JP2022550394A

JP2022550394A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための置換ピリミジン

Info

Publication number: JP2022550394A
Application number: JP2022519671A
Authority: JP
Inventors: フオン，ソーン; ハン，シーンチュン; リヤーン，チュンゲン; ミヤオ，クン; シェン，ホーン; タン，シュエフェイ; ワーン，ジアンピーン; ワーン，リー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-09-30
Filing date: 2020-09-28
Publication date: 2022-12-01
Also published as: EP4038065A1; CN114450277A; WO2021063852A1; US20220396567A1

Abstract

本発明は、一般式：TIFF2022550394000169.tif3946（Ｉ）（式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＸは本明細書に記載の通りである）を有する新規化合物、前記化合物を含む組成物および前記化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の処置に有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。

本発明は、医薬活性を有する置換ピリミジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬としての潜在的な使用に関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）
であって、式中、Ｒ^１～Ｒ^４、Ｌ_１、Ｌ_２およびＸは以下で定義するとおりである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最もよく見られるウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去または現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８００，０００人の死亡がＨＢＶ感染症に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８５９），２０９５－２１２８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ｅｔａｌ．，ＩｎｔＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５），３４（６），１３２９－１３３９）。

世界の多くの国では、出生時または幼児期にＢ型肝炎ワクチンの投与を開始しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率および有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患またはＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組合せが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ｅｔａｌ．，ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３），９（７），１５０１－１５０３）。

現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、ＩＦＮアルファ－２ｂおよびＰＥＧ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型インターフェロン（ＩＦＮ）、ならびにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）およびベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善ならびに肝不全および肝細胞癌の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．ａｎｄＬｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１３７（５），１５９３－１６０８ｅ１５９１－１５９２）。

ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡのみで、ウイルス複製を確立または再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除するか、またはｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４；Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ（２０１５），１２１，４７－５８；Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＨｅｐａｔｏｌ（２００９），５１（３），５８１－５９２．）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除または永続的にサイレンシングするために、新規な抗ＨＢＶ試薬を発見および開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４）。

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としてのおよびＨＢＶ感染症を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、良好なＰＫプロファイルも示す。

本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたは４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよび４～６員ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、（４～６員ヘテロシクリル）カルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニル（４～６員ヘテロシクリル）カルボニルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、
Ｌ_１は、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ（ハロゲン）ＣＨ_２－であり、
Ｌ_２は、結合、４～６員ヘテロシクリルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｘは、は、ＮＨ、ＯまたはＳである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等を意味する。特定の「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。最も具体的には、「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチルおよびエチルである。

「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「Ｃ_１－６アルキル基が上に定義される通りである、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。特定の「Ｃ_１－６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシまたはブトキシである。

「Ｃ_３－７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を意味する。特定の「Ｃ_３－７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

「ハロＣ_１－６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じかまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロＣ_１－６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メチル、－エチルまたは－プロピル、例えば、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。

「スルホニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）_２－基を指す。

「スルファニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ－基を指す。

「ヘテロシクリル」は、３～２０個の環原子を有する、飽和または不飽和の任意の単環式、二環式、三環式またはスピロ芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。ここで環原子は炭素であり、環または環系のうちの少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子である。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、ヘテロシクリルである。一例では、ヘテロシクリルは３～１１個の環原子（「員」）を含み、単環、二環、三環、およびスピロ環系を含む。ここで、環原子は炭素であり、環または環系のうちの少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子である、一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。他の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４、５、または６員の単環を含む。例示的なヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよび２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである。ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、シアノ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、オキソ、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルコキシ、カルボキシＣ_３－７シクロアルキルＣ_１－６アルコキシ、フェニルまたはヘテロシクリルによって任意に置換されていてもよい。

本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸に由来するもの等が含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を改善するために、医薬系化学者に周知の技法である。これは、例えば、ＢａｓｔｉｎＲ．Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。

ＨＢＶ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたは４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよび４～６員ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、（４～６員ヘテロシクリル）カルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニル（４～６員ヘテロシクリル）カルボニルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、
Ｌ_１は、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ（ハロゲン）ＣＨ_２－であり、
Ｌ_２は、結合、４～６員ヘテロシクリルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである）
を有する新規化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されている、（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）Ｒ^１が、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されている、（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ^１が、シクロペンチル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはメチル、Ｃｌ、ＣＦ_３、メチルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されている、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ^２がＨまたはＣ_１－６アルキルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ^２がＨである、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ^３がＨ、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニルである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ^３がＣＮまたはカルボキシである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、またはＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノである、（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）Ｒ^４がメチル、ブトキシ、アミノ、エチルアミノまたはメトキシエチルアミノである、（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－または－ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２－である（ｉ）～（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－または－ＣＨ（ＣＨ_３）－である、（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）Ｌ_２が、結合またはＣ_３－７シクロアルキルである、（ｉ）～（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）Ｌ_２が結合またはシクロプロピルである、（ｉ）～（ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）ＸがＯまたはＳである、（ｉ）～（ｘｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉ）ＸがＯである、（ｉ）～（ｘｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉｉ）
Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニルであり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－または－ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２－であり、
Ｌ_２が、結合またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｘが、ＯまたはＳである、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｘ）
Ｒ^１が、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、ＣＮまたはカルボキシであり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノまたはＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノであり、
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－または－ＣＨ（ＣＨ_３）－であり、
Ｌ_２が、結合またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
ＸがＯである、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘ）
Ｒ^１が、シクロペンチル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはメチル、Ｃｌ、ＣＦ_３、メチルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、ＣＮまたはカルボキシであり、
Ｒ^４が、Ｈ、メチル、ブトキシ、アミノ、エチルアミノまたはメトキシエチルアミノであり、
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－または－ＣＨ（ＣＨ_３）－であり、
Ｌ_２が、結合またはシクロプロピルであり、
ＸがＯである、
（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の他の実施形態（ｘｘｉ）において、本発明の特定の化合物は、
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（１－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［（３－ブロモ－４－イソプロポキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［［３－（２－クロロフェニル）－２－フルオロ－プロピル］アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（３－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（シクロペンチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－（プロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（ジメチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メトキシ－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－エトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－ブトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（３－ブロモ－４－イソプロポキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－６－（イソブチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－６－（２－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－６－［（１－フェニルシクロペンチル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－アミノフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
６－（２－フリル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－フリル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリミジン－２，４－ジアミン；
６－（２－フリル）－２－メトキシ－Ｎ－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミン；
６－（２－フリル）－５－メトキシ－Ｎ４－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－チエニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
２－アミノ－４－［（４－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（ｏ－トリルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－［ベンジル（メチル）アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－２－（ジメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル２－アミノ－４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート；
エチル４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；
２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；
４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
４－（２－フリル）－２－（３－メトキシプロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－（アゼチジン－１－イル）メタノン
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－（１－ピペリジル）メタノン
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－モルホリノ－メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
エチル４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート；
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；および
エチル４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の他の実施形態（ｘｘｉｉ）において、本発明の特定の化合物は、
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－ブトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－アミノフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［（４－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
および
４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいておよび実施例において提供されている。全ての置換基、特に、Ｒ^１～Ｒ^７、Ｌ_１、Ｌ_２およびＸは、別段示されない限り、上に定義される通りである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。

