을 화합물 294-05 (78mg, 0.19mmol)로부터 140-01에 대한 절차에 따라 황색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z): 370.11 [M+H]+.
단계 7. 표제 화합물 294 (5.2mg, 18.2％), 및 295 (3.2mg, 10.9％)를 294-06 (0.19mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (74mg, 0.28mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 백색 고체 및 무색 오일로서 제조하였다. 294: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.72-7.51 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 8H), 7.23 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.2, 9.6Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.56 (q, J=4Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.32-4.17 (m. 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.09 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H). 질량 (m/z): 610.46 [M+H]+; 295: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.38-7.27 (m. 10H), 6.93 (d, J=2.0Hz. 1H), 6.88 (dd, J=2.0. 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.68 (dd, J=9.6Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.48 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.29 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 3H). 질량 (m/z):626.48 [M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-(2-플루오로페닐)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (296)
Figure pct00213
표제 화합물 296 (0.13 g, 76％)을 294-04 (0.15 g, 0.35 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (59 mg, 0.42 mmol)으로부터 294-05에 대한 절차에 따라 갈색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.75- 6.74(m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 질량 (m/z): 496.30, [M+H]+.
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술피닐)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (297) 및 5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (298)
Figure pct00214
단계 1: 표제 화합물 297-01을 304 (70 mg, 0.14 mmol)로부터 140-01에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 450.18, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 297 (13 mg, 0.019 mmol) 및 298 (15 mg, 0.021 mmol)을 297-01 (48 mg, 0.11 mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (44 mg, 0.17 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 무색 오일로서 제조하였다. 297: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.60 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 12H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.59-4.57 (m, 0.6 H), 4.49-4.41 (m, 1.49 H), 4.32 (d, J = 11.6 Hz, 0.57 H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 0.54 H), 3.87, 3.85 (s*2, 6H), 3.43-3.20 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H). 질량 (m/z): 690.29, [M+H]+. 298: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 12H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 7H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H). 질량 (m/z): 706.27, [M+H]+.
5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술피닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (299) 및 5-(2-((3-(벤질옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-(티오펜-2-일)피리미딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온 (300)
Figure pct00215
단계 1: 표제 화합물 299-01 (0.15 g, 0.31 mmol)을 294-04 (0.15 g, 0.34 mmol) 및 티오펜-2-일보론산 (52 mg, 0.41 mmol)으로부터 294-05에 대한 절차에 따라 91％의 수율로 갈색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 484.10, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 299-02를 299-01 (0.15 g, 0.31 mmol)로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 438.07, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 299 (6 mg, 0.0089 mmol) 및 300 (10 mg, 0.014 mmol)을 299-02 (0.31 mmol) 및 (1-(벤질옥시)-3-클로로프로필)벤젠 (96 mg, 0.37 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 무색 오일로서 제조하였다. 299: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.34-7.19 (m, 11 H), 6.97 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 0.58 H), 4.50-4.41 (m, 1.62 H), 4.32 (d, J = 11.6 Hz, 0.60 H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 0.62 H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 0.54 H), 3.25-3.19 (m, 0.53 H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H). 질량 (m/z): 678.17, [M+H]+. 300: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 10 H), 7.17 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 7H), 3.70-3.63 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H). 질량 (m/z): 694.20, [M+H]+.
3-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (301) 및 3-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (302)
Figure pct00216
단계 1. 화합물 301-01을 5-브로모-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (3.0g, 16.0mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠 (3.8g, 17.0mmol)으로부터 165-04에 대한 절차에 따라 70.6％의 수율로 백색 고체 (3.73g)로서 제조하였다. 질량 (m/z):329.98, [M+H]+.
단계 2. Pd(PPh3)2Cl2 (442mg, 0.60mmol)를 1,4-디옥산 (40mL) 중 301-01 (2.0g, 6.05mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.1g, 12.1mmol) 및 KOAc (1.78g, 18.2mmol)의 혼합물에 N2 하에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 증발시켜 용매를 제제거하고, 잔류물을 EtOAc에 의해 세척하여 301-02 및 301-03의 혼합물을 갈색 분말로서 98％의 수율로 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 301-2: 질량 (m/z):379.17, [M+H]+, 301-03: 질량 (m/z):296.01 [M+H]+.
단계 3. 화합물 301-04를 301-02 및 301-03의 혼합물 (100mg) 및 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (100mg, 0.3mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 69.8％의 수율로 황색 고체 (77.5mg)로서 제조하였다. 질량 (m/z):419.99, [M+H]+.
