CN118084873A - 螺杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

螺杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种螺杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途，具体提供了一类式(I)所示的螺杂环取代的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其可用于制备药物，特别是制备预防和/或治疗CCR4因子介导的疾病或病症的药物。式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

螺杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及一种螺杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
宿主防御系统的成功运作是若干过程共同进行消除外来病原体的结果。需要协调的固有免疫应答和获得性免疫应答，并且许多分泌因子和细胞相关因子已经被确认为协调和调节这两个宿主防御武器的重要介质。趋化因子是作为化学引诱物引导白细胞移动的细胞因子家族。它们是由多种细胞分泌，并且在功能上可以划分为两类：止血性趋化因子和炎性趋化因子。止血性趋化因子在某些组织中组成地产生，并在免疫监视过程期间控制免疫系统的细胞，如将淋巴细胞导向至淋巴结使其能筛查病原体的入侵。炎性趋化因子是由细胞响应病理事件(例如，促炎性刺激物，如IL-1或病毒)而释放。其主要作为炎性反应的一部分的化学引诱物起作用，并用于引导固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞至炎症部位。
C-C趋化因子受体4型(C-C chemokine receptor type 4,CCR4)，主要表达在Th2细胞上，通过调节下游IL4、IL5和IL13等细胞因子，在许多过敏及炎症相关等病症的进展中起主要作用。虽然，CCR4作为极具潜力的药物开发靶点引起了广泛的研发兴趣，但是开发调节CCR4功能的小分子化合物是一项持续的挑战。到目前为止，还未有一款小分子药物进入市场，因此，仍需积极探索新的、优异的、选择性的CCR4小分子拮抗剂。
目前已公开的CCR4相关专利有WO2019090272A1和WO2019147862A1等。
发明内容
本公开提供了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
G为CR5或N；
R1为L-R9；
L为化学键、NR10、O、S、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、NR9aR9b、C(O)NR9aR9b、S(O)2R9c、C(O)CH2CN、C(O)COOH、C(O)(3至8元杂环基)、C(O)OR9d、C(O)CH(CH3)OR9d或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；
R10为H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基和3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者当L为NR10时，R9和R10可任选与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)Rg1、-NHS(O)2Rg2、-S(O)2Rg2、-C(O)NRg3Rg4、-S(O)2NRg3Rg4、-NRg3Rg4、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rg1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rg2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或3至8元环烷基；
Rg3和Rg4相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或3至8元环烷基；
R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、氧代(＝O)、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、NR4aR4b、C(O)NR4aR4b、C(O)OR4c、S(O)2R4d、NR4aC(O)R4e或NR4aC(O)OR4c，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b、C(O)OR5c、S(O)2R5d、NR5aC(O)R5e或NR5aC(O)OR5c，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R6为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或3至8元环烷基；
或者当G为CR5时，R4和R5与其相连的碳原子一起形成5至8元环烷基、5至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元环烷基、5至8元杂环基、苯基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
或者当G为CR5时，R5和R6与其相连的原子一起形成5至8元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R7为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各个R8相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、氰基或3至8元环烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R9a、R9b和R9d相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4c和R5c相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4d、R5d和R9c相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4e和R5e相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
n为1或2；
m为1或2，条件是n和m不同时为2；
k为0、1或2；
p为0、1、2、3、4、5或6；
q为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3、4或5；
所述3至8元杂环基、4至8元杂环基、5至8元杂环基、5至10元杂芳基和5至6元杂芳基中的杂原子独立地为N、O或S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，所述的如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐中，G为CR5或N；
R1为L-R9；
L为化学键、NR10、O、S、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、NR9aR9b、C(O)NR9aR9b、S(O)2R9c、C(O)OR9d或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；
R10为H或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者当L为NR10时，R9和R10可任选与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)Rg1、-NHS(O)2Rg2、-S(O)2Rg2、-C(O)NRg3Rg4、-S(O)2NRg3Rg4、-NRg3Rg4、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rg1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rg2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或3至8元环烷基；
Rg3和Rg4相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或3至8元环烷基；
R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、氧代(＝O)、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、NR4aR4b、C(O)NR4aR4b、C(O)OR4c、S(O)2R4d、NR4aC(O)R4e或NR4aC(O)OR4c，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、NR5aR5b、C(O)NR5aR5b、C(O)OR5c、S(O)2R5d、NR5aC(O)R5e或NR5aC(O)OR5c，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R6为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或3至8元环烷基；
或者当G为CR5时，R4和R5与其相连的碳原子一起形成5至8元环烷基、5至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元环烷基、5至8元杂环基、苯基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
或者当G为CR5时，R5和R6与其相连的原子一起形成5至8元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R7为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各个R8相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、氰基或3至8元环烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R9a、R9b和R9d相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4c和R5c相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4d、R5d和R9c相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4e和R5e相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
n为1或2；
m为1或2，条件是n和m不同时为2；
k为0、1或2；
p为0、1、2、3、4、5或6；
q为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3、4或5；
所述3至8元杂环基、4至8元杂环基、5至8元杂环基、5至10元杂芳基或5至6元杂芳基中的杂原子独立地为N、O或S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在一些实施方案中”)，
R9为C(O)CH2CN、C(O)COOH、C(O)(3至8元杂环基)或C(O)CH(CH3)OR9d；
R10为氘代C1-6烷基或3至8元环烷基，其中所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，R9、R9a、R9b、R9d、R10和Rg中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中，R9中，所述的3至8元环烷基为3至6元环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基，又例如环丁基。
在一些实施方式中，R9中，所述的3至8元杂环基中的杂原子为N、O或S，例如N；所述的杂原子个数可为1、2或3个，例如1个。
在一些实施方式中，R9中，所述的3至8元杂环基为3至6元杂环基，例如氮杂环丁烷基吡咯烷基哌啶基或哌嗪基。
在一些实施方式中，R9中，所述的3至8元杂环基为3至6元杂环基，例如咪唑烷基在一些实施方式中，R9中，所述的5至10元杂芳基中的杂原子为N、O或S，例如N；所述的杂原子个数可为1、2或3个，例如2个。
在一些实施方式中，R9中，所述的5至10元杂芳基为5至6元杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5至6元杂芳基可为吡咯基、吡唑基或咪唑基，例如
在一些实施方式中，R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基中，所述的4至8元杂环基中的杂原子为N、O或S，例如N；所述的杂原子个数可为1、2或3个，例如1个。
在一些实施方式中，R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基中，所述的4至8元杂环基为4至6元杂环基，例如氮杂环丁烷基或吡咯烷基
在一些实施方式中，R9a、R9b和R9d中，所述的C1-6羟烷基独立地为C1-4羟烷基，例如-CH2CH2OH。
在一些实施方式中，本公开式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐中，G为CR5；R5如式(I)中所定义。
在一些实施方式中，本公开式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐中，G为N。
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示化合物为式(II)所示的化合物，
其中：
R4为H、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R5为H、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R6为H或C1-6烷基；
或者R4和R5可任选与其相连的碳原子一起形成5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R8A和R8B相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基；
R1、R2、R3、R7、n、m、p、q和k如式(I)中所定义。
在一些实施方式中，所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R5为H、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、C(O)NH2或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示的化合物为式(II-1)或式(II-2)所示的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8A、R8B、n、m、p、q和k如式(II)中所定义。