スキーム１
式中、ＭはＢ（ＯＨ）_２またはＳｎＢｕ_３である。

Ｐｄ触媒の存在下、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたは１，４－ジオキサン中、適切な温度、１００℃～１３０℃における、式ＶＩの化合物と式ＩＩの化合物とのクロスカップリング反応により、式Ｖの化合物を得る。式Ｖの化合物を、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ_３ＣＮ、ＤＭＳＯまたはＤＣＭ中、塩基、例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＫ_２ＣＯ_３の存在下で、室温、熱またはマイクロ波条件下において式ＩＩＩの化合物によって置換させて、式Ｉの化合物を得る。

式Ｉの化合物はまた、適切な溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ_３ＣＮ中、室温における式ＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応、続いて、Ｐｄ触媒の存在下、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたは１，４－ジオキサン中、９０℃～１２０℃における、式ＩＩの化合物とのクロスカップリング反応によって調製することができる。

スキーム２
式Ｘの化合物は、ＮａＨの存在下でＣＳ_２と反応し、続いてＭｅＩの存在下でメチル化して、式ＩＸの化合物が得られる。式ＩＸの化合物は、トリエチルアミンの存在下で炭酸グアニジンと反応して、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。適切な溶媒、例えばＤＣＭ中における、酸化物、例えばｍ－ＣＰＢＡの存在下の式ＶＩＩＩの化合物の酸化により、式ＶＩＩの化合物が得られる。熱またはマイクロ波条件下で、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの存在下において、式ＶＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物で置換することにより、式Ｉ－１の化合物が得られる。

スキーム３
適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、酸化物、例えばｍ－ＣＰＢＡ存在下における式ＸＩの化合物の酸化により、式ＸＩＩの化合物が得られる。適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＣＨ_３ＣＮ中、熱またはマイクロ波下で式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩ－１の化合物で置換することにより、式Ｉ－２の化合物が得られる。

式Ｉ－２の化合物はまた、以下の工程によって調製することができる。式ＸＩＶの化合物は、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ_３ＣＮまたはＤＣＭ中、室温、熱またはマイクロ波条件下における式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＩ－１の化合物の反応によって調製することができる。適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、酸化物、例えばｍ－ＣＰＢＡの存在下における式ＸＩＶの化合物の酸化により、式ＸＶの化合物が得られる。熱またはマイクロ波条件下、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンの存在下で、式ＸＶの化合物を式ＩＩＩの化合物で置換することにより、式Ｉ－２の化合物が得られる。

スキーム４
式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルコキシ、４～６員ヘテロシクリルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニル（４～６員ヘテロシクリル）であり；
適切な混合溶媒、例えばＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏまたは１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ中、適切な塩基、例えばＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨの存在下における式Ｉ－３の化合物の加水分解により、式Ｉ－４の化合物が得られる。溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＣＭ中、カップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＴ_３Ｐおよび塩基、例えばＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下における式Ｉ－４の化合物と式ＸＶＩの化合物とのカップリングにより、式Ｉ－５の化合物が得られる。

本発明はまた、
（ａ）式（Ｖ）

（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

（ＩＩＩ）の化合物と置換する工程、
（ｂ）式（ＩＶ）

（ＩＶ）、の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、式（ＩＩ）

（ＩＩ）の化合物とカップリングする工程、
（ｃ）式（ＸＶ）

（ＸＶ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と置換する工程、
（ｄ）式（ＸＩＩ）

（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ－１）、Ｒ^４Ｈ（ＸＩＩ－１）と置換する工程、
（ｅ）式（Ｉ－３）

（Ｉ－３）の化合物を、塩基の存在下で加水分解する工程、
（ｆ）式（Ｉ－４）

（Ｉ－４）の化合物を、カップリング試薬および塩基の存在下で、式（ＸＶＩ）、Ｒ^５Ｈ（ＸＶＩ）の化合物とカップリングする工程、のうちの少なくとも１つを含み、
式中、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルコキシ、４～６員ヘテロシクリルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニル（４～６員ヘテロシクリル）であり；Ｍは、Ｂ（ＯＨ）_２またはＳｎＢｕ_３である、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関する。

工程（ａ）における塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＫ_２ＣＯ_３であり得る。

工程（ｃ）の塩基は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンであり得る。

工程（ｅ）における塩基は、例えば、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨであり得る。

工程（ｆ）におけるカップリング試薬は、例えば、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵまたはＴ_３Ｐであり得る。