단계 4. 화합물 301-05를 화합물 301-04 (77.5mg, 0.18mmol)로부터 140-01에 대한 절차에 따라 황색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z): 418.01 [M+H]+.
단계 5. 표제 화합물 301 (8.5mg, 6.3％), 및 302 (5.5mg, 5.5％)를 301-5 및 1-((3-클로로-1-페닐프로폭시)메틸)-2-플루오로벤젠 (75mg, 0.27mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 둘 다 백색 고체로서 제조하였다. 301: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (d, J=6Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 7H), 7.16 (d, J=10.4Hz, 2H), 7.10-6.92 (m, 3H), 5.27-5.16 (m, 2H), 4.59-4.36 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.18 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 1H). 질량 (m/z):676.13[M+H]+. 302: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.4, 10.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 7H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 5.21 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.49 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H). 질량 (m/z):692.14, [M+H]+.
3-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(6-메틸-2-((3-옥소부틸)술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (303)
Figure pct00217
단계 1: 표제 화합물 303-01을 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (0.52 g, 3.19 mmol) 및 301-02 (0.8 g, 2.12 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 92.5％의 수율로 (0.74 g, 1.96 mmol) 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 378.11, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 303-02를 303-01 (0.74 g, 1.96 mmol)로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체 (0.58 g)로서 제조하였다. 질량 (m/z): 376.09, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 303 (4 mg, 0.0084 mmol)을 303-02 (24 mg, 0.06 mmol) 및 4-클로로부탄-2-온 (7.8 mg, 0.07 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 14％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J =1.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H). 질량 (m/z): 478.07, [M+H]+.
3-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)부틸)술피닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (304) 및 3-플루오로-1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)부틸)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (305)
Figure pct00218
표제 화합물 304 (30 mg, 0.052 mmol) 및 305 (66 mg, 0.11 mmol)를 303-02 (70 mg, 0.19 mmol) 및 1-(((4-클로로부탄-2-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤젠 (53 mg, 0.25 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 둘 다 백색 고체로서 제조하였다. 304: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.27 (s, 1H)7.24-7.18 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 0.56H), 3.67-3.61 (m, 0.59H), 3.41-3.33 (m, 0.58 H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 0.60H), 2.64 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 0.72H), 2.15-2.05 (m, 0.71H), 1.98-1.89 (m, 0.62H), 질량 (m/z): 572.18, [M+H]+. 305: 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H). 질량 (m/z): 588.17, [M+H]+.
1'-(3,4-디메톡시벤질)-2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸-[4,5'-비피리미딘]-2'(1'H)-온 (306) 및 1'-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸-[4,5'-비피리미딘]-2'(1'H)-온 (307)
Figure pct00219
단계 1: 표제 화합물 306-01을 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (1.5 g, 9.24 mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 100％의 수율로 (1.66 g, 7.0 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 237.11, 239.12, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 306-02를 306-01 (0.25 g, 1.06 mmol)로부터 140-01에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체 (0.2 g)로서 제조하였다. 질량 (m/z): 235.23,[M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 306-03 (21 mg, 0.047 mmol)을 306-02 (0.13 g, 0.55 mmol) 및 1-(((4-클로로부탄-2-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤젠 (0.18 g, 0.83 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 8.5％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 509.31, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 306-04를 306-03 (21 mg, 0.047 mmol)으로부터 99-02에 대한 절차에 따라 정제 없이 (21 mg) 황색 시럽으로서 제조하였다. 질량 (m/z): 495.29, [M+H]+.
단계 5: 표제 화합물 306 (2 mg, 0.003 mmol)을 306-04 (7 mg, 0.014 mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 (21％)의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12 (dt, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.57 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H). 질량 (m/z): 645.29, [M+H]+.
단계 6: 표제 화합물 307 (2.5 mg, 0.004 mmol)을 306-04 (14 mg, 0.028 mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 (14.3％)의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 629.31, [M+H]+.
1-(시클로헥실메틸)-5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (308) 및 1-(시클로헥실메틸)-5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (309)
Figure pct00220
단계 1. 화합물 308-01을 165-01 및 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (2.93g, 18.0mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 81.0％의 수율로 백색 고체 (2.46g)로서 제조하였다. 질량 (m/z):254.00, [M+H]+.
단계 2. 화합물 308-02를 화합물 308-01 (2.46g, 9.7mmol)로부터 140-01에 대한 절차에 따라 86.9％의 수율로 황색 고체 (2.12g)로서 제조하였다. 질량 (m/z): 418.04 [M+H]+.