在一些实施方式中，本公开式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基或3至8元环烷基；R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基或3至8元环烷基。
在一些实施方式中，本公开式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基或3至8元环烷基；R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C(O)NH2、氰基或3至8元环烷基。
在一些实施方式中，本公开式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R4为H、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CF3、
在一些实施方式中，本公开式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R5为H、F、Cl、Br、-CH3、CN、或C(O)NH2。
在一些实施方式中，本公开式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，为
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R6为H。
在一些实施方式中，本公开式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐中，G为CR5；R5和R6与其相连的原子一起形成5至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示化合物为式(III)、式(IV)或式(V)所示的化合物，
其中：
R4为H、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R11为H、C1-6烷基或3至8元环烷基；
R12和R13相同或不同，且各自独立地为H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R8A和R8B相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基；
R1、R2、R3、R7、n、m、p、q和k如式(I)中所定义。
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示化合物为式(III-1)、式(IV-1)或式(V-1)所示的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8A、R8B、R11、R12、R13、n、m、p、q和k如式(III)、式(IV)或式(V)中所定义。
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示化合物为式(III-2)、式(IV-2)或式(V-2)所示的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8A、R8B、R11、R12、R13、n、m、p、q和k如式(III)、式(IV)或式(V)中所定义。
在一些实施方式中，本公开式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基或3至8元环烷基。
在一些实施方式中，本公开式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R4为H。
在一些实施方式中，本公开式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R11为C1-6烷基，优选为甲基。
在一些实施方式中，本公开式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R12为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或氰基，R13为H、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，n为1，m为1，k为0、1或2；或者，n为1，m为2，k为0、1或2；或者，n为2，m为1，k为0、1或2。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，n为1，m为1，k为0、1或2。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，n为1，m为2，k为0、1或2。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，n为2，m为1，k为0、1或2。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，
R1、R2、R3、p和q如式(I)中所定义。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R1为NR9R10、O-R9或C(O)NR9aR9b；R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、5至6元杂芳基或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；R9d为H或C1-6烷基；R9a为H或C1-6烷基；R9b为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基；R10为H或C1-6烷基；
或者R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R1为NR9R10、O-R9或C(O)NR9aR9b；R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、5至6元杂芳基、C(O)CH2CN、C(O)COOH、C(O)(3至8元杂环基)、C(O)CH(CH3)OR9d或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；R9d为H或C1-6烷基；R9a为H或C1-6烷基；R9b为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基；R10为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、氘代C1-6烷基或3至8元环烷基，其中所述的3至8元环烷基被1个或多个卤素所取代；
或者R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R1为
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R1为
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R1为
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R2和R3相同或不同，且各自独立地为H。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，为
R1为NR9R10、O-R9或C(O)NR9aR9b；R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、5至6元杂芳基或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；R9d为H或C1-6烷基；R9a为H或C1-6烷基；R9b为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基；R10为H或C1-6烷基；
或者R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R7为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中，本公开式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R7为C1-6烷基，优选为甲基。
在一些实施方式中，本公开式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐中，各个R8相同或不同，且各自独立地为H、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方式中，本公开式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R8A和R8B相同或不同，且各自独立地为卤素，优选为氯。
在一些实施方式中，本公开式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐中，
R1为NR9R10或O-R9；R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C(O)CH2OR9d、C(O)CH2CN或C(O)(3至8元杂环基)，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；R9d为H或C1-6烷基；R10为H或C1-6烷基；
或者R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、羧基，其中所述的C1-6烷基任选被选自氰基和羧基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3相同或不同，且各自独立地为H；
R4为H或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5为卤素、C1-6烷基或氰基，其中所述的C1-6烷基任选被羟基所取代；
R6为H；
或者R4和R5可任选与其相连的碳原子一起形成5至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元环烷基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基任选被C1-6烷基所取代；
或者当G为CR5时，R5和R6与其相连的原子一起形成5至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自氧代和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
R7为C1-6烷基；
R相同或不同，且各自独立地为卤素；
n为1；
m为1；
k为1或2；
p为1；
q为1；
t为2；
所述3至8元杂环基、4至8元杂环基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基中的杂原子独立地为N、O或S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示化合物的示例性的具体化合物包括，但不限于下表A中的结构：
表A
在一些实施方式中，所述的如式(I)所示化合物的示例性的具体化合物还包括，但不限于下表B中的结构：
表B
在本公开的另一方面中，提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)和式(V-2)所示的、或表A或表B所示化合物的同位素标记物，所述的同位素标记优选为氘(D或2H)取代氢(1H)。
本公开另一方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的前述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本公开另一方面，还提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于调节CCR4的药物中的用途。
本公开另一方面，还提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于抑制CCR4的药物中的用途。
本公开还提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗CCR4介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物中的用途；优选地，在制备用于预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病的药物中的用途。
本公开还提供了一种抑制CCR4的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述同位素标记物，或前述包含其的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗CCR4介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述同位素标记物，或前述包含其的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述包含其的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述包含其的药物组合物。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物，用作药物。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物，用作CCR4调节剂。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物，用作CCR4抑制剂。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述包含其的药物组合物，用作预防和/或治疗CCR4介导的疾病或病症的药物。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述包含其的药物组合物，用作预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或前述包含其的药物组合物，用作预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病的药物。
在一些实施方式中，所述的CCR4介导的疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症。
在一些实施方式中，所述的CCR4介导的疾病选自关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和炎性肠病。
在一些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在一些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其同位素标记物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。
作为药物时，可按药物组合物的形式给予本公开化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。
在制备本公开的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
本公开所述的“赋形剂”是指除活性成分以外的成分，例如包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。