工程（ｆ）における塩基は、例えば、ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡであり得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、上記の方法によって製造される場合、本発明の目的となる。

医薬組成物および投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。

一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。他の実施形態では、錠剤およびカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。

本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤等で、投与し得る。このような組成物は、医薬調製物において慣用される構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含み得る。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。

好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。

したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

さらなる実施形態は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

他の実施形態は、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

適応症および処置方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。

本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、ＨＢＶ感染症の処置または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。

本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置または予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

他の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重水素化メタノール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ_６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
Ｈｒ（時間）：時間（時間）
ＩＣ_５０：最大半量阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィ／質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍ：モル濃度
ｍ－ＣＰＢＡ：３－クロロペルオキシ安息香酸
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．実測値
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ｒｔ：室温
ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳＩ：ヨードトリメチルシラン
Ｔ_３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
δ：化学シフト
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器：ｉ）ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）ＱｉｎｇｄａｏＨａｉｙａｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。

中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）ＰｅｒｐＣ_１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。

ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＡｃｑｕｉｔｙＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ－３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒまたはＡｃｑｕｉｔｙＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ－ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒを用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りとした（実行時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

マイクロ波支援反応は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ６０またはＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒで行った。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚを使用して取得した。

空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。

調製実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

中間体Ｉｎｔ－１
２－アミノ－４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。

２－アミノ－４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルボロン酸（３１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（９１７ｍｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を１５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色固体としてＩｎｔ－１（４３０ｍｇ、７３．７％）が得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２１．

中間体Ｉｎｔ－２
４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物は、以下のスキームによって調製した。

４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－２）の調製
４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（５．８５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（２－フリル）スタンナン（５．２９ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を飽和ＫＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０％で溶出）により精製し、Ｉｎｔ－２（１．８ｇ、２６％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２０６．０．

中間体Ｉｎｔ－３
４－クロロ－６－（２－フリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリミジン－２－アミン
表題化合物を、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリミジン－２－アミンを使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２４．

中間体Ｉｎｔ－４
４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メトキシ－ピリミジン
表題化合物を、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４，６－ジクロロ－２－メトキシ－ピリミジンを使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２１１．

中間体Ｉｎｔ－５
４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル
表題化合物を、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジンを使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２０．

中間体Ｉｎｔ－６
４－クロロ－６－（２－フリル）－５－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
表題化合物を、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４，６－ジクロロ－５－メトキシ－ピリミジン－２－アミンを使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２６．

中間体Ｉｎｔ－７
４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリル
表題化合物を、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４，６－ジクロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリルを使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５１．

中間体Ｉｎｔ－８
エチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート
表題化合物を、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりにエチル４，６－ジクロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレートを使用することによって、Ｉｎｔ－１の調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９９．

中間体Ｉｎｔ－９
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボニトリル
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。

工程１：２－（フラン－２－カルボニル）－３，３－ビス（メチルスルファニル）プロパ－２－エンニトリルの調製

０℃においてＮａＨ（２．３７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中攪拌溶液に、３－（フラン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、懸濁液を２０分間攪拌し、二硫化炭素（２．４８ｇ、２．０２ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＩ（９．２４ｇ、４．０７ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩室温にした。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留し、ジチオアセタール体を得た。ｎ－ヘキサンおよびＥｔＯＡｃからの再結晶により、淡褐色固体としてＩｎｔ－８ａ（５．７ｇ、８０．５％）が得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２４０．

工程２：２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

２－（フラン－２－カルボニル）－３，３－ビス（メチルチオ）アクリロニトリル（Ｉｎｔ－９ａ、２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．１１ｇ、２．９１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間加熱還流した後、反応混合物を室温まで冷却した。３０ｍＬの水を添加した後、沈殿物が生じ、これをフィルタにかけて回収し、水で洗浄し、Ｉｎｔ－８ｂ（１．５ｇ、７７．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３３．

工程３：２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－９ｂ、１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．４８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物の体積を真空で減少させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物Ｉｎｔ－９（１．５ｇ、８７．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６５．

中間体Ｉｎｔ－１０
エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物は、以下のスキームによって調製した。

工程１：エチル２－（フラン－２－カルボニル）－３，３－ビス（メチルスルファニル）プロパ－２－エノエートの調製

表題化合物を、２３－（フラン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルの代わりにエチル３－（２－フリル）－３－オキソプロパノエートを使用することによって、Ｉｎｔ－９ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｉｎｔ－１０ａ（１．３３ｇ、８４．８６％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０９．０．
工程２：エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、２－（フラン－２－カルボニル）－３，３－ビス（メチルチオ）アクリロニトリル（Ｉｎｔ－９ａ）の代わりにエチル２－（フラン－２－カルボニル）－３，３－ビス（メチルスルファニル）プロパ－２－エノエート（Ｉｎｔ－１０ａ）を用いることによって、Ｉｎｔ－９ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉｎｔ－１０ｂ（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、７６．９％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８０．１．

工程３：エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－９ｂ）の代わりにエチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０ｂ）を使用することによって、Ｉｎｔ－９の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｉｎｔ－１０（１．０ｇ、４４．９％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１２．０．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体－１１
エチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物は、以下のスキームによって調製した：

工程１：４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルバルデヒドの調製

オキシ塩化リン（３１．６９ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、４，６－ジヒドロキシ－２－メチルピリミジン（５．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた黄色懸濁液を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、次いで、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１（１５０ｍＬ）で希釈した。不溶性物質を濾別した。濾液をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５％で溶出）により精製して、Ｉｎｔ－１１ａ（２．１ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、２５．９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：１９１．１．