단계 3. K2CO3 (397mg, 2.88mmol)를 DMF (15mL) 중 308-02 (390mg, 1.44mmol) 및 1-((3-클로로-1-페닐프로폭시)메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (469mg, 1.58mmol)의 용액에 N2 하에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물에 의해 켄칭하고, EtOAc에 의해 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 용매를 제거하여 308-03을 밝은 황색 오일 (850mg)로서 얻었다. 조생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 (m/z): 513.32 [M+H]+.
단계 4. HBr (수성, 5mL)을 1,4-디옥산 (10mL) 중 308-03 (500mg, 0.98mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 의해 희석하였다. 여과하여 437mg의 308-04를 오렌지색 고체 (89.7％)로서 얻었다. 질량 (m/z): 498.18 [M+H]+.
단계 5. ACN (5mL) 중 308-04 (67mg, 0.13mmol), (브로모메틸)시클로헥산 (166mg, 0.94mmol) 및 K2CO3 (83mg, 0.94mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에서 180℃에서 11분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)에 의해 추가로 정제하여 39mg의 308-05를 무색 오일 (48.8％)로서 얻었다. 질량 (m/z): 594.26 [M+H]+.
단계 6. 표제 화합물 308 (12.5mg, 29.8％) 및 309 (5.6mg, 14.8％)를 308-05 (39mg, 0.066mmol)로부터 80 및 81에 대한 절차에 따라 둘 다 백색 고체로서 제조하였다. 308: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.54-7.51 (m. 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.86-6.71 (m, 2H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.93 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.35-3.05 (m. 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47-2.21 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.44-1.40 (m, 2H). 질량 (m/z):610.28[M+H]+. 309: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2.4, 10Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 7H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.46 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.35 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.93 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40-2.25 (m. 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.27-1.17 (m, 4H). 질량 (m/z):626.20[M+H]+.
5-(2-((3-((2,4-디플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술피닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(3-에톡시벤질)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (310) 및 5-(2-((3-((2,4-디플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(3-에톡시벤질)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (311)
Figure pct00221
표제 화합물 310 (9.3mg, 21.5％) 및 311 (13.6mg, 26.4％)을 308-04 (100mg, 0.21mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-에톡시벤젠 (50.0mg, 0.23mmol)으로부터 80 및 81에 대한 절차에 따라 무색 오일 및 백색 고체로서 제조하였다. 310: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s,1H), 7.74-7.69 (m,.2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.25 (m,1H), 6.94-6.80 (m. 4H), 5.23 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 4H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2Hz, 3H). 질량 (m/z):648.20[M+H]+; 311: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.74-7.69 ( m,1H), 7.53 (m, 1H), 7.38-7.28 ( m, 7H), 6.89-6.83 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.02 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.38 (t, J=6.8Hz, 3H). 질량 (m/z):664.16[M+H]+.
5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (312)
Figure pct00222
단계 1. 화합물 312-01 (50mg)을 308-04 (95mg, 0.19mmol) 및 tert-부틸-4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (531mg, 1.9mmol)로부터 308-05에 대한 절차에 따라 37.7％의 수율로 무색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z):696.19[M+H]+.
단계 2. 화합물 312-02 (51mg)를 312-01 (50mg, 0.07mmol)로부터 81에 대한 절차에 따라 97.5％의 수율로 무색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z):727.27, [M+H]+.
단계 3. TFA (0.5mL)를 DCM 중 312-02 (51mg, 0.07mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (수성)를 혼합물에 첨가하여 남아 있는 TFA를 중화시켰다. 수성 상을 DCM에 의해 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 추가로 정제하여 312를 19mg 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.34 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (d, J=13.6Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H). 질량 (m/z):627.21[M+H]+
5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (313) 및 5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (314)
Figure pct00223
표제 화합물 313 (11.7mg, 16.3％) 및 314 (8.5mg, 11.2％)를 308-04 (50mg, 0.10mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (179mg, 1.0mmol)으로부터 80 및 81에 대한 절차에 따라 밝은 황색 고체 및 백색 고체로서 제조하였다. 313: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.185 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 10Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 7H), 6.87-6.75 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.46 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.35 (d, J=11.6, 1H), 3.99 (d, J=7.2Hz, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.38-3.31 (t, J=11.6Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.36-2.16 (m, 4H), 1.56 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H). 질량 (m/z):612.46 [M+H]+ . 314: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 7H), 6.86-6.71 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.46-4.25 (m, 3H), 3.99 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.34 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.46-1.98 (m ,4H), 1.55-1.40 (m, 4H). 질량 (m/z):628.43[M+H]+.