另一方面，本公开中所述化合物的药学上可接受的盐可为无机盐或有机盐，如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，表示绝对构型或相对构型，如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。还可以表示相对构型，例如当取代基分别位于环丁烷的两个面时，用表示；当取代基位于环丁烷的同一面时，用表示。
键表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。
另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中的所有化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的结构相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本公开的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本公开的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语定义与说明
除非有相反陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本公开中是指，相应的基团通过该与化合物中的其它片段、基团进行连接。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基(C1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(C1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(C1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子或3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如本文中所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括 等；优选所述环烷基可以是取代的或未取代的。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如本文中所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。所述杂环基可以是取代的或未取代的。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如本文中所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或未取代的。
本文中的术语“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”等可以是取代的或未取代的；当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如本文中所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如本文中所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如本文中所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如本文中所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如本文中所定义。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如本文中所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种具有螺杂环取代的嘧啶类结构的小分子化合物，可作为CCR4抑制剂，例如式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、式(V)、式(V-1)、式(V-2)所示的、表A或表B所示的化合物，该类化合物或药物组合物可以用于有效治疗或预防CCR4介导的疾病。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)是通过Waters 2767HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪测定的。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2～0.25mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4～0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性分离柱层析使用GilsonGX-281制备型HPLC。
实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氢气气球。
实施例中如无特殊说明，反应温度均为室温，温度范围是20℃-30℃。
本领域技术人员应当理解，拆分的手性化合物可以通过在手性色谱柱中的保留时间的先后进行区分，因此，针对保留时间先后拆分出来的手性化合物以编号后缀P1、P2等对应区分。即后缀P1对应先拆分出来的手性结构，后缀P2对应后拆分出来的手性结构。结构式中若有列出化合物的绝对构型，则其不意味着与编号后缀P1、P2的化合物一一对应，仅是示意绝对构型的两种存在形式。编号后缀P1、P2的化合物的绝对构型以特定保留时间客观对应的绝对构型为准。
实施例中部分试剂缩写对应的中文名称如下：
实施例1(化合物1)
第一步
在0℃条件下，向充分搅拌的化合物1-1(5.00g,22.20mmol)和甲胺盐酸盐(1.22g,22.20mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)中分批加入氰基硼氢化钠(0.99g,26.64mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应3小时。反应结束。将反应液缓慢倒入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物1-2(2.70g)。
MS m/z(ESI):241.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物1-2(2.70g,11.23mmol)，碘乙醇(1.93g,11.22mmol)和碳酸钾(4.65g,33.70mmol)的乙腈(30mL)溶液加热至80℃搅拌反应3小时。反应结束。冷却，将反应混合物倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物1-3(3.00g)。
MS m/z(ESI):285.1(M+H)+。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物1-3(3.00g,10.10mmol)的1，4-二氧六环(15mL)溶液中缓慢滴加氯化氢/1，4-二氧六环溶液(15mL,4M)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。有大量固体析出，过滤,滤饼用1，4-二氧六环(5mL x 1)洗涤,真空干燥,得到化合物1-4(1.98g)。
MS m/z(ESI):185.1(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，依次向化合物1-5(300mg,1.66mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(650mg,5.01mmol)和化合物1-6(222mg，1.66mmol)。将所得反应液置于室温下搅拌反应3小时。反应结束。将反应混合物倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0–0:1)得到化合物1-7(470mg)。
MS m/z(ESI):334.1(M+H)+。
第五步
在氮气保护下，将化合物1-7(50mg，0.15mmol)，化合物1-4(166mg，0.18mmol)和无水碳酸铯(146.3mg，0.45mmol)的乙腈(1mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束.冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0–10:1)和反相制备柱纯化得到化合物1(17.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.35(m,1H),7.25(s,1H),7.20(s,1H),5.43(d,J＝3.4Hz,0H),5.14(s,1H),3.97–3.59(m,6H),3.22(s,1H),2.88(s,2H),2.58(s,3H),2.20(d,J＝2.9Hz,4H),2.02(s,3H),1.86(t,J＝6.2Hz,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(s,4H)。
MS m/z(ESI):482.1(M+H)+。
实施例2(化合物2)
第一步
在氮气保护下，将化合物2-1(200mg,1.41mmol)，化合物1-6(268mg,1.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(546mg,4.23mmol)的乙腈(2mL)溶液置于室温下搅拌反应3小时。反应结束。将反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物2-2(54mg)。
MS m/z(ESI):330.0(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物2-2(54mg,0.16mmol)，化合物1-4(36mg,0.16mmol)和碳酸铯(159mg,0.49mmol)的乙腈(1mL)溶液加热至80℃并搅拌反应12小时。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物2(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.88(s,1H),3.87(d,J＝10.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.22(s,1H),2.26(d,J＝12.9Hz,2H),2.17–2.09(m,2H),1.44(dd,J＝10.2,3.0Hz,2H),1.31(dd,J＝10.6,3.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):478.2(M+H)+。
实施例3(化合物3)
第一步
在氮气保护下，将化合物3-1(200mg,1.06mmol)，化合物1-6(222mg,1.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(409mg,3.18mmol)的乙腈(2mL)溶液加热至80℃并搅拌反应3小时。反应结束。冷却，向反应液中加入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物3-2(150mg)。
MS m/z(ESI):342.0(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物3-2(60mg,0.18mmol)，化合物1-4(58mg,0.26mmol)和无水碳酸铯(228mg,0.54mmol)的乙腈(1mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束.冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物3(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),5.52–5.42(m,1H),4.72(s,1H),3.98–3.65(m,5H),3.20(s,1H),2.88–2.75(m,3H),2.65–2.48(m,4H),2.26–2.14(m,2H),2.06(dt,J＝20.7,8.1Hz,4H),2.00(s,2H),1.92–1.81(m,4H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):490.2(M+H)+。
实施例4(化合物4)
第一步
在氮气保护下，将化合物4-1(150mg,0.60mmol)，化合物1-6(90mg,0.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232mg,1.81mmol)的乙腈(2mL)溶液置于室温下搅拌反应3小时。反应结束。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物4-2(210mg)。
MS m/z(ESI):405.9(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物4-2(100mg,0.25mmol)，化合物1-4(220mg,0.25mmol)和无水碳酸铯(250mg,0.75mmol)的乙腈(1mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反相制备柱纯化得到化合物4(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.19(s,2H),5.79(d,J＝6.2Hz,1H),5.38(td,J＝6.8,2.9Hz,1H),3.90–3.57(m,6H),3.03–2.97(m,1H),2.65(s,2H),2.35(d,J＝2.7Hz,3H),2.06(dd,J＝12.6,7.5Hz,1H),1.90(dd,J＝10.2,5.5Hz,2H),1.76(dd,J＝13.5,7.5Hz,2H),1.66(s,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):552.1(M+H)+。
实施例5(化合物5)
第一步
在氮气保护下，将化合物5-1(500mg,2.66mmol)，化合物1-6(505mg,2.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.03g,7.98mmol)的乙腈(5mL)溶液置于室温下搅拌反应2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物5-2(210mg)。
MS m/z(ESI):341.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物5-2(100mg,0.42mmol)，化合物1-4(138mg,0.62mmol)和无水碳酸铯(404mg,1.25mmol)的乙腈(1mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物5(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),5.71(s,1H),5.33(s,1H),4.13(s,3H),3.99(s,2H),3.24(s,5H),3.12(s,2H),2.81(s,3H),1.98(d,J＝38.0Hz,3H),1.65(d,J＝8.5Hz,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)+。