工程２：４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルボン酸の調製

水浴中の４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルバルデヒド（０．９６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、スルファミン酸（０．５８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（７．９２ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を滴加した（添加中に２～５℃の発熱が観察された）。２５℃で３時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、Ｉｎｔ－１１ｂ（１ｇ、８８．２６％）を黄色固体として得た。

工程３：エチル４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルボン酸（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２５℃で塩化オキサリル（０．８４ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。３滴のＤＭＦを連続的に添加した。２５°Ｃで２時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮して黄色油状物を得た。残渣をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた褐色混合物を２５°Ｃで１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５／９５）によって精製して、Ｉｎｔ－１１ｃ（６８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３５．１．

工程４：エチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりにエチル４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１ｃ）を使用することによって、Ｉｎｔ－２ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体としてＩｎｔ－１１（６０ｍｇ、１７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６７．０．
中間体Ｉｎｔ－１２
エチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物は、以下のスキームによって調製した：

工程１：４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルバルデヒドの調製

表題化合物を、４，６－ジヒドロキシ－２－メチルピリミジンの代わりに２－イソプロピルピリミジン－４，６－ジオールを使用することによって、Ｉｎｔ－１１ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉｎｔ－１２ａ（２．１１ｇ、４８．２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２１９．１．
工程２：４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルバルデヒド（Ｉｎｔ－１１ａ）の代わりに４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルバルデヒド（Ｉｎｔ－１２ａ）を使用することによって、Ｉｎｔ－１１ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体としてＩｎｔ－１２ｂ（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３５．０．

工程３：エチル４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－１１ｂ）の代わりに４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉｎｔ－１２ｂ）を使用することによって、Ｉｎｔ－１１ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。エチル４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２ｃ、５９０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６３．１

工程４：エチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、エチル４，６－ジクロロ－２－メチル－ピリミジン－５－カルボキシレートＩｎｔ－１１ｃ）の代わりにエチル４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２ｃ）を用いることによって、Ｉｎｔ－１１ｄの調製について記載される手順と同様に調製した。エチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２ｄ、６００ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９５．１．

実施例１
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（１－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル

１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－アミノ－４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１、６ｍｇ）、１－フェニルエタンアミン（６．５９ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（７．５２ｍｇ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、マイクロ波で１５０℃で３０分間加熱した。フィルタにかけた後、粗製濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１（４．７ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０６．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２
２－アミノ－４－［（３－ブロモ－４－イソプロポキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりに（３－ブロモ－４－イソプロポキシフェニル）メタンアミン塩酸塩を用いることによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２（６．７ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．

実施例３
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりに（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン塩酸塩を使用することによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３（５．８ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５６．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４
２－アミノ－４－［［３－（２－クロロフェニル）－２－フルオロ－プロピル］アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりに３－（２－クロロフェニル）－２－フルオロプロパン－１－アミン塩酸塩を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４（２ｍｇ、８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７２．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．２３（ｍ，２Ｈ）．

実施例５
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりに３－（２－クロロフェニル）－２－フルオロプロパン－１－アミン塩酸塩を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５（５．３ｍｇ、１７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７４．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６
６－（２－フリル）－Ｎ４－［（３－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ４－メチル－ピリミジン－２，４－ジアミン

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりに１－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンを使用することにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６（４ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３６．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４）δ＝７．９６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．

実施例７
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－９）および１－（２－（メチルスルホニル）フェニル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩を用いて、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例７（１０．８ｍｇ、２３．６％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９６．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．３３－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．１５（ｍ，４Ｈ）．

実施例８
２－アミノ－４－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりに（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メタンアミンを使用することによって、実施例１）の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例８（３６．６ｍｇ、２５．２％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２０．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．７６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８－２．２８（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．６４（ｍ，１Ｈ）．^１ＨＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：－８８．９０（ｑ）．

実施例９
２－アミノ－４－（シクロペンチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いることによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例９（２６．８ｍｇ、４３．９１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７０．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．

実施例１０
２－アミノ－４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、１－フェニルエタンアミンの代わりにシクロヘキサンメチルアミンを使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１０（４９．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９８．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ，２Ｈ）７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９１（ｍ，２Ｈ）．

実施例１１
４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（フラン－２－イル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－７）および（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用いることによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１（１ｇ）を灰白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．７８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．

実施例１２
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物は、以下のスキームによって調製した：

工程１：４－（２－フリル）－２－メチルスルホニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

４－（フラン－２－イル）－２－（メチルチオ）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（実施例１１、１４０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（２２１ｍｇ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物の体積を真空で減少させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４－（２－フリル）－２－メチルスルホニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１２ａ、１４０ｍｇ、９２．４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２３．

工程２：４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

４－（フラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物１２ａ、５０ｍｇ）および２－メトキシエタン－１－アミン（１７．８ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。粗製反応混合物を真空で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１２（３５ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）．

実施例１３
４－（２－フリル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりに２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンを用いることによって、実施例１２の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３（２１ｍｇ、３９．４％）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４２．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４０－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９３（ｍ，２Ｈ）．

実施例１４
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりにエタンアミンを使用することによって、実施例１２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１４（１６ｍｇ、３４．２％）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１５
４－（２－フリル）－２－（プロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりにプロパン－１－アミンを用いることによって、実施例１２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１５（１６ｍｇ、３３．３％）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０２．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１６
２－（ジメチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりにジメチルアミンを用いることによって、実施例１２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１６（１５．８ｍｇ、３４．２％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．１８－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，３Ｈ）．

実施例１７
４－（２－フリル）－２－メトキシ－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりにメタノールおよび水素化ナトリウムを用いることによって、実施例１２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例１７（１０ｍｇ、４４．７％）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７５．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．

実施例１８
２－エトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりにエタノールおよび水素化ナトリウムを使用することによって、実施例１２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８（１１ｍｇ、２３．４％）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３８９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１９
２－ブトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりにブタン－１－オールおよび水素化ナトリウムを用いることによって、実施例１２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１９（７．６ｍｇ、３０．２％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例２０
４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリルおよび１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－５）および（６－ブロモ－２，３－ジメトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２０（２．７ｍｇ、６．９％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．