1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술피닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (315) 및 1-(3,4-디클로로벤질)-5-(2-(3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (316)
Figure pct00224
표제 화합물 315 (11.4mg, 26.5％) 및 316 (17.5mg, 30.4％)을 308-04 (102mg, 0.21mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠 (55.4mg, 0.23mmol)으로부터 81 및 82에 대한 절차에 따라 밝은 황색 고체 및 백색 고체로서 제조하였다. 315: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (dd, J=2.0, 8.4Hz. 1H), 7.35-7.29 (m, 7H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.86-6.70 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.56-4.21 (m, 4H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.5-2.31 (m, 2H). 질량 (m/z):656.33[M+H]+; 316: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 9H), 7.21 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.80-6.74 (m. 1H), 5.20 (s, 2H), 4.57 (dd, J=4.8, 8.4Hz. 1H), 4.45 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39-2.23 (m, 2H). 질량 (m/z):672.30[M+H]+
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-((3-((2,4-디플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (317)
Figure pct00225
표제 화합물 317 (15.3mg)을 308-04 (90mg, 0.18mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (43mg, 0.20mmol)로부터 85에 대한 절차에 따라 12.8％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (dd, 2.0, 9.6Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 7H), 6.85 (m, 3H), 6.79-6.74 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.60-3.53 (m. 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 2H). 질량 (m/z): 664.38[M+H]+.
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (318)
Figure pct00226
단계 1. 화합물 318-01 (2.26g)을 308-02 (1g, 3.98mmol) 및 1-((3-클로로-1-페닐프로폭시)메틸)-2-플루오로벤젠 (1.22g, 4.38mmol)으로부터 308-03에 대한 절차에 따라 밝은 황색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z):494.16[M+H]+.
단계 2. 화합물 318-02 (1.77g)를 318-01 (2.20g, 4.46mmol)로부터 308-04에 대한 절차에 따라 92.6％의 수율로 밝은 황색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z):480.29 [M+H]+.
단계 3. 표제 화합물 318 (98.3mg)을 318-02 (200mg, 0.42mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (100mg, 0.46mmol)로부터 85에 대한 절차에 따라 36.9％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 318: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.4, 10Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.12 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (t, J=9.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.58 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.63 (s. 3H), 2.34-2.26 (m, 2H). 질량 (m/z):664.38[M+H]+
1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (319)
Figure pct00227
표제 화합물 319 (30.1mg)를 318-02 (100mg, 0.21mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[c][1,2,5]티아디아졸 (58mg, 0.23mmol)로부터 85에 대한 절차에 따라 25.1％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (s. 1H), 7.78 (dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 7H), 7.10 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.00 (t, J=10.0Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.56 (dd, J=8.0, 4.4Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H). 질량 (m/z):660.42[M+H]+.
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)-3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (320)
Figure pct00228
표제 화합물 320 (71.7mg)을 318-02 (100mg, 0.21mmol) 및 4-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (49.8mg, 0.23mmol)로부터 85에 대한 절차에 따라 53.3％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.4, 10.0Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 8H), 7.10 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.99 (t, J=9.6Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.37 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.79-3.72 (m,1H), 3.62-3.55 (M,1H), 2.63 (s, 3H),2.36-2.24 (m, 2H). 질량 (m/z):646.24 [M+H]+
3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (321)
Figure pct00229
표제 화합물 321 (55.5mg)을 318-02 (105mg, 0.22mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘 (40.mg, 0.20mmol)으로부터 85에 대한 절차에 따라 46.0％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 7H), 7.10 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.49 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H). 질량 (m/z):633.36[M+H]+
1-((1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메틸)-3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (322)
Figure pct00230
단계 1. 화합물 322-01 및 322-02를 318-02 (253mg, 0.53mmol) 및 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-(브로모메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (181mg, 0.58mmol)의 혼합물로부터 85에 대한 절차에 따라 제조하였다. 질량 (m/z):742.24[M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 322 (9mg)를 322-01 및 322-02의 혼합물로부터 312에 대한 절차에 따라 2.4％의 수율로 밝은 황색 고체로서 제조하였다. 322: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s. 1H), 8.42 (br, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.15-7.11 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.34 (dd, 12.0, 16.4Hz, 2H), 4.03 (dd, J=6.8, 14.0 Hz, 3H), 3.77-3.59 (m, 2H), 2.57 (s, 3H). 질량 (m/z):642.33[M+H]+.