实施例6(化合物6)
第一步
在氮气保护下，将化合物6-1(150mg,0.73mmol)，化合物1-6(222mg,0.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(282mg,2.19mmol)的乙腈(2mL)溶液置于室温下搅拌反应3小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物6-2(200mg)。
MS m/z(ESI):361.0(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物6-2(150mg,0.42mmol)，化合物1-4(138mg,0.63mmol)和无水碳酸铯(546mg,1.68mmol)的乙腈(2mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束.冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反相制备柱纯化得到化合物6(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.62–8.50(m,1H),7.57(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),7.38(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.65–5.55(m,1H),4.31(t,J＝5.4Hz,1H),3.85–3.72(m,2H),3.72–3.57(m,2H),3.45(q,J＝6.1Hz,2H),2.77(q,J＝8.0Hz,1H),2.39(t,J＝6.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.99–1.90(m,1H),1.85–1.71(m,3H),1.65–1.56(m,1H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.45–1.39(m,1H)。
MS m/z(ESI):507.1(M+H)+。
实施例7(化合物7)
第一步
在氮气保护下，将化合物7-1(500mg,2.42mmol)，化合物1-6(459mg,2.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(934mg,7.25mmol)的乙腈(5mL)溶液置于室温下搅拌反应2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物7-2(770mg)。
MS m/z(ESI):360.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物7-2(200mg,0.56mmol)，化合物1-4(245mg,1.11mmol)和无水碳酸铯(541mg,1.67mmol)的乙腈(2mL)溶液热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物7-3(151mg)。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物7-3(200mg,0.39mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加甲基溴化镁(4.00mmol,4mL,1M)四氢呋喃溶液。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌过夜。反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0–10:1)得到化合物7(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝0.7Hz,1H),7.28(dd,J＝2.1,1.4Hz,1H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.43–5.37(m,1H),3.85–3.72(m,1H),3.68(t,J＝8.7Hz,1H),3.55(td,J＝5.3,1.2Hz,3H),2.86(q,J＝8.0Hz,1H),2.77(q,J＝7.3Hz,1H),2.61–2.37(m,2H),2.20(d,J＝1.7Hz,3H),1.94(d,J＝5.7Hz,5H),1.81(td,J＝10.4,9.1,5.8Hz,2H),1.75–1.60(m,2H),1.50(d,J＝4.6Hz,6H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):508.2(M+H)+。
实施例8(化合物8)
第一步
在氮气保护下，将化合物8-1(250mg,1.21mmol)，化合物1-6(230mg,1.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(467mg,3.62mmol)的乙腈(3mL)溶液置于室温下搅拌反应2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物8-2(380mg)。
MS m/z(ESI):360.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物8-2(360mg,1.00mmol)，化合物1-4(442mg,2.00mmol)和无水碳酸铯(975mg,3.00mmol)的乙腈(4mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物8-3(190mg)。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物8-3(190mg,0.37mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加甲基溴化镁(2.00mmol,2mL,1M)四氢呋喃溶液。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并搅拌过夜。反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物8(33mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.49(s,1H),4.00–3.70(m,5H),3.63(t,J＝5.3Hz,2H),3.06–2.85(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.36–2.05(m,8H),2.01–1.72(m,5H),1.61(t,J＝13.8Hz,2H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H),1.37(s,3H),1.26(d,J＝3.5Hz,6H)。
MS m/z(ESI):508.1(M+H)+。
实施例9(化合物9、9-P1和9-P2)
第一步
在氮气保护下，向化合物9-1(3.00g,15.19mmol)和化合物1-6(3.04g,15.99mmol)的乙醇(140mL)溶液加入三乙胺(4.60g,45.54mmol)。所得反应液置于室温下搅拌反应16小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物9-2(4.70g)。
MS m/z(ESI):350.1(M+1)+。
第二步
在氮气保护下，将化合物9-2(145mg,0.41mmol)，化合物1-4(76mg,0.41mmol)和碳酸铯(400mg,1.23mmol)的乙腈(4mL)溶液加热至80℃并搅拌反应16小时。反应结束。冷却，过滤，浓缩,粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-20:1)和反相制备柱纯化得到化合物9。化合物9进一步经手性拆分得到9-P1(14mg)和9-P2(11mg)。
SFC条件：
手性柱：Daicel IG-25*250mm 10um；
流动相：CO2/EtOH[1％ NH3(7M in MeOH)]＝70/30；
流速：100mL/min
9-P1(保留时间：1.055分钟)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.52(d,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.49–5.37(m,1H),4.35(s,1H),3.68(t,J＝9.0Hz,2H),3.63–3.42(m,4H),2.91–2.73(m,1H),2.45–2.37(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.98–1.90(m,1H),1.83–1.72(m,2H),1.70–1.64(m,1H),1.62–1.52(m,1H),1.43(d,J＝7.1Hz,4H)。
MS m/z(ESI):498.2(M+1)+。
9-P2(保留时间：1.190分钟)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),5.48–5.38(m,1H),4.32(s,1H),3.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.55–3.49(m,2H),3.44–3.42(m,2H),2.77–2.68(m,1H),2.41–2.34(m,2H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.78–1.65(m,3H),1.61–1.52(m,1H),1.43(d,J＝7.1Hz,4H)。
MS m/z(ESI):498.2(M+1)+。
实施例10(10-P1、10-P2、10-P3和10-P4)
第一步
在室温下，向充分搅拌的化合物1-2(300mg,1.25mmol)和化合物10-1(239mg,1.25mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(516mg,3.74mmol)。所得反应液置于室温下继续搅拌反应2小时。反应结束。将反应混合物缓慢倒入水(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mLx 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物10-2(400mg)。
MS m/z(ESI):353.3(M+1)+。
第二步
室温下，向化合物10-2(380mg,1.10mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中滴加氯化氢/1，4-二氧六环(8mL,4M)。所得反应液置于室温下搅拌反应2小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到化合物10-3(270mg)。
MS m/z(ESI):253.1(M+1)+。
第三步
在氮气保护下，将化合物10-3(288mg,1.00mmol)，化合物9-2(351mg,1.00mmol)和碳酸铯(977mg,3.00mmol)的乙腈(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合溶液加热至80℃搅拌反应36小时。反应结束。冷却，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-1:1)和反相制备柱纯化得到两组化合物(12mg)和(17mg)，该两组化合物中每一组化合物分别包含10-P1、10-P2、10-P3和10-P4中的一个或2个结构。
制备条件：
反相制备柱：waters XB-C18 19x250 mm,10μm；
流动相：CH3CN:H2O(10mMNH4HCO3)＝40-55％；
UV：214nM；
第一组化合物(10-P1、10-P2、10-P3和10-P4中的一个或2个结构)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(t,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),5.49–5.37(m,1H),3.76–3.59(m,3H),3.57–3.46(m,2H),2.89–2.76(m,2H),2.41(dd,J＝11.2,7.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.94(d,J＝1.6Hz,3H),1.77–1.68(m,4H),1.65–1.57(m,2H),1.43(d,J＝7.1Hz,4H),1.24(s,3H)。
MS m/z(ESI):566.2(M+1)+。
第二组化合物(10-P1、10-P2、10-P3和10-P4中的一个或2个结构)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(t,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝5.6Hz,1H),5.47–5.38(m,1H),3.75–3.60(m,5H),3.01–2.96(m,1H),2.86–2.79(m,1H),2.17(s,3H),1.96(d,J＝1.3Hz,3H),1.89–1.83(m,2H),1.81–1.51(m,6H),1.43(d,J＝7.1Hz,4H),1.29(s,3H)。
MS m/z(ESI):566.2(M+1)+。
实施例11(化合物11)
第一步
室温下，向化合物1-1(1.00g,4.44mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中滴加氯化氢/1，4-二氧六环(5mL,4M)。所得反应液置于室温下搅拌反应3小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到化合物11-1(680mg)。
第二步
在氮气保护下，将化合物9-2(1.40g,4.22mmol)，化合物11-1(680mg,4.22mmol)和无水碳酸铯(4.10g,12.67mmol)得乙腈(10mL)溶液热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物11-2(1.19g)。
MS m/z(ESI):439.1(M+H)+。
第三步