実施例２１
４－［（３－ブロモ－４－イソプロポキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリルおよび１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－５）および（１－フェニルシクロペンチル）メタンアミンを用いることにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２１（７．３ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４２７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．

実施例２２
４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリルおよび１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－５）および（１－フェニルシクロペンチル）メタンアミンを使用することにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２２（８．４ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３９５．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）．

実施例２３
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリルおよび１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－５）およびフェニルメタンアミンを使用することにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例２３（９ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．

実施例２４
４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

工程１：４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、２－クロロベンジルアミン（０．０７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮乾固した。残渣をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０％で溶出）により精製して、４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２４ａ、１００ｍｇ）を白色固体として得た。

工程２：４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２４ａ）を用いることによって、Ｉｎｔ－２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２４（３０ｍｇ、２６．７％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：８．６７（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．６７，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例２５
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

工程１：４－（ベンジルアミノ）－６－クロロ－ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、２－クロロベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを使用することによって、化合物２４ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２５ａ（８５ｍｇ、２９．９％）を白色固体として得た。

工程２：４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４－（ベンジルアミノ）－６－クロロ－ピリミジン－５－カルボニトリルを使用することによって、実施例２４の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２５（３４ｍｇ、３４．７％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２７７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例２６
４－（２－フリル）－６－（イソブチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル

工程１：４－クロロ－６－（イソブチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、２－クロロベンジルアミンの代わりにイソブチルアミンを使用することによって、化合物２４ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２６ａ（８５ｍｇ、３２．６％）を白色固体として得た。

工程２：４－（２－フリル）－６－（イソブチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリルの代わりに４－クロロ－６－（イソブチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを使用することによって、実施例２４の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２６（３４ｍｇ、３３．０％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２４３．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９８－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，６．１５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．５９，６．８０，６．８０，６．８０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例２７
４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

工程１：４－クロロ－６－（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、２－クロロベンジルアミンの代わりにシクロヘキサンメチルアミンを使用することによって、化合物２４ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２７ａ（９０ｍｇ、２９．４％）を白色固体として得た。

工程２：４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２４ａ）の代わりに４－クロロ－６－（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２７ａ）を使用することによって、実施例２４の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２７（４３ｍｇ、４１．２％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２８３．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０３－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．０７－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８３－１．０１（ｍ，２Ｈ）．

実施例２８
４－（２－フリル）－６－（２－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル

工程１：４－クロロ－６－（２－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、２－クロロベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用することによって、化合物２４ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２８ａ（１２０ｍｇ、３９．９５％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）．

工程２：４－（２－フリル）－６－（２－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２４ａ）の代わりに４－クロロ－６－（２－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２８ａ）を用いることによって、実施例２４の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２８（３５．４ｍｇ、３１．６％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．６１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．００（ｍ，２Ｈ）．

実施例２９
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

工程１：４－クロロ－６－（シクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、２－クロロベンジルアミンの代わりにアミノメチルシクロペンタン塩酸塩を使用することによって、化合物２４ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２９ａ（１００ｍｇ、３６．８％）を白色固体として得た。

工程２：４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリルの調製

表題化合物を、４－クロロ－６－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２４ａ）の代わりに４－クロロ－６－（シクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物２９ａ）を使用することによって、実施例２４の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９（５９ｍｇ、４９．５％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２６９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５８，０．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．６４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，６．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．１９－１．３３（ｍ，２Ｈ）．

実施例３０
４－（２－フリル）－６－［（１－フェニルシクロペンチル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、フェニルエタンアミンの代わりに（１－フェニルシクロペンチル）メタンアミンを使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３０（３５ｍｇ、２５．３２％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５．２．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，４Ｈ）．

実施例３１
４－［（２－アミノフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－２）および２－アミノベンジルアミンを使用することにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３１（２０．９ｍｇ、１８．６％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９２．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３２
６－（２－フリル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピリミジン－２，４－ジアミン

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリミジン－２－アミン（Ｉｎｔ－３）および１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミンを用いることによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３２（３１ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３３
Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－フリル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリミジン－２，４－ジアミン

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリミジン－２－アミン（Ｉｎｔ－３）および２－（アミノメチル）アニリンを用いることによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３３（２６ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３１０．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，６Ｈ）．

実施例３４
６－（２－フリル）－２－メトキシ－Ｎ－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミン

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メトキシ－ピリミジン（Ｉｎｔ－４）および１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミンを用いることによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３４（１１ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６４．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例３５
６－（２－フリル）－５－メトキシ－Ｎ４－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン－２，４－ジアミン

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりに４－クロロ－６－（２－フリル）－５－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（Ｉｎｔ－６）および（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用いることによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３５（２６．５ｍｇ）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６５．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．

実施例３６
Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－チエニル）ピリミジン－２，４－ジアミン

工程１：３，３－ビス（メチルスルファニル）－１－（２－チエニル）プロパ－２－エン－１－オンの調製

０℃においてＮａＨ（６．３４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中攪拌溶液に、１－（チオフェン－２－イル）エタノン（１０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を滴加し、懸濁液を２０分間攪拌し、二硫化炭素（６．６４ｇ、５．４１ｍｌ、８７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２４．７ｇ、１０．９ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を一晩室温にした。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ジチオアセタール体を得た。ｎ－ヘキサンおよびＥｔＯＡｃからの再結晶により、化合物３６ａ（１２．５ｇ、６８．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２３１．

工程２：４－メチルスルファニル－６－（２－チエニル）ピリミジン－２－アミンの調製

３，３－ビス（メチルチオ）－１－（チオフェン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３６ａ、１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（９３８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．１ｇ、１．５１ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間加熱還流した後、反応混合物を室温まで冷却した。３０ｍｌの水を添加した後、沈殿物が生じ、これをフィルタにかけて回収し、水で洗浄して、化合物３６ｂ（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２２４．