5-((3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 1-옥시드 (323)
Figure pct00231
표제 화합물 323 (14.7mg)을 318-02 (50mg, 0.11mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸로부터 85에 대한 절차에 따라 11.7％의 수율로 (2개의 단계) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.77 (dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 9H), 7.10 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.6Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.50 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H). 질량 (m/z):660.09[M+H]+.
1-(3,4-디메톡시벤질)-3-플루오로-5-(6-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (324)
Figure pct00232
단계 1. CH3I (85mg. 0.6mmol)를 308-02 (100mg, 0.4mmol), K2CO3 (83mg, 0.6mmol) 및 DMF (10mL)의 혼합물에 0℃ 하에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 켄칭하고, EtOAc에 의해 3회 동안 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 용매를 제거하여 324-01 (221mg)을 황색 고체로서 얻었다. 조생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 (m/z):267.16[M+H]+.
단계 2. HBr (수성, 3mL)을 EtOH 중 324-01의 용액에 0℃ 하에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 의해 희석하고, 여과하여 조생성물 324-02를 황색 고체로서 얻었다. 조생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 (m/z):253.12[M+H]+.
단계 3. 화합물 324 (65.4mg)를 324-02 (50mg, 0.2mmol) 및 t 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (16mg, 0.4mmol)으로부터 85에 대한 절차에 따라 75.8％의 수율로 (2개의 단계) 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (d, J=10.0Hz, 2H), 6.862 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.66 (s,3H). 질량 (m/z):434.11[M+H]+
3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (325)
Figure pct00233
단계 1. 화합물 325-01 (331mg)을 318-01 (1.5g, 3.04mmol)로부터 81에 대한 절차에 따라 22.6％의 수율로 무색 오일로서 제조하였다. 질량 (m/z):326.24[M+H]+.
단계 2. 표제 화합물 325 (232.3mg)를 325-01 (315mg, 0.97mmol)로부터 99-02에 대한 절차에 따라 72.3％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 7H), 7.12 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.6Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.3 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H). 질량 (m/z):512.25 [M+H]+.
1-(벤조[d]티아졸-5-일메틸)-3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (326)
Figure pct00234
표제 화합물 326을 325 (30mg, 0.058mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d]티아졸 (28.5mg, 0.12mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 21.2％의 수율로 밝은 황색 고체 (21.2g)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37-7.28(m, 7H), 7.10 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.00 (t, J=9.6Hz, 1H), 5.39 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.50 (d, J=11.6Hz,1H), 4.37 (d, J=12.0, 1H), 4.21 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.61-3.53 (m. 1H), 2.63 (s, 3H). 질량 (m/z):659.31[M+H]+
3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (327) 및 5-((3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)메틸)-1-메틸-1H-인다졸 (328)
Figure pct00235
DIAD (24mg, 0.12mmol)를 THF 중 325 (30mg, 0.06mmol), (1-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄올 (10mg, 0.06mmol) 및 PPh3 (30mg, 012mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 3회 동안 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 프리-TLC (PE:EA=1:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 327 (15mg, 38.1％)을 밝은 황색 고체로서 및 328 (7mg, 19.1％)을 백색 고체로서 얻었다. 327: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 8H), 7.09 (td, J=0.8, 7.6Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.49 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.60-3.52 (m. 1H), 2.59 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 2H). 질량 (m/z):656.41[M+H]+. 328: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=2.0, 1H), 8.13 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 6H), 7.12 (td, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.39 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H). 질량 (m/z):656.51[M+H]+.
1-(벤조[d]옥사졸-5-일메틸)-3-플루오로-5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (329)
Figure pct00236
표제 화합물 329를 325 (12mg, 0.023mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸 (7.3mg, 0.035mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 65.2％의 수율로 밝은 황색 고체 (9 mg, 0.015 mmol)로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 7H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.12 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H). 질량 (m/z): 643.33, [M+H]+.
3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (330)
Figure pct00237
표제 화합물 330을 325 (25mg, 0.049mmol) 및 5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (22mg, 0.098mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 52.9％의 수율로 밝은 황색 고체 (17mg)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.6, 9.6Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 24.8Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 6H), 7.09 (td, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.49 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 3H). 질량 (m/z):657.47[M+H]+.