室温下，向充分搅拌的化合物11-2(100mg,0.23mmol)，化合物11-3(46mg,0.46mmol)和醋酸(0.1mL)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(29mg,0.46mmol)。所得反应液置于室温下搅拌反应4小时。反应结束。直接将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物11(29mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(t,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),5.47–5.40(m,1H),3.72–3.66(m,2H),3.51(s,2H),3.00(d,J＝13.9Hz,3H),2.57(d,J＝16.3Hz,-1H),2.45(s,1H),2.19(s,3H),1.88–1.75(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.53(d,J＝10.0Hz,2H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):523.1(M+H)+。
实施例12(化合物12)
第一步
室温下，向化合物12-1(300mg,1.31mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中滴加氯化氢/1，4-二氧六环(2mL,4M)。所得反应液置于室温下搅拌反应3小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到化合物12-2(205mg)。
MS m/z(ESI):130.1(M+H)+。
第二步
室温下，向充分搅拌的化合物12-2(150mg,0.91mmol)，化合物11-2(200mg,0.46mmol)和醋酸(0.1mL)的1,2-二氯乙烷(4mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(60mg,0.91mmol)。所得反应液置于室温下搅拌反应4小时。反应结束。直接将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0–0:1)得到化合物12-3(100mg)。
MS m/z(ESI):552.2(M+H)+。
第三步
室温下，将化合物12-3(100mg,0.18mmol)和氢氧化锂(22mg,0.91mmol)的四氢呋喃/水(v:v＝1:1,2mL)的混合溶液搅拌过夜。反应结束。向反应液中滴加盐酸(1N)调节反应液pH＝4-5，有固体析出，过滤，滤饼用水(1mL x 1)洗涤得到粗品。粗品经反向制备柱纯化得到化合物12(44mg)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(q,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.50–5.42(m,1H),4.37–4.31(m,1H),4.08–4.01(m,1H),3.83–3.49(m,5H),3.04–2.96(m,1H),2.58(d,J＝12.5Hz,2H),2.33–2.24(m,1H),2.19(s,3H),1.95–1.82(m,2H),1.80–1.68(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H),1.38–1.31(m,1H)。
MS m/z(ESI):538.1(M+H)+。
实施例13(化合物13、13-P1、13-P2、13-P3、13-P4、13R-P1、13R-P2、13S-P1和13S-P2)
第一步
室温下，向充分搅拌的化合物11-2(100mg,0.23mmol)，化合物13-1(53mg,0.46mmol)和醋酸(0.1mL)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(29mg,0.46mmol)。所得反应液置于室温下搅拌反应4小时。反应结束。将反应液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0–10:1)得到化合物13(27mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,3.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),5.48–5.39(m,1H),3.74–3.67(m,2H),2.84–2.66(m,3H),2.39–2.31(m,3H),2.18(s,3H),1.95–1.81(m,4H),1.77–1.59(m,4H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):538.1(M+H)+。
将实施例13中的化合物13-1替换成(R)-吡咯烷-3-羧酸合成得到化合物13R，经SFC拆分得到13R-P1(保留时间1.333分钟)和13R-P2(保留时间1.651分钟)。
SFC条件：
手性柱：Daicel IG(25*250mm 10um)；
流动相：CO2/EtOH[0.2％ NH3(7M in MeOH)]＝60/40；
流速：100mL/min
将实施例13中的化合物13-1替换成(S)-甲基吡咯烷-3-甲酯合成得到化合物13Z，经SFC拆分得到13Z-P1(保留时间1.671分钟)和13Z-P2(保留时间2.221分钟)。
SFC条件：
手性柱：Daicel OJ(25*250mm 10um)；
流动相：CO2/EtOH[0.2％ NH3(7M in MeOH)]＝85/15；
流速：100mL/min
13Z-P1和13Z-P2分别经LiOH水解得到13S-P1和13S-P2。将LiOH·H2O(1M,3.2mL)加入到13Z-P1(440mg,0.80mmol)的MeOH(10mL)溶液，室温搅拌4小时。用2mol/L稀盐酸调节反应液PH至6,将反应液浓缩，经过prep-HPLC(ACN/H2O(0.1％ FA))制备得到13S-P1(350mg)。
13S-P1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),5.42(p,J＝7.0Hz,1H),3.73(d,J＝8.6Hz,1H),3.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(s,3H),2.92–2.83(m,1H),2.71(d,J＝9.0Hz,1H),2.61–2.53(m,2H),2.43(d,J＝7.0Hz,1H),2.18(s,3H),1.94-1.88(m,3H),1.78-1.63(m,4H),1.50–1.38(m,4H)。
MS m/z(ESI):538.1(M+1)+。
13S-P2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),5.44(p,J＝7.0Hz,1H),3.69(d,J＝8.6Hz,2H),3.67–3.38(m,3H),2.91–2.85(m,1H),2.71(d,J＝9.0Hz,1H),2.61–2.53(m,1H),2.51–2.43(m,2H),2.18(s,3H),1.94-1.88(m,3H),1.78-1.63(m,4H),1.50–1.38(m,4H)。
MS m/z(ESI):538.1(M+1)+。
实施例14(化合物14)
第一步
室温下，向化合物7-2(13.00g,36.21mmol)的四氢呋喃(130mL)溶液中缓慢加入氢氧化锂(1.74g,72.42mmol)的水(130mL)溶液。所得反应液置于室温下搅拌反应2小时。反应完毕。用稀盐酸(1N)调节反应液至pH＝4-5，减压蒸去大部分四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃(50mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物14-1(12.30g)。
MS m/z(ESI):346.0(M+H)+。
第二步
氮气保护下，将化合物14-1(12.30g,35.65mmol)，叠氮磷酸二苯酯(9.80g,35.65mmol)和三乙胺(3.60g,35.65mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液加热至70℃并搅拌反应16小时。反应结束。冷却，浓缩，粗品直接经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0–0:1)纯化得到化合物14-2(6.60g)。
MS m/z(ESI):343.0(M+H)+。
第三步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物14-2(2.00g,5.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中分批加入氢化钠(280mg,7.02mmol,60％)。加完后将反应液继续在此温度下搅拌30分钟，然后向其中滴加碘甲烷(996mg,7.02mmol)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续反应4小时。反应完毕。向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水(50mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物14-3(1.30g)。
MS m/z(ESI):357.0(M+H)+。
第四步
在氮气保护下，将化合物14-3(250mg,1.11mmol)，化合物14-4(395mg,1.11mmol)和碳酸铯(1.08g,3.32mmol)的乙腈(3mL)溶液加热至80℃搅拌反应3小时。反应结束。冷却，将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物14-5(200mg)。
MS m/z(ESI):547.2(M+H)+。
第五步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物14-5(50mg,0.091mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中溶液中加入氢化钠(4mg,0.10mmol,60％)。加完后，将反应液继续在此温度下搅拌反应30分钟。然后，在此温度下向其中滴加碘甲烷(19mg,0.14mmol)。滴加完毕后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应3小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物14-6(56mg)。
第六步
在0℃条件下，向化合物14-6(220mg,0.39mmol)的1,4-二氧六环溶液(2mL)溶液中滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4mL,4M)。滴加完毕后，反应液继续在此温度下搅拌反应3小时。反应结束。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品经反相制备柱纯化得到化合物14-7(140mg)。
第七步
在氮气保护下，将化合物14-7(70mg,0.15mmol)，碘丙醇(31mg,0.17mmol)和碳酸钾(32mg,0.23mmol)的乙腈(2mL)溶液加热到80℃搅拌反应4小时。反应结束。冷却，将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反相制备柱纯化得到化合物14(9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(q,J＝1.6Hz,1H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),5.96(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),4.17(m,J＝27.8,10.9Hz,4H),3.82(d,J＝16.6Hz,2H),3.71(s,3H),3.56(s,2H),3.35(d,J＝4.1Hz,3H),3.03(s,1H),2.43(d,J＝9.4Hz,2H),2.27–2.14(m,2H),2.05(d,J＝34.8Hz,3H),1.94–1.85(m,3H),1.36(d,J＝47.3Hz,2H)。
MS m/z(ESI):520.47(M+H)+。
实施例15(化合物15)
第一步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物1-1(1.30g,5.78mmol)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(300mg,8.11mmol)。加完后，移除冷浴，将反应液自然升至室温并继续搅拌反应1小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物15-1(1.10g)。
MS m/z(ESI):228.1(M+H)+。
第二步
在氮气保护和0℃条件下，向化合物15-1(227mg,1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中分批加入氢化钠(80mg,2.00mmol,60％)。加完后，反应液于此温度下继续搅拌10分钟后，加入化合物15-2(230mg,1.10mmol,60％)。移除冷浴，反应液自然升至室温并继续搅拌反应2小时。反应结束。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)得到化合物15-3(120mg)。
第三步
室温下，向化合物15-3(120mg,0.34mmol)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中滴加氯化氢/1，4-二氧六环(1mL,4M)。所得反应液置于室温下搅拌反应3小时，有固体析出。反应结束。过滤，滤饼用1，4-二氧六环(1mL x 1)洗涤，真空干燥得到化合物15-4(70mg)。
第四步
在氮气保护下，将化合物15-4(70mg,0.29mmol)，化合物9-2(70mg,0.20mmol)和无水碳酸铯(146mg,0.45mmol)的乙腈(1mL)溶液加热至80℃并搅拌反应过夜。反应结束。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品依次经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)和反相制备柱纯化得到化合物15(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(t,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.49(d,J＝6.3Hz,1H),5.43(td,J＝6.6,2.2Hz,1H),3.96(t,J＝3.9Hz,1H),3.91–3.60(m,5H),3.48(ddd,J＝6.0,4.1,1.7Hz,2H),1.95(dd,J＝5.8,3.4Hz,2H),1.81–1.72(m,1H),1.61(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):485.1(M+H)+。
实施例16(化合物16)
第一步