工程３：４－メチルスルホニル－６－（２－チエニル）ピリミジン－２－アミンの調製

４－（メチルチオ）－６－（チオフェン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（化合物３６ｂ、８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）中溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（１．８２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物の体積を真空で減少させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３６ｃ（７５６ｍｇ、８２．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２５６．

工程４：Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－チエニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製

１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－（メチルスルホニル）－６－（チオフェン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（化合物３６ｃ、２００ｍｇ）、２－（アミノメチル）アニリン（２３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、マイクロ波で１０５℃で３０分間加熱した。粗製反応混合物を真空で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３６（８１ｍｇ、３４．１％）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：２９８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．６７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．１６－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，２Ｈ）．

実施例３７
工程１：エチル２－アミノ－４－［（４－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

１０ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のエチル２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０、１５０ｍｇ）、（４－クロロフェニル）メタンアミン（１０２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、２５２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの蓋を閉め、マイクロ波で１０５℃で３０分間加熱した。粗製反応混合物を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％で溶出）によって精製し、化合物３７ａ（１５０ｍｇ、８３．５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７３．

工程２：２－アミノ－４－［（４－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸の調製

エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ、１５０ｍｇ）およびＫＯＨ（１１３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝８に酸性化した。フィルタにかけた後、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例３７（４５ｍｇ、３２．１％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４５．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．３１－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５１（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３８
工程１：エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりに（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを使用することによって、化合物３７ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３８ａ（１２ｍｇ、１８％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０７．
工程２：２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）の代わりにエチル２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３８ａ）を用いることによって、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３８（７ｍｇ、１４．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．７６－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３９
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（ｏ－トリルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（ｏ－トリルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりにｏ－トリルメタンアミンを用いることによって、化合物３７ａの調整について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３９ａ（１１５ｍｇ、６７．７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５３．
工程２：２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（ｏ－トリルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）の代わりにエチル２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（（２－メチルベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレートを用いることによって、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３９（２７ｍｇ、２９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２５．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．３２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

実施例４０
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりに（２－メトキシフェニル）メタンアミンを使用することにより、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４０ａ（５０ｍｇ、８４．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３６９．
工程２：２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）の代わりにエチル２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（（２－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４０ａ）を用いることによって、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例４０（１２ｍｇ、３２．１％）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．７４－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，７Ｈ）．

実施例４１
２－アミノ－４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：２－アミノ－４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりにシクロペンチルメタンアミンを用いることによって、化合物３７ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４１ａ（１００ｍｇ、９４．２３％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３１．２．
工程２．２－アミノ－４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）の代わりにエチル２－アミノ－４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４１ａ）を用いることによって、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４１（３９ｍｇ、８４．５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０３．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．９Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４２
２－アミノ－４－［ベンジル（メチル）アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：エチル２－アミノ－４－［ベンジル（メチル）アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりにＮ－メチルアニリンを用いることによって、化合物３７ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４２ａを白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５３．２．
工程２．２－アミノ－４－［ベンジル（メチル）アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）の代わりにエチル２－アミノ－４－［ベンジル（メチル）アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４２ａ）を用いることによって、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例４２（５．８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３２５．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）．

実施例４３
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－２－（ジメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：エチル２－（ジメチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

エチル２－アミノ－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０、３００．０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４１０．３５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（４６．２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を氷浴中０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０％で溶出）により精製して、化合物４３ａ（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４０．１．

工程２．エチル４－（シクロペンチルメチルアミノ）－２－（ジメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）および（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりにエチル２－（ジメチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４３ａ）およびシクロペンチルメタンアミンを用いることによって、化合物３７ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４３ｂ（７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５９．２．

工程３：４－（シクロペンチルメチルアミノ）－２－（ジメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（（４－クロロベンジル）アミノ）－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物３７ａ）の代わりにエチル４－（シクロペンチルメチルアミノ）－２－（ジメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４３ｂ）を用いることによって、実施例３７の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例４３（５．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３１．２．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：７．９６（ｓ，０．３９Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６１．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，０．５７Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０，（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，７Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）．

実施例４４
エチル２－アミノ－４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりに（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メタンアミンを用いることによって、化合物３７ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４４１００ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，３Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例４５
エチル４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、エチル２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（メチルスルホニル）ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１０）および（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりにエチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８）および（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用いることによって、化合物３７ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４５（２．８ｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例４６
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：エチル４－（２－フリル）－２－メチルスルホニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

エチル４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（実施例４５、４２８ｍｇ）およびｍ－ＣＰＢＡ（４３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物４６ａを得た（４１０ｍｇ）。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７０．

工程２：エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

エチル４－（２－フリル）－２－メチルスルホニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４６ａ、３００ｍｇ）、２－メトキシエタン－１－アミン（４８ｍｇ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８２．６ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。粗製反応混合物を真空で濃縮して、化合物４６ｂ（３００ｍｇ）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６５．

工程３：４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の調製

エチル４－（フラン－２－イル）－２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４６ｂ、３００ｍｇ）およびＫＯＨ（１８１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化した。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例４６（４．５ｍｇ）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，３Ｈ）．

実施例４７
エチル２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりに２－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレートを用いることにより、化合物４６ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４７（１５０ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例４８
２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４６ｂ）の代わりにエチル４－（フラン－２－イル）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（実施例４７、１００ｍｇ）を用いることによって、実施例４６の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例４８（６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５９．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４２－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，４Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ）．

実施例４９
エチル４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりに２－メチルプロパン－１－アミンを用いることによって、化合物４６ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４９（１５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６３．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．２２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例５０
４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４６ｂ）の代わりにエチル４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（実施例４９）を用いることによって、実施例４６の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５０（７．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３５．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．５５－１２．３１（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．