1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-3-플루오로-5-(2-(3-(2-플루오로벤질옥시)-3-페닐프로필술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (331)
Figure pct00238
표제 화합물 331을 325 (40mg, 0.08mmol) 및 6-(브로모메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (36mg, 0.16mmol)으로부터 85-01에 대한 절차에 따라 83.3％의 수율로 백색 고체 (17mg)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 9.6Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.10 (td, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.50 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H). 질량 (m/z):660.51 [M+H]+
3-플루오로-5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤질)피리딘-2(1H)-온 (332)
Figure pct00239
표제 화합물 332 (16mg, 21％ 수율)를 325 (50mg, 0.11mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠 (32mg, 0.13mmol)으로부터 85-01에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27(m, 1H), 7.70(dd, J=2.4,10Hz, 1H), 7.39-7.23(m, 8H), 7.13-7.07(m, 2H), 7.03-6.90(m, 2H), 6.85(d, J=8.3Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74(d, J=2.4Hz, 2H), 4.58-4.54(d, J=11.8Hz, 1H), 4.49(d, J=11.8Hz, 1H), 4.35(d, J=11.8Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.62-3.54(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.53(t, J=2.4Hz, 1H), 2.39-2.21(m, 3H). 질량 (m/z):686.23, [M+H]+.
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-플루오로-5-(6-메틸-2-((3-페닐-3-(피리딘-3-일옥시)프로필)술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (333)
Figure pct00240
단계 1: 표제 화합물 333-01 (0.06 g, 0.12 mmol)을 308-02 (0.18 g, 0.72 mmol) 및 3-(3-클로로-1-페닐프로폭시)피리딘 (0.23 g, 0.93 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 17％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 495.29, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 333-02를 333-01 (60 mg, 0.012 mmol)로부터 99-02에 대한 절차에 따라 정제 없이 (24 mg) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 481.19, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 333 (12 mg, 0.02 mmol, 40％ 수율)을 333-02 (24mg, 0.05mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (16mg, 0.075mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.24 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.09-7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.40 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 2H). 질량 (m/z): 615.27, [M+H]+.
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-플루오로-5-(6-(플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (334)
Figure pct00241
단계 1: 표제 화합물 334-01을 161-02 (1.54 g, 8.0 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 26.7％의 수율로 (2.86 g, 2.13 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 284.23, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 334-02를 334-01 (2.86 g, 2.13 mmol)로부터 99-02에 대한 절차에 따라 정제 없이 (2.50 g) 황색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 270.19, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 334를 334-02 (0.5 g, 2.01 mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (0.48 g, 2.21 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 79.7％의 수율로 (0.7 g, 1.61 mmol) 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). 질량 (m/z): 436.26, [M+H]+.
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-플루오로-5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-(플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 (335)
Figure pct00242
단계 1: 표제 화합물 335-01을 334 (0.6 g, 1.38 mmol)로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체 (0.6 g)로서 제조하였다. 질량 (m/z): 390.30, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 335 (28 mg, 0.042 mmol)를 335-01 (89 mg, 0.23 mmol) 및 1-((3-클로로-1-페닐프로폭시)메틸)-2-플루오로벤젠 (83 mg, 0.3 mmol)으로부터 140에 대한 절차에 따라 18.3％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz,1H), 7.39-7.25 (m, 7H), 7.12 (dt, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.44 (s, 1H)., 5.19 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H). 질량 (m/z): 664.40, [M+H]+.
5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 및 5-(2-((3-((2-플루오로벤질)옥시)-3-페닐프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (336)
Figure pct00243
단계 1: 표제 화합물 336-01 및 336-01' (97 mg, 0.14 mmol)를 318-02 (0.1 g, 0.2 mmol) 및 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트, tert-부틸 6-(브로모메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.26 mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 70％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 710.49, [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2 (8 mL) 중 336-01 및 336-01' (97 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 농축시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO3를 첨가하여 산을 중화시키고, 유기 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하고, 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시키고, 336-02를 정제 없이 직접 사용하였다. 질량 (m/z): 610.47, [M+H]+.
단계 3: 336-02 (0.11 g, 0.18 mmol), 디메틸 옥살레이트 (32 mg, 0.27 mmol), t-BuOK (30 mg, 0.27 mmol)를 건조 DMF (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 150℃ 하에서 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, DMF를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 10/1)에 의해 정제하여 28 mg (0.045 mmol)의 336-03 및 336-03'를 황색 시럽으로서 얻었다, 수율: 25％. 질량 (m/z): 624.49, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 336 (8 mg, 0.012 mmol)을 336-03 및 336-03' (28 mg, 0.045 mmol)으로부터 99에 대한 절차에 따라 26.7％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 7H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 2H). 질량 (m/z): 656.53, [M+H]+.