在氮气保护下，将化合物14-7(55mg,0.12mmol)，碘乙醇(23mg,0.13mmol)和碳酸钾(25mg,0.18mmol)的乙腈(1mL)溶液加热到80℃搅拌反应3小时。反应结束。冷却，将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC纯化得到化合物16(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),5.91(m,J＝7.3,2.1Hz,1H),3.94–3.74(m,4H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.99–2.87(m,1H),2.61(t,J＝6.3Hz,1H),2.43(s,1H),2.31(s,3H),2.16(m,J＝13.3,7.0Hz,1H),1.89(d,J＝7.2Hz,3H),1.80–1.72(m,1H),1.68–1.47(m,1H),1.39–1.22(m,1H)。
MS m/z(ESI):506.44(M+H)+。
实施例17(化合物19)
第一步
将醋酸(0.1mL)加入到化合物11-2(200mg,0.46mmol)和甲胺(0.2mL)的甲醇(10mL)溶液中，搅拌30min后，将硼氢化钠(70mg,1.85mmol)分批加到反应液中，加毕，反应在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，向反应液加入EtOAc(20mL)和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液收集有机相，之后水相用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(DCM:MeOH＝10:1)纯化所得产物19-1(150mg)。
MS m/z(ESI):454.1(M+H)+。
第二步
将溴乙酸乙酯(110mg,0.66mmol)加入到化合物19-1(150mg,0.33mmol)和DIEA(128mg,0.99mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加毕，反应在室温下搅拌反应16小时后完成。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(DCM:MeOH＝10:1)纯化所得产物19-2(130mg)。
MS m/z(ESI):540.1(M+H)+。
第三步
将氢氧化锂(31mg,1.29mmol)加入到19-2(130mg,0.24mmol)的水(1mL)和甲醇(3mL)溶液中，加毕，反应室温下搅拌反应3小时后完成。反应液减压浓缩，用甲醇溶解过滤，滤液用高相液相色谱纯化得到产物19(80.66mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝6.7Hz,1H),5.51–5.38(m,1H),3.81–3.63(m,4H),3.31–3.18(m,3H),2.48(s,3H),2.18(s,3H),2.12–1.99(m,1H),1.87–1.55(m,5H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例18(化合物24)
第一步
将化合物24-1(200mg，0.83mmol)加入干燥的烧瓶中，然后加入氯化氢-1,4-二氧六环溶液(6mL，4M)，在室温下搅拌2h。反应结束后，减压浓缩除去有机溶剂，然后再加入二氯甲烷溶解浓缩得到粗产品24-2(115mg)。将得到的粗品直接进行下一步。
MS m/z(ESI):140.1(M+H)+。
第二步
将化合物24-2(115mg，0.83mmol)溶入DMSO(4mL)中并加入化合物9-2(200mg，0.57mmol)的CH3CN(4mL)溶液中，然后加入Cs2CO3(557mg，1.71mmol)升温至80℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩除去大部分CH3CN，加水(35mL)，然后用乙酸乙酯(50x 3mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品。将粗产品经硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：甲醇＝1:0-20:1)纯化得到化合物24-3(150mg)。
MS m/z(ESI):453.1(M+H)+。
第三步
将2-(甲氨基)乙醇(74mg，0.99mmol)加入化合物24-3(150mg，0.33mmol)的甲醇(10mL)溶液中，在室温下搅拌5min，然后加入NaBH3CN(104mg，1.65mmol)，加热至50℃下搅拌12h。将反应液减压浓缩除去有机溶剂，加水(10mL)稀释，然后用DCM(30mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品。将粗产品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)纯化然后经过反相制备得到化合物24(78.39mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),5.48–5.38(m,1H),4.26(s,1H),3.82–3.33(m,6H),2.47–2.37(m,2H),2.29(s,1H),2.18(s,6H),1.79(s,1H),1.64(d,J＝9.2Hz,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.34–1.04(m,4H)。
MS m/z(ESI):512.1(M+H)+。
实施例19(化合物26-P1、26-P2)
第一步
在0℃下，将乙酰氧基乙酰氯(614mg，5.20mmol)加入到化合物19-1(1.97g，4.33mmol)和DIPEA(2.24g，17.32mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，搅拌一小时。将反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，加水(80mL)分层，有机相用饱和食盐水(80mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后经硅胶柱分离纯化(MeOH：DCM＝0～5％)得到化合物26-1(2.3g)。
MS m/z(ESI):554.1(M+H)+。
第二步
将化合物26-1经过SFC(设备：SFC-150mgm(waters)；柱子:Daicel OD(25*250mm,10um)；流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M in MeOH)]＝65/35；流速：100mL/min)拆分后减压浓缩得到化合物26-1P1(1.03g)，SFC保留时间：1.260min；化合物26-1P2(1.09g)，SFC保留时间：1.584min。
MS m/z(ESI):553.9(M+H)+。
第三步
将氢氧化锂(234mg，5.58mmol)加入到26-1P1(1.03g，1.86mmol)的甲醇(4mL)溶液中，再加水(2mL)，搅拌2小时。将反应液浓缩，经Prep-HPLC(ACN/H2O/0.1％/NH4HCO3＝60～70％)得到化合物26-P2(634.28mg)。将氢氧化锂(23.4mg，0.56mmol)加入到26-1P2(100mg，0.19mmol)的甲醇(2mL)溶液中，再加水(1mL)，搅拌两个小时。将反应液浓缩部分，经过Prep-HPLC(ACN/H2O/0.1％/NH4HCO3＝60～70％)得到化合物26-P1(84mg)。
26-P2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),5.49–5.40(m,1H),4.89–3.90(m,4H),3.79–3.46(m,4H),2.70(s,3H),2.18(s,3H),2.04–1.82(m,2H),1.79–1.50(m,4H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):513.9(M+H)+。
26-P1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),5.53–5.36(m,1H),4.84–4.75(m,1H),4.48–4.30(m,1H),4.15–4.00(m,2H),3.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.72–3.47(m,3H),2.70(s,3H),2.18(s,3H),2.01–1.66(m,5H),1.65–1.49(m,1H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):513.9(M+H)+。
实施例20(化合物31)
第一步
将DIPEA(323mg,2.5mmol)于室温下加入化合物1-2(200mg,0.83mmol)和甲氧基乙酸(75mg,0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中，然后加HATU(380mg,1mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应结束后，反应液加乙酸乙酯稀释，加饱和食盐水后萃取。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。将残余物通过柱色谱(PE/EA＝2:1)进行纯化，得到化合物31-1(150mg)。
第二步
将氯化氢-1,4-二氧六环溶液(5mL)加入到化合物31-1(150mg,0.49mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下搅拌1个小时。将反应液浓缩得到粗品化合物31-2(90mg)。
MS m/z(ESI):213.3(M+H)+。
第三步
将Cs2CO3(410mg,1.26mmol)加入到含化合物31-2(90mg,0.42mmol)和化合物9-2(74mg,0.21mmol)的CH3CN(8mL)和DMSO(4mL)混合溶剂中，然后在80℃下回流22小时。将反应液浓缩，然后将残余物通过柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化后,再进行制备后得到化合物31(7.84mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.50–5.40(m,1H),4.21–4.00(m,3H),3.86–3.63(m,4H),3.27(s,3H),2.70(d,J＝27.5Hz,3H),2.18(s,3H),2.05–1.62(m,6H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):526.2(M+H)+。
实施例21(化合物42)
第一步
将醋酸(0.2mL)加入到化合物11-2(210mg,0.48mmol)和D-脯氨酸甲酯(119mg,0.72mmol)的甲醇(10mL)溶液中，搅拌30min后，将硼氢化钠(73mg,1.93mmol)分批加到反应液中，加毕，反应在室温下搅拌反应16小时后，反应完成。向反应液加入乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠水溶液(30mL),分液收集有机相，之后水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到化合物42-1(200mg)。
MS m/z(ESI):552.2(M+H)+。
第二步
将一水氢氧化锂(38mg,0.90mmol)加入到含化合物42-1(90mg,0.16mmol)的水(1mL)和甲醇(3mL)混合溶液中。将反应液室温下搅拌3小时后，TLC监测反应结束。反应液减压浓缩后，滤液用高相液相色谱纯化得到化合物42(42.88mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.53(m,1H),7.50(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),5.51–5.40(m,1H),3.84–3.55(m,6H),2.91–2.79(m,1H),2.18(d,J＝1.1Hz,3H),2.16–1.93(m,4H),1.92–1.78(m,4H),1.77–1.51(m,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):538.2(M+H)+。
实施例22(化合物43)
将醋酸(0.02mL)加入到化合物11-2(70mg,0.16mmol)和L-脯氨酸(36mg,0.31mmol)的甲醇(5mL)溶液中，搅拌30min后，将硼氢化钠(49mg,1.30mmol)分批加到反应液中，加毕，反应在室温下搅拌反应16小时后，反应结束。向反应液加入乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并浓缩，经硅胶柱色谱法纯化，洗脱剂体系(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物43(32.18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.52(m,1H),7.52–7.48(m,1H),7.41–7.36(m,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),5.52–5.39(m,1H),3.82–3.55(m,6H),2.90–2.80(m,1H),2.22–2.17(m,3H),2.17–2.06(m,2H),2.06–1.79(m,6H),1.79–1.50(m,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):538.2(M+H)+。
实施例23(化合物44)
室温下，将冰醋酸(0.04mL)滴入化合物11-2(100mg,0.23mmol)和(S)-3-吡咯烷醇(30mg,0.34mmol)的MeOH(8mL)溶液中，搅拌半小时后，加入硼氢化钠(34mg,0.88mmol)，继续搅拌一个小时。反应液加DCM(40mL)稀释，再加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，分离两相，水相用DCM(40mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩，将残余物经柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物44(27.75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.1,2.5Hz,1H),5.48–5.38(m,1H),4.66(d,J＝2.3Hz,1H),4.16(s,1H),3.75–3.64(m,2H),3.62–3.48(m,2H),2.71–2.63(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.49–2.43(m,1H),2.42–2.34(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.18(s,3H),2.00–1.57(m,6H),1.57–1.33(m,5H)。
MS m/z(ESI):510.2(M+H)+。
实施例24(化合物45)