実施例５１
工程１：エチル４－（２－フリル）－２－（３－メトキシプロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、２－メトキシエタン－１－アミンの代わりに３－メチルプロパン－１－アミンを用いることによって、化合物４６ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５１ａ（２１０ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４７９．
工程２：４－（２－フリル）－２－（３－メトキシプロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物４６ｂ）の代わりにエチル４－（フラン－２－イル）－２－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物５１ａ）を用いることによって、実施例４６の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５１（１５ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．６８－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２３－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，７Ｈ），１．７６－１．４８（ｍ，２Ｈ）．

実施例５２
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－（アゼチジン－１－イル）メタノン

ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、１４８μｌ）、２－アミノ－４－（フラン－２－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（実施例３８、８０ｍｇ）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６１ｍｇ）の溶液に、室温でＤＭＦ（５ｍｌ）中アゼチジン（１２．１ｍｇ）を添加した。得られた橙色溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５２（５７ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４１８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）．

実施例５３
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン

表題化合物を、アゼチジンの代わりにピロリジンを用いることによって実施例５２の調製について記載されている手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例５３（３９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．６３（ｍ，４Ｈ）。

実施例５４
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－（１－ピペリジル）メタノン

表題化合物を、アゼチジンの代わりにピペリジンを用いることによって、実施例５２の調製について記載されている手順と同様に、調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５４（４９ｍｇ）白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒｓ，４Ｈ），１．３３－０．９２（ｍ，２Ｈ）。

実施例５５
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－モルホリノ－メタノン

表題化合物を、アゼチジンの代わりにモルホリンを用いる子によって、実施例５２の調製について記載されている手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５５（４３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４４８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート

表題化合物を、アゼチジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いることによって、実施例５２の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５６（４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５４７．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

実施例５７
エチル４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりにエチル４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートおよび（２－クロロフェニル）メタンアミンを使用することにより、実施例１の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５７（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３５８．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例５８
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸

表題化合物は、以下のスキームによって調製した：

工程１：エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

エチル２－クロロ－４－（２－フリル）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（９９．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）および２－メトキシエチルアミン（９９．５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュカラム（（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０％で溶出）により精製して、化合物５８ａ（９１ｍｇ、８１．３９％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３３８．１．

工程２：エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

３－クロロ過安息香酸（１２４．２９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（８１．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、混合物をＮａ_２ＳＯ_３（飽和水溶液２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュカラム（（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～７０％で溶出）により精製し、化合物５８ｂ（９５ｍｇ、８６．７７％）を黄色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３７０．１．

工程３：エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（６５．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミン（７０．８１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．４８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～６０％で溶出）により精製し、化合物５８ｃ（６２ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４９１．２．

工程４：４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の調製

エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物５８ｃ、６２．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の混合物に、水酸化カリウム（２１．２８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。水相を１ＭＨＣｌでｐＨ＝７に酸性化し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＧｅｍｉｎｉＣ１８１００×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＣＮ～Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）；速度：２５ｍＬ／分；勾配：３０～４０）によって精製し、実施例５８（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）：４６３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，４Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：－６０．９２．

実施例５９
４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸

工程１：エチル４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンアミンの代わりに３－クロロベンジルアミンによって、化合物５８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５９ａ（１２４ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３．１
工程２：４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物５８ｃの代わりにエチル４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ）－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物５９ａ）を用いることによって、実施例５８の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５９（７０．４ｍｇ、６４．３１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０３．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．

実施例６０
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸

表題化合物は、以下のスキームによって調製した：

工程１：エチル２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、２－メトキシエチルアミンの代わりにエチルアミンを用いることによって、化合物５８ａの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６０ａ（８６ｍｇ、８３．５９％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３０８．１．
工程２：エチル２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレートの代わりにエチル２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－メチルスルファニル－ピリミジン－５－カルボキシレートを用いることによって、化合物５８ｂの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物６０ｂ（４５ｍｇ）を淡黄色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：３４０．１．

工程３：エチル２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレートの調製

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物５８ｂ）の代わりにエチル２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－メチルスルホニル－ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物６０ｂ）を用いることによって、化合物５８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６０ｃ（１７ｍｇ）を無色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４６１．２．

工程４：２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸の調製

表題化合物を、エチル４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物５８ｃ）の代わりにエチル２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート（化合物６０ｃ）を用いることによって、実施例５８の調製について記載した手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例６０（１２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４３３．２．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３０．１Ｈｚ，４Ｈ）．^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ：－６０．９４．

実施例６１
エチル４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりにエチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１１）および３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いることによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例６１（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４０６．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６２
エチル４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート

表題化合物を、２－アミノ－４－クロロ－６－（フラン－２－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｉｎｔ－１）および１－フェニルエタンアミンの代わりにエチル４－クロロ－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｉｎｔ－１２）および（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メタンアミンを用いることによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６２（１３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０４．１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．９５（ｍ，７Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

生物学的実施例
生物学的－実施例１：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物を室温で３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯＣＰ培地を含むＩ型コラーゲンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０^４個の細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ_２および８５％湿度でインキュベートした。

プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０－０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１－１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）および２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５－０１４））に交換した。細胞は３７℃、５％ＣＯ_２および８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８－５０ＭＬ）および１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培地に交換した。５．８×１０^６ゲノム相当のＨＢＶを、培地に添加した。

感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を補足したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに３７℃のＣＯ_２インキュベーターに入れた。

２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを補足したＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度および１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。

化合物処理９日後に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＣＬＩＡ）で測定した。

ＨＢｓＡｇＩＣ_５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。式（Ｉ）の化合物は、ＨＢｓＡｇＩＣ_５０が２０μＭ未満、特に１μＭ未満である。凍結保存されたＰＨＨアッセイの結果を表１に示す。