5-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-3-플루오로-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 (337)
Figure pct00244
단계 1: 표제 화합물 337-01 (0.7 g, 2.08 mmol)을 5-브로모-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (0.76 g, 3.96 mmol) 및 6-(브로모메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (0.75 g, 3.3 mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 63.6％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 337.25, 339.23, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 337-02 (0.5 g, 1.30 mmol)를 337-01 (0.7 g, 2.08 mmol)로부터 165-01에 대한 절차에 따라 62.5％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 385.43, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 337-03을 337-02 (0.5 g, 1.30 mmol) 및 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (0.32 g, 1.97 mmol)으로부터 99-01에 대한 절차에 따라 100％의 수율로 (0.5 g, 1.30 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 385.34, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 337-04를 337-03 (0.5 g, 1.30 mmol)으로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체 (0.43 g)로서 제조하였다. 질량 (m/z): 383.36, [M+H]+.
단계 5: 표제 화합물 337 (10 mg, 0.017 mmol)을 337-04 (50 mg, 0.13 mmol) 및 1-(3-브로모프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 (40 mg, 0.17 mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 18.3％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR(400Hz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.95- 7.93 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.88-4.86 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). 질량 (m/z): 573.68, [M+H]+.
5-(2-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)술포닐)-6-메틸피리미딘-4-일)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (338)
Figure pct00245
단계 1: 표제 화합물 338-01 (0.48 g, 1.47 mmol)을 5-브로모-3-플루오로피리딘-2(1H)-온 (0.41 g, 2.12 mmol) 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔 (0.38 g, 1.77 mmol)로부터 85-01에 대한 절차에 따라 83.7％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 326.15, 328.15, [M+H]+.
단계 2: 표제 화합물 338-02 (0.5 g, 1.34 mmol)를 338-01 (0.48 g, 1.47 mmol)로부터 165-01에 대한 절차에 따라 91.2％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 374.38, [M+H]+.
단계 3: 표제 화합물 338-03을 338-02 (0.5 g, 1.34 mmol)로부터 99-01에 대한 절차에 따라 53.7％의 수율로 (0.27 g, 0.72 mmol) 백색 고체로서 제조하였다. 질량 (m/z): 374.28, [M+H]+.
단계 4: 표제 화합물 338-04를 338-03 (0.27 g, 0.72 mmol)으로부터 140-1에 대한 절차에 따라 정제 없이 황색 고체 (0.3 g)로서 제조하였다. 질량 (m/z): 372.37, [M+H]+.
단계 5: 표제 화합물 338 (25mg)을 338-04 (50 mg, 0.13 mmol) 및 1-(3-브로모프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 (41.6 mg, 0.17 mmol)로부터 140에 대한 절차에 따라 34.2％의 수율로 백색 고체로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 2H). 질량 (m/z):562.59, [M+H]+.
화합물 339 내지 361의 합성
Figure pct00246
화합물 362, 364, 366의 합성
Figure pct00247
화합물 363, 365, 367의 합성
Figure pct00248
화합물 368, 369의 합성
Figure pct00249
화합물 370 내지 375의 합성
Figure pct00250
화합물 376 내지 381의 합성
Figure pct00251
화합물 382의 합성
Figure pct00252
화합물 383 내지 400의 합성
Figure pct00253
화합물 401 내지 421의 합성
Figure pct00254
아폽토시스 억제 검정
U2OS_Bim 세포 (Bim 트랜스진으로 형질감염된 U2OS 안정한 세포주)를 DMEM 배양 배지 (지브코 (Gibico))에서 배양하였다. 제1일에, U2OS_Bim 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 3000 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 제2일에, 세포를 화합물로 1시간 동안 예비처리하였다. 그 후, 세포를 0.1 μg/mL 독시시클린 (DOX)으로 처리하여 아폽토시스를 촉발시켰다. DOX 처리 후 24시간에, 세포 생존율을 셀 타이터-글로 키트 (G7570, 프로메가)를 제조자의 지시서에 따라 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 측정하였다. 발광을 퍼킨엘머 인스파이어 멀티모드 플레이트 판독기로 기록하였다. 생존한 세포를 DMSO로 처리된 그러한 세포에 대해 정규화하였다. zVAD (20μM)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 화합물 1 내지 886에 대한 활성 데이터를 이중실험의 평균 ± 표준 편차로서 나타내고; 화합물 187 내지 274에 대한 활성 데이터를 예비 결과에 기초하여 추정하였다.