将冰醋酸(0.02mL)滴入11-2(40mg,0.09mmol)和(R)-3-吡咯烷醇(13mg,0.14mmol)的MeOH(4mL)溶液中，搅拌半小时后加硼氢化钠(15mg,0.36mmol)，继续搅拌一个小时。反应液加DCM(40mL)稀释，再加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，分离两相，水相用DCM(40mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。将残余物通过柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物45(13.01mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.1,2.5Hz,1H),5.48–5.38(m,1H),4.66(d,J＝2.3Hz,1H),4.16(s,1H),3.75–3.64(m,2H),3.62–3.48(m,2H),2.71–2.63(m,1H),2.48–2.43(m,1H),2.42–2.34(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.18(s,3H),2.00–1.86(m,2H),1.86–1.57(m,5H),1.55–1.45(m,2H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):510.2(M+H)+。
实施例25(化合物46)
第一步
将硼烷四氢呋喃(1mol/L，26mL)加入到化合物46-1(2.30g,13.21mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。然后将反应液在室温下搅拌反应48小时后完成。将反应液加入100mL甲醇淬灭，减压浓缩得到残余物，经硅胶柱(PE:EA＝10:0-10:2)纯化得到化合物46-2(700mg)。
MS m/z(ESI):161.1(M+H)+。
第二步
将氯铬酸吡啶盐(PCC)(500mg,3.12mmol)加入到46-2(500mg,3.12mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。然后将反应液在室温下搅拌反应16小时后，反应完成。反应液过滤，滤液减压浓缩得到残余物，经硅胶柱(PE:EA＝10:0-10:3)纯化得到化合物46-3(228mg)。
MS m/z(ESI):159.2(M+H)+。
第三步
将醋酸硼氢化钠(960mg,4.53mmol)加入到化合物46-3(228mg,1.44mmol),醋酸(86mg,1.43mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(326mg,1.44mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中。然后将反应液在室温下搅拌反应16小时后，反应完成。将反应液减压浓缩得到残余物，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(DCM:MeOH＝100:0-100:3)纯化得到化合物46-4(100mg)。
第四步
将化合物46-4(90mg,0.29mmol)加入到氯化氢-1,4-二氧六环(4M,5mL)溶液中，加毕，反应在室温下搅拌反应1小时后完成。将反应液减压浓缩直接得到粗产物46-5(60mg)。
MS m/z(ESI):211.2(M+H)+。
第五步
将碳酸铯(464mg,1.43mmol)加入到化合物46-5(60mg,0.29mmol)和化合物9-2(101mg,0.29mmol)的乙腈(5mL)溶液和二甲亚砜(5mL)的混合溶剂中，加毕，反应加热到80℃下搅拌反应16小时后完成。向反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水溶液(30mL)，分液收集有机相，之后水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和的饱和食盐水洗涤(25mL×3)。有机相减压浓缩得到粗品，粗品用HPLC纯化得到化合物46(40.75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.49–5.40(m,2H),4.39–4.26(m,1H),4.11–4.01(m,1H),3.82–3.48(m,4H),3.30–3.20(m,1H),3.18–3.07(m,1H),2.33–2.22(m,1H),2.18(d,J＝0.6Hz,3H),1.97–1.69(m,5H),1.69–1.54(m,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):524.2(M+H)+。
实施例26(化合物47)
将实施例46中的起始原料46-1替换成R构型的原料47-1，经过五步反应最终得到产物47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.51–5.39(m,2H),4.40–4.25(m,1H),4.12–4.00(m,1H),3.84–3.45(m,4H),3.29–3.20(m,1H),3.16–3.06(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.18(s,3H),1.95–1.52(m,7H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)。
MS m/z(ESI):524.2(M+H)+。
实施例27(化合物48)
第一步
将(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(492mg，2.59mmol)和DIPEA(607mg，4.70mmol)分别加入化合物48-1(470mg，2.35mmol)的乙腈(10mL)溶液中，在室温下搅拌12h。将反应液减压浓缩除去有机溶剂，加水(10mL)稀释，然后用DCM(15x 3mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品。将粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-5:1)纯化得到化合物48-2(530mg)。
MS m/z(ESI):353.2(M+H)+。
第二步
将85％m-CPBA(609mg，3.01mmol)分批加入化合物48-2(530mg，1.51mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，在室温下搅拌12h。将反应液加亚硫酸钠溶液淬灭，然后用DCM(20x3mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-5:1)纯化得到化合物48-3(486mg)。
MS m/z(ESI):385.2(M+H)+。
第三步
将2-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(236mg，1.89mmol)的DMF(1mL)溶液加入化合物48-3(486mg，1.26mmol)的DMF(4mL)溶液中，然后加入DIPEA(651mg，5.04mmol)，升温至80℃搅拌过夜。加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(15x 3mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品。粗品经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-5:1)纯化得到化合物48-4(363mg)。
MS m/z(ESI):430.2(M+H)+。
第四步
将10M的甲胺的乙醇溶液(0.06mL)和AcOH(2滴)加入化合物48-4(80mg，0.19mmol)的甲醇(2mL)溶液中，在氮气保护下搅拌12h，然后再加入NaBH(OAc)3(201mg，0.95mmol)，在室温下搅拌3h。减压浓缩除去有机溶剂，然后加入二氯甲烷(10mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH＝8，然后用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品48-5(80mg)。
MS m/z(ESI):446.1(M+H)+。
第五步
在0℃，氮气保护下，将DIPEA(152mg，0.72mmol)加入化合物48-5(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，然后滴加乙酰氧基乙酰氯(30mg，0.22mmol)，滴加完毕后恢复至室温，在室温下搅拌1h。减压浓缩，经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1:0-20:1)纯化得到化合物48-6(70mg)。
MS m/z(ESI):545.0(M+H)+。
第六步
将水(1mL)和氢氧化锂一水合物(13mg，0.30mmol)加入化合物48-6(80mg，0.15mmol)的甲醇(5mL)溶液中，在室温下搅拌2h。减压浓缩除去有机溶剂，经过反相制备后，得到化合物48(41.35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝6.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.59–5.39(m,1H),4.88–3.98(m,4H),3.96–3.73(m,3H),3.62–3.52(m,1H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),1.99–1.54(m,6H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS m/z(ESI):503.1(M+H)+。
实施例28(化合物49)
第一步
将化合物49-1(0.50g,5.88mmol)和DMF(0.01mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴下加入草酰氯(895mg,7.05mmol)，室温搅拌2h。反应结束后，将反应液直接旋干得到粗品49-2(0.71g)。
第二步
将化合物19-1(100mg,0.22mmol)和三乙胺(67mg,0.66mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴下加入49-2(46mg,0.44mmol)，室温搅拌2h。用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系(DCM:MeOH＝100:0到95:5)得到粗产品，然后经过反相制备纯化得到化合物49(28.87mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.52(m,1H),7.52–7.46(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),5.53–5.39(m,1H),4.80–3.96(m,3H),3.83–3.47(m,4H),2.73(d,J＝25.4Hz,3H),2.18(s,3H),2.07–1.65(m,5H),1.65–1.50(m,1H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H).
MS m/z(ESI):520.9(M+H)+。
实施例29(化合物60)
第一步
将化合物60-1(56mg,0.26mmol)加入到4M氯化氢1,4-二氧六环(5mL)溶液中。反应在室温下搅拌反应1小时后完成。将反应液减压浓缩直接得到粗产物60-2(31mg)。
MS m/z(ESI):116.3(M+H)+。
第二步
将氰基硼氢化钠(17mg,0.27mmol)加入到化合物24-3(30mg,0.07mmol)和化合物60-2(31mg,0.19mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加毕，反应在室温下搅拌反应16小时后，反应完成。将反应液减压浓缩，残余物用Prep-HPLC纯化得到产物60(25.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.51(m,1H),7.49(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),7.38(dt,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),5.50–5.37(m,1H),3.69–3.47(m,5H),3.16–2.90(m,3H),2.18(s,3H),2.12–1.88(m,1H),1.84–1.51(m,4H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H),1.38(d,J＝4.0Hz,3H),1.33–1.02(m,3H),0.93–0.79(m,1H).
MS m/z(ESI):551.9(M+H)+。
实施例30(化合物61)
将NaBH3CN(26mg,0.42mmol)加入到化合物24-3(30mg,0.07mmol)和3-吖丁啶羧酸(28mg,0.28mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温搅拌过夜。将反应液浓缩后通过Prep-HPLC(ACN/H2O/10mM NH4HCO3)得到化合物61(23.32mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),5.51–5.34(m,1H),3.52(dd,J＝16.0,8.0Hz,3H),3.10(d,J＝0.6Hz,4H),2.18(s,3H),1.96-1.57(m,6H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H),1.34–0.76(m,5H)。
MS m/z(ESI):537.9(M+H)+。
实施例31(化合物80)
第一步
在室温条件下，将化合物19-1(50mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，向其中加入(S)-1-Boc-哌啶-2-羧酸(50mg,0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)，HATU(84mg,0.22mmol)，后在室温条件下搅拌反应16h。反应结束后，反应液减压浓缩得粗品，然后后经反相制备纯化得到化合物80-1(36mg)。
MS m/z(ESI):665.3(M+H)+。
第二步
在0℃条件下，向化合物80-1(36mg,0.05mmol)中加入4M的氯化氢-1,4-二氧六环溶液，然后在室温条件下搅拌3h。反应结束后，将反应液经减压浓缩得粗品，然后后经反相制备得化合物80(4.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.30(m,1H),4.90(m,1H),4.28–3.84(m,5H),3.38(m,2H),2.88(s,3H),2.80(m,1H),2.28(s,3H),2.05(m,1H),1.98–1.80(m,5H),1.73(m,2H),1.60(m,4H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(s,1H).