表１：凍結保存されたＰＨＨアッセイにおけるＨＢｓＡｇＩＣ_５０データ

Claims

式（Ｉ）

（Ｉ）
（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたは４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよび４～６員ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルまたはハロＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、（４～６員ヘテロシクリル）カルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニル（４～６員ヘテロシクリル）カルボニルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、
Ｌ_１は、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ（ハロゲン）ＣＨ_２－であり、
Ｌ_２は、結合、４～６員ヘテロシクリルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がＣ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がシクロペンチル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはメチル、Ｃｌ、ＣＦ_３、メチルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１－６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３がＨ、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、ＣＮまたはカルボキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、またはＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^４がＨ、メチル、ブトキシ、アミノ、エチルアミノまたはメトキシエチルアミノである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－または－ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２－である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－または－ＣＨ（ＣＨ_３）－である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌ_２が結合またはＣ_３－７シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｌ_２が結合またはシクロプロピルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＸがＯまたはＳである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＸがＯである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリノカルボニルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルピペラジニルカルボニルであり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、（Ｃ_１－６アルキル）_２アミノ、ハロＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキルスルファニルまたは２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－または－ＣＨ_２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２－であり、
Ｌ_２が、結合またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
Ｘが、ＯまたはＳである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、Ｃ_３－７シクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、ＣＮまたはカルボキシであり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１－６アルキルアミノまたはＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキルアミノであり、
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－または－ＣＨ（ＣＨ_３）－であり、
Ｌ_２が、結合またはＣ_３－７シクロアルキルであり、
ＸがＯである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、シクロペンチル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、フェニルおよびテトラヒドロピラニルが、非置換であるか、またはメチル、Ｃｌ、ＣＦ_３、メチルスルホニルおよびアミノから独立して選択される１個または２個または３個または４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、ＣＮまたはカルボキシであり、
Ｒ^４が、Ｈ、メチル、ブトキシ、アミノ、エチルアミノまたはメトキシエチルアミノであり、
Ｌ_１が、結合、－ＣＨ_２－または－ＣＨ（ＣＨ_３）－であり、
Ｌ_２が、結合またはシクロプロピルであり、
ＸがＯである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（１－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［（３－ブロモ－４－イソプロポキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［［３－（２－クロロフェニル）－２－フルオロ－プロピル］アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（３－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（シクロペンチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－（プロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（ジメチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メトキシ－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－エトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－ブトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（３－ブロモ－４－イソプロポキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）－２－メチル－ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－６－（イソブチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（シクロヘキシルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－６－（２－フェニルエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－６－［（１－フェニルシクロペンチル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－アミノフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
６－（２－フリル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－フリル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－ピリミジン－２，４－ジアミン；
６－（２－フリル）－２－メトキシ－Ｎ－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピリミジン－４－アミン；
６－（２－フリル）－５－メトキシ－Ｎ４－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｎ４－［（２－アミノフェニル）メチル］－６－（２－チエニル）ピリミジン－２，４－ジアミン；
２－アミノ－４－［（４－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－（ｏ－トリルメチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２－メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－［ベンジル（メチル）アミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－２－（ジメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル２－アミノ－４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート；
エチル４－（２－フリル）－２－メチルスルファニル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；
２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；
４－（２－フリル）－２－（イソブチルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
４－（２－フリル）－２－（３－メトキシプロピルアミノ）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－（アゼチジン－１－イル）メタノン；
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－（１－ピペリジル）メタノン；
［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－イル］－モルホリノ－メタノン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
エチル４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボキシレート；
４－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
エチル４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキシレート；および
エチル４－［（６－ブロモ－２，３－ジメトキシ－フェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－イソプロピル－ピリミジン－５－カルボキシレート
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロピラン－４－イル）メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（エチルアミノ）－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－ブトキシ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（２－フリル）－２－メチル－６－［［１－（２－メチルスルホニルフェニル）シクロプロピル］アミノ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（ベンジルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－（シクロペンチルメチルアミノ）－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
４－［（２－アミノフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－アミノ－４－［（４－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）ピリミジン－５－カルボン酸；
２－アミノ－４－（２－フリル）－６－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボン酸；
および
４－［（３－クロロフェニル）メチルアミノ］－６－（２－フリル）－２－（２－メトキシエチルアミノ）ピリミジン－５－カルボン酸
から選択される請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（ａ）式（Ｖ）

（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

（ＩＩＩ）の化合物と置換する工程、
（ｂ）式（ＩＶ）

（ＩＶ）の化合物を、Ｐｄ触媒の存在下で、式（ＩＩ）

（ＩＩ）の化合物とカップリングする工程、
（ｃ）式（ＸＶ）

（ＸＶ）の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と置換する工程、
（ｄ）式（ＸＩＩ）

（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ－１）、Ｒ^４Ｈ（ＸＩＩ－１）と置換する工程、
（ｅ）式（Ｉ－３）

（Ｉ－３）の化合物を、塩基の存在下で加水分解する工程、
（ｆ）式（Ｉ－４）

（Ｉ－４）の化合物を、カップリング試薬および塩基の存在下で、式（ＸＶＩ）、Ｒ^５Ｈ（ＸＶＩ）の化合物とカップリングする工程、のうちの少なくとも１つを含み、
式中、Ｒ^１～Ｒ^４、Ｌ_１、Ｌ_２およびＸは、請求項１から２０のいずれか一項に記載される通りであり、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルコキシ、４～６員ヘテロシクリルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニル（４～６員ヘテロシクリル）であり、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）_２またはＳｎＢｕ_３である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
治療活性物質として使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
ＨＢＶ感染症を処置または予防するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶＤＮＡを阻害するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ＨＢＶ感染症の処置または予防において使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
請求項２３に記載の方法にしたがって製造された場合の、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
ＨＢＶ感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。