생물학적 활성 데이터, EC 50
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
생물학적 활성 데이터, EC 50
Figure pct00259
Figure pct00260
*추정치

Claims (20)

  1. 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)를 변형시키거나, 아폽토시스를 억제하거나, 도파민성 뉴런과 같은 세포를 아폽토시스 손상으로부터의 손상으로부터 격리 또는 보호하거나, 파킨슨병을 치료하기 위한, 그를 필요로 하는 사람에서, 또는 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 술포닐 또는 술피닐 피리미디닐 화합물 또는 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트.
    Figure pct00261

    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
    R2는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
    R3은 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C3-C18 히드로카르빌이고;
    R4는 H 또는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
    R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C1-C18 일킬이거나;
    R1이 임의로 치환된 C1-C4 일킬이거나;
    R1이 Me 또는 Et인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
    R2가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R2가 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
    R2가 F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이거나;
    R2가 CF3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
    R3이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
    R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
    R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C3-C18 히드로카르빌이거나;
    R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
    R3이 임의로 치환된 피리디닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이거나;
    R3이 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜이거나;
    R3이 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 H 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
    R4가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R4가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R4가 H, 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
    R4가 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 화학식 II의 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온인 화합물.
    Figure pct00262

    상기 식에서,
    R5는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
    R5는 임의로 치환된 벤질이거나;
    R5는 3,4-디메톡시벤질이다.
  7. 화학식 I의 술포닐 또는 술피닐 피리미디닐 화합물 또는 상응하는 술피닐, 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트.
    Figure pct00263

    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
    R2는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이고;
    R3은 임의로 치환된, N-헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌이고;
    R4는 H 또는 임의로 치환된 헤테로원자, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 히드로카르빌이다.
  8. 제7항에 있어서, R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
    R1이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C1-C18 알킬이거나;
    R1이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나;
    R1이 Me 또는 Et인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
    R2가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R2가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R2가 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
    R2가 F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이거나;
    R2가 CF3인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
    R3이 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
    R3이 임의로 치환된, 헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
    R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C3-C18 히드로카르빌이거나;
    R3이 임의로 치환된, N-헤테로시클릭, C5-C18 또는 C5-C6 아릴이거나;
    R3이 임의로 치환된 피리디닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이거나;
    R3이 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜이거나;
    R3이 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, R4가 H 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C1-C18 알킬, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 알케닐 또는 알키닐, 또는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C2-C18 아릴이거나;
    R4가 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R4가 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 시클릭 C5-C6 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R4가 H, 아민, 할라이드 또는 아지도이거나;
    R4가 H인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R3이 화학식 II의 임의로 치환된 5-피리딘-2(1H)-온인 화합물.
    Figure pct00264

    상기 식에서,
    R5는 임의로 치환된, 임의로 헤테로-, 임의로 시클릭 C3-C18 히드로카르빌이거나;
    R5는 임의로 치환된 벤질이거나;
    R5는 3,4-디메톡시벤질이다.
  13. 제7항에 있어서, 개시된 화합물이거나, 1-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2(1H)인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 수소화물, 염 또는 아세테이트.
    Figure pct00265
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 숙시네이트 데히드로게나제 서브유닛 B (SDHB)의 억제제 또는 공유 변형제 및/또는 아폽토시스의 억제제인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 하기와 같이 정의되는 것인 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00266
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Me이고, R2가 CF3이고, R4가 H이고, R5가 하기와 같이 정의되는 것인 화학식 II의 화합물.
    Figure pct00267
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 단위 투여 형태 중에 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 및 상이한 항-파킨슨 약물을 포함하는 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 조성물을 그를 필요로 하는 것으로 결정된 사람에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 적응증은 허혈-연관된 손상, 면역결핍 질환, 또는 알츠하이머 증후군, 파킨슨 증후군, 헌팅톤 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 포함한 신경퇴행성 질환인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 조성물을 사용하는 방법, 또는 의약의 제조에서의 그의 용도.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 조성물을 그를 필요로 하는 것으로 결정된 사람에게 투여하고, 생성된 치료 효과를 검출하는 것을 포함하며, 여기서 적응증은 허혈-연관된 손상, 면역결핍 질환, 또는 알츠하이머 증후군, 파킨슨 증후군, 헌팅톤 증후군 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 포함한 신경퇴행성 질환인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 조성물을 사용하는 방법.
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