MS m/z(ESI):565.2(M+H)+。
生物学测试
测试例1.HEK293-CCR4细胞钙流实验
384孔细胞板(Greiner,781090)中加入20L 50μg/mL的包被液，在37℃下预孵育2小时或4℃过夜后，弃去包被液，用无菌水清洗；用培养基(DMEM+10％FBS+300g/mL G418+BS2g/mL+1％PS)将HEK293-CCR4细胞稀释至1×106cells/mL，20L/孔加入上述清洗后的384孔细胞板中；5％ CO2，37℃培养箱孵育过夜后去除细胞培养基，每孔依次加入20L实验缓冲液(20mM HEPES，1×HBSS，0.5％ BSA)和20L 2×Fluo-4检测试剂(Invitrogen，F10471，终浓度4μM，含2.5mM Probenecid)，放入37℃孵箱中孵育50min，然后室温静置10min。将实验缓冲液梯度稀释后的激动剂CCL17(终浓度为1M，4-倍稀释，10个浓度)和上述细胞板，移液枪头分别放入FLIPR仪器中，启动仪器，转移10L激动剂到细胞板中，读数，计算EC80。
将待测化合物配置成终浓度为3M，10个浓度，3倍稀释，双复孔，DMSO终浓度为0.5％；去除培养基的细胞培养板中加入20L实验缓冲液，然后再加入20L 2×Fluo-4检测试剂以及10L化合物，放入37℃孵箱中孵育50min，然后室温静置10min，启动FLIPR仪器，转移10L 6×EC80激动剂工作液到细胞板中，读数，按下述公式计算各化合物抑制率：
拮抗剂抑制率：抑制％＝100-(RLU-LC)/(DMSO-LC)*100
RLU：相对光吸收值，1至允许的最大的读值；
DMSO：DMSO组荧光信号平均值；LC：拮抗剂最高浓度点荧光信号平均值。
实验测试结果如下表所示。
实施例编号 化合物编号 IC50(nM)
1 1 47
2 2 19
3 3 10
4 4 94
5 5 28
6 6 5
9 9-P1 19
9 9-P2 16
13 13S-P1 29
14 14 95
16 16 44
18 24 8
19 26-P2 32
23 44 51
24 45 75
25 46 20
27 48 63
28 49 20
30 61 65
以上数据表明，本公开所述的化合物对CCR4受体具有强效的拮抗作用。

Claims (20)

1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
G为CR5或N；
R1为L-R9；
L为化学键、NR10、O、S、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、NR9aR9b、C(O)NR9aR9b、S(O)2R9c、C(O)CH2CN、C(O)COOH、C(O)(3至8元杂环基)、C(O)OR9d、C(O)CH(CH3)OR9d或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；
R10为H、C1-6烷基、氘代C1-6烷基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基和3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者当L为NR10时，R9和R10可任选与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、-NHC(O)Rg1、-NHS(O)2Rg2、-S(O)2Rg2、-C(O)NRg3Rg4、-S(O)2NRg3Rg4、-NRg3Rg4、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代；
Rg1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rg2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或3至8元环烷基；
Rg3和Rg4相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或3至8元环烷基；
R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、NR4aR4b、C(O)NR4a R4b、C(O)OR4c、S(O)2R4d、NR4aC(O)R4e或NR4aC(O)OR4c，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、NR5aR5b、C(O)NR5a R5b、C(O)OR5c、S(O)2R5d、NR5aC(O)R5e或NR5aC(O)OR5c，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R6为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或3至8元环烷基；
或者当G为CR5时，R4和R5与其相连的碳原子一起形成5至8元环烷基、5至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元环烷基、5至8元杂环基、苯基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
或者R5和R6与其相连的原子一起形成5至8元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R7为H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
各个R8相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、羟基、氰基或3至8元环烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R9a、R9b和R9d相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4c和R5c相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4d、R5d和R9c相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；
R4e和R5e相同或不同，且各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；n为1或2；
m为1或2，条件是n和m不同时为2；
k为0、1或2；
p为0、1、2、3、4、5或6；
q为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3、4或5；
所述3至8元杂环基、4至8元杂环基、5至8元杂环基、5至10元杂芳基和5至6元杂芳基中的杂原子独立地为N、O或S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
2.根据权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的如式(I)所示的化合物满足下述条件中的一个或多个：
(1)G为CR5；R5如权利要求1中所定义；
(2)R9、R9a、R9b、R9d、R10和Rg中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(3)R9中，所述的3至8元环烷基为3至6元环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基；
(4)R9中，所述的3至8元杂环基中的杂原子为N、O或S；所述的杂原子个数可为1、2或3个；
(5)R9中，所述的3至8元杂环基为3至6元杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或咪唑烷基；
(6)R9中，所述的5至10元杂芳基中的杂原子为N、O或S；所述的杂原子个数可为1、2或3个；
(7)R9中，所述的5至10元杂芳基为5至6元杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5至6元杂芳基可为吡咯基、吡唑基或咪唑基；
(8)R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基中，所述的4至8元杂环基中的杂原子为N、O或S；所述的杂原子个数可为1、2或3个；
(9)R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基中，所述的4至8元杂环基为4至6元杂环基，例如氮杂环丁烷基或吡咯烷基；
(10)R9a和R9b中，所述的C1-6羟烷基独立地为C1-4羟烷基，例如-CH2CH2OH。
3.根据权利要求1或2所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的如式(I)所示的化合物为式(II)或式(II-1)所示的化合物，
其中：
R4为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R5为H、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、C(O)NH2或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R6为H或C1-6烷基；
或者R4和R5可任选与其相连的碳原子一起形成5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元环烷基、5至6元杂环基、苯基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R8A和R8B相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基；
R1、R2、R3、R7、n、m、p、q和k如权利要求1或2所定义。
4.根据权利要求1或2所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CR5；R5和R6与其相连的原子一起形成5至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自卤素、氧代、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的如式(I)所示的化合物为式(III)、式(IV)或式(V)所示的化合物，
其中：
R4为H、卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基或3至8元环烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的3至8元环烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
R11为H、C1-6烷基或3至8元环烷基；
R12和R13相同或不同，且各自独立地为H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，R12为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或氰基，R13为H、卤素或C1-6烷基；
R8A和R8B相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基；
R1、R2、R3、R7、n、m、p、q和k如权利要求1、2或4中任一项所定义。
6.根据权利要求1、2、4和5中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的如式(I)所示的化合物为式(III-1)、式(IV-1)或式(V-1)所示的化合物，
其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8A、R8B、R11、R12、R13、n、m、p、q和k如权利要求1、2、4和5中任一项所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1，m为1，k为0、1或2；或者，n为1，m为2，k为0、1或2；或者，n为2，m为1，k为0、1或2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自： R1、R2、R3、p和q如权利要求1至7中任一项所定义。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为NR9R10、O-R9或C(O)NR9aR9b；
R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、5至6元杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C(O)OH、C(O)(3至8元杂环基)或C(O)CH2OR9d，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；
R9d为H或C1-6烷基；
R9a为H或C1-6烷基；
R9b为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基；
R10为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、氘代C1-6烷基或3至8元环烷基，其中所述的3至8元环烷基被1个或多个卤素所取代；
或者R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羧基、3至8元环烷基或3至8元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、氰基、氨基、羧基和3至8元环烷基中的一个或多个取代基所取代。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
11.根据权利要求1至10中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3相同或不同，且各自独立地为H、卤素或C1-6烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8A和R8B相同或不同，且各自独立地为卤素。
14.根据权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为NR9R10或O-R9；R9为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C(O)CH2OR9d、C(O)CH2CN或C(O)(3至8元杂环基)，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个Rg所取代；R9d为H或C1-6烷基；R10为H或C1-6烷基；
或者R9和R10与其相连的氮原子一起形成4至8元杂环基，所述的4至8元杂环基任选被一个或多个Rg所取代；
各个Rg相同或不同，且各自独立地为卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、羧基，其中所述的C1-6烷基任选被选自氰基和羧基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3相同或不同，且各自独立地为H；
R4为H或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5为卤素、C1-6烷基或氰基，其中所述的C1-6烷基任选被羟基所取代；
R6为H；
或者R4和R5可任选与其相连的碳原子一起形成5至6元环烷基、5至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元环烷基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基任选被C1-6烷基所取代；
或者当G为CR5时，R5和R6与其相连的原子一起形成5至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述的5至6元杂环基和5至6元杂芳基任选被选自氧代和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；
R7为C1-6烷基；
R相同或不同，且各自独立地为卤素；
n为1；
m为1；
k为1或2；
p为1；
q为1；
t为2；
所述3至8元杂环基、4至8元杂环基、5至6元杂环基和5至6元杂芳基中的杂原子独立地为N、O或S中的一种或多种，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
16.根据权利要求1至15中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，
17.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求17所述的药物组合物，在制备用于调节CCR4的药物中的用途。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求17所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗CCR4因子介导的疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或权利要求17所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物中的用途，例如在制备用于预防和/或治疗关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮或炎性肠病的药物中的用途。
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